Zeitschri~t ffir K~-ebsforschung, Bd. 60, S. 666--671 (1955).

Aus der Pharmakologischen Abteilung der Medizinischen l~orschungsanstalt der Max-Pl~nck-Gesellsch~ft in GStfingen.

(~ber die Induktion yon LeuMimien bei C 57 B1.M~iusen nach Hautfaltenbestrahlungen mit RSntgenstrahlen%

Von FRIEDRICH KI{0NING.

Mit 2 Text~bbildung~n.

(Eingegangen am 9. August 1955.)

Lymphoide Tumoren finden sich spontan in bestimmten M~use- inzuchtst~mmen in wechselnder tti~ufigkeit (Zusammenfassungen: KI~SC~BAVM 1951, KAPLA~ 1954, LAw 1954). Diesen Leuki~miest~mmen stehen die leuk~mieresistenten St~mme gegenfiber, bei denen man auch bei sorgf~ltiger Sektion hSchstens wenige Prozent leukiimischer Ge- schwiilste finder. Das Auftreten der Lymphome ist also genetisch kon- trolliert. Durch Verabfolgung yon t tormonen kann man ihr Auftreten beeinflussen: Oestrogene Hormone erweisen sich als leuk~mogen, andro- gene als antileuk~tmogen. Iqach Adre]ektomie wird (bei dem Leuki~mie- stature C 58) die spontane Tumorrate und (bei dem ]euk~mieresistenten Stature C 57 Black) die durch RSntgenstr~h]en induzierte Tumorrate herabgesetzt (Lit. bei ]~I:RSCtt:BAUIM[, ]. C., ~[AAS:E and KI~,5~I:NG 1954, KRSNII~G und t t ~ s E 1955).

Von nicht kSrpereigenen Stoffen setzen die carcinogenen Kohlen- wasserstoffe und die ionisierenden Struhlen die Frequenz ]euk~mischer Gesehwiilste herauf. Durch KSrperganzbestrahlungen mit RSntgen- strah]en wird aueh bei leuk~mieresistenten St~mmen eine his zu 100%ige ~anifestation yon Lymphomen erreieht (KAPLAN und B~ow~ 1952, KnSNI~G und SIGMV~D 1954). KSrperteilbestrahlungen wirken, je nach der bestrahlten bzw. der yon der Strahleneinwirkung abgesehirmten K6rperpartie verschieden. Naeh Abschirmung der vorderen oder der hinteren KSrperh~]fte treten keine Leuk~mien auf (KAPLA~ 1950). Fraktionierte al ternative Bestrahlung dieser beiden KSrperh~lften wirkt wie KSrperganzbestrahlung (KA~LA~ and B~owN 1952), wenn die alter- nativen Bestrahlungen in 0, 1, 6 oder 24 Std Abstand erfolgen. Werden start der hinteren KSrperh~]fte nut beide t t interextremit~ten oder wird eine hintere Extremit~t abgesehirmt, ist die Lymphomrate nieht oder unwesentlieh gegenfiber Kontro]len beeinf]ui~t. Aueh die Abschirmung nur eines Obersehenkels ist wirksam (K~LA~ und B~ow~ 1952). Das

* Die Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung tier Deutsehen Forschungs- gemeinsch~ft durchgeffihrt.

Uber die Induktion von Leuk&mien. 667

fiihrte zu der Entdeckung, dag man die leuk~mogene Wirkung von KSrperganzbestrahlungen durch die gleichzeitige Injektion yon Knochen- mark stark herabsetzen kann (BRowN, KA]~LAN, WEYMOUTg und I~AULL 1953, KAPLAN, [BI~owN und PAVr,L 1953).

Die Abschirmung der 1Kilz bei K6rperganzbestrah]ungen kann eben- fails die ]euk~tmogene Wirkung yon RSntgenganzbestrahlungen in- hibieren (LoREnz, CONGDON und UP.OFF 1953, LoRenz und CONGDO~r 1954).

Wir waren sehr erstaunt, a]s bei dem leuk~mieresistenten Stature C 57 Black nach Haut/altenbestrahlungen un~erh~ltnism~l~ig viele Lym- phome auftraten. Die Hautfal tenbestrahlung wurde durchgeffihrt, um an diesen Ste]len Haut tumoren zu induzieren (KRS~I~G und SIG~VND, im Druck). Der KSrper der bei der Bestrahlung 2--3 ~ona t e alten 5~use wurde in eincr B]eir5hre yon 5 m m Wandst~rke gegen Str~hlen~ wirkungen abgeschirmt. Nur eine dorsa]e Hautfal te wurde aus dieser RShre durch einen Langsspalt ~ nach auSen geffihrt und mit weichen Klammern, deren Enden mit weichem Gummischlauch iiberzogen waren, fixiert. Die Bestrah]ung effolgte im Para]dehydschlaf. Es wurden 48000r und 96000r einzeitig und mehrzeitig in 8 bzw. 16 Sitzungen mit 50 kV- und 180 kV-Strahlen appliziert (Einzelheiten s. KROI~II~C und S ~ U N D 1955 und KRO~Nr und SIGMUND, im Druck).

Die Versuche mit 8)<6000 r und 16• r (Tabelle 1) gaben in~- gesamt 17% ]ymphatische Tumoren, ein Wert, der zwar wesent]ich hSher ]iegt als bei unbehande]ten Tieren, der aber immerhin noch inner- halb der Fehlergrenze ]iegen kSnnte, well in diesen Versuchen eine hohe Sterblichkeit Vorhanden ist (KRS~LWO und Sm~uNI), ]. c.).

Einzeitig wurden 52 M~use 48000r und 96000 r (Tabe]le 1) ein- gestrahlt, yon denen 48 das Tumoralter yon 100 Tagen (K~PL~N und

T~belle 1. Das Au/treten vo~ Lymphomen nach Bestrahlung einer dorsalen Haut/alte.

Best rahhmgs- Bes t rahlungsdosis a r t und kV-Wer t

einzeitig

mehrzeitig

48000 r/50 kV i48000 r/l~0 kV 196000 r/180 kV !48000 r und 96000 r 150 kV oder 180 kV

] 8 • 600o r/ 0 kV 116 • 6000 r/50 kV I16 • 6000 r/180 kV 148000 r und 96000 r 150 kV oder 180 kV

Bestrah- lungsdauer

Tage

25 oder 50 91 76

Anzahl der bes t r ab l t en Tiere

]4 (33) 17 (11~ , 69(~) 21 ( 6 ~ , 15 ~ 7) 52

]5 (13(~, 290) 4 (49?)

17 (135~3, 40~) 36

Anzahl der Tiere,

die 100 Tage

i iber lebten i

i i 17 20 48

14

51 23

Davon Lym- bekamen phome Lym-

phome %

2 18 1~ 76

35 22 46

3 21 1 25

4 17

Start 100 Tage = 119 Tage, 12 Tiere sfarben bis dahin an Enteritis.

668 FRIEDRICH K~5~(~:

BROWN 1952, KR(SNING und SIGMUND 1954) erreichten. Die Tumor- ausbeute yon 46% ]ymphatischer Tumoren ist so hoch, dab ein Zufalls- ergebnis nieht mehr in Frage kommt.

40 Kontrollmause, die nach dem Absetzen yon den Mus isoliert aufgezogen wurden, bekamen namlich keinen lymphatischen Tumor, es land sich fibrigens auch keine Geschwulst anderer Art. Bei mehreren Tausend zur Sektion gekommenen Zuchttieren sowie bei solehen, die nicht verpaart gewesen waren, aber nicht besonders als Kontrollmi~use gehalten wurden, fanden sich in unserem l~aterial bisher 3 Lymphome. Danach ist die spontane Leukamiefrequenz bei unserem Unterstamm geringer als bei demjenigen KAPLANs, der 6--8 % spontane lymphoide Geschwiilste land (K~PLAN 1952). Dieser Wert liegt in der gleichen Gr52enordffung wie derjenige yon LITTLE, CLOUDMAN und ~VRRAY (1939). Bei unserem Unterstamm und bei unseren Zucht- verha]tnissen betragt die spontane Tumorrate weniger als 1%. Sie ~ihnelt dem Wert yon 1,9% Lymphome, den IV[. und 1~. SILBERBERG (1955) fiir ihren C 57-Unterstamm angeben. Somit ist, selbst bei Zu- grundelegung der Daten der amerikanisehen Autoren zumindest bei den einzeitig bestrahlten Mausen die Ausbeute an ]eukamischen Tumoren nach H~utfa]tenbestrahlung nicht zuf~]lig.

Strahlendosen yon 48000 r und 96000 r sind fast 50- bzw. 100real grSl~er als diejenigen Dosen, die im a]lgemeinen bei KSrperganzbestrah- lungen und KTrperteilbestrahlungen verwandt werden (KAPLAN und BROWN 1952). Bei den Hautfa]tenbestrahlungen ist abet der ganze iibrige KSrper einscMiel~lieh Milz, dem ganzen Knochenmark und alle inkretorischen Drfisen yon den Strah]en abgesehirmt gewesen.

Nach KAPLAN (S. KAPLAN und BROWN 1952) sollen sich nach KSrper- ganzbestrahlungen die Lymphome zwischen 100 und 300 Tagen ent- wickeln, ein Zeitranm, der indes vielleicht zu klein ist. Auch spi~ter als nach 300 Tagen kSnnen nach K5rperganzbestrahlung noch ]euk- iimische Geschwiilste auftreten (KRSNING und SIGMUND 1954). Der Leuki~mieprozel~ ist jedoch nach 300 Tagen im wesentIichen abgeklungen. Nach Hautfaltenbestrahlungen land sich der erste Tumor erst nach 360 Tagen, der letzte nach 907 Tagen, das mittlere Alter der Miiuse mit ]ymphatischen Tumoren war 704 Tage. Ein Unterschied zwischen mehrzeitiger (694 Tage) und einzeitiger Einstrahlung (706 Tage) war nicht vorhanden. Nach diesem Unterschied in der mittleren Latenzzeit nach KSrperganzbestrahlungen und nach Haut/altenbestrahlungen ware mithin mTglich, dal3 ein anderer Wirkungsmechanismus fiir die Ent- stehung nach den beiden Arten der Strahlenapplikation in Frage kame.

Wie die spontanen leuki~mischen Tumoren und die nach KSrper- g~nzbestrahlungen induzierten geh5ren die nach Hautfaltenbestrah- lungen auitretenden lymphoiden Geschwfilste dem ,,lymphocytic" Typ

Uber die Induktion von Leuk~mien. 669

DuN~s (1954) an. Fast durchweg ist die Thymus der Ursprungsort (Abb. 1) (KAI'LAN 1950, 1952). Meist ist auch makroskopisch bereits ein Mesenterialtumor (Abb. 2) nachweisbar (KAI'LAr 1950, 1952). Neben diesen mehr oder minder lokalisierten Formen (,,lymphosarcoma" nach D v ~ 1954) linden sich generalisierte (,,lymphocytic leukemia" nach D c ~ 1954), bei denen Metastasen in den Lungen, peripheren Lymph-

Abb. l . Nach Bes t rah lung einer dorsalen Hau t f a l t e au fge t r e t ene r T h y m u s t u m o r . Es wtlrden 96000 r/180 K V einzeitig a m 16. 9. 52 eingestrahlt . Die Maus s t a rb a m 11 .2 .54 .

t I~matoxyl in -Eos in -Orange G. Zeiss P l a n - A c h r o m a t 16, Zeiss Comp.-Okular 15real.

knoten, Mi]z, Leber, 1kTieren usw. gefunden werden (KAPLAN 1952). Die nach I{autfaltenbestrahlungen auftretenden Geschwiilste unterscheiden sich also weder in der Histogen~se noch in der Lok~lisation yon den spontanen und den nach K6rperganzbestrahlungen gefundenen.

Auf ~lle F~lle ist die Hautfaltenbestrahlung mit R6ntgenstrahlen ein neues leuk~mogen wirkendes Agens. Man kann aus der verschiedenen Latenzzeit der Leukgmien nach KSrperganzbestrahlungen gegeniiber Hautfaltenbestrahlungen vermuten, dag bei den ]okalen Einwirkungen ein anderer Wirkungsmechanismus die Tumoren aus]6st. Sicher]ich ist die Wirkungsweise v61lig inclirekt, da bei den ttautfaltenbestrahlungen keine ]ymphoiden Organe direkt beeinflugt werden. Diese Voraus- setzungen sind weder bei X6rperganzbestrahlungen noch bei K6rper- teilbestrahlungen erfiillt.

Z. Xrebsforsch. Bd. 60. zJ= 5

G 7 0 FRIEDR]CH K ~ 6 ~ I ~ G :

Indes braucht es sich nicht um eine spezifische RSntgenwirkung zu handeln. Nach Einwirkung chemischer Reize, die dutch Pinselung auf dem l%ficken der M~use gesetzt wurden, t ra ten ebenfalls den Zufal] fiberschreitende Prozentzahlen lymphatischer Tumoren auf. Diese Ver- suche sind noch nicht abgeschlossen. Dagegen ist eine Versuchsreihe beendet, bei der den ~ u s e n nach SAU]~BnUCH und KNAKE (1937)

Abb. 2. Nach Bes t rahlung einer dorsalen Hau t fa l t e aufge t re tener Mesenter ia l tmnor . E s wurden 96000 r/180 K V einzeitig a m 16. 9. 52 eingestrahlt . Die Maus stai'b a m 17. 5. 54. t I~matox:~]in-Eosin-Orange G. Zeiss P l an -Achroma t 16ma], Zeiss Comp.-Oklflar 15real.

durch Kratzen mit einem Skalpe]l oder einer Nadel Wundstellen gesetzt wurden, deren tteilung durch dauernde Wiederholung verhindert wurde. Von 10 Mgusen, die in der Zeit vom 17.3. bis 24. 10.53 (221 Tage) 148ma] behande]t wurden, starben bis zum 8. 5.54 (dem 196. Tag nach der lefzten Behand]ung) 3 ~ u s e ohne Tnmoren, yon den fiberlebenden 7 Tieren starben zwischen dem 1.12.54 (dem 404. Tage nach der letzten Behandlung nnd dem 31.7 .55 (dem 646. Tag nach der letzten Behand- lung) 6 M~use mit lymphoiden Tumoren, die 7. ~ a u s wurde nach dem Tode yon den K~figgenossen verzehrt, so dag sie ffir die Auswertung entf~lR. Es t ra ten keine Haut tumoren auf wie in den l~attenversuchen yon SAUE~B~UC~ und ]~NAKE. Wie nach den Hautfaltenbestrahlungen sind die leukamischen Tumoren dutch ihr spgtes Erscheinen charakteri- siert.

lJbcr die Induktion yon Leukamien. 671

Zusammen]assung. N a c h I t a u t f M t e n b e s t r a h l u n g e n m i t R 6 n t g e n s t r a h l e n so~de n a c h

m e c h a n i s c h e n lokMen I t a u t r e i z e n t r e t e n bei d e m ] e u k ~ m i e r e s i s t e n t e n

C 57 B1-M~iuse inzuehts tamm l y m p h o i d e T u m o r e n in beach t l i ehe r t t / iuf ig-

k e i t auf.

L i t e r a tu r .

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Prof. Dr. FI~IEI)I~IC~ KR6NIX~, GSttingen, Pharmakolog. Abt. der Med. Forschungs- anstalt der Max-Planck-Gesellschaft, Bunsenstr. 10.

Z. Krebsforsch . Bd. 60. 450~