Zeitschrift ffir die gesamte experimentelle Medizin 134, 109--130 (1960)

Aus der Medizinisehen Universitgtsklinik (Ludolf Krehl-Klinik) Heidelberg (Direk~or: Prof. Dr. K. MATT~ S) and dem Pathologischen Institut der Universit/~t Heidelberg

(Direktor: Prof. Dr. E. I~A~DV.~AT~)

Uber die morphologischen und gerinnungsanalytischen Ver~inderungen nach Liquoid

Ein Beitrag zur Pathogenese des Sanarelli-Shwartzman-Ph~inomens*

Von F. I{.6DRIGUEZ-ERDMANN~ H.-~. KRECKE, H. G. L&SCH und A. BOIILE

Mit 8 Text~bbildungen

( Eingegangen am 28. Juli 1960)

Das generalisierte Shwartzman- oder Sanarelli- Shwartzman-Ph~nomen (SSP) des Kaninchens ist pathologisch-anatomisch durch das Auftreten fibrinreicher Gerinnsel (BOHLE et ~1. 1958, 1959, KLIMA~ u. McKAY 1958, McKAu et al. 1959 (1)) in den termina]en Blutgef/~en tier verschieden- sten Organe gekennzeichnet. SeineJ~tiologie und Pathogenese finden auch in tier Klinik immer mehr Beachtung, da beim Menschen in den letzten Jahren zunehmend h/~ufig Erkrankungen beschrieben wurden, die denen des tierexperimentellen SSP zumindest weitgehend entsprechen (Bo~LE u. KRECKE 1959, McKAY et a]. 1959 (2)). Im Mittelpunkt des klinisehen Brides stehen aul~er einem akuten, meist hochfieberhaften Infekt ein schwerer Kreislaufkollaps und eine h~morrh~gische Diathese. F/ir diese Blutungsbereitschaft wird auf Grund experimenteller Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe (KLEI~MAIW]r et al. 1959) ein akuter Verbrauch der einzelnen Gerinnungsproteine im Rahmen der initialen Reaktion verantwortlich gemacht. Der Abfall yon Fibrinogen (McKAu u. S~A]~I~O 1958), das zu Fibrin umgewandelt in den peripheren Gef/~Ben ausf/~]lt, und der mehl" oder weniger hochgradige Aktivit/~tsverlust einzelner Ge- rinnungsf~ktoren, die sich im Sinne eines Gerinnungsablaufs teilweise verbrauchen, machen die Hypokoagulabilit~t des Blutes beim SSP ver- st/~ndlich (KLEINMAIEt~ et al.). Von g o m ~ wurde schon 1951 da.rauf hingewiesen, dull Faktor V-haltiges Plasma den Gerinnungsdefekt beim SSP zu kompensieren vermag.

Auf welchem Wege diese Aktivierung des Gerinnungssystems beim SSP, das bekanntlich dutch eine zweimalige intravenSse Injektion yon Endotoxinen bestimmter gramnegativer B~kterien ~usgelSst wird, erfolgt,

* Die Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung der Deutschen Forsehungs- gemeinsehaft durehgefiihrt.

110 F. I~ODRiGUEZ-EI~DMANN, H.-J. K~ECXE, H. G. LAscg und A. BOHLE:

ist jedoch noch often. Nach neues ten Un te r suehungen spielen die Throm- bocyten in der in i t ia len Phase der Reak t ion offenbar eine Rolle (KLEIN- MAIE~ et al. 1959, LAscH et al. 1960).

Die Tatsache, dab bes t immte saure Polymere, wie z .B . Na t r ium. polyanetholsul fonat (Liquoid I~OCHE), anch ohne gleichzeitige Endotoxin- gabe ein dem SSP zumindes t weitgehend analoges morphologisches Bild hervorrufen kSnnen (BoHLE, KRECKE et al. 1959, BRU~SON et al. 1955, HAUSMAN U. D~EYFUS 1953, THOMAS et a]. 1955 (1, 2)), 1/if3t ve rmuten , dab ein Vergleich dieser Reak t ion mi t dem klassisehen SSP weitere Ein- blicke in den pathogenet ischen Mechanismus des le tz teren gibt. I n der vorl iegenden Arbei t soll deshalb fiber die morphologischen u n d gerin- nungsana ly t i schen Ver/~nderungen berichtet werden, die naeh einmaliger int ravenSser In j ek t ion yon Liquoid bei K a n i n e h e n auftreten.

Methodik

Als Versuchstiere dienten insgesamt 35, durchschnittlich 2,8 kg schwere Ka- ninchen beiderlei Geschlechts. Um eine komplikationslose Blutentnahme zu den gewiinschten Zeiten zu gewKhrleisten, wurde bei den Tieren ein Polyvinylkatheter nach einer an anderer Stelle (t~oD~fGUEz-E~DMA~ 1959) mitgeteilten Methode in eine Ohrvene eingefiihrt und fixiert. Dieses Verfahren erlaubt eine wiederholte Ab- nahme yon Blur in beliebigen Mengen, ohne dabei Gefahr zu laufen, durch die Mani- pulationen beim Aufsuchen yon Venen Gewebsthrombokinase in die Blutbahn ein- zuschwemmen.

Bei der Gewinnung des Blutes wurde darauf Wert gelegt, jeweils eine mSglichst kleine Menge zu entnehmen (bis etwa 12 ml), die durch die sofortige Injektion der gleichen Menge l~ingerl5sung ausgeglichen wurde. Damit sollte eine yon der Blut- entnahme abh/~ngige Kreislaufumstellung vermieden werden, da diese die Aktivit~t der Gerinnungsfaktoren unmittelbar beeinflussen kann (LAsctI et al. 1957, Tu~PI~r u. STEFA~INI 1959). Als Ausgangs-(Leer-)Wert wurden vor dem Versuch Oxalat-, Zitrat- und Nativblut entnommen.

Ffir die Durchfiihrung der Versuche wurden die Kaninchen in folgende Gruppen eingeteilt:

1. Kontrollgruppe (5 Tiere) : Bei diesen Tieren wurde nach Einffihrung des Ka- theters in eine Ohrvene in bestimmten zeitlichen Absti~nden (vgl. S. 111) lediglich Blur zur Gerinnungsanalyse gewonnen.

2. Gruppe A (13 Tiere): Die Tiere dieser Gruppe erhielten nach Abnahme des Leerwertes 15 mg/kg K.-Gew. Natriumpolyanetholsulfonat (Liquoid l~oche) intra- venSs. Die Blutentnahmen aus der Ohrvene zur Gerinnungsanalyse erfolgten in den gleichen zeitlichen Intervallen wie bei den Kontrollen. Bei 3 Kaninchen (VT 11, 15, 16) wurde ohne Blutentnahmen die Uber]ebensdauer nach der genannten Liquoid- dosis festgestellt.

3. Gruppe B (3 Tiere) : Diese Tiere bekamen bei sonst gleichem Vorgehen wie in Gruppe A Liquoid nur in Dosen yon 10 (VT 12, 13) bzw. 12,5 mg/kg K.-Gew. (VT 14) intravenSs.

4. Gruppe C (14 Tiere): Bei den Kaninchen dieser Gruppe, die wie in Gruppe A 15 mg Liquoid/kg erhielten, wurde der Einflu$ yon Protaminsulfat (15 mg/kg K.-Gew.) auf den Liquoideffekt geprfift. Die Tiere wurden unterteilt in Gruppe C 1 (7 Tiere), die das Protaminsulfat 1 (VT 19--21, 23, 25), 10 (VT 18) bzw. 13 rain

Morphologische und gerinnungsanalytisehe Veranderungen nach Liquoid 111

(VT t7) vor der Liquoidgabe, und Gruppe C 2 (7 Tiere), die das Protaminsulfat 1 (VT 26--28, 31, 33) bzw. 5 rain (VT 30, 32) nach der Liquoidgabe bekamen.

Das jeweils entnommene Blur wurde bei ~-4~ kaltgestellt, das Oxalat- und Zitratblut zentrifugiert, das Plasma abpipettiert und bei -k 4~ aufgehoben. Die Analysen erfolgten 4--6 Std naeh der Blutentnahme.

Bes t immt wurden :

1. Prothrombin, Faktor VII und Acce]eratorglobulin nach der Einstufenmethode yon KOLLE~, LOELIC]~ u. DUCKa~RT (1951).

2. Thrombokinasebildungstest nach dem Verfahren yon BIGGS et al. (1953, 1, 2). Ffir die Bestimmung der Plasma- und Serumfaktoren wurde an Stelle der Thrombo- eytensuspension eine Kephalinfraktion aus Gehirn verwendet, die wir uns nach der Methode yon Rdx~ (1954) herstellten. Als Testplasma diente Sammelplasma nor- maler Kaninehen, dessen Aktivit~t laufend kontrolliert wurde. Die Serumfaktoren der Blutthrombokinase wurden komplex ermittelt. Auf eine differenzierte Erfas- sung dieser einzelnen Faktoren haben wir verzichtet. Aueh der Kontaktaktivator HAGEMAN und PTA (1%os~T~t-~r,) wurden nicht bestimmt.

3. Die Thrombocyten direkt mitte]s Z~hlkammer. 4. Die Globalgerinnung mit dem Thrombelastographen yon tt~T]~I~T (1948).

Hierbei wurde Plasma verwendet, da eventuelle Ver~nderungen der Erythrocyten- zahl ohne EinfluB auf die Gesamtgerinnung bleiben sollten.

Von allen in versehiedenen zeit]ichen Intervallen post injectionem dureh eine 15berdosis yon Evipan getSteten bzw. spontan gestorbenen Kaninehen wurden Nieren, Nebennieren, Leber, MJlz, Herz, Lungen, Thymus und Gehirn nach Forma- linfixierung am eingebetteten Material histologisch untersucht. Folgende F/ir- bungen bzw. l~eaktionen kamen zur Anwendung: Goldner-Trichrom, Weigerts Fibrin und PAS-Aleianblau.

Ergebnisse

Bei den 5 Kon t ro ] lkan inchen so]lte gekl&rt werden, ob wiederhol te B lu t en tnahmen , wie sie bei den e igent l iehen Versuehs t ie ren erforder] ich waren, a l l e i n zu Ver / inderungen der Ger innungsak t iv i t / i t ffihren. Die B l u t e n t n a h m e n erfo]gten nach 0, 10, 30, 60 und 120 rain sowie nach 5 - -8 , 12, 24 und 96 Std. Hie rbe i zeigte sich, dal] die A k t i v i t a t der F a k t o r e n P ro th rombin , V I I und V (Aeceleratorglobul in) - - vergl iehen mi t der jewei]igen E iehkurve - - zwischen 80 und 110% liegt. Dies en t sp r ich t der physiologischen Schwankungsbre i t e der A k t i v i t ~ t der einzelnen Fak to ren , die von biologischen R h y t h m e n , Kreis laufe ins te l lung, aliment/~ren Be- d ingungen u. a. abhang t . Auch die Akt iv i t&t der P lasma- a n d Serum- f ak to ren der Thrombokinaseb i ]dung (VII I - , I X - und X - K o m p l e x ) ergab nach wiederhol ten B l u t e n t n a h m e n keine Abweiehung yon der physio- logischen S t reuung (Einzelhei ten bei RODI~iGUEz-ERDMANIq 1960).

I m T E G wurde nach wiederhol ten kle inen B l u t e n t n a h m e n eine geringe Versehm/~lerung yon m~ festgestel]t , die mi t einer ger inggradig verminder - ten T h r o m b o e y t e n z a h l kor respondier te . Dieser P l s is t als Verdi innungseffekt anzusehen u n d erreichte hie Wer te , wie sie nach Li- quo idgaben beobaeh te t wurden.

Die K a n i n e h e n der Versuchsgruppe A, die 15 nag L iquo id /kg K. -Gew. e rha l ten ba t t en , s t a rben in der Regel 2 - - 5 ~ S td pos t in jec t ionem. 1 Tier

112 F. RODRiC-UEz-ERD~ANN, H.-J. Kn~Cl~E, H. O. L~sc~ und A. BOI~LE:

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114 F. RODtCiGUEZ-ERDMAlgN, H.-J. KI~ECI4E, H. G. LASCI~ und A. BOtILE:

(VT 6) kam sehon 3 rain naeh der Liquoidgabe ad exi tum, 3 lebten noch

bis zur 24. S td oder lgnger (vgl. Tabelle 1). Bis auf das akut vers torbene

Kan inehen (VT 6) zeigten alle loathologiseh-anatomische Ver/~nderungen,

die denen beim klassisehen SSP zumindes t wei tgehend entspreehen

(Tabelle 1).

Bei der makroskopisehen Untersuchung fMlt eine meist wechselnd starke hamor- rhagisehe Diathese mit Blutungen in Lunge (Abb. 1), Herz, Thymus, Nebenniere

Abb. 1. l~aninchen VT 16 (Gruppe A). Lungen: Ausgedehnte fleckf6rmige subplenrale Bh- tungen beiclerseits. - - Spontanexitus �89 Std nach intravenSser Injektion yon 15 mg Liquoid

pro kg KSrpergewlcht. VergrSl3erung etw~ 2fach

(Abb. 2) und Niere auf. Besonders eindrueksvoll ist dies bei den Tieren, die die Liquoidinjektion nm mindestens 2 Std iiberlebten. Bei langer iiberlebenden Kanin- then sind die Nieren deutlich vergr51~ert und ausgesprochen fleckig-blagrot bis -dunkelrot verfarbt. Ihre Schnittflaehe zeigt in diesen Fallen zahlreiche anamisehe Infarkte mit breitem hamorrhagisehem Randsaum (Abb. 3), die teilweise bis zum Nierenmark reichen. Bei der mikroskopischen Untersuehung finden sich in den Glomerulumsehlingen mehr oder weniger ~usgedehnte fibrinreiche Pracipitate (Abb. 4). Das Tubulusepithel ist je nach der ~berlebenszeit fortgeschritten nekro- tisch. Bei einigen Tieren ist die Nierenrinde fast vollstandig, das Nierenmark in keilf6rmigen Abschnitten nekrotisch. Aueh die Arteriolen und Capillaren der Lunge, die Sinusoide yon Leber und Milz sowie die GefaBe der Plexus ehorioidei der Hirn- ventrikel enthMten fibrinreiche Gerilmsel. Die Nebennieren zeigen, mi~ Bevorzu- gung der Zona glomerulosa, fleekf6rmige Blutungen (Abb. 2) sowie fibrinreiche Pracipitate in den Sinusoiden der Rinde, ferner, vor allem bei den langer fiber- lebenden Kaninchen, frische, mehr oder weniger ausgedehnte, meist anamisehe Nekrosen der mittleren und irmeren Sehichten der Rinde und des Markes. N u t dieser Be/und an den Nebennieren ~nterscheidet sich yon dem beim Iclassischen SSP, wo zu- mindest ausgepriigte Nebennierenveriinderungen in der Regel [ehlen (KL~.I~MAI]~ et al. 1959).

Morphologische und gerinnungsanalytische Vers nach Liquoid 115

A b b . 2. K a n i n c h o n V T 3 ( G r u p p e A). N o b e n n i e r e : A u s g e d e h l l t e , t e i l w e i s e k e i l f 6 r m i g e B l u - t u n g e n in den ~ui3eren u n d m i t t l e r e n S c h i c h t e n d e r R i n d e m i t b e g i n n e n d e r N e k r o s e des a n g r e n z e n d e n l ~ i n d e n p a r e n c h y m s . - - S p o n t a n e x i t u s 5 ~/2 S t d n a c h i n t r a v e n 6 s e r I n j e k t i o n y o n 15 m g L i q u o i d / k g l ~ 6 r p e r g e w i c h t . F ~ r b u n g G o l d n e r - T r i c h r o m , 5 ( [ i k r o p h o t o g r a m m ,

V e r g r S l 3 e r u n g 120fuch

A b b . 3. K a n i n c h e n V T 4 ( G r u p p e A). S c h n i t t f l h c h e b e i d e r N i e r e n : Z a h l r e i c h e , z u m Tei i k e i l f 5 r m i g e ~ n ~ m i s c h e N e k r o s e n d e r R i n d e m i t h & m o r r h a g i s c h e m R a n d s a u m . - - S p o n t a n - e x i t u s 40 S t d n a c h ] n t r a v e n b s e r I n j e k t i o n y o n 15 m g L i q u o i d / k g ] K b r p e r g e w i c h t . R e s t - N

u n m i t t e l b a r v o r d e m T o d e 88 m g - % . V e r g r b g e r u n g e t w a 1 ~/2fach

8*

1 t 6 F. RoDaiGtT~z-EI~I~AI~, H.-J. KR]~CKE, H. G. LAsc~ und A. BOHLE:

Bei der Auswertung der Gerinnungsanalysen ergibt sich zun~chst die Frage, inwieweit Liquoid mit seiner heparin/~hnliche~ Hemmwirkung die Resultate der einzelnen Teste verfalscht. So zeigte sich, d~2 die schon l0 min post injectionem zu beobachtende Abnahme der Prothrombim und Faktor VII-Akt iv i ta t (Abb. 5) durch Zus~tz yon Protaminsulfat in vitro teilweise auszugleichen ist. Allerdings gelingt dieser Ausgleich nicht

Abb. 4. 1Eaninchen VT 11 (Gruppe A). N ie renk6rpe rchen mJ t zahlre ichen f ibr inre icnvn P r a c i p i t a t e n in dell glomerul~Lren Capfl larschlingen. - - Spon t anex i t u s 6 Std n a c h in t ra - venbser I n j e k t i o n yon 15 nag L iquo id /kg t{brpergewicht . F~Lrbung Goldner -Tr ichrom, lViikro-

p h o t o g r a m m , VergrbBerung 875fach

vollstgndig, da die Prothrombin- und Faktor VII -Akt iv i ta t auch d~nn noch vermindert ist, wenn der Hemmk6rpereffekt des Liquoids nicht mehr nachgewiesen werden kann. Bei 3 Tieren (VT i, 3, 4) liel3 sich ein Abfall yon Protkrombin erst nach melLreren Stuncten feststellen. I m iibrigen verlaufen, wie aus Abb. 5 hervorgeht, beide Gerinnungsproteine annahernd parallel

Sehr ausgepr/~gt ist fiir die Tiere mit schweren kamorrhagisclmn Er- scheinungen der Aktivit~tsverlust yon Acceleratorglobulin, der oft Werte um und unter 60% der Ausgangsaktivit/~t erreich~ (Abb. 5). Auch bier gilt die ffir Prothrombin und Faktor VII getroffene Feststellung, dab der Aktivit/~tsverlust in der 1. Std post in]ectionen zum Tell die Folge einer direkten Hemmwirkung (Antithrombin bzw. Antithrombokinase) des Liquoids bei der Faktorenbes~immung seii1 kann.

Morphologische und gerinnungsanalytisohe Vergnderungen nach Liquoid 117

Die Unte r suchungen mi t dem Thrombokinasebi ldungs tes t best/~tigen, dab die heparin&hnliche Hemmwi rkung des Liquoids eine genaue Be- ur te i lung der Aktivi t / t t der einzelnen Thrombokinasefaktoren vor allem

Up. o 1o 30 rain GO 2 5 8 12 2r162 Abb . 5. Gehal t des Blutes an P ro th romb in , F a k t o r V I I und Aeceleratorg lobu] in (Ordinate) bei 9 bzw. 10 K~n inehen Yon Gruppe A (vg]. Me thod ik ) vo r sowie nach der I n j e k t i o n von 15 m~ Liquoid/kg I~6rperg'ewieht. Op. Zeitpunk~ der ]~inf/ihrung des :Polyvinylkatheters in eine Ohrvene, O Zeitpunk~ der Liq~oidgabe ; zeitliches Intervall zwischen Op. und O etwa 12 Std. Abszisse = Zeit in Minuten bzw. Stunden post injectionem. �9 Einzelwerte, (~ Mittel-

werte

in den ersten Minuten bzw. S tunden naeh der In j ek t ion erschwert (Tabe]le 2). Es f~]lt allerdings ~uf, dab bei 2 Tieren (VT 2, 3) schon 10 rain nach der Liquoidgabe keine Hemmk6rperwi rkung vorlag, sondern ein Defekt, der sich du tch Zugabe yon Serum normaler K a n i n c h e n auf- heben lieB. Hierbei hande l t es sick w~hrscheinlich um einen Mangel an Fak to r IX. Dieser Defekt in der Thrombokinaseb i ldung dureh einen

118 F. RODRiGUEz-ERDMA~CN, I{.-J. KRECKE, If. G. LASCH und A. BOHLE:

Tabelle 2. ~)bersicht i~ber das Ergebnis des Thrombokinasebildungstestes bei 30 Kanin- chert nach einmaliger intravenSser Injelction yon Liquoid (Gruppe A und B) sowie nach ]combinierter Anwendung yon Liquoid und Protaminsul/at (Gruppe C). Einzel- hei ten zur Versuchsanordnung und Gruppeneinte i lung vgl. Methodik S. l l0 - -111

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Zeichenerkliirung: (3 -- normaler Befund, H HemmkOrper , I X = Fak to r IX- Mangel (weitere Erkl~rung s. Tex t S. 117 u. 120--121), - - ~ n ieh t untersueht . Op. = Zei tpunkt der Einf i ihrung des Po lyv iny lka the te r s in eine Ohrvene, 0 = Ze i tpunk t der Liquoidgabe (Gruppe A und B) bzw. der 1. In jek t ion (Gruppe C), zw = Be- s t immungsergebnis zwischen der Liquoid- und der P ro taminsu l fa tgabe (gilt nur fiir Gruppe C). Die iibrigen Zei tangaben in rain und Std stellen die zeit l ichen Abs t~nde zu der Liquoidgabe (Gruppe A und B) bzw. der 2. In jek t ion (Liquoid oder Pro t - aminsulfat , Gruppe C) dar. Zeitliches In te rva l l zwisehen Op. und O e twa 12 Std.

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23 H H H I X : ~ - 25 ~ H H r ! 2 ~ - I

Morphologische und gerinnungsanalytische Ver&nderungen nach Liquoid 119

Mangel an einem Serumaceelerator (Autoprothrombin II) hielt etwa 24 Std post injeetionem an. Bei den Tieren, die diese Zeit tiberlebten, normalisierte sieh die Thrombokinasefunktion des Blutes schlieBlieh vSllig.

Die Zahl der Blutpl~ttehen war, vergliehen mit den Kontrollen, be- reits 20 min naeh der Injektion yon Liquoid steil abgefallen. Sic stieg im weiteren Verlauf kontinuierlieh an, erreiehte jedoeh nieht mehr ganz normale Werte, da die Tiere vorher spontan starben oder get6tet worden

2~bb. 6. K a n i n c h e n VT 5 (Gruppe •). Thrombelas tograph i scher Verlauf der Gesamtger in- nung n~eh Inj ekt ion yon 15 m g Liquoid/kg K6rpergewieh t . O Ausgangswer t (Zei tpunkt der Liquoidgabe) ; die i ibrigen zeitl ichen Ang~ben stellen die In te rvMle (in Minuten und Stunden)

post in jee t ionem dar. E rk lh rung s. S. 119

waren. Auf die nach Liquoid auftretenden quantitativen und qualitativen Ver/~nderungen der Thromboeyten soll an anderer Stelle (RODRiGUEZ- ERDMAN~ U. LASCI~ 1960 (2)) eingegangen werden.

Die thrombelastographiseh gemessene Gesamtgerinnung zeigt naeh dcr Liquoidgabe einen phasenhaften Verlauf (Abb. 6), der im wesent- lichen der analytiseh ermitteltenFaktorenaktivit/~t entsprieht. Zun~ehst, d. h. 10 min post injeetionem, wurde die Gerinnungszeit g sehr lang, mit Abklingen der Hemmwirkung des Liquoids aber wieder kiirzer. Mehrere Stunden sp/iter, als ein eehtes Defizit an Faktoren (insbesondere Faktor V und IX) zu einer Hypokoagulabilit~t ffihrte, war erneut eine deutliehe Zunahme yon R festzustellen, die aueh noeh 24 Std naeh der Liquoidgabe naehweisbar war. Mit Normalisierung der Thrombokinasefunktion des Blutes wurde die Gesamtgerinnungszeit in einigen F/~llen wieder normal. Die maximale Amplitude des TEG (mr) war, entspreehend dem steilen Thromboeytensturz, bereits naeh 30 min erheblich versehms nahm abet mit Wiederanstieg der P1/~ttehenzahl kontinuierlieh an Breite zu (Abb. 6).

120 F. RODI~iGUEz-EI~D)~ANN, H.-J. X~cKE, H. G. LAscH und A. BOHLE:

Um einen Einflul~ der Blutentnahmen auf den Verlauf des klinischen Brides, die Todeszeit und den pathologisch-anatomisehen Befund aus- zuschliel3en, erhielten 3 Tiere der Gruppe A (VT 11, 15, 16) lediglieh, d. h. ohne dal3 Blut zur Gerinnungsanalyse gewonnen wurde, die/ibliehe Dosis Liquoid (15 mg/kg). Die Tiere starben ~ - - 6 Std post injeetionem spon- tan. Ihre morphologischen Ver~nderungen entspreehen in jeder Weise denen bei den/ibrigen Kaninehen dieser Gruppe (vgl. Tabelle 1).

Zur Kli~rung der Frage, inwieweit Protaminsulfat die heparins Wirkung yon Liquoid blockieren kann, wurde in vitro einem l~ormal- system Liquoid zugesetzt. Dies fiihrte zu einer erheblichen Verl~ngerung der Gerinnungszeit des Blutes. Die Bestimmung der Aktiviti~t der einzel- nen Faktoren zeigte ebenfalls die Hemmwirkung des Liquoids an. Durch Zusatz yon Protaminsu]fat in steigender Konzentration zum Liquoidblut gelingt es, den gerinnungshemmenden Effekt yon Liquoid in vitro vS]lig aufzuheben (P~ODRiGUEZ-ERDMANN 11. LASCI-I 1960 (1)).

Auf Grund der Tatsaehe, dal~ Protaminslllfat in der Lage ist, die heparin~itmliehe Wirkung yon Liquoid auf das Gerinnungssystem aus- zulSschen, ergibt sieh die Frage, ob damit a11eh die naeh Liquoid in vivo zu beobachtenden gerinnllngsanalytisehen und morl0hologischen Ver- ~nderungen ve~hindert werden k6nnen. Deshalb wurden weitere 14 Ka- ninchen mit Liquoid und Protaminsulfat behandelt (Gruppe C).

7 dieser Tiere erhielten z11n~ehst 15 mg Protaminsulfat/kg K.-Gew. und anschliel3end die gleiche Menge Liquoid intravenSs (Gruppe C1). Von den 5 Tieren, bei denen das Intervall zwisehen den beiden Injektionen 1 min betrllg, kam nur 1 (VT 21) innerhalb yon 36 Std spontan ad exitum. Bei allen diesen Kaninehen waren die Organver/inderungen geringer ausgeprs als bei Gruppe A, insbesondere enthielten die Lungen, z .T . auch die Nieren, deutlich weniger intravasale Fibrinpri~cipitate. Dagegen zeigten die beiden Tiere (VT 17, 18), die Protaminsulfat 11nd Liqlloid im Abstand yon 10 bzw. 13 min bekommen hatten, beztiglieh Lebensdauer und Organver~nderungen keinen wesentlichen Untersehied gegeniiber den Kaninchen der Gruppe A (vgl. Tabelle 1).

Gerinnungsanalytisch ergaben auch die Tiere der Gruppe C1 regel- ms einen Abfall yon Prothrombin und Faktor VII innerhalb der ersten 30 rain naeh der Liqlloidgabe (Abb. 7). Ein wesentlicher Aktivi- ts des Aceeleratorglobulins war demgegenfiber fast n11r bei den 2 Kaninchen zu beobachten, denen Protaminsulfat und Liquoid in einem grSl~eren zeitliehen Intervall injiziert worden war und die bald darauf spontan starben (vgl. Abb. 7). Bei den iibrigen Tieren dieser Gruppe (allsgenommen VT 21) betrug dieser Aktivit~tsverlust kaum mehr als 30% des Ausgangswertes. Im ~hrombokinasebildllngstest liel3 sich naeh Abklingen der }temmwirkung des Liquoids in den meisten Fi~llen eine St5rung der ~hrombokinasefunktion nar die dutch Zugabe yon

Morphologische und gerinnungsanalytische Ver~nderungen nach Liquoid 121

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Ip Iz min SId Abb. 7. GehM~ des Blutes an Prothromb~, Faktor VTI ~d Aooeleratorglob~m (Ordinate) bei den 7 ~ a n i n c h e n v o ~ Gruppe C~ k u r z v o r (Ozo.), z w i s c h e n (zw) sowie nach der Injekt ion y o n je 15 m g / k g Protaminsu l fa t (P) und Liquoid (L), ]etzteres im A b s t a n d y o n 1 ( . . . . . . ) , 10 ( . . . . . . . ) bzw. 13 r a in ( . . . . . . ) , wei tere Einze lhe i ten v g l . M e t h o d i k S. 1 1 0 - - i l l . Zeitl iches [nterval l zwiseheu O~. u n 4 L e t w a 12 S td , Zahlen auf der Absz i sse = Z e i t in

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Normalserum auszugleichen war (vgl. Tabelle 2). Die Zahl der Blut- pl/~ttchen fiel in den ersten 10 rain nach der Liquoidinjektion zwar erheb- lich (Einzelheiten bei RODRmUS, z-EI~DMAI~ 1960), aber nicht so steil ab wie bei den Tieren ohne vorherige Gabe vonProtaminsulfat ( = Gruppe A).

Die gegenseitige Itemmung yon Protaminsulfat und Liquoid war be- sonders eindrucksvoll bei jenen Kaninchen (Gruppe C2), die als 1. In- jektion Liquoid und als 2. Protaminsulfat im Abstand yon 1 bzw. 5 rain

Z. ges. exp. Med., Bd. 134 So,

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Morphologische und gerinnungsanalytische Ver/~nderungen nach Liquoid 123

Auch die gerinnungsanalytischen Ver/inderungen waren bei den Ka- ninchen der Gruppe C~ quantitativ deutlich geringer als in Gruppe A. Zwar zeigten auch erstere einen, wenngleich schon nach 24 Std wieder ausgeglichenen, Aktivit/~tsverlust yon Prothrombin und Faktor VII bis auf durchschnittlich etwa 40% des Ausgangswertes (Abb. 8), jedoch war, im Gegensatz zu Gruppe A, in keinem Falle eine st~rkere Aktivit/~ts- /~nderung des Acceleratorglobulins nachweisbar (Abb. 8). Die Zahl der Blutpl/~ttchen fiel allerdings auch bei Gruppe C 2 rasch ab (ROD~[GUEZ- ERDMANN 1960). Eine bei 3 Kaninchen (VT 30, 31, 33) vorgenommene Z~hlung der Thrombocyten zwischen der Liquoid- und der Protamin- injektion ergab, dab der P1/~ttchensturz unmittelbar nach der Liquoid- gabe eintritt.

Diskussion

Die vorliegenden Untersuchungen an Kaninchen zeigen, dab es auch bei den durch Liquoid erzeugten, dem Sanarelli-Shwartzman-Ph/~nomen (SSP) morphologisch zumindest weitgehend analogen Ver/~nderungen zu einer universellen StSrung im System der Gerinnungsfaktoren kommt. Ein Vergleich mit dem nach zweimaliger Endotoxininjektion auslSs- baren klassischen SSP d/irfte deshalb weitere Einblicke in den patho- genetischen Mechanismus dieser Reaktion geben.

Wie beim kl~ssischen SSP (KLErNMAIER et al.) 1/iBt sich auch nach einmaliger intravenSser Gabe yon Liquoid ein erheblicher Aktivit/its- verlust der Faktoren Prothrombin, V, VII und IX/X-Komplex sowie ein steiler Abfall der B]utpl/~ttchen nachweisen. Die nach Liquoid zu beobachtende hi~morrhagische Diathese kann, ebenso wie die Blutungs- neigung nach zweimaliger Endotoxin-Injektion, wenigstens teilweise (vgl. S. 124) als ,,Verbrauchskoagulopathie" (LAsc~ 1958 (2)) angesehen werden.

Der Vergleich der Ver/inderungen im Gerinnungssystem nach Endo- toxingaben einerseits und Liquoid andererseits wird allerdings dadurch erschwert, daft Liquoid in seiner Eigenschaft als hochpolymerer KSrper auch in vitro eine spezielle ttemmwirkung auf den Gerinnungsablauf (LI~KB~G 1932, STUB~ U. LA~G 1932) entfaltet, ein Effekt, den Endo- toxine in der ffir die AuslSsung eines SSP notwendigen Konzentrationen lncht haben. So ist auch die verl/ingerte Gerinnungszeit, die unmittelbar nach der Injektion yon Liquoid auftritt, keineswegs nur der Ausdruck eines akuten Verbrauchs der Gerinnungsfaktoren, sondern zumindest in der 1. Std teilweise die Fo]ge der direkten Hemmwirkung yon Liquoid auf das Gerinnungssystem, wobei es, /~hnlich dem Heparin, als Anti- thrombin und Antithrombokinase die einzelnen Phasen der Blutgerin- nungsreaktion blockiert. Der zu diesem Zeitpunkt festzustellende Akti- vit/s einzelner Gerinnungsproteine ist somit nicht echt, da Li- quoid die Testreagentien hemmt und deshalb zu einem methodischen

124 F. I~ODaiOUEz-E~mlAN~, H.-J. K~,C~, H. G. LAse~ und A. BottJ~E:

Fehler ffihrt. Dies geht aueh daraus hervor, dab mit dem Zusatz yon Protaminsulfat im Test ein Teil der Aktivit/tt zurtiekgewonnen werden kann, weft das Protaminsulfat offenbar die direkte I-Iemmwirkung yon Liquoid auf den Ablauf des Gerinnungsvorganges in vitro auszusehalten vermag (RoDI~iGU~z-ERD~A~N u. LASER 1960 (i)).

Ist es unter diesen Umst/inden schon sehwierig festzustellen, warm der Verbrauch der einzelnen Gerinnungsfaktoren naeh Liquoid einsetzt, so erseheint es noeh problematiseher, aus dem Verhalten der Aktivitgts- kurven der einzelnen Gerinnungsproteine giicksehlfisse auf den patho- genetisehen Ablauf der Reaktion im Gerinnungssystem zu ziehen. DaB ein echter Verbraueh yon Gerinnungsfaktoren statttlndet, ergibt sieh abet daraus, dal3 aueh naeh Ausgleieh der t iemmwirkung yon Liquoid noeh ein erheblicher Aktivit~tsverlust der Faktoren Prothrombin und VII some der Thrombokinasebfldung zurfiekbleibt und dieser Aktivi- t/itsverlust noeh naeh 1 Std beobaehtet werden kann, d. h. zu einer Zeit, wo die heparin~hnliehe Wirkung des Liquoids bereits abgeklungen ist. Einsehrgnkend ist also festzustellen, dab die hiimorrhagische Diathese, die beim klassischen NSP die Folge einer ,, Verbrauchskoagulopathie" (KLEIN- MAIE~ et al. 1959) und ,, Verbrauehsthrombopenie" (LAscH et al. 1960) ist, nach Liquoid zum Teil aueh das Ergebnis der unmittelbaren Hemm/unI~tion des Liquoids au/ den Gerinnungsmechanismus sein diirfte.

Ein Vergleich zwisehen der Hemmwirkung des Liquoids und der des Heparins ist nicht zuletzt deshalb sehwierig, well es mit Heparin gelingt, ein lokales (GooD u. THOMAS 1952, CLUF]r u. BE~TKRONG 1953) und ge~eralisiertes Shwartzmann-Ph/momen (Good u. TEOMAS 1953, PFAU, LASCH et al. 1960) zu verhindern, wfihrend Liquoid, dem man eineheparin- ~hnliehe Wh'kung zugeschrieben hat, eine dem SSP weitgehend analoge Reaktion auslSsen kann. Man ist daher zun/~ehst geneigt anzunehmen, dab die molekulare Struktur des Natriumpolyanetholsulfonats zumindest 2 versehiedene Wirkungsgruppen enthalt. Mit der einen tr i t t es --- gleieh Heparin --- als An~ithrombin und Antithrombokinase in Funktion, mit der anderen ffihrt es zum Abbau und Verbraueh der einzelnen Gerin- nungsfaktoren. Diese arbeitshypothetisehe Vorstellung Niter ,,doppel- gesiehtigen" Wirkungsweise des Liquoids verliert allerdings dadureh an Sehl/issigkeit, dab man mit Protaminsulfat nieht nur den gerinnungs- hemmenden, :sondern aueh den ,,SSP"-induzierenden Effekt weitgehend verhindern kann. Es ist wahrseheinlieh, dab sieh die basisehen Protamine mit den freien Carboxylgruppen des Liquoids unter Bildung inaktiver Salze verbinden. Ferner 1/~gt sieh, wenn man die SSP-~hnliehe Reaktion Ms Indicator ansieht, zeigen, dab die Vereinigung yon Protamin mid Liquoid in einem st6ehiometrisehen Verh/~ltnis erfolgt.

Auf die Ausf/Llhmg yon Fibrinogen dutch Liquoid bei Inkubation in vitro ist yon CHO]~IN~ (t941), C~VT (1942) some ZVNZ et M. (1935) auf-

Morphologische und gerinnungs~nalytische Ver~nderungen nach Liquoid 125

merksam gemaeht worden. Es ist aber zu betonen, dab es sich bei den in den Gefalten naehweisbaren Pracipitaten offenbar nicht nm Fibrinogen, sondern um Fibrin handelt (BOHLE, KI~EOKE et al. 1959), also um ein Polymerisationsprodukt, dessen Bildung eine hydrolytische Fibrinogen- spa]tung voraussetzt. Dies wiederum bedeutet, dab Liquoid die Vermin- derung yon Fibrinogen im strSmenden Blur (THoMAs et al. 1955 (2)) an- seheinend nieht unmittelbar, sondern mit telbar fiber ein hydrolytisch wirksames Enzym (Thrombin) verursacht. Ob eine durch Liquoid indu- zierte Labilisierung des Fibrinogens diesen Mechanismus in r ive akzen- tuiert, ist vorerst noeh nicht entschieden. ])as Verhalten der Gerinnungs- faktoren ]ai~t sich, in Ubereinstimmung mit dem morphologisehen Be- fund, mit einer isolierten Labilisierung und Ausfallung yon Fibrinogen jedenfalls nicht befriedigend erklaren.

I m Gegensatz zu den gerinnungsanalytischen Veranderungen beim klassischen SSP finder sich nach Liquoid kein wesentlieher Aktivitats- verlust yon antihamophilem Globulin, wohl aber ein deutlicher Abfall yon Faktor IX. Dabei ist often, inwieweit eine Vorstufe dieses Faktors, die naeh KeLLeR u. I)UCKEIaT (1959) sowie EGLI u. BUSCHA (1959) erst wahrend der Gerinnung zum Faktor I X aktiviert wird, vermindert ist, oder ob die ungeniigende Funktion dieses Serumfaktors der Blutthrom- bokinase die Folge eines unzureichenden Aktivierungsmechanismus (HAGEMAN, PTA, PPA) ist. Sieht man den Faktor I X mit S]~EO~lzS und seiner Schule (1955, 1956 (1--3)) als ein Prothrombinderivat (Auto- prothrombin II) , das dutch geringe Mengen yon Thrombin aus Prothrom- bin entsteht, mit S~SS~-ER, Ro]~A et al. (1960) als ein Derivat yon Fak- for V I I an, dann lal~t sich der Abfall der Faktor IX-Akt iv i ta t zwanglos als das Ergebnis der Prothrombinverminderung auffassen. Mit Hilfe yon Immunoreakt ionen (Immunpracipi tat ion nach H]~ID]~L]~EI~G]~R u. KEn- DALL (1948), Immunelektrophorese nach G~ABAR (ScHEIDF~GGE~ 1955)) konnten SOHWlCK u. SC~VLTZE (1959) zeigen, d~I3 Antiprothrombin- serum neben Prothrombin auch die Aktivi tat yon Faktor VII , I X und X zu neutralisieren vermag. Die Vorstellung yon SEEGERS End seiner Schule, dab diese Faktoren als Prothrombinderivate anzusehen sind, finder hierdurch eine wesentliche Stiitze. Sieht man schlie~lich die Akti- vi ta t dieser Derivate in unmittelbarer Abh~ngigkeit yon einem Prothrom- bin-Turnover im strSmenden Blur (,,latente Gerinnung", LAscH u. RbKA 1953), dann laBt sich die verminderte Aktivi ta t der einzelnen Fak- toren beim klassischen SSP (KL~I~MAIEn et al.) sowie nach intravenSser Injekt ion yon Liquoid ohne weiteres als Folge eines gestSrten Pro- thrombinabbaus in der Blutbahn interpretieren. Es ware allerdings auch d~ran zu denken, dal] der Faktor VI I I , der yon allen Gerinnungsproteinen die kiirzeste Halbwertszeit hat (BRrNKHOCS 1954), beim Abklingen des Hemmk6rpereffektes yon Liquoid bereits weitgehend ersetzt ist, wahrend

126 F. ROD~iGUEz-EI~DMANN, H.-J. KI~EOKE, H. G. L~sc~I und A. BO~ILE:

die Gerilmungsfaktoren mit l~ngerem ,,turnover" zu dieser Zeit noch ver- mindert sind.

I s t es schon sehwierig, pathogenetische Zusammenh~nge beim klas- sischen SSP zu deuten und mit dem morphologischen Substrat in ~ber- einstimmung zu bringen, so erscheint diese Aufgabe ffir die naeh Liquoid auftretenden Veri~nderungen noch problematiseher. Die pathologisch- anatomischen Befunde bei beiden Reaktionen entsprechen einander zwar weitgehend (BoI~LE, KI~ECKE e t a ] . 1959, BI~Iy~SON et ul. 1955, GI~O~- VALL U. BI~UNSO~ 1956, HAI~S~IAN u. DREYFUS 1953, THOMAS et al. 1955 (1, 2)), nach den vorliegenden Untersuchungen aber nieht voll- sts So finden sich naeh Liquoidgaben in besonderem MaBe die schon yon DEMOLE U. REI~EI~T (1930) besehriebenen Nebennierenrinden- b]utungen, w~brend diese beim klassischen SSP oft fehlen. Dennocb li~Bt die Ahnlichkeit der Veri~nderungen im Gerinnnngssystem vermuten, dab in beiden F~llen ein i~bnlicher Mechanismus zum Ausfall yon Fibrin in den verschiedensten Gefs fiihrt. Warum also die beiden Reak- tionen die genannten lokalisatorischen Unterschiede aufweisen, ist heute noch nicht zu beantworten.

Als besonders charukteristiseher Indicator nnter den Gerinnungs- faktoren muB die Aktivit~tt yon Aeeeleratorglobulin (Faktor V) angesehen werden, da das A usmaB der morphologischen Ver~nderungen mit dem Abfall der Aktiviti~t dieses Proteins gut korreliert. Dem entspricht die anseheinend typische Faktor V-Verminderung bei der Purpura fulmi- nuns (KoLLE~ et al. 1950) sowie beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (HuGENTOBI~ER U. H O I r 1954), d. h. bei Krankheitsbi]dern, die unter gewissen Voranssetzungen als Shwartzman-~quivalente angesehen werden kSnnen (BI~ACI(-ScI~AF~EI~ et al. 1947, BOI~I~E u. KI~ECXE 1959, HEAL U. KE~T 1953, LITTLE 1959, MAI~G~I~ETTEN n. McADAMS 1958, T~:LOI~ u. Wl~IGI~T 1956). Bei einem kfirzlieh yon uns beobaehteteI4 uuf dem Bcden einer Colisepsis entstandenen Fall yon SSP war der Aktivitiits- verlust yon Acceler~torglobulin ebenfalls besonders ausgepr~gt (PF~I~, LASC~ et al. 1960).

Mit dem Hinweis auf die , ,Indicatorfunktion" des Accelerator- globulins ist seine Rolle in der Pathogenese der Reaktion abet noch nicht gekelmzeichnet. GI~TIA u. LII~Z (1932) konnten zeigen, dab das im Rahmen eines SSP ungerinnbar gewordene Blut seine Aktivit~t teilweise zuriickgewinnt, wenn es mit CO~ durchstrSmt wird. Von RdI(A (1959) wissen wit, dab Ascorbins~ture in der Lage ist, einen durch Erhitzen oder Alterung inuktivierten Faktor V wieder zur normalen Funktion zn brin- gen. Dies deutet d~ruuf hin, dab der Aktivit~tsverlust vo~ Faktor V offenbar nicht mit seiner molekularen ZerstSrung einhergeht.

Man wird sich in diesem Zusammenhang ferner die Frage stellen, ob der Faktor V, der im Gerinnungssystem als ,,Aeeeler~torglobulin" wirkt,

Morphologische und gerinnungsanalytische Vergnderungen nach Liquoid 127

such noch andere Aufgsben hat. Untersuchungen fiber die Pathogenese der Msrchisfsvs-An/~mie (LAsc~ et sl. 1955) lassen dsrsn zweifeln, dab dem Gerinnungssystem mit seinen vielen Faktoren und deren mannig- faltigen Reaktionen und Gegenresktionen nur die biologische Aufgsbe der Blutstillung durch msnifeste Gerinnnng zukommt. So gibt die Lite- rs tur wichtige Hinweise suf Wechselbeziehungen zwischen den Gerin- nungsfsktoren und dem Komplement des Serums (BVsl~G u. ZUZAK 1943, V. FAn~S~gAgSS~ 1930, FELIX et al. 1949, FUCKS 1929, MAgx et al. 1949, I~IC~ u. BOVnA~GER 1950, SEIDENSTIJCKE~ 1948, WADSWORTtI et al. 1936). Bedenkt man auBerdem, dab such zwisehen Ascorbins/iure und Komplement Verbindungen bestehen (ECKEIr PILLEMER et al. 1938 (1--3), MA~S~ 1936), dann erscheint die Vermutung gerechtfertigt, dab der Faktor V sowohl als Acceleratorglobulin als such sis ein Teil des Komplements wirken ksnn. Dies wird noch dsdurch gestfitzt, dab der Fsktor V im System der tt~molyse eine wesentliehe Rolle spielt (CaosBy 1953, MAgTrN u. Voss 1953).

Wenn such der Aktivit/itsverlust yon Fsktor V ffir die nsch Liquoid suftretenden gerinnungssnalytisehen Ver/~nderungeu weitgehend charak- teristisch ist, so ist dsmit keineswegs gesagt, dal3 die Aktivit~tss rungen der anderen Gerinnungsproteine nur mehr oder weniger zuf/~llige Begleitph~nomene darstellen. Dem entspricht, dab bei keinem unserer mit Liquoid behandelten Kaninchen ein dem SSP vergleichbsres Bild suftrat, ohne dab nicht such eine Verminderung yon Prothrombin und Faktor VII festzustellen war. Andererseits sber zeigten einige Tiere eine gleich stsrke Verminderung yon Prothrombin und Fsktor VII, obgleich bei ihnen keine dem klsssischen SSP psthologisch-snatomisch snslogen Befunde erhoben wurden und die Tiere fiberlebten. Dies 1/~Bt vermuten, da~ der Prothrombinsbfall zwar eine Vorsussetzung ffir die Entwicklung der Resktion ist, ein dem SSP funktionell und morphologisch/~quivs- lentes Bild jedoch nut dann zustandekommt, wenn gleichzeitig ein Aktivit/~tsverlust von Faktor V suftritt . Ob dieser Aktivit/~tsverlust sls induzierender Faktor, evtl. unter Mitbeteiligung des Komp]ements, den Ausschlag fiir die Entstehung eines SSP gibt, oder ob er nut sls Zeichen der ablaufenden bzw. sbgelsufenen Resktion diagaostischen Wert hat, mul~ allerdings vorerst often bleiben.

Zusammenfassung Untersuchungen an insgesamt 35 K~ninchen ergaben, dsl3 es nach

einmaliger intravcn6ser Injektion yon 15 mg Natriumpolysnetholsul- fonst (Liquoid Roche)/kg K.-Gew. zu einer universellen St6rung im System der Gerinnungsfaktoren sowie zu psthologisch-anstomischen Ver/inderungen kommt, die denen beim Sanarelli-Shwartzman-Ph~no- men (sog. generalisierten Shwsrtzman-Ph/inomen) zumindest weitgehend

128 F. I~ODROiuEz-:EI~DMANN, H.-J. K~Ec~, H. G. L~sc~I und A. Bo~n~,:

entsprechen. Die nach Liquoid zu beobachtende hs Diathese ist, ebenso wie die Blutungsneigung nach zweimaliger Endotoxininjek- tion, die Folge eines mehr oder weniger erheblichen Aktivit/itsverlustes der Faktor0n Prothrombin, V (Aeceleratorglobulin), VI I and IX/X- Komplex, sowie eines steilen, unmittelbar post injeetionem einsetzenden Abfalls der Blutpl/~ttchen. Ein wesentlicher Aktivit~tsverlust yon anti- h/tmophilem Globulin konnte, im Gegensatz zum klassischen Sanarelli- Shwartzman-l~h~nomen, nieht festgestellt werden.

Diese gerinnungsanalytischen Befunde sind allerdings, insbesondere in der 1. Std nach der Liquoidgabe, nur teilweise der Ausdruck eines akuten Verbrauchs der versehieclenen Gerinnungsproteine, da clas Natriumpolyanetholsulfonat, ~hrdieh dem Heparin, als Antithrombin mid Antithrombokinase die einzelnen Phasen der Blntgerinnungsreaktion blockiert. Bei der weiteren Abld/~rung liel~ sich zeigen, dal3 die naeh Liquoid aui~retenden gerinnungsanalytischen und morphologisehen Ver- /mderungen durch eine anuahernd gleichzeitige Injektion yon 15 mg Protaminsulfat/kg K.-Gew. teflweise verhindert werden kSnnen. Am ein- ch-ucksvollsten war diese gegenseitige Hemmung von Protaminsulfat und Liqnoid, wenn die Tiere als 1. Injektion Liquoid und als 2. Protamin- sulfur im Abstand yon 1 bzw. 5 rain erhielten. Bei diesen Kaninehen w~r vor allem keine stgrkere Aktivitgtsgnderung des Acceleratorglobulins nachweisbar.

Die_~hnliehkeit zwischen den beim klassisehen Sanarelli- Shwartzm~n- Phgnomen einerseits uncl den nach Liquoidgaben andererseits auftretenden Veranderungen im Gerinnungssystem ls vermuten, dab in beiden Fs ein analoger Mechanismus zum intravasalen Ausfall yon Fibrin in den versehiedensten Organen fiihrt. Als fiir diese Prozesse besonders charakteristischer Indicator unter den Gerinnungsfaktoren rnul~ die Aktivit~t des Aceeleratorglobulins angesehen werden. Uber seine Rolle in der Pathogenese der Reaktion sind jedoch noeh keine sicheren Aus- sagen m6glich.

L i t e r a t u r

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Dr. F. I~OD~iGV~Z-E~D~, Dr. t t .-J. K~ECK~, Priv.-Doz. Dr. H. G. LAsc~, Medizinische Universit~tsklinik (Ludolf Krehl-Klinik) Heidelberg,

Professor Dr. A. Bo~v. , t)athologisches Inst i tut des KatharinenhospRals, Stuttgart