Ueber die Schicksale des Hämoglobins im Organismus

I I I .

Aus der medicinischen Universitiitsklinik in Kiel.

Ueber die Schicksale des Hitmoglobins im Organismus. Von

Dr. Schurig, Stabsarzt~ commandirt zur medicinischen Universit~ttsklinik in Kiel.

I. Einleitung. Die Fragc nach der Umwaadlung des Hgmoglobins, das normaler

Weise uur in den rothen BlutkSrperchen und in den rothen Muskelu im Organismus sich vorfindet, lt~sst sich aus physiologisehen Ver- ht~ltnissen allein schwer beantworten.

Man hat daher, um diese Verht~ltnisse besser studiren zu kSnnen, versueht, mehr Hb~ als es sonst physiologiseh stattfindet~ in das Serum tibcrtreten zu lassen. Dies crreiohte man auf versehiedene Weise.

Einige ftihrten den Versuehsthieren chemisehe Ag'entien zu~ z. B. Glycerin, Arsenwasserstoff~ Toluylendiamin, Blut~ifte, welche die rothen BlutkSrperchen seht~digten und mehr oder weniger Hb aus denselben frei maehten. Diese Versuche sind jedoch nieht ganz einwandsfrei, da neben dem frei gewordenen H~moglobin noeh eine Reihe anderer Momente hinzukommt, welehe ihrerseits selbstt~ndig auf den Organismus einwirken und dadureh das Bild tier Hb-Wirkung trtiben. Ich erinnere nut an die in der Blutfltissigkeit frei herum- sehwimmenden entft~rbten Stromata und BlutkSrperehentrtimmer~ aut deren Reebnung" nach den Untersuehungen yon A 1 e x a n de r S e h m i d t und seiner Schiller die auftretenden Gerinnungen und Thrombosen zu setzen sind~ wt~hrend gelSstes, yon den anhaftenden Stromata be- freites Hb keine derartigen VertLnderungen hervorruft. Und nieht zum Wenigsten wird das angewandte Gift, wie Arsen, Toluylen- diamin~ das so sehwcr sebt~digend auf die rotben BlutkSrperchen

30 III. Sonu~m

einwirkt, ganz ohne Einfluss auf die iibrigen Gewebe des 0rganis- mus bleiben kSnnen. So ist z. B. die yon G. Biondi beobaehteto fettige Degeneration der Leberzellen und der Nierenepithelien bei seinen Versuehsthieren~ denen or Toluylendiamin zweoks H~molyse injieirte~ sicher nicht als eine Folge des gelSsten Hbs, sondern des angewandten Giftes anzusehen. Dass aber diese pathologis~h ver- ~nderten Zellen in Bezug auf ihren Hgmosideringehalt sieh wesent- lieh anders verhalten als gesunde Zellen, wircl yon ihm selbst hervorgehoben. Die dutch die begleitenden Umst~nde hervorgerufenen Yer~nclerungen bleiben demnaeh nieht ohne Einfluss auf die Ver- theilung des Hbs und fithren deshalb aueh in dieser Beziehung leieht zu falsehen SehlUssem

Aueh bei der Zufiihrung yon laekfarben gemaehtem Blute, wie sie P o nfi ek und Andere ausfUhrten~ lassen sieh die Nebenwirkungen der BlutkSrperehentrtimmer und -sehatten nieht aussehliessen.

Um einwandsfrei die Wirkung und Umwandlung des Hbs im 0rganismus zu verfolgen~ ist es zweekm~ssig~ nur reines gel5stes Hb bei den Yersuehen anzuwenden. Nur diese geben ein mSgliehst fehlerfreies Bild yon der Umwandlung des Hbs im Organismus. Daher habe ieh bei meinen eigenen sparer zu erSrternden Versuehen nut reines gelSstes Hb angewandt.

Wir wissen nun, dass das im Blutplasma frei eireulirende Hb+ soweit es nieht wieder unver~ndert dureh die Nieren ausgesehieden wird, versehiedenen Umwandlungsproeesseu unterliegt.

Ein Theil wird, wie besonders S t a de lmann l ) und sein Schtiler G o r o d e e k i ~) naehgewiesen haben, zu Gallenfarbstoff umgewandelt. Da diese Autoren ausser einer genauen Gallenfarbstoffbestimmung aueh die zugefiihrte Hb-Menge genau bereehneten~ so kann man sieh eine u maehen yon der Th~tigkeit der Leber, Hb in Bili- rubin umzuwandeln. Bei der subeutauen Injection yon 3~16 g H b wurden im u yon 36 Stunden 65~73 mg Gallenfarbstoff mehr gebildet, als yon dem u sonst produeirt wurde. Bei einem 2. Yersuehe~ bei dem 5~14 g Hb ebenfalls subeutan injieirt wurden, betrug das Plus an Gallenfarbstoff sogar [89+2 rag. Und bei

�9 einem 3. Yersuehe~ bei dem 5,11 g Hb intraperitoneal einverleibt wurclen~ s~ellte sieh das Plus an Gallenfarbstoff auf 74~54 rag.

Wenn ieh nun ausreehne~ wie viel Theile Hb zur Bildung eines Theiles Bilirubin verbraueht werden, dann kann ieh in diesen eben

1) Archly f. experiment. Pathol. u. Pharmakol. Bd. XV, XVI u. XXVII. 2) Inaug. Dissert. Dorpat 1889.

Ueber die Schicksale des H~tmoglobins im Organismus. 31

erw~hnten Versuchen bestimmen, ob stimmtliches Hb in Bilirubin umgewandelt worden ist. Es diirfte wohl die Ansieht als ~esichert gelten, dass das eisenfreie Bilirubin aus dem eisenhalfigen Hamatin entsteht, und zwar naeh folgendem Schema:

C3~H~N~O4Fe + 2H~O - - Fe ~ 2C1~HI~N~O~ H~matin Bilirubin

Bei meiner Berechnung s c i e s mir gestattct~ 1 Theil Hamatin 1 Theil Bilirubin zu setzen. Da nun I00 Theile H~tmatin 8~8 Fe

enthalten~ wiihrend 100 Theile Hh nur 0~42 Fe aufzuweisen haben, so sind 21 Theile Hb fur 1 Theil H~tmatin erforderlich~ mithin auch 21 Theile Hb fur 1 Theil Bilirubin. Berechne ieh nun danach~ wie viel tIb bei den Vcrsuchen yon G o r o d e c k i und S t a d e l m a n n zur Bilirubinbildun~ verbraueht ist, so sind in dem 1. Yersuche 43 Prec., in dem 2. Versuehe 36~2 Prec. und in dem letzten sogar nur 30 Prec. des ang'ewandten Hbs zu Bilirubin umgewandelt worden.

Es fragt sieh nun~ was wird mit dem iibrigen l:Ib~ das nieht zur Bilirubinbildung verbraueht ist ? Die Untersuchungen yon Q u i n c k e ~) haben er~eben~ dass die rothen BlutkSrpereheni wenn sic aliminirt werden sollen~ vorzugsweise in den Lebereapillaren~ Milz-und Knoehen- mark abgelagert und zu theils gelb gefarbten~ theils farblosen Eisen- albuminaten umgewandelt werden, die sieh theils in kSrniger~ theils in gelSster Form mikrochemiseh nachweisen lassen. Bei Krank- heiten~ die mit gesteigertem Zerfall rother BlutkSrperchen einher- gingen~ und naeh reichlicher Blutinjeetion bei tiunden konnte Q u i n e k e eine vermehrte Eisenanhiiufung in diesen 3 0 r g a n e n nachweisen. Auch die Leberzellen und die Epithelien tier gewundenen Kanalchen der I~iere zeigten mehr oder weniger intensive Eisenreaction.

Es ist nun ~vahrscheinlieh~ dass diejenigen 0rgane~ die naeh Q u i n e k e das dutch den Untergang rother BlutkSrperchen frei ge- wordene Hb verarbeiten~ aueh dann in Th~tigkeit treten~ wenn es gilt s den Organismus yon dem ihm beigebraehien und iiberschiissigen Hb zu befreien. Es konnte aueh v. Stark2)~ der Hb-LSsungen subcutan injicirte, neben verstiirkter Eisenreaetion in der Milz und im Koehenmark sine Eisenablagerung in der Leber und in der Niere beobaehtefi~ doch sind seine Mittheilungen nur kurz und entbehren der Einzelheiten. Bei den Versuchen yon B iond i und Anderen~ die

1) Zur Pathologic des Blutes. Deutsches Archiv ftir klin. Meclicin Bd. XXV und XXVII und: Zur Physiologie und Pathologie des Blutes. Dasselbe Archiv Bd. XXXIII.

2) Mittheilungen ffir Schleswig-Holsteinsche Aerzte. 1893.

32 III. SCHURIG

sieh ebenfalls der mikrochemisehen Eiseareaetion bedienten~ wurde nieht reines gelSstes Hb angewandt, sondern meist Blutgifte. Es sind daher diese Ve~;suehe naeh den obigen Auseinandersetzungen nioht ganz einwandsfrei.

Es sehien mir demnaeh eine lohnende Aufgabe zu sein~ weitere Untersuehungen iiber den Verlauf des frei im Blutplasma oireulirenden Hbs, im Besonderen iiber die Eisenablagerung anzustellen.

II. Eigene Versuche. 1. Yersuchsanordnung.

Dis Versuehe~ die s~tmmtlieh an Kaninehen angestellt worden sind~ wurden in der Weise ausgeffihrt~ dass den Yersuehsthieren LSsungen yon reinem Hb t~tglieh langere Zeit hindureh subeutan injicirt wurden. W~thrend der Versuehsdauer wurde der Urin einer genauen Controle auf Eiweiss~ Bilirubin~ Urobilin und Hb unter- worfen. Naeh einer bestimmten Zeit wurden die Thiere~ soweit sie nieht sehon gestorben waren~ getSdtet und yon s~tmmtliehen Thieren Leber~ Niere, Milz~ yon einigen Knoehenmark und Rippenmark~ Darm und die Injeetionsstellen makroskopiseh und mikroskopiseh genau untersueht~ ausserdem wurde an den betreffendenl Organen die mikroehemisehe Eisenreaetion ausgefitihrt.

Bei meinen Versuchen wurde aussehliesslieh Pferde-Hb angewandt, das naeh der u yon H o p p e- S e y 1 e r hergestellt und am besten feueht bei einer Temperatur unter Null aufbewahrt wurde. Es wurde dadureh nieht nur die Zersetzung fur lange Zeit hinten angehalten~ sondern es blieb auch der Krystallbrei meist lange steril. Auf letzteren Umstand mSehte ich ganz besonderen Werth legen.

Nach den Vorsehlag yon S t a d e l m a n n l) wurden dis Hb-Kry- stalle in steriler physiologiseher KoehsalzlSsunff~ die dureh Natron- lauge sehwaeh alkaliseh gemaeht worden ware aufgelSst. Dadureh sell die Sehmerzhaftigkeit~ dis yon einigen Autoren bei der subeutanen Anwendung yon Hb-LSsungen hervorffehoben wird, wesenflieh abgesehw~eht werden. Ieh habe das Hb nur in dieser LSsung auf- gelSst angewandt~ und habe~ selbst bei gesattigten LSsungen~ eine besondere Sehmerzhaftigkeit nieht beobaehtet. B e n e z • r ~), der zu therapeutisehen Zweeken beim NIensehen Hb-LSsungen subeutan injieirte~ musste wegen der loealen Sehmerzhaftigkeit und wegen der auftretenden~ nieht unbedeutenden Reizerseheinungea seine Versuehe wieder aufgeben. Ieh babe bei mehreren ehlorotisehen M~tdehen sub-

1) Archly f. experiment. Pathol. u. Pharmakol. Bd. XXVII, S. 103. 2) i~Iedicinisch-kiin. Institut. Miinehen 1884. S. 649.

Ueber die Schicksale des Hamoglobins im Orgauismus. 33

eutan sehwache and r LSsun~'en yon i - -J0 ecm angewandt. Eine wesentliche Sehmerzhaftigkeit ist nicht beobachtet wor: den~ auch blieben Reizerscheinungen aus, mit Ausnahme eines einzigen Falles, bei dem die Ursache der localen Entztindungserscheinungen in der Anwendung nieht sterilen ttb-Krystallbreies zu suchen war. Auch die yon Benc zfir beobachteten Entztindungserscheinungen finden wahrs~heialich damit ihre Erkliirung.

Den Hb-Gehalt der LSsung babe ich mit dem Gowers ' schen l=I~moglobinometer bestimmt. Wenngleieh eine derartige Bestimmang nieht ganz exact ist~ so gentigte diese ftir meine Zwecke doch vollkommen.

2. Subcutane tIiimoglobininjectionen and ihre Folgen. Die Iti~moglobininjeetionen wurden, wit schon erw/~hnt, nur sub-

cutan ausgefiihrt. Die Menge wurde bei den einzelnen Thieren ver- sohieden gewahlt, je nach dem Zwecke~ der beabsichtigt war. Es wurden kleine, mittlere und absichtlieh aueh grosse tIamoglobinurie erzeugende Desert injicirt. Die Injectionen warden t/iglich ausgeftihrt and verschieden lange fortgesetzt.

Um nieht zu weitlaufig zu werden, will ich meine an 22 Ka- ninehen angestellten Versuche und die daraus sich ergebenden Re- sultate in einer Tabelle (s. Tabelle I) zusammenstellen. Um mSg- lichst die einzelnen Versuehe mit einander vergleichen zu kSnnen~ sind alle Zahlen auf ein Kilo KSrpergewioht berechnet worden.

a) W i r k u n g des t tbs an den I n j e c t i o n s s t e l l e n . Was zunaehst die locale Wirkung der Injectionen anlangt, so

wurden dieselben in der weitaus grSsseren Zahl der Versuehe schmerz- los und reaetionslos vertragen. Traten an den Injectionsstellen Ent- ziindungserseheinungen oder gar Abscesse auf, so ist dieses Vor- kommniss auf mangelnde Asepsis oder auf nicht sterile LSsungen zurUckzuftihren. Auch G o r o d e e k i , der nach subcutaner Hb-Injec- tion einmal Abscess auftreten sah, maehte scMechte Desinfection daftir verantworflich Keimfreie Hb-LSsungen machen~ wenn sic unter guter Asepsis ausgefiihrt ~erden, keine Entziindungserschei- nungen.

Die yon G o r o d e c k i ~) und Benczf i r ~) angegebene Thatsache~ dass Hi~moglobinlSsungea rasch resorbirt werden, kann ich best/ttigen~ aber nut fiir kleinere tlb-Mengen. Warden grSssere tlb-Mengen

1) InaUg. Dissert. Dorpa t 1889. 2) Medic.-klin. Insti tut . Mtinchen 1884. S. 640.

Ar c h ly L experimenr Pathol. u. Pharmakol. XLI. Bd- 3

34 III. ScHuam

injieirt, so konnte ein lib-Rest aueh nach liingerer Zeit noeh gefunden werden. Kaninchen 13: das Morgens 0,7 g Hb pro Kilo in 16 ccm bekam nnd in der darauffolgenden Nacht starb, zeigte an der Injectionsstelle kein Hb mehr. Dagegen wurde bei Kaninchen 16, das l~0 g lib in 10 cem erhielt und ebenfalls in der nachsten ~acht starb~ noch geringe Menge noch nicht resorbirten ttbs im Unterhaut- zellgewebe gefunden. Bei allen noch grSsseren I-Ib-Mengen war stets etwa 20 Stunden naeh der Injection eine mehr oder weniger grSssere Menge noch nicht resorbirten libs vorhanden. Die lib-LSsung" selbst war eingedickt und bildete eine schwarze gallertige Masse. Blieb die injicirte Hb-Menge unter 1,0 g l:lb, dann konnte man mit Sicher- heir darauf rechnen, dass nach etwa 20 Stunden alles resorbirt war. Benez f i r 1) giebt an, dass er bei einem ttunde, dem er 25 ecm einer Hb-LSsung subcutan injieirte~ naeh 10 Minuten weder yon der Fltissig- keit, noch yon dem Hamoglobin etwas finden konnte. Dieses schnelle Versehwinden ist auffallend. Da jedoch weder die Concentration der injicirten LSsung, noch die GrSsse des Versuchsthieres angegeben ist, so kann man keine weitere Kritik daran tiben. Nach meinen eigenen Yersuehen ist eine so schnelle Resorption der I-Ib-LSsung kaum mSglich.

b) W i r k u n g des Hbs a u f das A l l g e m e i n b e f i n d e n .

Auf das Allgemeinbefinden der Thiere tibten die subcutanen Hb-Injectionen selbst gr5sserer Dosen zun~chst keinen wesentlichen naehtheiligen Einfiuss aus. Die Thiere blieben zun~tchst taunter und zeigten kaum irgend welche St5rung ihres Allgemeinbefindens. Auch Thiere~ die nach einmaliger grosser Dosis H~moglobinurie bekamen, schienen nur wenig in ihrem Wohlbefinden gestSrt zu sein und tiber- standen, wenn die Dosis nicht zu gross gew~hlt war, die H~tmoglobinurie gut. Folgten jedoch noch weitere grSssere Hb-Mengen~ dann wurden die Thiere schnell matt und hinf~tllig, frassen niche mehr und g'ingen bald zu Grunde. Ein ~thnliches Bild zeigte sich bei liinger ibrtgesetzten kleineren Dosen. Die Fresslust verminderte sich allmah- lich~ die Mattigkeit nahm zu~ und unter allg'emeiner ErschSpfung trat der Ted ein. Der Vergleich des Anfangs- und Endgewiehtes der Ver- suchsthiere in der Tabelle weist sehr deutlich auf die bei den meisten Versuehsthieren eingetretene starke Abmagerung bin. Nut Kanin- ehen 16~ das in 17 Tagen 10~18 g Hb bekommen hatte r wobei allerdings die grossen Dosen in die letzten Tage des Versuches fallen~

1) Medic.-klin. Institut. Mtinchen 18S4. S. 640.

Ueber die Schicksale des Ht~mogtobins im Organismus. 35

zeigte keine Abmagerung; Kaninchen 12, das noch jung und im Wachsthum begriffen war, wurde sogar w~hrend des Versuches sehwerer. Die bei den Versuehsthieren aufgetretenen StSrungen im Allgemeinbefinden sind zwar zum grSssten Theil auf die Wirkunff der Hb-Injectionen zurUckzuftihren~ andererseits daft man aber nieht vergessen, class die Einzelhaft, in der die Kanincheu meist w~hrend der ganzen Versuchszeit gehaIten wurden~ ferner die mit ihnen vor- genommenen Manipulationen~ Zugluft, K~lte u. s.w., nieht immer ganz ohne nachtheiligen Einfluss geblieben sind. Wenigstens sind mir mehrere Versuehskaninchen plStzlich iiber Naeht gestorben, ohne dass sic vorher StSrungen ihres Allgemeinbefindens erkennen liessen.

c) W e l e h e Dos i s m a c h t H a m o g l o b i n u r i e ? Die yon mir injicirten Hb-Mengen sind als recht erhebliche an-

zusehen. Dosen yon 0,5 g Hb pro Kilo wurden 17 Tage lang (Kaninehen 17) und etwas geringere Mengen 39 Tage lang (Kanin- chert 22) injicirt. Trotz dieser reichlichen Hb-Menge konnte ein Ueber- treten des Hbs in den Urin nieht beobachtet werden. Es mtisste demnaeh die gesammte zugeftihrte Hb-Menge im KSrper der Ver- suchsthiere umgewandelt und verarbeitet sein. HSchstens kSnnte noch eine geringe Menge Hbs ia Abrechnung zu setzen sein, n~mlich diejenige Menge, die bei der vielleieht vorhandenen H~moglobinocholie als Hb in der Galle erseheint. 0b eine solche bestand, konnte bei Lebzeiten nicht festgestellt werden, ist abet nicht sehr wahrscheinlieh, da bei der Section spektroskopiseh kein Bluffarbstoff in der Galle gefunden werden konnte. Auch w•rde die mit der Galle ab- gesonderte Hb-Menge nieht so gross sein~ class sic die erstaunliehe Leistung des KSrpers, diese grosse Menge zug'efiihrten Hbs umgewandelt und verarbeitet zu hubert, herabsetzen kSnnte. Um sieh eine Vorstellun~ yon der Leistungsf~higkeit des KSrpers zu machen, muss man ber~icksichtigen, dass in Fall 16 die zugef~ihrte Gesammt- Hb-Menge 21/2 real so gross war als die Gesammt-Hb-Menffe des Ver- suchsthieres 1) iiberhaupt. Und diese erhebliche Hb-Menge wurde in 17 Taken bewaltigt, ohne dass H~moglobinurie auftrat. In Fall 22 betrug die zugefQhrte Hb-Menge noch etwas mehr. Daaber tier Or- ganismus dazu 39 Tage Zeit hatte, so bleibt diese an und far sieh erhebliche Leistung hinter der ersteren noch zurtlck. Und diese

l) Da beim Kaninchen die Blutmenge I]2o des KSrpergewichtes betfftgt, so hat 1 Kilo Kaninchen 50 g Blur und 4,l g Hb, da da~ Kaninchenblut 8,2 Proc. Hb enthf~lt. H e r m a n n , Handbuch der Physiologie Bd. IV.

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36 III. 8CHURI~

beiden angeftihrten Fglle bilden nun nicht etwa die Ausnahme~ sondern in ether Reihe meiner Versuche hatte der 0rganismus ghnliche, z. Thl. etwas goringere Arbeit zu leisten~ ja in einigen F~llen wnrde eine noch grSssere Leistungsfghigkeit entwiekelt. Kaninchen 10 bekam 5 Tage hintereinander 1~0 g Hb pro Kilo injicirt~ ohne H~moglobinurie zu bekommen. Da es jedoeh sehr matt wurde, so wurde die In- jection am 6. Tage ausgesetzt~ in den beiden n~tdhsten Tagen jedooh wieder 10 g Hb dem Thiere zugeftihrt. Das Thier hatte somit in 5 Tagen mehr Hb in sich aufgenommen und verarbeitet, als es tiberhaupt nut selbst hat. Es war allerdings wahrscheinlich an der Grenze seiner Leistungsfithigkeit angelangt, wenigstens bekam Ka- ninchen 5~ dcm ctwa die gleiche Hb-Menge, 004- -009 g pro Kilos zugeftihrt wurde, am 6. Tage liiimoglobinurie. Aehnlich war es beim Kaninchen 6, das am 7. Tage nach einer etwa ebenso grossen Hb-Menge lib im Urin zeigte, le0 g lib pro Kilo dtirfte demnach auf Grund dieser eben erwghnten und mehrerer nicht wetter in meiner Arbeit angeftihrten Versuche diejenige lib-Menge scin~ die noch gerade be- wgltigt werden kann. Wird nun dieselbe lib-Meng'e mehrere Tage hintereinander dem 0rganismus zugeFtihrt, so kann er noch fiir einige Zeit, etwa 5--6 Tage lang~ diesel" lib-Menge lierr werden, dann aber versagen seine Arbeitskrgfte~ und noch nicht verarbeitetes Hb erseheint im Urin. liamoglobinurie tritt auch dann ein, wenn die gerade noch zulgssige Menge yon 1,0 g lib pro Kilo KSrpergewieht tiber- schritten wird. Mithin dtirfte 1,0 g Hb pro Kilo K5rpergewicht beim Kaninchen die Grenze der tt~tmoglobinurie erzeugenden Dosen sein. Oder aber yore anderen Gesichtspunkte aus betrachtet~ beim Kaninchea tritt erst dann li~tmoglobinurie nach subcutanen ttb-Injeetionen auf, wenn die zugeftihrte ttb-Menge 1/4 des Gesammt-Hbs des Versuehs- thieres tibersteigt.

d) W e l c h e D o s i s r u f t H g m o g l o b i n o e h o l i e h e r v o r ? Makroskopisch konnte nie Blur in der Galle gefunden werden.

Die spektroskopische Untersuehung ist in 8 Fgllen ausgefiihrt worden. Die Galle wurde, um mSglichst Verunreinigungen mit Blur zu ver- meiden, nach der Angabe yon Stern1) entnommen. Yon den acht untersuchten Fitllen bestand viermal ttamoglobinurie, und nur in diesen 4 Fgllen konnte ich spekfroskopisch Hb aueh in der Galle naehweisen. In den anderen 4 Fgllen, bet denen die tagliche injieirte lib-Menge 0,5 g pro Kilo nicht iiberstieg, war der Befund ein nega-

1) V i r c h o w ' s Archly Bd. CXXIII. 1891, S. 37.

Ueber die Schicksale des Hi~moglobins im 0rganismus. 37

fiver. Leider ist yon S t e r n der Beginn der Hamoglobinoeholie naeh subeutanen Injeetionen nieht angegeben. Die Galle selbst war stets sehr z~the und diekfliissig', was aueh yon S t a d e l m a n n bei seinen Yersuehen besonders hervorgehoben ist.

e) Die s o n s t i g e B e s e h a f f e n h e i t des Urins bei s u b c u t a n e n H ~ m o ~ l o b i n i n j e e t i o u e n .

Da infolge der vermehrten Hb-Zufuhr eine nieht unerhebliehe Steigerung der Gallenfarbstoffseeretion stattfindet, ferner abet gleiehzeitig damit anf/~nglieh eine Eindiekung der Galle selbst einhergeht, so sind die Bedingungen zu einer Aufnahme des Bilirubins in den Kreislauf/~usserst giinstig. In der That ist auch beim Mensehen sowohl bei der paroxysmalen H/~moglobinurie wie bei unglUekliehen Zuf/~llen yon Vergiftungs-H/~moglobinurie Ikterus der Haut und Gallenfarbstoff im Urin gefunden worden. Beim Hunde, bei dem bekanntlich aueh in vollkommen normalem Zustande im Urin Pigmente gefunden werden, die die Gallenfarbstoffreaction zeigen, hat natttrlich der Nachweis yon Gallenfarbstoff naeh subcutanen Hb-Injeetionen wenig Werth. Beim Kaninchen hat Ktihne 1) naeh Hb-Zufuhr Gallenfarbstoff im Urin naehgewiesen. Die Angaben Ktihne's konnten jedoeh yon Naunyn2)~ der die Versuehe naehmaehte, nieht best~tigt werden, ebensowenig konnte er bei seinen ~ibrigen Versuehen weder beim Hund, noeh beim Kaninehen Gallenfarbstoff im Urin finden. Die Befunde yon N a u n y n deeken sieh mit denen der tibrigen Experi- mentatoren.

Aueh yon mir konnte niemals Bilirubin im Harne der Versuehs- thiere gefunden werden, obwohl sehr h/~ufig und in jedem einzelnen Falle daraufhin untersueht wurde. In der ersten Zeit meiner u suehe wandte ieh nur die Gmelin 'sehe Probe an, sparer bediente ich reich der yon H u p p e r t angegebenen zuverl/tssigeren Methode. Niemals jedoch war auch nut die Spur Yon Gallenfarbstoff im Urin naehweisbar, obwohl der Urin h/~ufig sehr dunkel aussah und auf den ersten Bliek Bilirubin vermuthen liess.

Ebensowenig konnte Urobilin im Urin der Versuehsthiere gefunden werden. Zur Untersuchung wurde einmal die eben erw~hnte HupperUsche Methode herangezogen. Ferner wurde ausserdem stets die Ammoniakehlorzinkprobe mit naehfolg'ender spektroskopiseher

1) Beitr~ge zur Lehre veto Ikterus. V i r c h o w ' s Archly Bd. XIV. 2) Beitr~ge zur Lehre veto Ikterus. R e i c h e r t ' s Archly 1868.

38 III. SCHUr:iG

Untersuchung angewandt. Aber nieht in einem einzigen untersuehten Falle konnte Urobilin mit Sieherheit naehgewiesen wcrden.

Was nun das Auftreten yon Hb im Urin anlangt, so erscheint tier Blutfarbstoff sowohl gelSst als auch in gebundener Form im Urin.

Es fanden sich mikroskopisch Conglomerate yon gelbrothen bis gelbbraunen KSrnchen, die als Hb gefiirbte Eiweissniederschl~ge anzusehen sind. Ferner liessen sich neben spaflichen hyalinen Cylindern auch solehe finden~ die mit diesen gelbbraunen KSrnehen dicht besetzt waren~ bezw. yon ihnen gebildet zu sein schienen. Rothe Blut- kSrperchen habe ieh nur ganz vereinzelt gefunden.

f) Die V e r ~ n d e r u n g e n d e r N i e r e n .

Die Th~tigkeit der Nieren, alas Hb in den Urin t~bertreten zu lassen, ist jedoch ftir diese nicht gleichgt~ltig, vielmehr wird dadureh ein Zustand der Reizung hervorgerufen, der sich versehiedentlieh ~ussern kann. S t a d e 1 m a n n und Andere fanden bei H~moglobinurie neben dem Hb aueh rothe BlutkSrperehen und Cyliuder. Denselben Befund maehte ich bei meinen Versuehen. Dass jedoeh dutch die Zu- fiihrung yon Hb die Nieren, aueh wenn es noeh nicht zu H~moglobinurie gekommen ist, in einen gewissen Reizzustand versetzt werden kSnnen, muss ich aus fUnf meiner Yersuche sehliessen. Es betrifft dies Fall 11, 13, 14, 19 und 20. In allen diesen F~llen traten am Ende des Ver- suches m~ssige Meng'en yon Eiweiss im Urin auf. Dass tier H~moglobinurie Albuminurie vorhergeht, babe ieh in Fall 5 und 6 beobachtet. Bei letzterem Kaninchen bestand 3 Tage lang" Albuminurie vor der H~moglobinurie, bei Kaninehen 5 sogar 4 Tage lang. Diese beidea F~lle sind insofern noch bemerkenswerth, als bei ihnen etwa 1,0 g Hb pro Kilo injicirt worden ist, also etwa diejenige Menge, die naeh meinen u yon den Kaninchen gerade noeh vertragen wird, ohne H~moglobinurie zu bekommen. Diese gerade noch zu bew~ltigende Hb-Menge scheint aber nieht ganz ohne seh~dliehen Einfluss auf die Nieren zu sein. Aueh B e n e z f i r beobaehtete in einem seiner Yer- suche eine zweit~gige, der H~moglobinurie voraufgehendeAlbuminurie. Ferner ist ftir eine dutch das Hb hervorgerufene Nephritis aueh der Umstand beweisend, dass zuweflen nach Ablauf der H~moglobinurie noeh Eiweiss im Urin vorhanden ist, wie B e n c z fir in 2 F~llen, und ioh in einem Falle beobachtet babe. Es handelt sieh um ein Kaninehen, das, in der Tabelle nicht weiter angeft~hrt, nach einer Dosis yon 1,12 g" Hb pro Kilo H~moglobinurie bekam und nach Ablaufderselben noch 3 Tage lang m~tssige Eiweissausscheidung im Urin zeig~e.

Ueber die Schlcksale des Hi~moglobins im Organismus. 39

3. Mikrochemischer Eisennachweis in den verschiedenen 0rganen.

a) U n t e r s u e h u n g s m e t h o d e . Wahrend die Wege, welche andere EiweisskSrper bei ihrer Um-

setznng in den 0rganen einscblagen~ nut indirect erschlossen werden kSnnen~ bietet beim Hb tier Eisengehalt unter Umst/i, nden die ~[Sg- lichkei~ des direeten Nachweises nicht nur auf analytisohem~ sondern auch auf mikro-ehemisehem Wege.

Ich untersuehte daher auf ihren Eisen~ehalt mittelst der mikro- ehemisehen Eisenreaetion folgende Organe: Leber, Niere~ Milzj Rippenmark, Knoehenmark, den Darm in seinen einzelnen Abschnitten und die Injectionsstellen. Erstere 30rgane wurden in allen Fallen 7 die tibrigen in den in der Tabelle II angegebenen Fallen untersueht. Die Organe wurden zun~tehst friseh~ spitter in Alkohol ge- hartet der mikro-chemisehen Eisenreaetion unterzogen. Bei den frisehen Sehnitten bcdiente ieh reich nur der ]~isenreaction mit Sehwefelammonium. Bei den geharteten Praparaten kam neben der eben erw~hnten Eisenreaction auch noch die zweite, auf thierisehe Gewebe anwendbare Eisenreaetion mit Ferrocyankaliumsalzsaure zur Anwendung. Weder die Ausffihrung, noeh die Vorziige und Naeh- theile tier beiden Methoden brauehe ich welter aus einanderzusetzen, da Qu ineke ' ) vor nieht langer Zeit genauere Angaben darfiber verSffenflieht hat.

b) K u r z e U e b e r s i e h t fiber die Be funde bei den e i n z e l n e n V e r s u e h e n .

Von meiaen aa 22 Kaninehen angestellteu Versuehen will ieh nun nicht alle ausftihrlich besprechen~ sondern einige wenige aus meinem ProtokolI hier anfiihren~ die gewissermaassen als Typus ffir die iibrigen gelten mSgen.

K a n i n e h e n 15:0~5 g Hb pro Kilo Kiirpergewieht 15 Tage lang. Anfangsgewieht 1727 kg. Endgewieht 0~99. In den letzten Tagen des Yersuehes zeigte das Thief geringere Fresslust~ aueh war es matter als sonst. Ueber Naeht ~Ton selbst gestorben. Urin war stets ohne Eiweiss~ ~)hne Urobilin und Bilirubin~ kein Hb.

Leber: Ziemlieh blutreieh~ zeigt makroskopisch keine Veranderung. Mikroskopisch ist keine deufliche Pigmentirung weder in den Zellen~ noeh in den Capillaren vorhanden~ auch sonst keine besonderen Ver~nderungen nachweisbar. In dem mit Ferroeyankaliumsalzs~ure behandelten Schnitte sind nur sehr vereinzelt endocapillare EisenkSrner vorhanden~ w~hren~l

1) Ueber directe Fe-Reaction in thierischen Geweben. Archly f. experiment. Pathol. u. Pharmakol. Bd. XXXVI.

40 III. Sc~unx~

makroskopisch keine Blaufarbung zu sehen war. Das mit Sehwefel- ammonium behandelte Pr~tparat zeigt makroskopisch eine mi~ssige Grfin- fitrbung. In den Leberzellen ist eine Eisenreaction nicht sieher erkennbar 7 dagegen finden sieh in den Capillaren Zellen mit diffusgrfinem Kiirper~ mit theils feinen~ theils groben KSrnern. Diese Zellen sind nut sp~trlich~ meist etwa leukoeytengross~ manehe gr(isser.

Ni e r e: ebenfaUs ziemlieh blutreieh~ die Uebergangszone dunkler als die l~inde. Mikroskopiseh zeigen die Epithelien der gewundenen Kan~tlehen der Uebergangszone br~tunliche F~trbung. Das mit Ferrocyankalium- salzsiiure behandelte Priiparat zeigt m~tssige Blaufiirbung der Rinde~ wi~hrend die Giomeruli als rothe Punkte (Carminf~trbung) schon makroskopiseh sieh deutUeh abheben. Die EpitheUen tier gewundenen Kan~lehen~ besonders in der Uebergangszone~ zeigen diffuse Blaufarbung~ zuweilen aueh einige Kiirnehen~ die fast in der Mitte der Epithelien sitzen. Dermi t Sehwefel- ammonium behandelte Sehnitt zeigt makroskopiseh eine starke Grfinfitrbung der Rind% besonders an der Uebergangszone. Die Zelten der gewundenen Kan~tlehen zeigen eine intensive, ziemlieh gleiehm~ssig% diffuse Farbung lind vereinzelte grSbere~ schwarze KSrnehen~ besonders l~tngs der Mem- brana propria. MarkkanitIehen eisenfrei~ ebenso Glomeruli.

M i l z : yon gelb-br~tunlieher Farb% gelb-br~tunliches Pigment ziemlieh zahlreieh zu sehen, in dem mit Ferrocyankaliumsalzs~ture wie mit Sehwefeiammonium behandelten Sehnitte gleichstarke intensive Eisenreaetion~ die nur die Pulpa betrifft, Follikel sind frei geblieben. Die EisenkSrner sind bald grSsser~ bald kleiner~ bald zu kleineren Haufen vereinigt. Im Allgemeinen fiberwiegen die grSsseren K~irner.

K n o c h e n m a r k : starke Grfinfitrbung~ sehr zahlreiehe Fe-baltige Markzellen~ theils diffus griin~ theils mit gr(iberen und kleineren Eisen- k/~rnern.

R i p p e n m a r k : etwas geringere G~nf~rbung. Ebenfalls zahlreiehe Eisenk6rner~ doeh meist feinkSrnig.

K a n i n e h e n 10. Bekommt 5 Tage hintereinander 1~0 g Hb pro Kilo K6rpergewieht. Da es etwas elend ist~ ausserdem unten am Bauche kleine Verdickung~ wahrseheinlieh Ansammlung yon noah nicht resorbirter Hb-L6sung~ zeigt~ wird die Injection ffir 1 Tag ausgesetzt~ in den n~ehsten beiden Tagen jedoeh wiederholt~ so class das Versuchsthier im Ganzen 7~0 g lib pro Kilo KSrpergewicht bekommen hat. 9 Stunden nach der letzten Injection wird das Thief get~idtet~ das wieder ganz taunter ge- worden war. knfangsgewieht 1,8 kg, ]~ndgewicht 174 kg.

S e c t i o n : Das U n t e r h a u t z e l l g e w e b e zeigt braunliche Pigmen- tirungen, keine Abscesse. Von der letzten Injection ist noeh ein geringer Rest~ der dunkelsehwarz aussieht und zu einer Gallerte eingediekt ist~ vorhanden. Das Unterhautzellgewebe fih-bt sieh mit Schwefelammoninm intensiv schwarz.

B 1 a s e: sehr prall gefiillt. Urin ohne Eiweiss~ ohne tib~ kiar, sehwaeh alkalisch.

G a l l e : sehr zah~ makroskopisch kein Hb. L e ber : sehr blutreich. Im mikroskopisehen Praparat mi~ssige~ gelb-

liehe F~trbung einzelner Epithelzellen~ vereinzelt gelbliehe PigmentkSrner.

Ueber die Schicksale des Htimoglobins im Organismus. ~1

Der mit Sehwefelammonium behandeltc Sehnitt zeigt makroskopiseb eine iiusserst intensive Grtinfitrbung; Liippchenzeichnung deswegen besonders gut erkennbar, well die Peripherie bei Weitem starker griin gef'~rbt ist wie der eentrale Theil. In den Capillaren der LKppchenperipherie finden sich grosse und kleinere schwarzgrtine K6rner fiusserst zahlreich, nach dem centralen Theile an GrSsse und besonders an Zahl abnehmend. Die Leberzellen der Li@pehenperipherie zeigen neben diffuser starker F~irbung sehr feine zahlreiche K6rnehen. Die Leberzellcn im eentralen Theile dagegen zeigen nur schwache Grtinftirbung und nur vereinzelt K6rnchen. Die in den Capillaren auf Eisen reagirenden Gebilde sind sehr versehieden gestaltet: langgestreekt, spindelf6rmig, polypenfSrmig~ meist diffus grtin, mit eingelagerten, mehrfachen sehwarzgrtinen KSrnchen und grSsseren K6rnern.

Der mit Ferroeyankaliumsalzsiiure behandelte Schnitt zeigt iihnliche Verhi~ltniss% doch ist die Eisenreaction bei Weitem nicht so intensiv wie in dem mit Schwefelammonium behandelten Schnitte.

iNiere: Die Rinde zeigt stark branne Ftirbung. Die Fttrbung betrifft nur die Epithelien der gewundenen Kaniilchen, die neben diffuser, braangelber bis rostfarbener Ftirbung auch einige braune K6rncben zeigen. ~it :N~4S ~usserst starke Griinf~rbung der Rinde. In den diffus stark grfin gef/irbten Epithelien der gewundenen Kan~tlchen zahlreiehe K6rnehen und K6rner, die bald mehr an tier Basis, bald mehr in tier Mitre nnd bis zum Lumen bin Vcrtheilt sind. Die geraden Kanalehen~ ebenso wie die Glomeruli zeigcn keine F~rbung.

Der mit Ferroeyankaliumsalzsi~ure behandelte Sehnitt zeigt makroskopisch wie mikroskopiseh eine gcringere Reaction. Besondcrs ist auf- falleud, dass die Kfrnehen nnd KSrner in den Epithelien tier gewundenen Kan~lchen nicht so zahlreich sind wie in dam vorigen Pr~tparat.

Milz: stark braun pigmentirt. Mit IqHfi ~tusserst intensive Griln- fiirbung. Die Eisenkiirner sind racist sehr grob, klumpig und bilden zum Theil gr6ssere Conglomerate. Der mit Ferrocyankaliumsalzsiiure behandelte Schnitt zeigt eine ebenso starke Reaction.

Ieh will nun nieht sammtliehe Experimente der Reihe naeh aus- fiihrlieh besehreiben, sondern die Resultate tibersiehtlieh tabellarisch zusammenstellen. (S. Tabelle II.)

e) N i ihe r e B e t r a e h t u n g de r e i n z e l n e n 0 r g a n e .

~) Die I n j e e t i o n s s t e l l e n .

Beginne ich zuniiehst mit der Betrachtung der Injectionsstellen, so fitllt makroskopisch eine gewisse Braunf~trbung des Unterhaut- zellgewebes auf, besonders bei l~tnger fortgesetzten Injeetionen. Mikroskopiseh ist eine br~unlicbe Imbibition des Bindegewebes naehweisbar, ferner finden sieh einige braune his rosffarbene KSrnehen in den Bindegewebsspaiten. Eine Gelbfitrbung, bedingt durch Gallen- farbstoff, babe ich nie wader makroskopisch, noch mikroskopiseh ge-

42 HI. ScKum~

sehen. Bei Zusatz yon NH~S tritt eine erhebliehe Griin- his Sahwarz- f~rbung auf~ und zwar beim Abziehen der Haut am intensivsten an der Rumpffl~ahe, weniger intensiv an der Innenfl~iehe der Haut. Die Reaction war meist tiber die gauze Rumpffl~ahe verbreitet. Dies dtirfte nicht Wunder nehmen~ da ja die meisten Versuahstbiere v ide Injeetionen bekamen~ und infolge dessen wohl kaum eine Stelle freiblieb~ die nicht mit der Hb-LSsung in Beriihrung gekommen w~ire. Abel' aush bei denjenigen Kaninchen, die nur wenige (his zu 2) In- jeetionen bekommen batten, war die Reaction eine ziemliah diffuse~ da die Hb-LSsung dutch Massiren in dem sehr lockeren Bindegewebe gut vertheilt war. Das etwa vorhandene~ noah nicht resorbirte Hb zeigte makroskopisah keine Eisenreaction. Es fiel nun sehon makroskopiseh auf~ dass die Eisenreaation an frisahen und 1--3 Tagen alten Injeationsstellen wenig intensiv war, w~hrend bei den mindestens 4--5 Tage alten Injectionsstelleu eine erhebliahe Grtinf~rbung siah einstellte'). Mikroskopisah zeigte sich nun derselbe Befund. Obwohl bei Kaninahen 1--4 sehr grosse Dosen Hbs injiairt worden waren, war doeh nur sine m~ssige diffuse Grtinf~rbung des Bindegewebes vorhaudsn~ w~hrend ein Theil des braunlich imbibirten Bindegewebes ohne Eisenreaetion blieb. Eisenreagirende Zellen waren niaht vor- hauden, nur vereinzelt fanden sich in einigen Bindegewebsspalten eisenreagirende KSrnehen und KSrner. In allen anderen ~lteren F~llen (etwa yore 4. Tage ab) fanden sieh zahlreiahe fein- und grob- kSrnige EisenkSrner in den Bindegewebsspalten~ zum Theil in den Bindegewebszellen selbst, zum Theil in Leukocyten eingelagert, zum Theil fi'ei liegend, ferner noah zwisehen den Muskelbtindeln im interstitiellen Bindegewebe. Die Muskelfasern waren stets frei.

Aus diesen Befunden geht nun hervor~ dass das ins Unterhaut- zellgewebe eingespritzte Hb an Ort und Stelle yon dem Bindegewebe selbst zu Eisenverbindungen umgewandelt wird~ die auf Sahwefel- ammonium reagiren. Es seheint jedoeh, dass dazu sine gewisse Zeit nothwendig ist, wenigstens kann erst bei circa 4 Tagen alten In- jeationsstellen yon einer erhebliehen Eisenreaetion die Rede sein. Die Umwandlung geht ansaheinend extraeellular im Bindegewsbe

l) Die der Zeit nach verschieden intensive Granf~rbung des Bindege- webes zeigte sehr pregnant bei ~ler makroskopischen wie mikroskopischen Be- trachtung ein u an einem Hunde, dem zu verschiedenen Zeiten jedesmal an einer anderen Stelle Hb-LSsung injicirt worden war. Die 3 und 4 Tage alten Injectionsstellen zeigten die intensivste Grtinf~rbung, whhrencl die frtiheren wie spfiterea Injectionsstellea geringere Fe-Reaction zeigten. Yore 9. Tage ab war jede Griinf~trbung verschwunden.

Ueber die Schicksale des Hamoglobins ira Organismus. 43

vor sieh. D~ftir spricht die griine F/trbung des britunlich imbibirten Bindegewebes, ohne dass Zellen vorhanden sind. Erst veto 4. Tage ab finden sioh in den Bindegewebsspalten und dem interstifiellen Muskelgewebe mehr oder weniger zahlreiehe EisenkSrner zum Theil frei, zum Theil in Leukoeyten eingelagert. Es ist somit wahrseheinlieh, dass das dureh das Bindegewebe umgewandel~e Fe yon hier weiter direct in die Lymphbahnen tibergeht.

Ieh fund nun mehrmals bei meinen Versuehs~hieren in dem br~unlichen~ noeh nieht resorbirten und zu einer Gallerte eingediekten ]=Iitmoglobinreste eine betr/tehtliehe Ansammlung yon Zellen, die nieht nur diffuse Fe-Reacfion zeigten, sondern aueh in ihrem KSrper EiseukSrnchen his Eisenklumpen aufzuweisen batten. Sehr deutlieh war dies in Fall 11. In der noeh nieht resorbirten gb-LSsung fanden sieh zahlreiche, m/~ssig grosse, rundliehe Zellen, die innel"halb des ttbs blassglqin ohne KSrnehen waren, welter naeh aussen jedoeh grSsser wurden und KSrnchen zeigten, lqoeh welter naeh aussen und ausserhalb der Hb-Menge waren die KSrnehen grSber und st~trker, aber weniger zahlreich als in dem br/~unlichen lib:Rest.

Aehnliehe Bilder habe ieh mehrmals beobachten kSnnen. Man ist nun versucht, diese Befunde in der Weise zu deuten, dass Zellen in die unter der ttaut befindliehe Hb-LSsung einwandern, sieh dami~, wenn der Ausdruek gesta~tet ist, vollsaugen, dadurch grSsser werden und mit dem aufgenommenen und zum Theil sehon umgearbeiteten Itb in das Gef/~sssystem gelangen. Da ieh nun diese mit Eisen- kSrnchen beladenen Zellen sehon 5[/2 Stunden naeh der letzten In- jection finden konnte, so wtirde die Umwandlung des Hbs in den Zellen ausserordent]ich sehnell vor sieh gehen.

Dieser Befund war/iusserst merkwtirdig und forderte zu weiteren Untersuehungen auf, umsomehr, als die Beobaehtungen an Haut- s~ellen gemaeht waren, an denen sehon mehrmals ttb injioirt worden war. Es waren somit die Versuehe insofern nieht ganz einwands- fi'ei, als die yon mir gefundene Ansammlung yon Zellen eine Folge /~lterer, schon mehrere Tag'e vorher injieirter Hb-LSsung" und unab- hitngig yon der letzten lib-Injection sein konnte.

Es wurde nan 2 Kaninehen, die bisher noeh keine Hb-Injeetionen bekommen hatten, 1 g lib pro Kilo subeutan injieirt, und das eine naeh 4 Stunden, das andere naeh 14 Stunden getSdtet. In dem Hb-Reste fanden sieh keine Zellen, weder in dem tlb selbst, noeh in dessen Umgebung. Nur alas Fettgewebe zeigte eine mitssige diffuse Grtinf/irbung des interstitiellen Gewebes.

Auf Grund dieser beiden Versuche glaube ich, die oben erw/ihnte

4~ III. SeHum~

Annahme, dass bald naeh der subeutanen Hb-Injection Zellen ein- wandera und dam in sich aufgenommene lib in kurzer Zeit (etwa 5'/2 Stunde) umzuwandeln vermSgen, nicht mit Bestimmtheit aufreeht halten zu kOnnen.

Wahrscheinlich hat die yon mir gefundene Ansammlung yon Zellen mit der letzten, erst einige Stunden vor dora Tode gemaehten lib-Injection niohts zu thun, sondern es sind Fe-reagirende Zellen, die sich, wie oben erwahnt, etwa veto 4. Tage ab in den Biade- gewebsspalten und -Itiokea finden uad das yon dem Bindege- webe umgewandelte Fe in sieh aufgenommen hubert. Dass sie in dem noeh nieht resorbirten lib sioh fanden, ist nicht wunderbar, da die Injecfionen an ein und derselben Stelle mehrmals wiederholt waren. Auffallig' ist nut, dass sie in dem br~tunlichen Hb-Rest bei Weitem zahlreieher waren als sonst in dem umgebenden Binde- gewobe.

Die Umwaadlung des libs im Unterhautzellgewebe wtirde man sieh etwa so vorzustellen hubert, dass das Bindegewebe mit dem lib sieh imbibirt (br~unliche F~rbung ohne Fe-Reaetion), es dana im Yerlauf yon einigen Tagen (etwa 2--3 Tage) selbst~tndig ohne Zellen zu Eisenalbuminaten umwandelt (grtialiehe Fe-Reaotion des Binde- gewebes) und das gebildete Fe in den Bindegewebsspalten ablagert (veto 4. Tage ab). liier finder sieh das Fe zum Theil frei, zum Theil in Leukoeyten eingelagert. Man kann sioh nun vorstellen, dass das in den Leukooyten befindliehe Fe direct yon dem Binde- gewebe an diese abgogeben ist, oder aber, und das ist das Wahr- seheinliehste, der u spielt sieh in der Weise ab, dass die Leukocyten nut das in den Bindegewebsspalten abgelagerte Fe auf- nehmea und somit lediglich nur dazu dienen , das Fe fortzuschaffen.

0b Hb unverandert im Unterhautzellgewebe direct yon Zellea aufgenommea und verarbeitet wird, muss ich dahin gestellt seia lassen.

DaM unter die liaut eingespritzte lib wird demnaeh anseheinend auf zweierlei Art dem Blutstrome zugeftihrt: 1. als naehweisbares Eisenalbuminat, wahrscheinlieh auf dem Wege der Lymphbahuen, und 2. als wahrseheinlich uuverandertes Hb.

Wie vie1 auf diesem, wie viel auf jenem Wege yon dem injieirten lib in den KOrper aufgenommen wird, l~sst sieh nioht be- rechnen~ aber jedenfalls ist nach der Intensit~t der Eisenreaction an der Injectionsstelle anzunehmen, dass eine erhebliche gb-Menge schon in umgewandelter Form in den Kreislauf des Organismus iibergeht.

Ueber die Schicksale des H~moglobins im Organismus. 45

Es entsteht nun die Frage: Wo bleibt das im Unterhautzell- gewebe umgewandelte naehweisbare Eisen? Was wird aus dem wahrseheinlieh in unver~tnderter Form in den Kreislauf aufgenommenen Hb ?

Ohne zun~ehst auf diese beiden~Fragen naher einzugehen, will ieh zuvor die einzelnen untersuehten Organe einer genaueren Be- spreehung unterziehen und spiiter die Befunde zu deuten versuehen.

fl) Die Milz.

Die normale Kaninehenmilz enth~tlt das Eisen in feinkSrniger~ n u r selten klumpiger Form in m~ssiger Menge. Kleine Hb-Mengen an ftinf aufeinanderfolgenden Tagen injieirt (Fall 8) und noeh kleinere Mengen, aber litngere Zeit (0,1--0,26 g Hb pro Kilo in 18 Tagen Fall 18): liessen nur eine geringe Steigerung erkennen. D,agegen war bei grSsseren Dosen stets eine erhebliehe Eisenreaetion naehweisbar~ die sieh einmal in einer grSsseren Anzahl der EisenkSrner bemerk- bar maehte~ andererseits waren die KSrner grSsser und klumpiger und bildeten zum Theil Conglomerate. Im Allgemeinen kann man

�9 wohl sagen~ dass die Eisenreaetion um so starker war~ je mehr ttb injieirt worden war. Die Malpighisehen KSrperehen waren stets frei~ die Eisenreaetion betraf nur die Pulpa.

Bemerkenswerth ist nun die Thatsaehe~ dass aueh bei der kUrze- sten Versuehsdauer, namlioh sehon am 2. Tage~ eine erhebliehe Eisen- reaction naehweisbar war, sofern nm- eine gentigende Hb-Menge

injieirt worden war. Es muss somit die Eisenablagerung in der Milz in kurzer Zeit vor sieh gehen.

Aueh ohne Zusatz yon Eisenreagentien f~llt an den gehKrteten Sehnitten der Milz die rostbraune Farbung auf~ die auf die Anwesen- heit yon gelbliehen bis rostbraunen, kleinen bis grossen Pigment- kSrnehen und -kSrnern zuriiekzuftihren ist. Diese KSrnehen sind aber bei Weitem nieht so zahlreieh wie die auf Fe-Reagentien her- vortretenden.

7) K n o e h e n m a r k und R i p p e n m a r k .

In den untersuehten Fallen land sich regelm~ssig eine verstarkte Eisenablagerung~ die ebenso wie in der Milz der Menge des injieirten H/tmoglobins entspraeh. Im Allgemeinen war die Eisenreaetion etwas geringer wie in der Milz, die KSrner selbst nieh~ so grossklumpig und Conglomerate bildend. Das Rippenmark untersehied sieh in der Eisenreaetion yon dem Knoehenmarke des Femur nur dureh etwas geringere Intensit~tt der Reaetion.

~6 III. Sc~IJRm

~) Niere . Diese zeigt in s~tmmtlichen Versuchen tin ~usserst merkwtirdiges,

aber constantes Bild. Schon makroskopiseh ist an den geh,~irteten Schnitten der Niere eine gelbe bis rostbraune F~rbung der Rinden- schicht erkennbar~ die an der Grenzsehieht zwisehen Rinde und Mark fast immer am intensivsten ist. Bei mikroskopiseher Betrachtung erkennt man~ dass die rostbraune Farbe durch diffuse F~rbung" der Epithelien der gewundenen Kan~lehen bedingt ist. Nut ffanz vereinzelt und auch nicht in allen Pr~paraten finden sich kleine Pigment- kSrnchen. Diese rostbraune F~rbung ist gleichm~ssig in der Rinde vertheilt und betrifft gleichm~issig sfLmmtliche Epithelien der gewundenen Kan~lchen. Nur an der Grenzsehicht ist entsprechend der makroskopisehen Betrachtung die Farbung intensiver. Die Marksehicht zeigt makroskopiseh wie mikroskopiseh im Allgemeinenkeine besondere Far- bung, nur bei H~moglobinurie finder sieh eine br~unliche F~rbung~ die im Wesentliehen dutch die anwesenden Pigmentcylinder hervorgerufen ist

Bei Zusatz der betreffenden Reagentien finder sich nun reffel- mKssig eine intensive Eisenreaetion der Rinde~ und zwar entsprieht aueh hier im Allgemeinen die Intensit~t der Mange des angewandten Hb. Fall 18 ist der einzige, der keine Eisenreaction zeigt~ bier war wahrseheinlich die Eisenmenge, 0~014 g anf 18 Tage vertheilt~ zu gering~ um eine naehweisbare Reaction zu geben. Bei etwas grSsseren Dosen (Fall 8 und 9:0~007--0~01 g auf 5 Tag% Fall 21:0~036 g auf 37 Tage und lPall 22:0~049 g auf 39 Tage) finden wir eine m~ssige Eisenreactioa, w~hrend in allen anderen gersuchen eat- sprechend tier grSsseren Hb-Menge die Eisenreaction eine intensivere war. Das Fe war stets in den Epithelien tier gewundenen Kan~lehen abgelagert~ nur bei sehr intensiver Eisenreaction land sich eine diffuse~ m~ssige Grtinf~trbung des Anfangstheiles der geraden Kan~lehen. Sonst zeigten diese~ ebenso wie die Glomeruli, niemals, auch nicht bei H~moglobinurie, irgend welche Eisenreaction~ ebensowenig die bei H~moglobinurie in den Kan~lehen befindiiehen Pigmentcylinder. Die Epithelien der gewundencn Kan~lchen zeigten das Eisen theils in diffuser~ theils in kSrniger Form~ ganz gleiehm~ssi~ tiber die Rinde vertheilt. Die KSrner waren yon verschiedener GrSsse und nahmen meist etwa die Mitre der Zelle ein, zuweilen sehienen sie mehr an tier Basis~ zuweilen mehr am freien Rande zu sitzen. Im Lumen der Kan~lehen habe ieh nut ein einziges Mal (Kaninchen 19) Eisenreaetion gesehen~ obwohl in allen F~tllen besonders darauf geachtet wurde. Die Zahl der EisenkSrner war bei Weitem grSsser als die ohne Zusatz yon Eisenreagentien siehtbaren PiffmcntkSrner.


Um es noeh einmal kurz hervorzuheben, so zeigten die Epithelien der gewundenen Kan~tlehen eine gleiehm~tssig vertheilte, regelm~tssi~ vorhandene, mehr oder weniger intensive Eisenablagerung'. Alle anderen Nierenbestandtheile zeigteu keine Eisenreaetion.

e) Leber. Wahrend die bisher besproehenea Orgaae ein durehaus regel-

m~ssiges Verhalten der Eisenablagerung zeigten, ist dies in der Leber durehaus nieht der Fall. Um zun~ehst einige allffemeine Punkte zu erledigen, so will ieh kurz daraufhinweisen, class die Eisenreaetion im Allgemeinen eine nieht sehr intensive war und hinter derjenigen der Niere und der Milz meist erheblieh zuriiekblieb. Ferner zeigte die Eisenreaetion keine ganz gleiehmassige Vertheilung. Oft zeigte ein L/ippehen oder ein Theil des Sehnittes Eisenreaetion, w~hrend die benaehbarten Theile keine Spur oder bedeu~end weniger aufzuweisen hatten. Diese unregelm~ssige Eisenvertheilung babe ieh nur in der Leber und zum Theil im Darm gefunden. In den abrigen yon mir auf Eisen uatersuehten 0rganen war dies nieht der Fall.

Die Sehnitte der geh~trteten Leber liessen meist sehon makroskopiseh eiae gewisse Gelb- bis Rostbraunfarbung erkennen, doeh war diese F/h'bung, entspreehend der geringeren Eisenreaefion, meist weniger intensiv als in der Milz und Niere. Ferner war die L~ppehen-

zeiehnung meist sehr deutlich, da der periphere Theil des L~tppehens in den meisten F~llen deutlieher als der eentrale Theil gef~rbt war. Mikroskopiseh liessen sich neben diffuser geblieher F~rbung der Leberzellen ~uch einige kleine KSrnehen in denselben naehweisen, und zwar am ehesten noeh in den Zellen der L~tppehenperipherie. Erw~hnenswerth ist noeh der Befund, dass Kaninchen 22 eine geringe Bindegewebsvermehrung in der Leber aufzuweisen hatte. Diese Ver~tnderung glaube ieh nieht aufReehnung des Hbs setzen zu kSnnen. Denn der Umstand~ dass ieh nur in einem einzigen Falle diese Ver- ~uderung eonstatiren konnte~ maeht es nieht sehr wahrseheinlieh~ dass das injieirte Hb diese Wueherung des Bindegewebes hervorgerufen hat~ da in allen anderen F~llen derartige Abweiehungen nieht vorhanden waren. Andererseits finden sieh auch gelegentlieh bei gesunden Kaninehen Bindegewebsvermehrungen~ wie ieh mehr- reals zu beobaehten Gelegenheit butte t). Die Leberzellen selbst zeigteu jedoeh niemals irgend welehe Seh~digung. Ieh erw~hne dies des-

1) Herr Dr. H e n s e n , Assistent der Klinik, konnte bei einem anseheinend ganz gesunden Kaninchen eine ausgesprochene Lebercirrhose feststellen.

d=8 III. SoI-IURIC,

halb noch besonders, da Biond i ~) bei seinen Versuehen: in denen er dureh Injection yon Toluylendiamin Hamatolyse bewirkte, nut sehr vereinzelt und nur dana in Leberzellen Eisenablagerung fund, wenn diese Zeiehen tiefer Alteration darboten.

Die mit Ferrocyankaliumsalzsaure oder mit NH~S behandelten Sehnitte lassen sehon makroskopiseh aus der Intensitat der einge- tretenen Farbung einen Sehluss auf den Eisengehalt zu. Zuweilen ereignet es sieh, dass eine massige Griinfarbung unter dem Mikroskop verschwindet, bezw. die Eisenreaetion nieht als eine vermehrte an- gesehen werden kann. Meist war die Lappehenzeiehnung eine ausserst deutliehe, da der periphere Theil racist starkere Farbung zeigte als der eentrale. In einigen Fallen war bezUglieh der Eisenreaetion kein Untersehied zu erkennen. Dass abet der eentrale Theil eine intensivere Eisenreaetion zeigte, als der periphere, glaube ieh niemals gesehen zu hubert. Entspreehend der makroskopisehen Betraehtung land sieh aueh mikroskopiseh in den meisten Fallen die starkste Eisenablagerung in dem peripheren Theile des Li~ppehens, sowohl in den Capillaren, wie in den Zellen. In letzteren findet sieh das Eisen neben diffuser mehr oder weniger intensiven Farbung aueh als feine, zum Theil recht zahlreiehe KSrnehen. Naeh dem Centrum des Lappehens zu nimmt nieht nut die Intensitat der diffusen Farbung ab, sondern aueh die Zahl der KSrnehen wird eine erheblieh geringere, bezw. versehwinden dieselben ganz, so dass die Zellen des peripheren Theiles beispielsweise vSllig mit grtinen KSrnehen besetzt sein kSnnen, wahrend die Zellen des eentralen Theiles nut eine diffuse Farbung aufzuweisen haben. I n einigen Fallen war allerdings ein Untersehied zwisehen den peripher und central gelegenen Zellen nieht zu erkennen.

In den Capillaren war noeh mehr als in den Zellen der periphere Theil des Liippchens der Sitz der Eisenreaetion. ttier land sich das Eisen oft in grossen und zahlreieheu Klumpen~ w~hrend die central gelegenen Capillaren nur wenig oder gar kein Eisen enthielten. Im Allgemeinen sind die EisenkSrner in den Capillaren gTSsser und klumpiger als in den Zellen, doeh sind aueh feine bis feinste KSrn- ehen keine Seltenheiten. Das Eisen finder sieh zum Theil anseheinend frei in grossen klumpigen Sehollen, zum Theil in Zellea ein- geschlossen, die neben diffuser Farbung aueh KSrnehen und KSrner zeigten. Diese Zellen hubert racist die GrSsse yon Leukoeyten und sind versehieden gestaltet: langgestreekt, spindelfSrmig, polypen-

1) Z i e g l e r ' s Beitr~ge zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Petthologie Bd. XVIII, 1895, S. 203.

Ueber die Schicksale des Hi~moglobins im Organismus, ,49

f6rmig. Diese Art yon Zellen babe ich in allen Pr~tparaten~ die Eisenreaction gaben, angetroffen. In einigen Fitllen, z. B. Fall 7, fanden sieh in den peripher gelegenen Capillaren grSssere, die Capillaren fast verstopfende Zellen~ die neben diffuser intensiver Grtinfarbung auch grosse KSrner in sich eingelagert hatten. Woher diese Zellen stammen, isi mit Sicherheit nieht zu sagen, doeh maeht ihr Aussehen es sehr wahrseheinlieh, class diese aus der Milz, bezw. aus dem Knoehenmark stammen. Ausser in den Capillaren land sieh eine erhebliche Eisenreaction zuweilen in dem periportalen Bindegewebe.

Die Vertheilung des Eisens auf die Leberzellen und -eapillaren ist sehr weehsetnd. In meinen Versuehcn land ich das Eisen in den Capillaren ,und Zellen neunmal, nut in den Capillaren ftinfmal und nur in den Zellen dreimal abgelagert. Einen gentigenden Grund flir diese anseheinend unregelm~issige Anordnung des Eisens kann ieh nicht geben. Nur um zu zeigen, wie versehieden und unbereehenbar die Eisenablagerung in der Leber ist, will ich einige Versuehe, bet denen die g'leiche Hb-~lenge, allerdings versehieden lange, injicirt worden ist, kurz hier zusammenstellen.

Kaninchen 9

I1 14

15

17

i Menge

0~5 ~i

0~5

0,5 g

0,5 g

0,Sg

Dauer

5 Tage

10

13

15

17

Leber ZeUen CapilIaren

- r

+ -

t +

Kaninchen 15 gleicht, abgesehen yon einigen Tagen, v511ig Kaninchea 14 und 17, und trotzdem ist der Leberbefund ein Ausserst verschiedener. WAhrend in den beiden Fs eine intensive Eisen- reaction der Leberzellen sich kundgiebt, ist in Kaninchen 15 die Eisenreaction erstens eine geringere, und zweitens findet sich Fe nur in Capillaren. Erws will ich nur noeh, dass diese 3 Thiere, die gleichzeig im Versuch waren, in gleiehe Aussere Verhs gesetzt waren und aueh Hb yon gleieher QualitAt bekommen hatten. Trotzdem diese Verschledenheit des Leberbefundes! Ich kfnnte noeh mehrere ~hnliohe Beispiele aus meinen Versuchen anfUhren, die alle obwohl unter fast gleichen Ausseren Bedingungen ausgefiihrt, trotzdem hinsichtlieh des Leberbefundes sieh wesentlich yon einander unterscheiden.

A.rchiv f. experiment. Patho]. u. Pharmako]. XLL Bd. 4

50 III. SCHCRm

Ein sehr merkwiirdiges Yerhalten zeigt nun die Leber der Kanin- ehen 1--4 und des Kaninehens 16. Man hatte in allen 5 Versuahen eine ~usserst intensive Eisenreaation erwarten mtissen~ denn in allen 5 F~llen war die injieirte Menge eine sehr erhebliehe, zum Theil dis gr5sste~ die tiberhaupt zur Anwendung gekommen ist. Eine Er- klarung fiir dieses merkwiirdige Ausbleiben der Eisenreaetion bet Kaninehen I - -4 kann iah nur in der Kiirze der Versuahsdauer finden~ in allen anderen, 1An~er dauernden Versuahen~ abgesehen yon Kanin- ehen 16, war Eisenablagerung in der Leber naehweisbar. Ieh komme hierauf noah einmal zurilek. Warum nun Kaninehen 16 keine Eisen- reacfion in der Leber zeigte, daffir kann iah keinen geniigenden Orund angeben. Die anf'~nglieh injieirten Hi~moglobinmengen, 0,17 pro Kilo KSrpergewiaht~ waren zwar gering, doah wurden bald grSssere Mengen an~ewendet~ so dass sowohl beztigliah der Hamo- globinmeng% als auah bezflg'liah der Zeitdauer eta positives Aus- fallen der Reaction erwartet werden musste. Warum dies nicht ein- trat, muss ieh dahin gestellt sein lassen.

~) Darm. Der Darm ist yon mir in 9 Fiillen makroskopisch und mikros-

kopisch auf Eisen untersueht worden, ohne jedoch eine wesentliahe Steigerung der Eisenaussaheidun~ erkennen zu lassen. Es wurden zun~tehst Sttiake yon jedem Darmabsahnitte gehih'tet und auf Eisen untersueht~ ausserdem wurde auah der ganze Darm in Sehwefelam- monium gethan. Da jedoah in diesen 9 Fallen ein Untersehied yore normalen Darm sieh niaht erkennen liess~ andererseits bet den geringen zugefiihrten Eisenmengen kaum eine deutliche Steigerung der Eisenaussaheidung im Darme zu erwarten warm so habe ieh in weiteren F~llen yon der Untersuehunff des Darmes abgesehen.

4. D e u t u n g tier B e f u n d e . Wenn ich nun kurz dis yon mir gefundenen Resultate noah ein-

real zusammenstelle, so finder sich eine verst~rkte Eisenreaction~ abgesehen yon den Injeationsstellen~ in der Milz~ im Knoahenmark~ in der Leber~ besonders in dem peripheren Theile des Lappahens~ und in der Rinde der Niere.

Wie ist nun der Eisengehalt der einzelnen Organe zu erkl~ren? Ist alas in den betreffenden Organen naehweisbare Eisenalbuminat an Ort und Stelle aus dem Hitmofflobin gebildet? Oder ist das naeliweisbare Eisen den betreffenden Organen zugeftihrt worden?

Was zun~ehst das im Unterhautzellgewebe aus dem H~moglobin gebildete Eisen anlangt~ so unterliegt es wolil keinem Zweifel~


dass dieses hier nachweisbare Eisen an Ort und Stelle gebildet worden ist. Wo bleiben abet diese Eisenverbindungen? Die in den Leukoeyten eingesehlossenen Eisenalbuminate werden wahrseheinlieh dureh ihre Trager in den Blutkreislauf tibergeftihrt und in den ver- sehiedensten Organen abgelagert. Welches Organ gerade bevorzugt

w i r d , kann ieh aus meinen Versuchen nicht sehliessen. Doeh glaube ieh annehmen zu kSnnen, dass die Milz und das Knochenmark in erster Linie diese mit Eisen beladenen Leukoeyten aufnehmen werden. Andererseits ist zu beriieksichtigen, dass nach den Untersuehungen yon Qu i n ck e die ~iere bei subcutanen Blutinjeetionen vermehrte Eisenablagerung zeigte. Man ist somit wohl zu der Annahme be- rechtigt, dass aueh die Niere einen Theft des aus dem Unterhaut- zellge.webe stammenden Eisens aufnehmen kann.

Die in den Bindegewebsspalten und -ltieken frei liegenden Eisen- kSrner werden wahrseheintich erst yon Zellen aufgenommen und so dem Kreislaufe zugeftihrt. Andererseits besteht auch die MSglichkeit, dass die EisenkSrner frei auf dem Weg'e der Lymphbahnen dem Organismus zugefiihrt und ebenso wie die in Zellen eingeschlossenen KSrnehen in den verschiedensten Organen abgelagert werden.

Das im Unterhautzellgewebe gebildete Eisen ist aber nur yon geringer Menge und vermag jedenfalls bei Weitem nieht den Eisen- gehalt der einzelnen Organe zu erklaren~ vielmehr maeht dieses aus dem Unterhautzellgewebe den betreffenden Organen zugeftihrte Eisen nur einen sehr kleinen Theil des in diesen Organen nachweisbaren Eisens aus.

Die Eisen~blagerung in der Leber ist verschiedentlieh gedeutet worden. Q u i n c k e nimmt bei seinen Versuehen an~ dass das in den Lebereapillaren befindliche Eisen zum Theft zugeftihrt~ zum Theil bier gebildet und abgelagert wird, wahrend das in den Leberzellen eingesehlossene Eisen in der Ausscheidun~" begriffen sei. Bio n d i, der Versuehe mit Toluylendiamia machte und ebenfalls eine vermehrte Eisenreaetion der Leber fand~ deutet seine Befunde in der Weise, dass das in der Leber naehweisbare Eisen sitmmtlieh in der Ausseheidung begriffen sei und den Eisenrest darstelle, der sieh bei der Bildung des Bilirubins aus dem ttamoglobin ergehe. Je mehr Gallenfarbstoff gebildet werde, um so starker masse die Eisen- reaction sein.

Da nun S t a d e l m a n n naeh Hitmoglobinzufuhr eine Ver- mehrung der Gallenfarbstoffsecretion naehgewiesen hatte~ musste ich auf Grund der Versuche yon B i o n d i aueh bei meinen Versuehen eine gesteigerte Eisenreaction der Leber erwarten. Anfanglich schien

4*

52 III. Scr~cRm

sich aueh die Vermuthung zu best~itigen, ieh fand mehr oder weniger intensive Eisenreaction. Da zeigte es sich jedoeh, dass diejenigea Thiere, die nut kurze Zeit im Versuche waren, etwa 3 Tage, keine oder nut eine sehr geringe Eisenreaction zeigten, obwohl theilweise sehr grosse Hamoglobinmengen injicirt wordea waren, und obwohl eine Gallenfarbst0ffvermehrung~ die nach S t a d e l m a n n bei sub- eutaner H~moglobinzufuhr im Yerlaufe yon 10--12 Stunden ein- treten soll, stattgefunden haben musste. Weitere Controlversuehe best/itigten diesen Befnnd: Es war demnaeh hier eine Steigerung der Gallenfarbstoffsecretion eingetreten, ohne dass naehweisbareEisen- verbindungen in der Leber vorhanden waren. Die Leberzelle bildet somit~ und ich glaube, dies verallgemeinern zu k5nnen, gel6stes Hamo- globin direct zu Bilirubin nm~ ohne naehweisbare Eisenverbindungen zun~ichst wenigstens zurtickzulassen.

Der naeh der Umwandlung des tt~moglobins zu Bilirubin zu- riickbleibende Eisenrest wird zutn Theil mit der Galle ausgeschieden, zum Theil geht er wahrscheinlich in den Kreislauf zuriiek, ohne dass wir ihn mikrochemisch nachweisen kSnnen. u bleibt auch ein Theil in der Leberzelle in einer complieirten Verbindun~ zurtick, welehe zun~chst noeh nieht dutch Fe-Reagentien nachweisbar ist und erst in einigen Tagen in eine nachweisbare Fe-u iibergeht. Die dazu erforderliehe Zeit scheint etwa 3 Tage zu betragen.

Doch glaube ich nicht, dass damit sich der ganze Eisengehalt der Leber und die Art der Ablagerung des Eisens in der Leber vollkommen erkl~iren lfisst, vielmehr glaube ich, aus meinen Pr~paraten den Schhss ziehen zu diirfen, dass das Eisen zum grSssten Theil nieht erst i n der Leber gebildet wird, sondern man gewinnt den t~indruck, als ob die Leber gewissermaassen mit diesen EisenkSrn- chert geradezu iiberschwemmt wtirde. Die starken Eisenanh~iufungen in den grossen Portalgefi~ssen, die st~irkere Eisenreaetion der Lapp- chenperipherie dri~ngen zu tier Annahme, dass es sieh um zu- gefilhrte, auf dem Wege des Blutkreislaufes zugeleitete Elemente handelt. Aus tier GrSsse und der Form tier KSrnchen und KSrner, die zum Theil frei, zum Theil zu Conglomeraten vereinigt, zum Theil in Zellen eingesohlossen sind, glaube ieh den sicheren Sehluss ziehen zu kSnnen~ dass die Milz, bezw. das Knochenmark der Bildungs- und Herkunftsort dieser Elemente ist. Best~rkt werde ich in dieser Ansieht noch dureh dan Befund yon grossen, sehr stm'k eisenhaltigen Zellen in den Lebereapilluren, die ihrer GrSsse wie ihres Eisenge- haltes naeh als Milzzellen anzuspreehen waren.

Ueber die Schicksale des Hamoglobias im 0rganismus. 53

Es wird somit nach meiner Meinung bei meincn Versuehen das Eisen zum grSssten Theil aus dcr Milz der Lcber zugeftihrt.

Die Eisenreaction in der Milz glaube ich in der Weiso erkl/~ren zu miissen, dass das im Kreislauf circulirende It/imog'lobin direct yon den Milzzellen aufgenommen und zu nachweisbaren Eisenver- bindungen um~ewandelt wird. Finder nun eine weitere H/~moglobinzufuhr start, so verma~ die Milz nicht mehr Mles Eisen fcstzuhalten und ~iberg'iebt es dem Kreislaufe. Die Folg e davon ist eine Ueber- schwemmung der Leber mit den in der Milz gebildeten Eisenver- bindungen.

Iqach meiner Meinung sind demnach die Eisenverbindungen der Milz an Ort und Stelle gebildet, diejenigcn der Leber dagegen zum grSssten Theile zugefiihrt. Ich befinde reich hier im Gegensatze zu B i o n d i der die nachweisbaren Eisenverbindungen der Leber als Eisenrest ansieht, der bei der Bilirubinbildung sieh nothwendig:er Weise er- giebt. Genannter Autor, der Hunden, Katzen und K~ninehen be- stimmte Desert yon Toluylendiamin subcutan injicirte und deren Organe auf ihren Eisengehalt untersuchte~ bekommt naeh der yon ihm gegebenen Beschreibung/thnliche Bilder, wie ich in meincn Ver- suchen, deutet sic aber anders, lqach seiner Meinung werden die dureh das Toluylendiamin geseh~tdigten rothen BlutkSrpercheu und das freie llb yon den globuliferen Zeltcn tier Milz und des gastro-intestinalen Capillarbezirkes aufgenommen, s/~mrntlich der Leber zugeftihrt und hier zu Bilirubia umgewandelt. Nut Bin kleiner Theil des fi'eien Hbs k ann direct zu Bilirubin umgewandelt werden. Der zurilckbleibende Eisenrest wird dann zum Theil mit der Galle ausgesohieden, zum Theil wird er Leukocyten, die B i ond i siderofero Zellen ncnnt, entweder direct dureh die Endothelien tier Capillaren hindurch oder mittelst der sternfSrmigen Bindcgewebszellen (K u p ffe r- sche Zellen) beigegeben. Diese siderofcren Zellen sollen dann in der Milz~ im Knochenmark und in den Lymphdrtisen abgelagert werden. Nach B i o n d i ist die Siderose dieser Organe nicht der Ausdruck einer 5rtlichen Umbildung der f/~rbenden Substanz des Blutes, sondern die Folge tier Uebertragung des in der Leber umgearbeiteten, eisenhaltigen Pigmentcs dutch das Blur. Nach ihm sind die in tier Leber naehweisbaren Eisenverbindungen aus dem Eisen- reste hervorgegangen, der bei tier Bilirubinbildung entsteht, uad werden aus der Leber der Milz zugeftihrt, w/ihrend ich das Um- gekehrte annehme, wenigstens ft~r den grSssten Thcil der Eisenver- bindungen in der Leber. Die Griinde ftir racine Anschautmg babe ich sehon erSrtert.

54 Ili. Sc~uRm

Dass tier bei der Bilirubinbilduug aus dem H~moglobin entstehende Eisenrest unter irgend welchen Bedingungea mikrochemisch nachweisbar wird, halte ieh nicht nur f'tir mSglich~ sondern sogar fiir sehr wahrscheinlich~ allerdings~ wie meine u lehren~ erst vom 4. Tage ab. Aueh in meinen Priiparaten ist sicher nicht alles nach weisbares Eisen als nur zugeftihrtes anzusehen~ sonderu es mag auch zum Theft als Eisenrest aus der Umwandlnng des H~moglobins zu Bilirubin vorhanden sein. Das ist abet nut ein kleiner Theil~ w~hrend B i o n d i fast den ganzen nachweisbaren Eisengehalt tier Leber als Eisenrest aus der Umwandlung des Hbs zu Bilirubiu ansieht.

Die Eisenablagerungen im Knochenmark sind ebenso wie diejenigen in tier Milz naeh meiner Meinung an 0rt und Stelle gebildet. Auch das Knochenmark vermag gelSstes H~moglobin aufzunehmen und zu naehweisbaren Eisenverbindungen umzuwandeln.

Auf Grund dieser ErSrterungeu diirfte sieh die Umwandlung des in den Kreislauf tibergeftihrten und frei cireulirenden H~moglobins folgendermaassen gestalten.

E i n T h e i l wird direct dutch die Leber zu Bilirubin umgewandelt, ohne dass mikro-ehemiseh nachweisbare Eisenverbindungen zuniiehst wenigstens zurtickbleiben. Erst yore 4. Tage an tritt Eisen- reaction in den Leberzellen auf. E i n a n d e r e r T h e i l wird yon den Zellen des Knochenmarkes und tier Milz aufgenommen und zu nachweisbaren Eisenverbindungen umgewandelt. DiG in tier Leber befiudlichen l~isenverbindungen stammen znm grSssten Theile aus der Milz.

Was nun sehliesslich die Eisenablagerung in der Nierenrinde anlangt, so ist man wohl ohne Weiteres zu der Annahme bereehtigt~ dass alas in den Epithelzellen der Tubuli eontorti abgelagerte Eisen zur Ausscheidung gelangen soll. Sehwieriger ist aber die Frage nach der Herkunft des Eisens. Ein grosser Theft des in der Nierenrinde befindliehen Eisens wird wahrscheiulieh schon als umgewaudeltes nachweisbares Eisen in gelSster Form tier Niere zugefiihrt und stammt aus allen denjenigen Or~'anen~ die eine vermehrte Eisenreaetion aufzuweisen haben. Sobald diese Organe aus irgend einem Grunde die in ihnen aufgespeicherten Eisenverbindungen abgeben, werden die Letzteren dutch alas Blur tier Niere zugef'tihrt und dort abgelagert. In welehem Grade die einzelnen Organe sich dabei hetheiligen~ wird jedenfalls sehr versehieden sein und auch oft wechseln. Maine Versuehe geben fiber diese Frage keinen Aufsehluss.

Andererseits muss man der Nierenzelle die F~thigkeit zusprechen, gelSstes Hiimoglobin zu nachweisbaren Eisenverbindungen an Oft

Ueber die Schicksale des H.amoglobins im Organismus. 55

und Stelle umzuwandeln. ~Wie viel Fe nun der Niere zugcfiihrt, wie viol iu situ yon der Nierenzclle selbst gebildet wirdr l~tsst sich nicht entscheiden, doch daft man die Th~ttigkeit der Niere, ttb umzuwandeln, glaube ieh~ nieht zu gering sch~ttzen.

Wenn ieh nun zum Schlussc den Kreislauf des in das Unter- hautzellgewebe injieirten~H~tmoglobins an der Hand meincrVersuche verfolge, so wird

1. ein Theil des tt~tmoglobins an 0rt und Stelle zu nachweisbaren Eisenverbindungen umgewandelt, und zwar durch das Binde- gewebe selbst naeh etwa 3 Tagen. Die durch das Bindegewebe umgewandelten Eisenverbindungen finden sieh zum Theil frei, zum Theil in Zellen eingesehlossen, in den Bindegewebsspalten und -lticken abgelagert, aber erst vom 4. Tage ab~ und werden in den versehie- densten Orgaaen sp~tter abgelagert.

2. Der iibrigc Theil, and das ist tier bei Weitem grSssere, geht als ttb in den Kreislauf Uber. Ein Theil wird in der Leber nach den Yersuehen yon S t a d e l m a n n und Anderer direct zu Bilirubin umgewandelt, und gleiehzeitig ein anderer Theil yon der Milz, dem

K n o c h e n m a r k and aueh yon der Nierenrinde zu nachweisbaren Eisenverbindungen umgearbeitet. Bei noch weiterer Hb-Zufuhr iiber- geben die Milz und das Knoehenmark dem Kreislaufe das in ihnen abgelagerte Eisen, das sieh in der Leber und auch in tier Nieren- rinde wieder findet.

3. Werden aber noeh grSssere H~tmoglobinmengen dem Orga- nismus zugeftihrt, dann vermSgen diese 0rgane nicht mchr des ganzcn ttbs Herr zu werden. Es tritt nunmehr tier Blutfarbstoff unver~tndert zuerst in die Oalle (tt~tmoglobinoeholie) und dana in den Urin (tt~tmoglobinurie) fiber.

56 III. SCHURI6-

TABELLE I .

Nr.

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

Wie lange injieirt?

W b d e l ttb Wieviel Hb

Die taglich injicirte

]=Ib-Menge be- tragt wieviel

Gewicht des Versuchs. thieres

10

10

12

13

13

15

17

17

18

18

23

37

39

2 Tage

3

3

3

Tage

taglieh pro Kilo ?

1,5 g

1,5 g

2,0 g

2,0 g

0,94--0,99 g

0,6--1,8 g

0,39--0,5 g

0,35--0,4 g

0,5 g

1,0 g

0,5 g

0,6--0,5 g

0,12--0,7 g

0,5 g

0,5 g

0,17--1,0 g

0,5 g

0,l--0~26 g

0,1--1,0 g

im Ganzen pro Kilo?

3,0 g

4,5 g

6,0 g

6,0 g

5~72 g

12,29 g

1,89 g

1~8 g

2,5 g

7,0 g

5,0 g

6,36 g

4,1 g

6,5 g

7,5 g

10~18 g

8,5 g

3,44 g

7,83 g

des Gesammt-ttbs des Versuchs-

thieres?

circa l/a

circa J]s

circa I b

l#__eirc a t/~

,/, o _ 1/~

circa aflo

1/4

1k-1 I,

1#,,__1/~ ~/s

% - ,1~

am Anfange

2,3 kg

1,7

1,6

0,9

1,5

1,5

0,4--0,7 g

0,1--0,39 g

0,18--0,35 g

10,43 g

8,78 g

11,7 g

,/1o-,/6 %1-,/ .

1,8 kg

1,13

1,5

1,4

0,68

1,6

1,6

1~27

1,2

1,7

2,8

2,15

1,05

278 2~5

am Endc Versuch

2,1 kg

1,3

0,8 k~

1,18

1,0

1,5 k

0,98 --

1,5 k

1,2 ;

0,82 ,

1,5 o

1,27

0,99

1,2

1,2

2,56

2~0

0,87

2,2

1,67

Ueber die Schicksale des Hhmoglobins im 0rganismus. 57

TABELLE I (Fortsetzung).

Urin

Hiimoglobinurie nach 22 Stundcn

Ham0globinurie 20 Stun- den naeh der Injection

Hi~moglobinuric 24 Stun- den nach der Injection

H~tmoglobinurie 24 Stun- den nach der Injection

Vom 2.-- 5. Tage Albumin- uric, am 6. Tage Hamo-

globinurie

Vom 4.--6. Tage Albumin- urie~ yore 7. Tage Hamo-

globinurie

Kein Eiweiss

Keine Albuminurie und keine tIamoglobinurie

Etwas Eiweiss am letzten Tage

Kein Eiweiss

Am letzten Tage Eiweiss

In den letzten 4 Tagen Eiweiss

Kein :Eiwciss

Galle

Hamoglobinoeholie

Hi~moglobinocholic

Hamoglobinoeholie

H~moglobinocholie

- - Gestorben

AusgaDg

GetSdtet, nioht schr

elend GetSdtet, sehr mitgenommen

GetSdtet, sehr elend

GetSdter sehr elend

Gestorben

Gestorben

Gestorben

Gestorben

Get(idtet, sehr elend

GetSd~et, nicht elend

GetSdtet

Gestorben, nicht elend

Gestorben

Gestorben

Gestorben

Gestorben

Bemerkungen

Am 6. Tafi~ wurde die In- jection ausgesetzt, da das Kaninchen sehr elend war. Am 7. und 8. Tage wieder 1,0 g injieirt.

Am letzten Tage etwas Eiweiss

~.m letzten Tage Eiweiss

Kein Eiweiss

a

GetSdiet

GetSdtet, elend

GetSdtet,elend

GetSdtet

Getiidtet

:Keine tt~imoglobino- eholic

Keine Hamoglobino- eholie

Keine ttamoglobino- eholie

Keine Hamoglobino- oholi~

58 IlL SOttUR:[G

TABELLE II .

I Wie lange lgr. Hb

injleirt ?

1 2 Tage

2 3 -

3 3

4 3

5 6

'7

8 -

9

10 -

i i 10

13 13

14 13

15 15

16 17

17 17

18 18

19 18

20 23

21 37

22 39

Wieviel Hb tiiglich

pro Kilo ?

1,5 g

1,5 g

2,0 g

2,0 g

0,94--0,99 g

0,6--1,8 g

0,39-0,3 g I 0,35--0,4 g

0,5 g

1,0 g

0,5 g

0,6--0,5 g

0,12--0,7 g

0,5 g

0,5 g

0,17--1,0 g

0,5 g

0,t--0,26 g

0,1--1,0 g

0,4--0,7 g

0,1--0,3

0,18--0,35 g

% q.-. Unterhautzellgewebe

Leber

,..-t

3,0 g

4,5 g

6,0 g

6,0 g

Niere Gewun-

dene Kaniil-

t h e n

1,8 g

2,5 g

7,0 g

5,0 g

~,36 g

4,1 g

6,5 g

7,5 g

.0,~8 g

8,5 g

3,44

7,83

.0,4~

8,78

11,7

0,027 g t +

0,03l g

,0,042 g

J°'°a5 gl t + 10,014g

0,032 g

0,043 g

0,063 g

0,049 +

÷

+

+

÷

+

A-

t

- t

(+)

A n m e r k u n g: - - keine Eisenreaction, t mitssige Eisenreaction,

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1 I

I 1

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24

7

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Ueber die Schicksale des Hämoglobins im Organismus