Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Miins~er.

Uber die Wirkung einiger t~ypnotika auf Blutzucker nnd Blutmilchsiiure.

Von

Leo tIiinighaus. (Eingegange~ am 8. IX. 1932.)

Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Milchs~ure- und Zuckergehaltes im Blut unter der Einwirkung einiger Hypnotika. Wi~hrend Befunde fiber die Blutzuckerveri~nderung zum Tefl bereits vorliegen, ist der Verlauf der )'Iilchsi~urekurve erst seit ktirzerer geit der Untersuchung zuganglich. Bisher sind mit der Methode yon Mendel u. Goldsche ider 1 systematische Untersuchungen tiber die Wirkung einiger Krampfgifte auf Zucker und Milchsgure yon F u jii 2 ~md yon BSmer a durchgefiihrt worden. Fu j i i fand dabei, da~ Pikro- toxin und Santonin die Milchsgure und den Zucker im Blur stark stei- gem. Dasselbe Verhalten stellte Bi~mer bei Cardiazol und teils auch bei Kokain lest. 5Tach beiderseitiger Splanchnikusdnrchschneidung bleibt der Anstieg beider Werte aus. Fuj i i schlie~t darans auf eine Beteiligung der 5~ebennierensekretion, da das Adrenalin beide Kurven ansteigen lgl~t. Uber einige weitere Befunde berichtet 8chl t i ter 4, der sich nicht auf die Untersuchung der Milchs~urekurven beschriinkt, son- dern aueh das Verschwinden der Milchsgure aus dem Blur nach Injek- tion yon NatriumlaktatlSsung untersucht hat. Gegenstand seiner Unter- suchungen waren Coffein, Strychnin und Digipnrat. Von den Schlaf- mitteln wissen wir, da~ Morphium und Urethan den Blutzueker erhShen, wie dies auch bei der 5~arkose bekannt ist, einige Barbitursa.urederivate den Blutzucker dagegen nicht vergndern. Da~ die Milchsgure in der Narkose erhSht ist, ist in letzter Zeit mehrfach beschrieben worden.

1 Mendel u. Goldsche ider : Biochem. Z. 164, 163 (1925); 202, 390 (1928). 2 Fu j i i : Areh. f. exper. Path. 133, 242 (1928). 3 BSmer: Ebenda 149, 247 (1930).

Schl i i te r : Ebenda 157, 124 (1931).

562 L. H557ICTIIAIJ8 :

lJber Pernokton hat vor kurzem Matakas 1 berichtet, dal~ es zu keiner ErhShung der Milchs~ure f@rt. Vergleiehsuntersuchungen mit )~ther, Chloroform, Chloralhydrat ulld Urethall haben ihm gezeigt, da6 dabei die Milehs~ure erhSht wird. I)er Mechanismus dieser Einwirkung auf den Milehs~urestoffwechsel ist bisher llicht eindeutig gekl~rt. Es schien am n~chsten zu liegell, ihre Ursache in einer Herabsetzung der Sauer- stoffversorgung infolge Verschlechterung der Atmung zu sehen. Mit Reeht weist aber Matakas darauf hin, dal~ das Pernokton stark auf das Atemzentrum wirkt and trotzdem nicht die Milchs~ure erh~ht. In welehem Umfange der Mechanismus, dell Fu i i i fi~r die Krampfgifte aufgedeckt hat, aueh fiir andere Gifte ill Betracht kommt, ist vorl~ufig lloah llieht zu elltscheidell, t i a a r m a n n (Habilitationsschrift, Mi~nster 1932), der die Milehs~urebildullg an Gewebsbrei unter der Einwirkullg verschiedener Gifte untersuehte, hat gezeigt, dal3 die Einwirkung der Hypnotika auf die Bfldung und auf alas Verschwindell der Milchs~ure keineswegs eillheiflich ist, sondern yon Fall zu Fall ull~ersucht werden mul~. Hemmend auf die Milchs~urebildung wirkten in seinen Unter- snchungell Avertin, Neodorm und Voluntal, steigernd unter anderell Urethall, w~brelld Luminal wirkungslos war. t I a a r m a n n s Versuehe zeigen also, da6 den versehiedenei1 Sehlafmitteln eine Einwirkung au f den Gewebsstoffwechsel unabh~.ngig vom ~ervellsystem zukommt und lassen zun~chst die Frage often, ob die in seinen Versuchen verwandten Konzentrationen aueh im lebenden Organismus wirksam werden k~nllen.

Ill den folgenden Versuchen wurde zun~chst der Verlauf der Milch- s~urekurve neben der Blutzuckerkurve untersucht und in einer zweiten Versuchsre~he der Abfall der Milchs~.urekurve naeh Injektio n von 5Tatriumlaktatl~sung. Die verwandten Mittel waren Morphium, Co@in, Dionin, Luminal und Urethan. Die Milchs~ure wurde nach Mendel- Goldsche ider 2, der Blutzueker naeh H a g e d o r n - J e n s e n 3 bestimmt. I)ie Iniektion der zu untersuchenden Mittel erfolgte stets subkutan, die Blutulltersuehung stiindlieh ill der ersten Versuehsserie.

Der Verlauf der Blutzueker- and MilehsAttrekurve ohne l~atriumlaktatbelastung.

~ I o r p h i u m h y d r o c h l o r i c u m .

Von den Stoffwechselwirkungen des Morphiums ist die Hyper- glyk~mie bekannt. Wie sich die Milehshure bei Morphium verhi~lt, ist bisher nicht ulltersucht worden.

1 F [a t akas : Arch. f. exper. Path. 163, 493 (1931). 2 M e n d e l - G o l d s c h e i d e r : a. a. O. 3 H a g e d o r n - J e n s e n : Biochem. Z. 135, 47 (1923); 137, 94 (1923).

[~ber die Wirkung einiger Hypnotika auf Biutzucker mad Btutmilchs~ure. 563

Bei allen Tieren ist nach Morphin der Blutzucker deutlich an- gestiegen und hat seinen hSchsten Weft etwa 1--2 Stunden nach der Injektion erreicht; im Verlauf weiterer 1--2 Stunden fi~llt er zum Aus- gangswert ab. Der Blutmilehs~urespiegel steigt ebenfalls anni~hernd parallel dem Blutzuckerspiegel an. Zum Vergleich kann aueh Tabelle 7 dienen, in der die Werte allerdings nur 1 Stun@ nach Morphingabe bestimmt wurden. Nur bei .Nr. 4 der Tabelle 1 ist der Milehsi~urewert nach 1 Stun@ gleich dem Ruhewert und f~llt dann auf niedrigereWerte ab.

TabeUe 1. 0,01 g iVlorphium hydroehlorieum.

i INt. 1, Nr. 2, 2800 g Gewicht 2650 g G e w i c h t

Z. / M. Z. 3I.

Ruhewert . 1 Stunde �9 2 Stunden �9 3 ~

110 140 140 120 125 116

20 27.5 26' 22fi 23 19,75

111 23.25 112 2315 122 3015 116 31 ~ 115 24 l 120 25.5

Nr. 3~ 3200 g Gewicht

Z. ~L

95 22 110 26,5 86 27,25 95 27,5 101 28,75 89 27

~r . 4~ 3120 g Gewicht

Z. ~ .

130 23,5 156 23,5 120 16,25 122 16,5 118 17,5 125 14.25

Wie diese erhShten Milchs~urewerte zustande kommen, ist nicht sicher zu entscheiden. Wahrseheinlich kommen hierfiir sowohl die schlechtere Sauerstoffversorgung des Gewebes als auch eine vermehrte Adrenalinausschiittung a]s Ursaehe in Betraeht, da Morphium einerseits ausgesprochen li~hmend auf das Atemzentrum wirkt, andererseits eine Reflexsteigerung hervorruft, also den Erregungswirkungen der Krampf- gifte nahestehen kSnnte.

Codeinum phosphor i cum.

Untersuchungen beziiglich des Einflusses von Co@in auf Blutzucker und Blutmilchsgure liegen nicht vor.

Tabelle 2. 0,025 g Codeinum phosphoricum.

1Yr. 2, Nr. 3, Nr . 4~ 3100 g Gewich t 2750 g Gewicht 2900 g Gewicht

Z. M.

Rnhewert 1 Stunde 2 Stunden

4 ~

Nr. 1~ 2400 g Gewicht

Z . " ~ .

106 21 134 24:25 111 18:25 115 20,5 108 19,5

Z. El.

98 20:5 104 26~25 106 20,75 105 19 103 20:5

Z. ~ .

122 13 120 14,5 122 12 115 12 106 12~25

103 105 111 115 98

21 15,25 31,75 20,5 14,25

5 64 L. HS~m~AL~S :

Die Ergebnisse lassen erkennen (s. aueh Tabelle 8), dal~ 0,025 g Codein pro Tier den Blutzueker und die Blutmilehsaure nieht zu ver- ~ndern imstande ist. Tells trit t eine ErhOhung, tefls eine Senkung der Werte ein.

Dionin.

Die Wirkung des Dionins auf Blutzueker und Blutmilehshure ist bisher nieht Gegenstand der Untersuehung gewesen.

Tabelle 3. 0,01 g Dionin.

Nr. 11 Nr. 31 2600 g Gewicht 2950 g Gewicht

Z. ~ . Z. 3I.

Ruhewert 1 Stunde 2 Stunden

5 ,~

136 122 119 121 119 117

24,5 23 30,5 28 26,75 27

Nr. 21 3150 g Gewicht

Z. N .

120 28 108 20 127 13.75 120 1515 119 15' 122 17,5

114 30 120 23,75 113 19,5 116 19,5 115 20 120 18,5

:Nr. 4~ 2400 g Gewicht

Z. M.

124 20 122 11,25 102 12 110 13,75 105 15 117 15,5

Eine eindeutige Einwirkung des Dionins auf den Blutzucker (s. auch Tabelle 9) ist nicht zu erkennen. Die Blutzuckerkurve steigt tells an, teils fi~llt sie ab. Anders verhi~lt sich die Milehsi~ure. Sie nimmt in sieben yon aeht Versuehen 1 Stunde nach subkutaner Injektion ab. Nut .Nr. 2 der Tabelle 9 weist eine ErhShung der Milchsi~ure yon 19,25 auf 34,25mg% in der 1. Stunde auf. Da die Tiere zwischen den einzelnea Blutent- nahmen nieht beobachtet wurden, ist es mSglich, dal~ der Nilchshure- anstieg in diesem Falle dutch kurz vor der Bestimmung erfolgte Muskel- bewegungen hervorgerufen ist. Die iibrigen sieben Versuehe maehen es jedenfalls wahrseheinlieh, dag im Gegensatz zum Morphin das ~thyl- morphin den Blutmilehshurespiegel erniedrigt.

Luminal.

Aus der Gruppe der Barbitursi~ure wurde das Luminal untersucht. Uber den Einflul3 von Luminal auf den Stoffwechse], insbesondere auf B.lutzueker und Blutmilehsi~ure, liegen keine Untersuehungen vor.

Bei allen Tieren dieser Tabe]le sind die Blutzuckerwerte 1 Stun@ nach Applikation yon 0,08 g Luminal unter den Ausgangswert gesunkem Bei Nr. 1 und 3 hat der Blutzueker seinen tiefsten Wert naeh 1 Stun@, bei den ttbrigen nach 2 Stunden erreicht und ist selbst naeh 4 Stunden, mit Ausnahme bei Nr. 4, bei dem aueh die Hypoglyki~mie nur gering ist, noeh nicht zur Norm zuriiekgekehrt. Bei vier weiteren Tieren (s. Ta-

1)ber die Wirkung einiger Hypnotika auf Blutzucker und Blutmilchsgm-e. 565

Tabelle 4. 0,08 g L u m i n a l .

I I N r . 1, N r . 2 ,

2800 g GewichB 2650 g Gewicht

z. ~. z. I ~. r

Ruhewert . . 158 1 Stunde 98 2 Stunden 112 3 ,, . . 110 4 ,, - �9 I 108

18 20,25 18 19,75 20,5

108 1 5 101 17,5

98 14,75 105 14,75 104 13,25

Nr. 3~ 3150 g Gewicht

Z. M.

141 22;5 93 15:5

110 15,25 110 16,5 130 16,75

Nr. 4~ 2950 g Gewicht

Z. ]g.

111 19,75 108 17 105 17,25 110 16,75 114 15,8

belle 10) wurden die Blutzuckerwerte nur i Stunde naeh Luminalgabe begtimmt. Aueh bei diesen Tieren ist regelmNBig ein Absinken des Blut- zuekers erfolgt. Anders verhi~lt sieh die l~{ilehsi~ure. Bei einigen steigen die Nilehsi~urewerte an, bei anderen fallen sie ab. Die Unterschiede aber sind nur gering und sind wohl als physiologisehe Sehwankungen auf- zufassen. Luminal ruft also bei Kaninehen eine Hypoglykamie hervor, l~6t abet den Milehsi~urespiegel unbeeinflul3t.

Urethan.

Urethan soll hyperglyk~misch wirken. Uber seinen Einflu6 auf die 51ilchsiture ist nichts bekannt.

Tabdle 5. 1 g Urethan.

Ruhewert 1 Stunde 2 Stunden

5 .~

Nr. 1~ 2800 g Gewicht

Z. ~ .

86 15,5 101 12,25 90 13 81 12,75

104 15,5 110 14,5

l~Tr. 2~

3150 g Gewicht

Z. :M.

89 16,25 112 17,5 115 1 7

90 16,5 98 18

110 17,75

l~'r. 3, 2675 g Gewicht

Z. 3{.

124 22 116 19.5 120 20" 109 21,25 110 20 115 19,5

Nr. 4, 3025 g Gewich~;

Z. ig.

134 17 116 21 120 19,75 109 19 115 22,5 106 22

Eine regelmi~gige Beeinflussung des 5Iilchsiiurespiegels findet nieht start. Bei fiinf Tieren fallen und bei drei Tieren steigen die Werte 1 Stunde naeh Urethaninjektion (s. aueh Tabelle 11) und verandern sieh aueh in den ni~ehsten Stunden nieht in einer bestimmten Riehtung. Ebensowenig wird dureh i g Urethan pro Tier der Blutzueker einheitlieh verhndert. In den beiden ersten F~llen ist die Hyperglyki~mie mit naehfolgendem hypoglyki~misehen Stadium sehr ausgesproehen. In den anderen F~llen tritt dagegen gleieh eine Senkung der Kurve Bin. Dieser Widersprueh mit friiheren Untersuehungen, die eine I-Iyperglyki~mie naeh Urethan

566 L. HSNIGttAUS:

ergaben, l~6t sich vielleicht dadurch erkl~ren, daI~ dieses Mittel in unserem Falle subkutan und in nieht narkotisch wirkender Dosis gegeben wurde.

Der Verlauf der Blutzucker- und Blutmilchs~turekurve nach Natriumlaktatinj ektion.

In dieser Versuchsserie wurde 1 Stun@ nach Verabreichung oben genannter Arzneistoffe den Tieren pro Kilogramm KSrpergewieht 1 g Milchsi~ure (es wurde eine NatriumlaktatlSsung [Merck] verwandt, in der der Milehsiiuregehalt bestimmt wurde) in die Ohrvene injiziert. Nach 5 Minuten, 1, 2, 3, 31/4 und 31/2 Stunden wurden die Blutproben ent- nommen. Zur Kontrolle wurde vier Tieren, die vorher keine Medika- mente erhalten hatten, dieselbe Menge ~atriumlaktat injiziert. Die hohen Milchshurewerte, die stets 5 3Iinuten naeh intravenSser Einverleibung yon 5Iatriumlaktat gefunden wurden, konnten mit der kolorimetrischen Methode nur anni~hernd bestimmt werden.

Ruhewert 5 Minuten 1 Stunde 2 Stunden 3 ~

3t/4 ,, 3% ,

Tabelle 6. K o n t r o l l v e r s u c h e .

~Nr. 1~ 2600 g Gewicht

24 110 48 35175 30,5 28 25,5

N]:. 2~ 3200 g Gewicht

5I.

29,5 106 39,75 35,5 32 29,5 27,75

Nr. 3~ 2750 g Gewicht

ii.

27,25 103 47 35,75 33,75 28,25 27

Nr, 4~ 3000 g Oewicht

M.

28,75 95 47 37,5 33,25 31,5 29,25

l~:r. 5, 2900 g Gewicht

M.

26,75 105 4515 36,25 31,5 29,75 27

5 Minuten naeh intravenSser Injektion von Natriumlaktat sind bei allen ftinf Tieren die Milchsi~urewerte sehr hoeh, etwa um 100 rag%. Bereits naeh I Stun@ ist der Nilchs~uregehalt des Blutes auf etwa die Hi~lfte zuriickgegangen, um dann in den ni~chsten Stunden weiter lang- sam abzunehmen und auf den Ausgangswert zuriiekzukehren, der durch- schnittlieh naeh 31/4--31/2 Stunden erreicht ist.

Ein Vergleich der Tabelle 6 mit den Tabellen 7--11 zeigt, dal~ eine Einwirkung tier fiinf antersuehten Gifte auf die Entfernungszeit der injizierten Milchsi~ure aus dem Blut in keinem Falle deutlieh ist, weder bei Mitteln, die die Milchsi~ure ansteigen lassen, noch bei denen, die den Milehsfiurespiegel senken. Ob allerdings die Milehs~urekurve gleieh naeh der 57atriumlaktatinjektion bei Morphium, alas ja den Milchsi~urespiegel erhOht, etwas steiler als bei den unbehandelten Tieren vet]huff, li~6t sich nicht entscheiden, da die extrem hohen Werte mit tier kolorimetrisehen

Uber die Wirktmg einiger Hypnotika auf Blutzucker mad Blutmflchs/iure. 567

Tabelle 7. 0,01 g M o r p h i u m h y d r o c h l o r i c u m .

Nr. 2, 3150 g G e w i c h t

Z. 5I.

Ruhewert . . . . . . + 1 Std. naeh Morphium 5 Minuten . . . . . . ]

i

1 Stunde . . . . . . . I 2 Stunden . . . . . . ! 3 :: . . . . . .

31/4 ~, . . . . . .

31/~ ,, , . . . . . " I

Nr. 1: 2650 g G e w i c h t

Z. ~ .

136 19:75 158 32,5 195 98 305 58,75 285 43,25 180 29:25 149 26 150 20,5

0,025 g C o d e i n u m

95 26,5 111 28 138 110 134 49 138 37 170 31,5 153 28 149 25

p h o s p h o r i c u m . Tabelle 8.

Nr. 3, 2750 g G e w i c h t

Z. ] M.

2Nr. 3~ 2900 g G e w i c h t

Z. 3L

86 27 104 35,75 132 103 155 59,25 140 37,5 142 33,25 130 30 110 2625

Ruhewer~ . . . . . . 1 Std. nach Codeiaum 5 Minuten . . . . . . 1 Stunde . . . . . . . 2 Stunden . . . . . . 3 ~: . . . . . .

3t/4 . . . . . . . . 31/_o ,, . . . . . .

~NI'. l , 3200 g G e w i c h t

Z. ~Vf.

93 102 135 100 102

90 95 94

Nr. 2: 2900g Qewichlb

Z. 5I

23,25 136 21,25 129

111 150 48 132 34,75 130 23 130 22,5 133 22 114

J

17,5 105 i 18.75 20,5 110j 17 99 133 [ 101

i

38175 116 40,5 31,25 120 30,75 24.5 122 26 22' 115 25,5 18.25 128 21

Tabelle 9. 0,01g D i o n i n .

Nr. 1, Nr . 2, 8150g G e w i c h t . 3200 G e w i c h t

Z. IVL ] Z. M.

Nr . 4, 2860 g G e w i c h t

Z. ~[.

104 24,5 96 26

120 109 132 49 130 36,5 115 29 119 23,75 111 - -

Ruhewert . . . . . . 1 Std. nach Dionin . . 5 Minuten . . . . . . 1 Stunde . . . . . . . 2 Stunden . . . . . . 3 ., . . . . . .

31/4 . . . . . . . . 3~/2 . . . . . . . .

105 131 157 187 161 127 130 129

24,751 1]1 18,75 95

106 110 42,25 113 27,5 129 20,25 97 17,75 120 15 136

19,25 34,25 99 42 35 24 20 20,25

Nr. 3, 2700 g G e w i c h t

Z. M.

105 26.75 109 26175 132 112 j 135 52 115 32,25 i 117 26 I 122 24 111 25,75

Nr. 4, 2650 G e w i c h t

Z. M.

113 23,5 111 - -

142 103 136 47,5 140 34,75 122 29,75 125 27 138 24,5

Methode n icht exak t be s t immbar sind. Auffi~llig ist, dal~ regelmii$ig

nach der N a t r i u m l a k t a t i n j e k t i o n eine s ta rke Hyperglykii ,mie auf t r i t t .

A m ausgesprochensten is t diese H y p e r g l y k a m i e bei den Morphint ieren.

Bei ihnen liegen die Zuckerwer te noch nach 3V, S tunden weit t iber den

Ausgangswerten, wie es so ausgesprochen bei den anderen Tieren n icht

zu beobaeh ten ist. Kontro l lversuche tiber das Verha l ten des Blutzuekers

naeh Milehsi tureinjekt ion bei unbehande l ten Tieren sind nieht angestel l t .

568 L. HS~mHAus: Wirkung einiger Hypnotika auf Blutzucker und Blutmilchs~ure.

Tabelle 10. 0,08 g Lumina l .

Ruhewert . . . . . . 1 Std. nach Luminal . 5 Minuten . . . . . . 1 Stunde . . . . . . 2 Stunden . . . . . . 3 ~ . . . . . .

3 ~ / 4 ,, . . . . . . 3~/~ ., . . . . . .

Nr. 1, 3150 g Gewicht

Z. I ~'["

150 I 32 141 23,5 150 97 110 49 134 40 130 25.5 135 23 140 2L75

~r. 2~ 2550 g Gewicht

Z. M.

109 19,25 104 17 123 103 115 43,5 107 35 120 28

122 24 111 19,75

l~r. 3, 2850 g Gewicht

Z. M.

111 17 109 18:25 115 106 113 58,25 127 34 134 28 120 20 115 17,25

Tabelle 11. 1 g U r e t h a n .

3200 g Gewicht

Z. M.

150 26 141 26 155 103 150 50 143 39,5 147 33,25 130 31,75 135 27,5

Ruhewert . . . . . . 1 Std. nach Urethan . 5 Minuten . . . . . . 1 Stunde . . . . . . 2 Stunden . . . . . . 3 .~ . . . . . .

3% . . . . . . . 3~/_~ . . . . . . .

]Nr. 17 2650 g Gewieht

Z. M.

124 27,25 120 17.5 155 99' 133 42,75 116 29 135 25:5 130 133

~r . 27 2900 g Gewicht

Z. I M.

138 14,25 120 22,5 152 105 210 51,25 i 176 43,5 139 26,75 i 140 25 115 23,5

Nr. 81 2800 g Gewicht

109 24 111 23 132 101 115 45 110 36.5 111 3015 125 29,5 120 27,25

~r . 41 3150 g Gewicht

Z. M.

13o 22 116 20,25 136 lO3 140 46,5 151 30,5 135 25,5 13o 25 132 21

Der Vergleich aber mit den Blutzuckerkurven der Tiere, die die anderen

Mittel erhielten, zeigt, da~ diese hohen Zuckerwerte eine Morphinwirkung

sind. Die hypoglyk~mische Wirkung des Luminals kommt bei dieser

Versuchsanordnung besonders deutlich zum Ausdruck. Die gleich nach

der Milchsi~urezufuhr nur gering erhShten Zuckerwerte sind schon nach

1 Stun@, tefls sogar unter den Ausgangswert, gesunken, ein Verhalten, alas bei keinem der anderen Mittel zu beobachten ist.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Es wird in zwei Versuchsreihen, in der ersten ohne, in der zweiten mit 5Tatriumlaktatbelastung die Wirkung yon Morphium, Codein, Dionin, Luminal und Urethan auf den Blutzucker und die Blutmflchsi~ure bei Kaninchen untersucht. Dabei zeigt sich, dal~ Morphium sowohl den Blut-

zucker- als auch den Milchs~nrespiegel erhSht. Luminal setzt die Blut- zucker- und Dionin die Milchsi~urewerte herab. Bei den tibrigen unter- suchten Giften ist eine einheitliche Beeinflussung der Mflchsiiure- und der Zuckerkurve in der angewandten Dosis und Applikat ionsart nicht festzustelten.