Über die Wirkung einiger Krampfgifte auf Blutzucker, Milchsäure und Alkalireserve

XVII.

Aus dem Pharmakologisehen Institut der Westf. Wilhelms-Universit~t Mtinster i. W.

Uber die Wirkung einiger Krampfgifte auf Blutzueker, Milehs~ture und Alkalireserve.

Von

Prof. Dr. I juro Fujii (Kyoto). (Mit 9 Kurven.)

(Eing'egangen am 2. IV. 1928. )

lo

Durch die Beobachtung der Insulinwirkung ist die Frage in den Vordergrund getreten, wie weir die Entstehung yon Kriimpfen mit

Stoffwechselver~nderungert zusammenh~ngt. )[an kann das Insulin als reines Krampfgift auffassen, denn mit der Wirkungsweise anderer Krampfg~fte hat es vieles gemeinsam, so die Erregung des Atemzentrums, die Temperaturherabsetzung u. a .m. Da aber die Grundwirkung des Insulins am Stoffweehsel angreift, so werden bekanntlich meist die In- sulinkri~mpfe als sekundar gedeutet und mit dem STamen ,>hypogly- k~mischer Symptomenkomplex<< gekennzeichnet. Es besteht ]edoch keine feste Beziehung zwischen Blutzuckersenkung und Auftreten der Kr~mpfe. ~aeh Insulin kSnnen zuweilen schon Kri~mpfe auftreten, wenn der Blutzucker noch verhi~ltnism~Big hoch isf, und sie kSnnen bei starker Blutzuckersenkung fehlen. Es mtissen also an@re Ver- hnderungen mitspielen, die vielleicht dutch die zuckersenkende Insulin- wirkung gefSrdert Werden. Seit den Feststellungen von Wie l~nd und m e y e r (1), dal~ die erhShte COe-Spannung im Gewebe jede I~'ampf- giftwirkung unterstiitzt, mul~ dabei alles mitberiicksichtigt werden, was das C02-Bindungsvermiigen im Blute erniedrigt. Bei Veranderungen des Kohlehydratstoffwechsels kommt in erster Linie die Blutmilchsi~ure in Betracht. Damit ist die Frage aufgeworfen, ob zwischen Blutzucker

Uber die Wirkung einiger Krampfgifte auf Blutzucker usw. 243

und Blutmilchs~ure Beziehungen bestehen. Eine Vermehrung der Milchshure nach Insulin ist wohl yon der Mehrzahl der Untersucher festgestellt, yon anderen aber nicht besti~tigt (2). Auch beim Menschen stimmen die Resultate nicht iiberein (3). Im Tierversuch liegt die Haupt- schwierigkeit darin, daI~ nut die Zeit vor den Kr~mpfen fiir die Unter- suchung der )/[ilchsi~ure in t~etracht kommt, da ja die Muskelkriimpfe an sich einen hohen Anstieg der Blutmilchs~ure bewirken.

Im allgemeinen bestehen keine festen Beziehungen zwischen Blut- zucker und Blutmilchsi~ure. Bei der ~uskelarbeit steigt die Milchsi~ure und der Blutzucker sinkt (4); bei Kri~mpfen verschiedener Art ist die Milchs~ture etwas vermehrt (5), und oft auch der Blutzucker (z. B. Strychnin 6). Bei Phosphorvergiftung sinkt der Blutzucker und die h~ilch- sgure steigt. Dagegen findet sich eine gleichzeitige ErhShung yon Blut- zucker und Blntmilchsi~ure bei Abktihlung und bei allen Zusti~nden, die mit Sanerstoffmangel einhergehen. Hierher gehSren vor allem eine Reihe yon Giftwirkungen: Blausaure, Arsen, Kohlenoxyd, Morphin, Kurare (7)1).

Am grtindlichsten bearbeitet ist die Adrenalinwirkung: Nach dem Zuckerstich findet sich neben der Hyperglyki~mie eine gleichzeitige Ver- mehrung der Milchsi~ure in Leber und tIarn (8). Die Herabsetzung des Kohlensi~urebindungsvermSgens nach Adrenalineinspritzung findet nach Eti a s und S a m m a r t in o (9) ihre Erklgrung darin, daft der Milchsi~ure- gehalt der Leber verdreifacht ist, und Cori (10) land die Milchsiiure im Harn nach Adrenalin vermehrt. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dal] eine vermehrte Adrenalinausschiittung, die als Folge yon Gift- wirkungen ja hi~ufig eintritt, den gleichzeitigen Anstieg yon Zucker und Milchsgure verursachen kann.

Aus diesen Gedankenggngen ergab sich fiir die vorliegende Unter- suchung die Aufgabe, die Kurven yon Blutzucker, Milchsi~ure und Kohlens~urebindungsvermSgen in ihrem Zusammenhang mit der Krampf- wirkung nach einigen Krampfgiften zu nntersuchen.

.

Es wurden gepriift Pikrotoxin und Natrium santoninicum; beide Xrampfgifte erhShen im Gegensatz zum Insulin den Blutzucker. Ein dem Insulin ahnlicheres Krampfgift, das Guanidin, wurde gleichfalls unter-

1) Mein Assistent Dr. Migyasaki hat im Pharmakologischen Institut der ]~Iedizinischen Akademie in Kyoto an Kaninchen und Itunden nach Kampfer in Blur und Harn die gepaarte Glukurons~ture und den Zucker getrennt bestimmt und Hyperglyk~tmie und Glykosurie nachgewiesen (unver~iffenflichte Versuche).

16"

2 ~ XVII. IJ[lRo FuaiI.

sueht; jedoeh ergaben sieh ffir die Beurteilung der Versuche Schwierig- keiten, auf die spater zurfickzukommen ist. Die Untersuchungen er- streekten sich auf folgende Punkte:

:[. Blutzueker: naeh der Methode yon Hag ed o rn und Jensen(11). 2. Blutmilehs~ure: naeh der Methode Yon mendel und Goldschei-

der (12), deren Ubereinstimmung mit der Methode Hirs ch- K a u f m a n n (13) vorher und in Stiehproben geprfift wurde.

Zun~chst war daffir erforderlieh Normalzahlen zu gewinnen. KUrve 1 zeigt bei normalen Kaninchen den Verlauf einer Milchshurekurve w~hrend einer der Versuchsdauer entspreehenden Zeit. Wenn die Tiere unmittelbar aus dem Stall ins Laboratorium kommen, gewogen werden usw., liegt meist der Anfangswert sehr hoeh und geht nach 1/e bis hSehstens 2 Stunden zu einem Wert herunter, der in etwa zwei Drittel der Falle zwisehen 20 und

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Kin're 1. Milehs'~m'ekurven einiger ~Tormalfiere.

40 mg % liegt. Dieser Wert bleibt unter den Versuchsbedingungen (die Tiere sitzen in einem kleinen ~olzkasten, aus dem der Kopf hervorragt und aus dem sie nut zur Temperaturmessung herausgenommen werden) ffir die Versuchs- zeit konstant. Der Mittelwert yon 50 Normalbestimmungen betrhgt nach Aussehaltung der hohen Anfangswerte 32 rag%. Von 50 Versuchen lagen 13 Werte fiber 40 rag%, yon den 37 anderen 20 zwischen 20 und 30rag%. St~rkere Bewegungen vor der Blutentnahme machen die Bestimmungen un- brauchbar.

3. Alkalireserve: Bestimmungen im gesamten Blute naeh van Slyke. Ausgleich im Tonometer mit 5,5 % igem Kohlens~uregemisch. Die Werte, die an sich beim Kaninchen ziemlieh hoch sind, liegen beim Gesamtblut hOher als beim Plasma. Bei einem Teil der Versuehe, die an Tieren mit durchschnittenem Rfiekenmark angestellt wurden, wirkt die dabei herab- gesetzte Atmung erhShend. Aul~erdena zeigte sich die HShe der Alkali- reserve sehr s ta rk yon tier Vorbehandluag ~bh~ngig: 2 t~giger Hunger er- niedrigte sie stark, Die Tiere wurden meist am Abend vor dem Versueh veto Futter weggesetzt. So m Ochten ~ir auf die absoluten Zahlen der Alkali-

Uber die W i r k u n g e in iger K r a m p f g i f t e a u f B l u t z u c k e r usw. ~ 5 :

reserve kein entscheidendes Gewioht legen. Die Veranderungea der Kurve bilden eine kontro]lierende Erg~nz~ng der Milchs~ureschwankungen.

Von den sonstigen bekannten Krampfgiftwirkungei~ wurde untersucht" 4. Die Ver~nderung der K6rpertemperatt/r. 5. Dauernde Beobuchtung des motorischen Verhaltens und der Krhmpfe:: 6. In der Mehrzahl der Versuche die Atemfrequenz. Die Blutdruck~nderu~gen mul~ten aus methodisehen Griinden auger Be-

tracht bleiben.

Die Zufiihrung der Gifte erfolgte ste~s subkutan, das Pikrotoxin in 1%iger LSsung, das Natrium santoninieum in 20 %iger LSsung. Die Dosis wurde auf das KSrpergewieht berechnet. A]s Versuchstiere dienten ausschlieBlich Kaninehen. Abgesehen Yon Unwesentliehen Abweichungen, auf die hingewiesen wird, wa r die Wirkungsweise beider Gifte vSllig iibereinstimmend, so d~B die Versuehe zusammen besproehen werden kSnnen.

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K u r v e 2. P i k r o t o x i ~ w i r k u n g mi t Kr~mpf . = Blu tzuoker . = B lu tmi l ch -

sgure. - . . . . . A lka l i r e se rve . - . . . . . K S r p e r t e m p e r a t u r .

Kurve 2 zeigt den typischen Verlauf eines Pikrotoxinversuehes (Beispiel yon zehn Versuehen); W~hrend alas Tier aul3erlieh keine Ab- weichungen in seinem motorischen Verhalten zeigt, steigen Blutzucker und Milehs~ure an und die Alkalireserve vermindert sieh. Nach dem

2 4 6 X V I I . IJuz~o FuJIz.

Krampf ist der Milchs~urewert durch Muskelbewegungen naturgem~l~ noch weiter erhSht. Die Temperaturkurve zeigt die bekannte Senkung. ~ach etwa 4--6 Stunden sind meist alle Werte zu den Ausgangszahlen zuriickgekehrt. An dem Verlauf dieser Kurve Jst der Anstieg der lgilch- siiure vor dem Krampf und ohne motorische Unruhe am bemerkens- wertesten. Es ergibt sich die Frage, wie weir es sich dabei um eine yon der Krampfwirkung abtrennbare Stoffwechselwirkung handelt. Ihrer Beantwortung dienen Versuche mit unterschwelligen nicht krampfmachenden posen der Gifte.

Beim Pikrotoxin ist die minimale Krampfdosis sehr scharf zu bestimmen, sie liegt genau bei 1,5 mg pro Kilogramm. Bei normalen Tieren fehlten bei 1,5 mg und dariiber die Krampfe hie, unter 1,4 mg zeigten die Tiere keine motorischen Symptome. Weniger scharf ist die Grenze beim 2~atrium santoninicum zu bestimmen (sieben 2~ormalver- suche), sic liegt zwischen 0,8 und I g pro Kilogramm, doch sahen wir an der unteren Grenze dieser Werte schwere Kr~mpfe, w~hrend in einem anderen Versuche selbst 0,94 g keine motorischen Symptome bewirk- ten (14).

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K u r v e 3. P i k r o t o x i n w i r k u n g ohne Krampf . . . . . Blu tzucke r . - - = B lu tmi lch -

s~iure. - . . . . . A lka l i r e s e r ve . . . . . . . KOrper tempera tur .

Kurve 3 und 4 zeigen den Verlauf zweier Versuche mit Pikrotoxin (sechs Versuche ohne K_rgmpfe) und ~atrium santoninicum (drei Ver- suche ohne Kriimpfe), die ohne motorische Erregung verliefen. Die Kurven zeigen einen starken Anstieg der Blutzucker- und Milchsgure- werte, ein gleichzeitiges Absinken der Alkalireserve und der Temperatur.


Es gelingt also, das typische Wirkungsbild des Pikrotoxins in allen seinen Teilen hervorzurufen, aueh wenn die Krampfwirkung fehlt.

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Kurve 4. Santoninwirkung ohne Krampf. - - - = Blutzucker. - - = Blutmilch- s~iure. - . . . . . 2dkalireserve. . . . . . . K(irpertemperatur.

Die weitere Anordnung ging yon den Beobaehtungen R o s e n t h a l s und seiner Mitarbeiter (15) fiber den Meehanismus der Temperatur- herabsetzung durch Insulin und Krampfgifte aus. Diese Autoren fa~lden, da~ die Temperaturherabsetzung nur dann zustande kommt, wenn die Bahnen fiir die ehemisehe Warmeregulation erhalten sind. Wird das Rfiekenmark oberhalb des ersten Thorakalsegmentes durchschnitten, so verursachen die Krampfgifte keine Veri~nderung der KSrpertempe- ratur. Liegt die Durchschneidung tiefer, so wird die Temperatur erniedrigt. Die Temperaturherabsetzung durch Krampfgifte ist also das Gegenstiiek zum Fieber ( F r e u n d und S t r a s m a n n ; F r e u n d und Grafe 16). IV[it der Fieberfahigkeit geht dem ktinstlieh poikilothermen Tier die F•higkeit verloren, auf den zentralen Krampfgiftreiz die KSrper- temperatur zu erniedrigen.

Die Krampfwirkung des Pil~'otoxins oder Santonins naeh Hals- markdurchsehneidung wird nach der Literatur nicht einheitlich beur-

2~8 XVII. IJURO FuJII.

teilt. Ohne auf die Einzelheiten in der Lokalisation der versehiedenen Krampfzentren, die yon den Giften beeinflul~t werden, einzugehen, l~gt sieh vielleieht zusammenfassend in Ubereinstimmung mit unseren Er- fahrungen sagen, dal3 zwar beina Pikrotoxin die hSher gelegenen Krampf- zentren t~berwiegen, dag aber - - namentlieh beim ]iingeren Tier - - aueh vom R~iekenmark aus Kr~mpfe entstehen kSnnen. Nit santoninsaurem Natrium seheint in der krampfmaehenden Wirkung dureh die Hals- markdurchsehneidung tiberhaupt kein Untersehied einzutreten. So zeigen die beiden Kurven 5 und 6 den Verlauf der Krampfgiftwirkung nach Halsmarkdurehsehneidung, und zwar Kurve 5 mit Pikrotoxin ohne Krampf, Kurve 6 mit Natrium santonin, mit Krampf (Beispiele yon fiinf Versuehen, davon drei mit Pikrotoxin, zwei mit Natr. santonin., davon

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Kurve 5. Pikrotoxinwirkung naeh Halsm~rkdurehsehneidung ohne Kra.mpf. . . . . Blutzueker. - - = Blutmilehs~iure. - . . . . . Alkalireserve. - . . . . . K~3rper-

temperatur.

einer mit Krampf). Kurve 5 zeigt vUllig gMehbMbende Werte yon Tempe- ratur, Blutzueker, Blutmilehs~ure und Alkalireserve; Kr~tmpfe fehlen. Das einzige Symptom, das yon der Krampfgiftwirkung tibrig geblieben ist, ist die Einwirkung auf die Atmung; denn die Atemfrequenz ist v0n 44 auf 160 Atemziige in der Minute angestiegen und erst naeh Ablauf der gewShnliehen Zeit der Giftwirkung zur Norm zuriiekgekehrt. Aus diesem Versuehe geht hervor, dal~ die ErhShung yon Blutzueker und Blutmileh- s~ure zentralen Ursprungs ist und mit der Wirkung auf das Atemzen- trum niehts zu tun hat.

Kurve 6 zeigt die Wirkung yon santoninsaurem Natrium am Ka- ninehen naeh ttalsmarkdurehsehneidung; da hierbei Kr~mp~e ein- traten, so bietet diese Versuehsanordnung die Miigliehkeit, die sekun- dEren VerEnderungen der Milehs~turekurve naeh dem Krampf unab- h~ngig yon der direkten Wirkung zur Ansehauung zu bringen. In Kurve 6 bMben Blutzueker und Temperatur aueh naeh dem Krampfanfall unver~ndert; dafiir ist die Milehs~ure stark angestiegen und die Alkali-


reserve entsprechend heruntergegangen. (Dal~ die KSrpertemperatur dureh die W~rmebildung beim Krampf nicht gestiegen ist, hi~ngt wohl mit der kurzen Dauer der Kri~mpfe zusammen.) Hier handelt es sieh also um eine im Krampf stattfindende periphere Milehsi~urebildung, die nattirlieh auch nach Aussehaltung zentraler Nervenreize zur Wirkung kommt.

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Kurve 6. S~ntoninwirkung nach IIalsmarkdurchschneidung mit Krampf. . . . . Biut- zucker, m = Blutmilchsiiure. - . . . . . Alkalireserve. . . . . . . K~rpertemperatur.

Die weitere Verfolgung der 5Iervenbahnen, auf denen die zentrale Erregung die Milehsi~uresteigerung ohne Krampf hervorruft, mul~te yon den gleichen Erwiigungen ausgehen, wie sic bei der Untersuehung der ehemisehen W~rmeregulation zum Ziel geftihrt hatten. Die chemi- sche Regulation bleibt erhalten, wenn die Dnrchschneidungsstelle des Riiekenmarks etwa am zwdten Dorsalsegment liegt. Der Abgang @r Nervi splanehniei liegt zwei bis drei Segmente tiefer. Wir kSnnen also bei einer Durchschneidung des Brustmarks in den obersten Segmenten die Krampfwirkung an Tieren untersuehen, die fiber ihre chemisehe Wi~rmeregulation verfiigen, also eine Temperatursenkung bekommen, bei denen aber ein zentraler Reiz nieht an die Ausgangsstellen des Splanch- nicus gelangen kann (14). Kurve 7 zeigt den Verlauf eines solchen Ver- suches mit Pikrotoxin. Die Durehschneidung lag am ftinften Dorsal= segment. Es ist ein Beispiel yon ftinf Versuchen (drei mit Pikrotoxin, zwei mit Natrium santoninieum). Wir sehen die Temperatursenkung ausgepri~gt, wi~hrend die anderen Kurven - - Blutzucker, Blu, tmileh- sgure und Alkalireserve - - unbedeutende Abweiehungen zeigen, die innerhalb der normalen Schwankungen liegen und keinesfalls mit: den sonstigen hochgradigen Veranderungen vergMchbar sin& Es ist iibrigens

250 xvII. DUlZO FuJii.

nieht ausgeschlossen, dal~ die leiehte Steigerung yon Blutzueker und Blutmilchsaure mit der Temperaturver~nderung und dem Erhaltensein der ehemischen Regulation zusammenh~ngen. Dureh diese Versuehs- anordnung ist also dargetan, dal~ die Bahnen der ehemisehen Regula- tion nieht ausreiehen, um die Steigerung yon Blutzucker und Milch- saure vom Zentrum aus zustande kommen zu lassen.

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Kurve 7. Pikrotoxinwirkung naoh hoher Brustmarkdurchsehneidung ohne Krampf. - - - = Blutzucker. - - = Blutmilchsaure. - . . . . . Alkalireserve, . . . . . . . K~rper-

temperatur.

Um noch dem Einwande zu begegnen, dab die Aussehaltung der Muskulatur der hinteren Extremit~ten dabei aussehlaggebend sein ktinnte, wurden zwei Versuehe an einem Tiere gemaeht, bei dem das aehte Dorsalsegment durehsehnitten war. Hier ist also das L~hmungs- bild etwa das gteiehe, nur sind die Ausgangsstellen des Splanehnikus in Verbindung mit dem Zentrum. In diesera Versuehe verl~tuft die Krampfgiftwirkung in allen ihren Symptomen ebenso wie beim intakten Tiere. Damit ist aueh der Einwand abzulehenen, dab aueh die motorisehe Unruhe in einem grtil3eren ~uskelgebiet ausreiehen kSnnte, urn die Ver~tnderungen der Milehs~ture aueh ohne Krampf hervorzurufen. Die Beobaehtung der Santoninkr~mpfe am Tier mit durehsehnittenem ttals- mark zeigt iibrigens, dal~ hierbei der }ailehs~tureanstieg bei den )[uskel- zuekungert n i eh t yon einer gleiehzeitigen Blutzuekersteigerung be- gleitet war, w~hrend beim ~ormaltier die Krampfgiftwirkung beide Kurven ansteigen l~13t.

So bleibt zum Selalul~ nur die Splanehnikusbahn iibrig, auf der diese Stoffweehselwirkung zustande kommen kann. Sie rnu~ daher naeh Splanehnikusdurehsehneidung ausbleiben.

Kurven 8 und 9 bringen zwei Versuehe naeh doppelseitiger Splaneh- nikotomie ohne und mit Krampf, (Beispiel von zwSlf Versuchen, sieben mit Pikrotoxin, ftinf mit Santonin.) Kurve 8 l~l~t erkennen, dal~ die

l~ber die Wirkung einiger Krampfgifte auf Blutzucker usw. 251

Temperatursenkung und die Atemerregung sehr stark sind, wghrend die Kurven yon Blutzucker, Milchs~ure und Alkalireserve gradlirdg ver-

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Ke/n Krampf , ,

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*Hkem~e~eaz: 70 g00~ 2 ) lqO 76

K u r v e 8. P i k r o t o x i n w i r k u n g n a c h d o p p e l s e i t i g e r S p l a n c h n i k o t o m i e o h a e K r a m p f .

. . . . B l u t z u c k e r . - - ~ B l u t m i l c h s ~ i u r e . - . . . . . A l k a l i r e s e r v e . �9 . . . . . . K 6 r p e r -

t e m p e r a t u r .

laufen. Kurve 9 zeigt den Milchsiiureanstieg erst nach dem Krampf bei gleichbIeibendem Blutzucker, wahrend der typische Anstieg beider Kurven, den das ~ormaltier auch ohne Krampf oder vor dem Krampf

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130 5070

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Zed.. 920 tl ~176 q2 ~5 lZ 35 130

zeigt, vSllig fehlt.

K u r v e 9. S a n t o n i n w i r k u n g n a e h d o p p e l s e i t i g e r S p l a n c h n i k o t o m i e m i t K r a m p f .

. . . . B l a t z u e k e r : m ~ B l u ~ m i I c h s ~ u r e . - . . . . . A l k ~ l i r e s e r v e .

Der Einwand, da]~ die Operationen am Nervensystem den Glyko- genbestand des Organismus so weir herabgesetzt haben kSnnten, da~ es nicht mehr zu einer Steigerung yon Zucker und Milchsiiure kommen kann, ist abzulehnen. Nach BShm und H o f f m a n n (18) verlieren ge-

252 xvII. IJURO FUJII.

rade die Tiere naeh Brustmarkdurehschneidung infolge der stark ange- spannten ehemisehen Regulation gegen Abktthlung ihr Glykogen, und diese Tiere haben in unseren Versuehen sieh so verhalten wie normal. Naeh tIalsmarkdurchsehneidung (Ausschaltung der ehemischen Regu- lation) bleibt der Glykogenbestand wesentlich hSher, und trotzdem fehlt dabei der An stieg der beiden Kurven nach Pikrotoxin und natr. Santonin. 5Iaeh Splanohnikusdurchschneidung land ) Io r i t a (19) noch nach 8 Tagen Glykogenwerte in der Leber yon durchschnittlieh 3,43 % (~Iaximum 3,68%, ~inimum 1,4!%), wghrend beim normalen Kaninehen naeh eigenen Versuchen (20) der durchschnittliche Leberglykogengehalt 3,326% (max. 7,264, rain. 0,542%) betrggt. Das Ausbleiben der Gift- wirkung auf die Zueker- und Milehsgurekurve kann also nieht duroh den Glykogenmangel veranlal~t sein.

Aus dem vorgelegten Material ergibt sieh also, dal~ die Krampf- gifte Pikrotoxin und Santonin unabhgngig yon Krampf, yon der Wir- kung auf das Atemzentrum und unabhgngig v0n der KSrpertemperatur, eine gleichzeitige Steigerung yon Blutzueker und Blutmilchsgure her- vorrufen , die auf der Bahn der Splanehnici zustande kommt.

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Es bleibt nooh die Frage zu erSrtern, in weleher Weise diese 8toff- weehselwirkung mit der AuslSsung der Krgmpfe in Beziehung steht. Aus der Tatsaehe, da~ Kr~mpfe aueh an Tieren zur Beobachtung kamen, bei denen die prim~re Milchs~uresteigerung fehlt, folgt schon, da] die Milchs~urever~nderung allein nicht ausreichen kann, um Kr~mpfe aus- zulSsen. Es gibt also sicher eine unmittelbare krampfauslSsende zentrale :Nervenerregung durch die Xrampfgifte. Wohl aber wird die Krampf- bereitschaft durch die ~ilchs~urekurve beeinflul~t. Fttr die Beurteilung dieser Frage mtissen wir die Sant0ninversuche beiseite lassen, bei denen keine scharfe Bestimmung der geringsten krampfmachenden Dosis mSg- lich war. Dagegen war beim Pikrotoxin die Grenze genau zu bestimmen. Unterhalb 1,4 mg fehlten die Kr~mpfe stets, oberhalb 1~5 mg traten sie beim Normaltier immer ein. Ferner miissen diejenigen Versuehe ausgeschaltet werden, bei denen infolge wiederholter Injektio n die MSg- lichkeit einer GewShnung vorlag, die beim :Pikr0toxin den Schwellen- wert der Kr~mpfe erhShen kann.

Aus den iibrigbleibenden Versuchen ergibt sieh abet doeh ein nieht unbetraehtliches Heraufrticken der Dosis, welche zlt Kr~mpfen ftihrt. Von den mitgeteilten Versuehen geht das z. Bi aus Kurve 8 hervor: 2 mg pro Kilogramm Pikrot0xin ftihren nach Splanchnieusdurchsehnei-

Uber die Wirkung einiger Krampfgifte: auf Blutzucker usw. 253

dung noeh nieht zu Kri~mpfen. Wir verfiigen fiber sieben Versuche mit Pikrotoxin an splanchnikotomierten Tieren. Von diesen Tieren bekamen nut zwei Kri~mpfe bei 1,7 nag bzw. 1,9 mg pro Kilogramm. Alle anderen nieht. Beide beobaehtetea Krampfanfglle schlossen sich anmittelbar an eine Blutentnahme an, bei der das Tier heftige Abwehrbewegungen machte. Bei ]edem dieser Tiere wurde nur je ein Krampfanfall beobaehtet, mtiglicherweise ist der Milchsi~ureanstieg infolge der Abwehrbewegungen hier als krampfauslSsendes Moment anzttspreehen.

Die gleiehe Herabsetzung der Krampfbereitschaft kSnnen wit nun aber auch experimentell erzeugen, selbst wenn die primgre hiilehsi~ure, steigerung zur Wirkung kommt, sobald wir dem Tier Alkali zuftihren. Es gelingt dadureh, trotz h ohen Anstiegs der Milchsiiure das Sinken der Alkalireserve hintanzuhalten. Aueh dabei ist die krampfmaehende Dosis gegenfiber der Norm erhSht. Zu diesen Versuehen wurden LSsungen yon DinatriumphoSphat vor und wi~hrend der Pikrotoxingabe injiziert. Die Voraussetzung daffir ist die Wirksamkeit der Dinatriumphosphat- einspritzung w~hrend der Versuchsdauer. Wie aus ffinf Vorversuchen hervorgeht, gelingt es nicht sieher, die Milehsi~urebildung herunter- zudriicken bzw. die Alkalireserve in die ttShe zu bringen, wenn wir am normalen Tier Dinatriumphosphat geben (21). Fiir eine einigermal~en brauehbare Wirkungsdauer war es notwendig, den Tieren in Absti~nden von 20--30 Minuten je 5 cem der 5~oigen LSsungen intravenSs zu geben. Mit dieser/h~ordnung wurden vier Pikrotoxinversuche angestellt mit Gaben von 1,5--1,65 nag pro Kilogramm, die am Normaltier siehere Xrampfe machen.

Das erste Tier, das nur zwei Phosphatinjektionen mit lstiindiger Pause erhalten hatte, bekam starke Kri~mpfe (auf 1,5 mg Pikrotoxin), die drei anderen aber, die naeh der Pikrotoxingabe vier Injektionen bekamen, zeigten zwar den typisehen Verlauf der Blutzueker- und Blut- milchsgurekurven, abet es kam zu keinen Krgmpfen, und die Atmung blieb ruhig. Bei den hSchsten Milehsiiurewerten wurde in diesen drei Versuchen als tiefste Werte der Alkalireserve gemessen 53; 61,4; 53,8. Die beiden Versuchsreihen nach Splanehnikusdurehschneidung und nach gleiehzeitiger Alkalizufuhr spreehen wohl daffir, dab es gelingt, die I@ampfempfindliehkeit herabzusetzen, wenn die sonst zur Pikrotoxin- wirktmg geh(irende Sgurebildung oder Si~urewirkung aufgehoben, oder vermindert wird. Sie bestiitigen also die Wielandsehe Auffassung. Die Milehsi~urebildung wirkt also auf dem Umwege fiber die Herabsetzung der Alkalireserve steigernd auf d ie Krampfwirkung ein im Sinne yon W ie l and und Schoen (22).

254 XVII. IJURO FuJII.

Wie eingangs ausgeftihrt, sollte als ein Krampfgift, das Hypogly- kamie maeht (23), aueh das Guanidin in den Bereieh der Untersuehung gezogen werden. Wir verwandten Guanidinkarbonat in 20% iger LSsung in Dosen yon 0,2--0,32 g pro Kilogramm subkutan. Es zeigte sieh bald, da$ die Guanidinwirkung far unsere Versuehsanordnung sich nieht sehr eignete, weil die Tiere sehr sehleeht wurden und die Blutentnahmen groBe Sehwierigkeiten maehten. Von aeht Tieren bekamen drei Krampfe, seehs starben im Laufe yon etwa 10 Stunden, davon vier ohne Krampf. Bei einem Tier trat der Krampf bei stark gesunkenem Bhtzueker und erhShter 1Vfilchsaure auf, naehdem vorher bei gMchem Milchsaurestand und hyperglyki~mischem Wert yon 250 rag% es nicht zu Kr~mpfen ge- kommen war. Bei den beiden anderen Versuchen traten die Krampfe bei noeh stark erhShtem Blutzucker und gleichzeitiger ErhShung der Milchs~ure ein. Bei diesem ungleiehartigen Verlauf wurden die Ver- suche abgebroehen. Wir glauben sagen zu kSnnen, dal~ jedenfalls die Krampfgiftwirkung des Guanidins sieh zum Tell raft der des Pikrotoxins und des santoninsauren Natriums vergleichen lliBt und dab nur in einem von acht Fallen ein ,>bypoglykamischer<< Krampf einsetzte. Es sei nebenbei bemerkt, dab wir selbst naeh zwei Hungertagen immer einen leiehten Anstieg der Blutzuekerkurve nach Guanidin sahen, nach einem Hungertage wurde der Blutzucker durch das Gift stark erhSht und es kam, wie wit sahen, zu Krampfen. Es seheint daher nieht statthaft, die Guanidinkri~mpfe mit den Insulinkrampfen in Analogie zu setzen 1).

Besprechung der Ergebnisse. Von der Wirkung des Pikrotoxins und des ~atr. santonin, auf den

Blutzueker ist bekannt, dal3 es sieh dabei um eine zentrale Wirkung handelt, die tiber die Splanehnici zu den ~ebennieren geht (24). Eine vermehrte Adrenalinaussehiittung ist naehgewiesen (25). Die Pharma- kologie der ~lilehs~turevermehrung im Blute ist noeh wenig bearbeitet worden. Das vorgelegte l\Iaterial beweist, da$ die Vermehrung der Blut- milehs~ture dureh die untersuehten Krampfgifte auf zwei Wegen zustande kommen kann: kommt es zum Krampf, so ftihrt die gesteigerte Yuskel- t~ttigkeit zu einer ~ilehsaurevermehrung, ohne dal~ die Blutzuekerkurve sich verandert. Ohne Krampf oder vor den Kr~tmpfen finder sieh eine zweite Form der Milehsaurevermehrung, die immer einer Blutzueker-

1) Soeben teilen Sugawara and Tada (Tohoku journ, of exp. Med. 1927, Bd. 9~ S. 295) mit, dab auch das Guanidin die Adrenalinausschiittung beschleuaigt.

l~ber die Wirkung" eiaiger Krampfg'ifte auf Blutzucker t~sw. 255

steigerung parallel geht. Wie gezeigt wurde, ist diese Wirkung auf die Milchs/~ure, ebenso wie die blutzuckersteigernde Wirkung zentral bedingt und an die Intaktheit der Splanchnikusbahn gebunden. Es handelt sieh dabei um eine besondere zentrale Stoffwechselwirkung, die unabh/~ngig ist yon der Krampfgiftwif~ung auf motorisehe Zentren, Atmung und W~rmeregulation. Ob sic mit einer Gef~{~-und Blut- druckwirkung verkniipft ist, bleibt noeh zu untersuchen. Es liegt am n~chsten, fiir die Milehs/~uresteigerung ebenso eine Beziehung zur Adre- nalinaussehiittung anzunehmen, wie es ftir den Blutzuekeranstieg ge- schehen ist; denn veto Adrenalin ist die gleiehzeitige Steigerung beider Werte nachgewiesen. Auch hier mtissen noch weitere Untersuchungen Klarheit schaffen. Ffir die Krampfwirkung hat die Milehsi~ureerhShung und die dadurch bedingte Herabsetzung der Alkalireserve efi~e S~eige- rung der Krampfbereitsehaft Zur Folge. Wird sie dutch Splanchnikus- durehschneidung ausgeschaltet oder wird dera Tier Alkali zugefiihrt, so wird dadurch die minimale Krampfdosis nicht unbetr/~chtlich erhSht.

Literatur. 1. H. W i e l a a d und R. L. Mayer , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1922,

Bd. 95, S. 5. - - 2. Bes t und l~idout , Journ. of biol. chem. 1925, Bd. 63: S. 197 (dort auch Literatur). B o r n s t e i n , G r i e s b a e h und Holm, Zeitschr. f. d. ges. exp. Med. 1924, Bd. 43, S. 391. Baue r und Kuhn, Zeitschr. f. physiol. Chem. 1924~ Bd. 141. S. 68. V e r t a n e n uad Ka r s t r ~m, Ebenda 1926, Bd. 161, S. 218. Col lazo and L e w i c k y , Biochem. Zeitschr. 1925~ Bd. 158, S. 136. Cori , Journ. of biol. chem. 1925~ Bd. 63 i S. 253. - - 3. I s a a c und Adle r , Klin. Wochenschr. 1924, Bd. 3, S. 1208. Mendel , E n g e l und G o l d s c h e i d e r , Ebenda 1925, Bd. 4, S. 804. - - 4. F r i e s , Biochem. Zeitschr. 1911, Bd. 35, S. 368. Mende l , E n g e l und G o l d s c h e i d e r , Klin. Wochenschr. 1925~ Bd. 4, S. 262. - - 5. A s a k i , Zeitschr. f. physiol. Chem. 1891, Bd. 15, S. 335. I n o u y e und S a i k i , Ebenda 1902/03~ Bd. 37, S. 203. ten Does scha t e , Ebenda 1907~08, Bd. 54, S. 153. Z w e i f e l und Sche l l e r , Klin. Wocheaschr. 1927~ Bd. 6, S. 450. - - 6 . W e r t h e r , Pfliigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1890, Bd. 46, S. 63. Marcuse: Ebenda 1886, Bd. 39~ S. 425. - - 7. H. It. Meyer, Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1881, Bd. 14, S. 313; 1883, Bd. 17, S. 304. Z i l l e s s e n , Zeitschr/f. physiol. Chem. 1891, Bd. 15, S. 387. Asak i , Ebenda 1891~ Bd. 15, S. 335 uad 546; 1892, Bd. 16, S. 453; 1892, Bd. 17, S. 311; 189J, Bd. 19, S. 422. Mor i sch ima , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1900, Bd. 43, S. 217. E. lqeubauer , Ebenda 1909, Bd. 61, S. 387. - - 8. F u j i i , Tohoku Journ. of exp. Pied. 1920, Bd. 1, S. 38. E l i a s und S a m m a r t i a o , Biochem. Zeitschr. 1921, Bd. 117, S. 10. - - 9. E l i a s und S a m m a r t i n o , Ebenda 1922, Bd. 133, S. 192. Got t s cha lk und P ohio, Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1922~ Bd. 95, S. 64 und 75. -- 10. Cori , Journ. of biol. chem. 1925, Bd. 63, S. 253. - - 11. H a g e d o r n and J e n s e n , Biochem. Zeitschr. 1923, Bd. 135, S. 46. - - 12. Mendel und G o l d s c h e i d e r , Klin. Wochenschr. 1925, Bd. 4, S: 1502 and Biochem. Zeitschr. 1925, Bd. 164, S. 163. - - 13. H i r s c h - K a u f m a n n , Zeitschr. f. physiol. Chem. 1924, Bd. 140, S. 25. - - 14. Literatur bei P. T r e a d e l e n b u r g in

256 XVlI. IJuRo I%JH.

Heffters Handb. d. exp. Pharmakol. 1920, Hft. 2, S. 1. - - 15. R o s e n t h a l , L i c h t und L a u t e r b a c h , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1925, Bd. 106, S. 234. R o s e n t h a l , L i c h t und . H e l l m u t h F r e u n d , Ebenda 1924, Bd. 103, S. 17. - - 16. H. F r e u n d und S t r a s m a n n , Ebenda 1912, Bd. 69, S. 12. H. F r e u n d und G r a f e , Ebenda 1912, Bd. 70, S. 135. - - 17: H. F r e u n d : und S c h l a g i n t w e i t , Ebenda 1914, Bd. 76, S. 303. - - 18. B o e h m und H o f f m a n n , Ebenda 1878, Bd. 8, S. 422 . - - 19. ~ I o r i t a , Tohoku journ, of exp. reed. 1921, Bd. 2, S. 403. - - 20. F u j i i , Ebenda 1924/25, Bd. 5, S. 405. - - 21. F u j i m a k i , Arch. f. exp. Pathoh u. Pharmakol. 1924, Bd. 102, S. 236. - - 22. W i e l a n d und M a y e r , a. a. 0. F r ~ h l i c h und So l~ , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1924, Bd. 104, S. 32. - - 23. F r a n k , N o t h m a n n und W a g n e r ~ Ebenda 1926, Bd. 115, S. 55 (dort auch Literatur). W a t a n a b e , Co!li p (zitiert nacht0rank) . - - 24. R o s e n t h a l , L i c h t und L a u t e r b a c h , a . a .O. K o g a n (zitiertnach R o s e n t h a l ) . T a t u m , Journ. of pharmacol, a. exp. therapeut. !922, Bd. 20, S. 385. - - 55. S h i m i s u , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1924~ Bd. 103, S. 52.

Documents

Über die Wirkung einiger Krampfgifte auf Blutzucker, Milchsäure und Alkalireserve