Aus dem Institut fiir allgemeine und experimentelle Pathologie der 12niversit~t Wien.

Uber die Wirkung yon Magnesium auf die Strophanthin- und die Barium-Taehykardie.

Von C. J. Rothberger und L. Zwillinger (Prag).

~it 3 Textabbfldungen.

(Eingegangen am 18. Februar 1936.)

In zwei Arbeiten konnte der eine yon uns (Zwi l l inger 1) eine bisher unbekannte Wirkung der Magnesiumsalze auf Extrasystolen, paroxysmale Tachykardien und die Digitalisvergiftung beschreiben. Diese Arbeiten befassen sieh in erster Linie mit der mensehliehen Pathologie und bringen experimentelle Beitr/ige nur fiber die Magnesiumwirkung auf die Digita]is- und Strophanthinvergiftung beim Froseh und Kaninehen. Zur genaueren Analyse erschien es wiinsehenswert, diese Wirkung im Tierversueh mit Hilfe des Elektrokardiogramms zu untersuehen.

Da wit die Ursaehe der paroxysmalen Tachykardie beim Mensehen nieht kennen, sind wit darau~ angewiesen, beim gesunden Tier Taehy~ kardien dureh Gigce oder durch Koronarunterbindung zu erzeugen und ihre Beeinflussung dutch Magnesium zu untersuchen. Die Erzeugung von RhythmusstSrungen dutch Koronarunterbindung ist da weniger geeigaet, da Extrasystolien yon selbst dureh lgngere Zeit hindureh verschwinden kSnnen und man dies dann irrtiimlieh der Magnesiumwirkung zusehreiben kSnnte. Dagegen ist man insbesondere bei Vergiftung mit DigitaliskSrpern sieher 2, dal] die Vergiftungserseheinungen im toxisehen Stadium infolge der irreversiblen Giftbindung nieht yon selbst voriibergehen, sondern einen gesetzmgl~igen Verlauf nehmen. So geben aueh G o l d e n b e r g und R o t h - b e r g e r 3 an, dal] sie t in spontanes AufhSren einer einmal aufgetretenen Extrasystolie in keinem einzigen Versuehe gesehen haben, und dies deekt sieh mit den ~Iteren Erfahrungen yon R o t h b e r g e r und W i n t e r b e r g 4. Beim Barium und anderen Giften ist die Beurteilung nieht mehr so sieher, weil auch spontane Remissionen vorkommen.

Versuchsanordnung. Die Versuehe sind an Hunden in Morphin-Chloreton- oder Morphin-Pernokton-

Narkose (je einmat aueh in Morphin-24_ther- und in h{agnesium-) Narkose ausgefiihrt worden. Die Preparation besehr/~nkte sieh auf Traeheotolnie zur ktmstliehen

1 Zwillinger, Klin. Wschr. 1935, II, S. 1429; Wien. klin. Wsehr. (ira Druek). __ 2 Goldenberg u. Ro thbe rge r : Z. exper. Med. 83, 473 (1932). - - 3 Golden- berg u. Ro~hberger: Ebenda 79, 705 (1931). - - 4 Rothberger u, Wint.erberg: Pfl~gers Arch. 150, 217 (1913).

Archly f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 181. 21

302 C.J . I~OTHBEI~GER and L. ZWlLLING~g:

Atmung, welehe immer gleieh yon Anfang an eingeleitet wurde, urn die Wi~kung einer Seh'gdigung der Atmung auszusehalten. Je eine Kaniile wurde in die Art. and vena femoralis eingebunden. Der Blutdruek wurde an einem kleinen Busskymo- graphion gesehrieben, das Ekg bei Ableitung yon Anus and Osophagus aufgenommen. Wit verwendeten Strophanthin Merck 1 : 1000, Ba Cle 1%, 5 und 10 %, Mg S O~ 1,5, 3, 6, 12 und 32%, ab and zu aueh MgC12. Die konzentriertesten LSsungen haben wit nur zur intrakardiMen Injektion bei Kammerflimmern angewendet.

Die Magnesiumwirkung an nieht vergifteten IIerzen.

B e r e t wi t die W i r k u n g von Magnes ium auf die tox i sehen T a e h y k a r d i e n behandeln , miissen wir ku rz die Magnes iumwirkung allein beslareehen ~ ~.

Die Reizbildung wird dutch Mg herabgesetzt ~nd kann am Frosehherzen go weir gesehi~digt werden, dag Lueianiperioden auftreten. Leitung un4 Erregbarkeit sollen nieht wesentlieh beeinflugg werden, insbesondere wird eine erregbarkeits- steigernde Wirkung in Abrede gestellt, and naeh R o t h b e r g e r und W i n t e r b e r g 4b fehlt aueh die Sensibilisierung far Aeceleransreizung, wie sie dem Ca und besonders dem Barium zukommt. Beziiglieh der Kontraktilitiit wird yon B r a n n angegeben, dal~ beim Frosehherzstreifen die Digitalis- oder Bariumkontraktur dutch Mg auf- gehoben wird. Mg sell aueh sowohl dem Ca wie dem 14 gegeniiber antagonistiseh wirken. Am isolierten Frosehherzen wh'd die Sti~rke der Kontraktionen vermindert. M i k i ~e land beim Hunde Verlangsamung und Verliingerung des Kammerteiles des Ekg. Dem einen -con uns ( R o t h b e r g e r ) ist die seh~dliehe Wirkung kern zentrierterer (etwa 25%) Magnesiuml6sungen ale Sperrfliissigkeit bei Blutdruek- versuehen lange bekgnnt.

Als Beispiel fl i t die Mg-Wirkung a m niehg ve rg i i t e t en Tier wiihlen wi t den Versueh vom 30 .11 .35 . ( H a n d 11,8 kg, Morphin-Pernokton) .

Zeit

9 ~a 02' 03 06 07 08 09 12 14 15 17 18

Nach ecru g g S 0 4

3 0]0 t3 0]' 0

20 20 20 20 20

10 20 20 20 20

Frequenz

165

158 145 123 115 105 88 83 73

i

P - - R Sek.,fl00

10 11 12 14 14 18 19,5 22 26,5 32 32 Vs-AusfMle, S--a-Block 2 : 1, dana 4 : 1,

dann kompletter Stillstand (s. Abb. 1)

Die Abb. 1 zeigt die K u r v e aus d iesem Versuehe: a is t das Norma l - s t i ick v e t der In jek t ion , b die K u r v e zur Zeit 9h18 '. Die F requenz is t auf mehr als die Hglf te gesunken, die Uber le i tungsze i t auf das Drei fache angewaehsen. Es Mad auf diesem St i iek vier Sehliige verze iehnet ; das

4~ IKJsch: Kanctb. d. norm. u. pathol. Phys. VII / l , S. 750, 802, 811, 8.37. Berlin 1926, - - 4b l ~ o t h b e r g e r u. W i n t e r b e r g : Pflttgers Arch. 142, 461 (19tl). - - ~c M i k i : Z.f. exp. Ned. 27, 323 (19-92).

Wirkung yon Magnesium auf die St.rophanthin- und die Barium-Tachykardie. 303

P--R-Intervall betriigt beim ersten 30, bei den folgenden 32 Sek./100. Dann folgt ein u yon 160 (~-2 • 80), welches auf einen S--A-Block 2 :1 zuriiekzufiihren ist, es finder jedoch keine Uberleitung auf die Kammern mehr start. Auf das Intervall 160 Iolg~ ein doppelt so langes ( 3 2 6 = 4 • 81) (nieht mehr abgebildet), dann ein noeh lgngeres (406 = 5 • 81), dann kompletter Herz- stillstand.

Dies ist der gew6hnliche Verlauf nach gr61~eren Mg-Dosen. Die yon uns angewendeten Mengen bewegten sieh zwisehen 6 und 10g. Dies sei be- sonders hervorgehoben, da die yon Zwil l inger bei paroxysmaler Taehy- kardie des Menschen gegebenen Dosen hie 3 g iibersehritten und bei dieser Dosierung elektrographisch niemals be- sondere Schaden beobaehtet worden sin& Wenn kleinere Mengen gegeben oder die gr6Beren langsam eingespritzt werden, geh~ die Wirkung bald voriiber; man mug sich immer vergegenwgrtigen, in welcher Konzentrafion die in die Beinvene eingespritzte L6sung schliel~- lieh das IIerz erreiehen wird. Das Salz ist ja auswaschbar.

Wird nach Eintritt des Stillstandes das Iterz blol3gelegt, so lindet man es in gutem Tonus vor, es ist meehanisch gut erregbar, pflegt abet aueh nach wiederholtem Beklopien nicht spontan zu schlagen, sondern mug durch l~ngere Zeit gereizt werden, offenbar so lange, bis die Giftwirkung dutch Auswasehen geniigend abgeschw~eht ist. Bei solchen Herzen ist nieht so sehr die Kontrak- tilitgt, als vielmehr in erster Linie die Reizbildung und Reizleitung gesehg- digt. Sehon beim kompletten Block f~llt es auf, dal~ lange Stillst~nde ohne Kammerautomatie zustande-

2 1 *

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304 C.J. ROTI:[BERGER und L. ZWILLII~'GEll:

kommen, die automatische Reizbildung ist in einer beim Hunde ganz ungewShnliehen Weise unterdriiekt; bei der meehanisehen Reizung des stillstehenden Herzens erhiilt man nnmittelbar den Eindruek, dal~ dem Herzen niehts fehlt, als der Reiz. Der beschriebene Verlanf, die fort- sehreitende Verlangsamung und die Verschleehterung der a--v-Leitung sind so regelmiiflig zu beobaehten, dab es sich ertibrigt, weitere Beispiele zu bringen.

Die Kontraktilitgt bleibt aber naeh diesen grol3en Dosen aueb nieht ganz unbesehiidigt; der Arteriendruek sink~ und der Femoralpuls wird sehwiieher; die Anderung wird besonders deutlieh, wenn man dann Stro- phanthin gibt.

Magnesium naeh Strophanthin.

Beziiglich der zur Erzeugung einer Kammertaehykardie erforderlichen Strophanthinmenge kSnnen wit uns auf die Erfahrungen von Roth- berger und Win t e rbe rg a sowie Goldenberg und R o t h b e r g e r 3 stiitzen (Kobaeker und Scherf 5 haben mit Digipurat gearbeitet). Roth- berger und Win te rbe rg a geben an, dal~ bei vorsiehtiger Dosierung Im Beginn des toxischen Stadiums gewShnlich nur eine einzige, meist im linken Ventrikel gelegene Reizbildungsstelle aktiviert wird. Nach grSl]eren, ungeteilt verabreiehten Mengen (1--1,5 mg) treten dagegen sehon im Beginn des toxisehen Stadiums mehrere reizbildende Punkte in den Kammern hervor; das Ende ist Wiihlen nnd Wogen oder Flimmern. Wird dagegen die Giftmenge auf lgngere Zeit (1--2 Stunden) verteilt, so erfolg~ das Absterben des Herzens gewShnlieh unter dem Bride der periodisehen Tgtigkei{, worauI das Herz nieht flimmert, sondern stillsteht. Es sind dann aueh die tertigren Zentren gelghmt, das Herz beantwortet abet jeden meehanisehen oder elektrischen Reiz mit einer kraftigen Kontraktion.

Goldenberg und R o t h b e r g e r gaben zuerst 0,5 mg Strophanthin; waren naeh 20 Minuten keine Extrasystolen aufgetreten, so wurden in Abstiinden yon 10 Minuten 0,1--0,2 mg nachgespritzt, bis Extrasystolen zu sehen waren. Wir sind noch behutsamer vorgegangen, well wir nur eben jenes Stadium erreiehen wollten, wo Extrasystolen sieh einstellen und hiiufen, so dal~ mit einem stabilen Vergiftungszustande gereehnet werden kann.

Mit der Magnesiumverabreiehung sind wir an~angs zu vorsiehtig gewesen; wirverwendeten eine 1,5% ige L6sung von MgSO 4 in kteinen Dosen, iiberzeugten uns abet bMd davon, dal] (insbesondere bei Injektion in eine Beinvene) die Wirkung sehon wghrend der Injektion abklingt. Der Versueh vom 15.10. 53 kann als Beispiel dienen (Itund, Mo-Ohloreton 131/2 kg).

5 Kobacker u. Seherf: Z. exper. Med. 67, 372 (1929).

Wirkung yon Magnesium auf die Strophanthin- und die Barium-Taehykardie. 305

Zeit

3h 35' 41 45 50 53 56

4 00 05 08 09--10' 11 12 13 14 15

23 55

5 00 06 07 10--11' 12--13'! 14

I -ls' 26 I 27--28' i

Nach

i ccm Str. ccmMgS0~ 1 o/o o 1,5 O/o

0,3 0,2 0,3 0,2 0,2

0,4 0,2

5 3 + 5

5 + 1 0

20

0,2 0,3 0,2 0,2

20

0,5 20 11 20

Sinusrhythmus, Frequenz 175 ,, ,, 133 . . . . 130 ,, ,, 125 . . . . 125 , 9 ,, 125. Einzelne E.-S.

beobachtet. Sinusrhythmus~ Frequenz 115 Interferenz~ Sinus-, a - - v - und L-ventrik. Rhythmus Unver~indert

Sinus- und a--v-Rhythmus Ebenso, mit R-automatischen Schl~gen Sinus- und a--v-l%ythmus

A - - v - R h y t h m u s mit einzelnen /~-Schl~gen~ dann R-Tachykardie (Frequenz 200)

A--v-Rhythmus (Frequenz 175), kein P A - - v - R h y t h m u s ( ,, 175), 32 Nin. n. Magnesium

,, ( ,, 175). 37 . . . . . . Unver~ndert

Mischsystolen mit R-Au~omatie L- und R-Automatie Links? (Frequenz 175--180). Verbrei~erung der An-

fangsschwankung R- und L-Automatie; breite Anfangsschwankung L - A u ~ o m a t i e in Gruppen, mit kurzeu Stillstiinden Ebenso Stillstand

In diesem Versuche wurde die Links-Automatie die sich nach 1,8 mg Strophanthin eingestellt hatte, durch Magnesium aufgehoben, und zwar, was wir 5P~er gesehen haben, auf dem Umwege fiber eine R-Automatie. u der Ietzten Nagnesi~mgabe yon 20 ccm (4h23 ') bestand e~ne R-Tachy- kardie von 200; sie wurde dutch das Magnesium aufgehoben, und zwar fiir mehr als 37 Minuten; denn auch nach neuer]icher Injektion yon 0,2 und 0,3 cem Strophanthin ~nderte sich nichts. Dal~ der Sinusrhythmus nicht wiederhergestellt wurde, sondern ein a - -v -Rhy thmus bestand, er- kl/irt sieh aus der sehon yon R o t h b e r g e r und W i n t e r b e r g erw/ihnten Tatsaehe, dM3 die in den Kammern gelegenen Zentren erst auf grSl3ere Strophanthinmengen anzuspreehen pflegen zu einer Zeit, wo sich am Sinuskno~en sehon Zeiehen yon Lghmung geltend machen. Da die Stro- phanthinwirkung irreversibel ist, bleibt der Sinusknoten dauernd ausge- schaltet; dazu kommt noeh die ebenfalls seMdigende Wirkung des 5iagne- siums. Dieser Hund hat im ganzen 3,2 mg Strophanthin und 2,04 g Magne- sium bekommen.

306 C.J. ~OTHBERGEIr und L. ZWILLL~G~a:

Naeh kleineren Strophanthinmengen kann der Sinusrhythmus er- halten bleiben. Dies zeigt der folgende Versueh, der in seinem zweiten Teil aueh die Wirkung grol~er Magnesiumdosen erkennen lgBt.

19.10.36. Hund 11,5 kg, Morphin-Pernokton.

Zeit

9 h 11' [ 15 16-17' 26

2 9 f 30-31' 32 35 45 58

10 h 07' 10 11 13 15 16 17 2O 22

Naeh ecru

Stro- Ng S 04 phanthin 1,5 o/0 I 5 o/o

~2 • 0,3

0,9

10

20

10 10 10 10 20

Frequenz P - - R

127 11 125 11 113 12 106

190 105

95

105 100 85 75 63 55 50 47

12

12

12 13 17 20 21 22 26

Eine R-Extrasystole Abwechselnd Si--Rhythmus und

L-Automatie geine L-Automatic Uberwiegend Sinus-Rh. Normal, dann einzelne E.-S.

Normal 200 Schl~ge ohne E.-S. 200 ,, . . . . Normal

,, Eine L.-E.-S. ,, R.-E.-S.

Femor.-Puls gut ffihlbar

Kompl. Block ohne Kammer, automutie

Der Versuch vom 24. 10.35 zeigt vor allem die Strophanthinwirkung (Abb. 2a und b), und zwar die Frequeazabnahme yon 175 auf 83. Sehon nach 1,3 mg (Hund 11 kg) ist P verschwunden, der Kamme~teil des Ekg deutlieh ver~indert. Am Ende der Str.-Zufuhr (ira ganzen 3,2 rag) wechseln R- und L-Formen ab (Abb. 2e), die Intervalle sind aber nichs gleich: das R--L-Interval l betr~igt 44, das folgende nur 40 Sek./100. Die R-Form ist also vorzeitig, es handelt sieh demnaeh um eine R-Bigeminie bei L-Auto- marie. Nach 20ccm MgSO~ 3~/o bleibt diese Bigeminie zwar bestehen (Abb. 2d), aber die Intervalle sind auf 56 und 52 verl~ngert und die Ekg- Formea viel breiter, der Erregungsablauf also tr~ger. Nach weiteren 20 cem Mg SO 4 erfolgte Herzstillstand. Es wurde nun der Thorax geSffnet, das Herz massiert, und es stel]te sich eine unregelm~gige R-Automatie ein, die nach 20 ccm MgSO 4 3~o vorerst bestehen blieb; nach weiteren 20 ccm wieder Stillst~nd. Der weitere Ver]auf sei knrz wiedergegeben: langdauernde Massage, Adrenalin intrakardial :L-Tachykardie (F. 180); nach 10 cem Mg S 0 4 5 ~o langsamere R-Automatie, nach 5 ecru Mg S O 4 5 ~/o Stillstand. Dieser Yersueh zeigt also, dal~ Magnesium ia geniigender Kon- zentration jede Reizbildung im Herzen unterdriiekt, das Herz abet dabei noeh gut erregbar bleibt.

W i r k u n g v o n _ u a u f d ie S t r o p h a n t h i n - u n d d ie B a r i u m - T a c h y k a r d i e . 3 0 7

Demgegeniiber ist es merkwiirdig, dal~ Magnesium fast nie imstande war, Kammerflimmern aufzuheben. Wit haben uns oft davon fiberzcugt, dal~ das Flimmern auch nach intrakardialer Injektion sclbst starker Magne- siuml6sungen fortbesteht, wiihrend es durch KC1 sofort und wiederholt aufgehoben wird. Nur in einem Versuch haben wir Kammerflimmern dutch Injektion yon MgCI 2 32}o zweimal aufheben k6nnen.

a b

e d

Abb. 2. Versuch vom 24. Oktober 1935. Hund, 11 kg. _-Vlorphin-Pernokton. a) Normal, Frequenz 175. b) Nach 1,3 mg Strophanthin, l~requenz 83. e) Nach 3,2 mg Strophanthin (ira ganzen), d) Nach 20 ccm

Mg SO~ 3 %. Auf ~/3 verkleinert.

Strophantbin nach Magnesium.

Aus den eben beschriebenen Versuchen ist zu entnehmen, da$ die toxische Strophanthinmenge zwischen 0,13 und 0,155 mg/kg liegt. Nur in dem Versuch yore 24. 10.35 zeigte sich die erstc E.-S. erst nach 0,26 mg/kg. Wenn man vorher Magnesium gibt, kann man nun viel gr6gere Strophanthin- mengen verabreichen, bevor es zu Arrhythmie kommt, und zwar schwanken dann die erforderlichen Mengen zwischen 0,29 und 0,~9 mg/kg. Dies zeigt das folgcnde Beispiel (29. 10. 35). Bei dem Hund (13,5 kg) trat erst nach r Strophanthin eine L-Tachykardic ein, vorher waren fiber 6 g Magnesiumsulfat gegeben worden. Die Frequenz betrug vor dem Strophan- thin 93, die Uberleitungszeit 15, der Femoralpuls war schwach. Erst nach 4 mg Strophanthin st~llten sich, nachdem der Puls bedeutend kr~ftiger ge- worden war, Block, dann anfallsweise L-Tachykardie (F. 145) ein, dann eine festgekuppelte L-Bigeminie. Nach weiteren 20 ccm Mg stand das Herz still.

308 C.J. BOTHBEI~C~EB und L. ZWILLIR-GER:

hn Versuch yore 5.11.35 (Gewicht 8,2kg) haben wit MgSO 4 und Strophanthin abwechselnd gegeben. 5~ach 3 mg Strophanthin (0,37 mg/kg) und 4,8 g Mg S 0 4 stellte sich zuerst a---v-Rhythmus mit L-Extrasystolen, dann eine lang gekuppelte L-Bigeminie ein, bei we]cher der einleitende Schlag vom a--v-Knoten ausging; dann folgte eine L-Tachykardie (F. 140) mit breiter Anfangsschwankung. Diese Tachykardie wurde nach weiterer Injektion yon 3 x 10 ccm Mg S 0 a 6 ~o und 50 cem 1,5 ~o immer langsamer, das Ekg immer breiter. Als dann noch 1 mg Strophanthin gegeben wurde, stellte sich Kammerflimmern ein, obwoh] das Tier im ganzen nicht weniger als 7,35 g MgSO~ erhalten hatte.

Im Versuch vom 5.12.35 haben wit, um die Sulfatwirkung so groSer Mengen zu vermeiden MgC12 in 5- und 6 ~oiger LSsung verwendet, es ergab sich abet kein Unterschied gegen MgSO 4. ~qach 5 mg S~rophanthin (0,4 mg/kg) trat Block zwischen Sinus und Vorhof, in den VorhSfen und zwischen Vorhof und Kammer ein, dann eine langsame L-Automatie, Periodenbildung und :Herzstillstand. Der 12,5 kg schwere Hund hatte 9,3 g MgC12 erhalten!

Wie erw~hnt, hat Strophanthin nach V0rbehandlung mit Magnesium eine deutliehe ,,therapeutische" Wirkung; der Femoralpuls wird kr~ftiger, die Arterie ist besser geffillt und der Druck steigt.

In dem Versuch vom 7.12.35 haben wir start der intravenSscn Vor- behandlung die Magnesiumnarkose angewendet. Da wir die Dosierung beim Hunde nicht kannten, haben wir immer wieder Magnesium nach- spritzen miissen und im ganzen die riesige Menge yon 20 g MgSO 4 ge- geben, ohnc dab Frequenz, Oberleitungszeit oder Puls Schaden gclitten h~tten (siehe Tabelle).

Hund 9 kg, Mg S O 4 20 % subcutan.

Zeit ~IgS04 Str~ Frequenz ccm mg I

S h 35 ! 9 23

10 15 17 29 42 45

47 49 52 58

11 03 07

16 20 24

45 10

30 20

30

2,5 105

43~ 125

i

P - - R

[ 13

18 14

Steht aufrecht; ganz wach

Narkotisier~ Starke Verlangsamung, Arrhythmie~

wechse]nde Form yon P

L-E.-S. und Misehformen Normalrhythmus und L-E.-S. Gemischte Arrhythmie L-Allorrhythmie (Vierergruppen) L-Arrhythmie mit wechselnden Formen,

Femoralpuls ffihlbar, kein Korneal- reflex

Ebenso Ebenso Herzstillstand (401/~ Min. nach Stro-

phanthin)

Wirkung yon Magnesium auf die Strophanthin- und die Barium-Tachykardie. 309

Die Arrhythmie stellte sich demnach trotz der Mg-Narkose schon nach 0,277 mg/kg ein, also nach einer Dosis, die nut wenig hSher liegt als in den Versuehen ohne Magnesimn. Zur Narkose waren 105 ccm der 20~oigen LSsung erforderlich (Schl i tz 6 erzielte bei Kaninchen yon 1700 g schon nach 8 ccm MgC12 tiefe Narkose dureh 34 Minuten). Die L-Arrhythmie, die nach Strophanthin aufgetreten war, wurde dutch weitere 30 ccm der Mg S O 4- LSsung (subeutan) nicht beeinfluSt.

Strophanthin nach Koronarligatur.

Es ist bekannt, dab kranke, insbesondere aber hyper~rophisehe und dila~ierte Herzen auI kleinere Digitalisdosen ansprechen als gesu~de, was mit einer VergrSBerung der adsorbierenden Oberfl~iche erklgit wird. Nun haben aber K o b a c k e r und Scher f a festgestellt, dal~ aueh naeh Seh~digung des spezifisehen Muskelsystems dureh Druek oder Schnitt und Vergiftung mit Digipurat die E.-S. in einem viel friiheren Vergiftungsstadium nnd schon naeh nahezu zwei Dritteln der sonst erforderlichen Digitalismenge auf- treten.

Wir haben untersucht, wie grog die zur Erzielung der ersten E.-S. n6tige Strophanthinmenge ist, wenn eine Koronararterie abgebunden wird. Es hat sich nun gezeigt, dag die ersten E.-S. an derart gesch~digten Herzen schon nach klehleren Strophanthinmengen auftreten. Auch die Gegeniiberstellung des Verhaltens nach Vorbehandlung mit Magnesium ist lehrreich (17 : 32 : 9 �9 4).

Datum Koronarligatur Strophanthin ! Magnesium ] Dureh- mg]kg schnitt

15. X. 19. X. 24. X. 26. X. 29. X. 31. X. 5. XI. 5. XII. 7. XII. 9. XII.

13. XII. 16. XII. 17. XII.

R. deseendens Mitre

0,134 0,13 0,26 0,155 0,3 0,25 0,366 0,4 0,28 0,I04 0,043 0,13 0,1

+ q- +

Mg C12 Mg-Narkose

0,17

~0,32 !J

0,094

Weder in den unter Mitw~rkung des einen yon uns ( R o t h b e r g e r ) ausgefiihrten Versuchen yon K o b a c k e r und 8cherf , noch in unseren Versuchen, wo der R. descendens in tier Mitre zwischen Abgang und I-Ierz- spitze abgebunden wurde, ist eine nenneswerte Dilatation aufgetreten; es ist daher sehr fraglich, ob die gr5l~ere Empfindlichkeit in der iiblichen

6 Schiitz: ~qaunyn-Sehmiedebergs Arch. 79, 285 (1916).

310 C.J. ROT~BE~GE~ und L. ZWILLIXGEI~:

Weise auf eine VergrSfterung der adsorbierenden ObeIflgehe bezogen werden kann. Der Grund, warum geseh~tdigte Herzen cmpfindlieher sind, seheint uns noeh unbekannt zu sein.

Im Versueh vom 17.12.35 wurde eine dutch 41/2 Minuten andaueinde regelm~gige Linkstaehykardie, die naeh Strophanthin aufgetreten war, dnreh 10ecru MgSO 4 6~o aufgehoben. Sehon vorher waren einzelne L-E.-S. naeh derselben Magnesiummenge versehwunden, naeh 3 Minuten aber wieder aufgetreten.

Es erhebt sieh aufterdem die Frage, wo die E.-S. naeh Koronarunter- bindung entstehen; wenn sic, wie angenommen wird, im Infarkt entstehen, wgre nieht einzusehen, welehen Einflul3 das Strophanthin darauf haben kSnnte, da es ja in den ausgesehalteten Bezirk nieht gelangen kann. Es seheint chef, daft die nach Strophanthin und Koronarunterbindung auf- tretenden E.-S. im Randgebiete des Infarktes entstehen. Aus der mensch- lichen Pathologie ist bekannt, daft E.-S. bei Koronarthrombose aueh die wesentliehen Ver~inderungen im Ekg des Normalsehlages aufweisen.

Froment6a hebt sehon hervor (1. c. S. 62), daft die dureh die Koronarligatur hervorgerufene Iseh.~mie die RhythmusstSrungen nieht erkl~ren kSnne, da das infarzierte Muskelgebiet allein am I~ammerftimmern nieht teflnimme. Er meint, dal3 wahrseheinlieh die am Bande des Infarktes immer vorhandenen entztindliehen Veri~nderungen yon erhShter Erregbarkeit begleitet sind und dal3 diese als Ursache der RhythmusstSrungen anzusehen ist. Im Tierversueh ist ja die Zeit fiir die Ent- stehung entz~'mdlicher Ver~nderungen zu kurz, aber es kOnnten doeh einleitende Vorgiinge da sein, die in demselben Sinne wirken. Froment mein~, dal3 die Extra- systolen und die Kammertachykardie im Randgebiet des Infarktes ents~ehenund dann kSnnten sie ja dem intraven5s eingespritzten Strophanthin noch zug~nglieh sein.

(~hlorbarium und Magnesium.

Nach den Untersuchungen yon R o t h b e r g e r und W i n t e r b e r g 7 stellt sieh beim Hunde naeh 0,5--1,0 ccm einer 10~oigen BaC12-LSsung (auf einmal oder in zwei Dosen) naeh ] - -2 Minuten eine hoehgradig be- schleunigte, arrhythmisehe Herzti~tigkeit ein (Frequcnz um 300). Diese Tachykardie geht nach 5--10Minuten under allm~hlicher Frequenz- abnahme voriiber und mul] dann durch neuerliehe Injektion wieder hervor- gerufen werden. Wir haben also bier, wo die Bindung nieht irreversibel ist, kein so sieheres Kriterium fiir die Wirkung eines Antagonisten, wie beim Strophan{hin. Man kann aueh nicht, um sieher zu sein, gleich mit grSfteren Bariummengen beginnen, weil die Empfindliehkeit versehiedener Hunde sehr ungleieh ist. So haben wit bei einem jungen Hund yon 9 kg in Morphin-~_thernarkose schon naeh 0,05 g BaC12 Kammerflimmern auf- t reten gesehen:

Es bestand allerdings yon vornherein s~arke Bradykardie - - 60 - - mid zwar Linksautomatie mit einze]nen Normalsystolen und langer Uberleitungszeit - - 0,20.

6a F r o m e n t : Les tachycardies paroxystiques ventriculaires. Paris 1932. __ 7 Rothberger u. Winterberg: Pflfigers Arch. 142, 461 (1911).

Wirkung yon Magnesium auf die Strophanthin- und die Barium-Taehykardie. 311

Nach Barium verlangsamte sich der Herzschlag auf 46, dann trat eine ]~eihe yon R - - E . - - S auf und plStzlieh Flimmern. Dieses war dureh 10ecm MgCI~ 10% nieht zu beeinflussen, hSrte aber gleich naeh KCI auf, Es wurde dann weiter Barium gegeben, das Herz flimme~te mm erst naeh 4 ecru (0,2 g).

Bei e inem ande ren H u n d e (12,5 kg) t r a t e n naeh 1 cem Bat12 einzelne E.-S. auf, die aber wieder versehwanden . Nach wei teren 2 ecru war n ichts Be- :sonderes zu sehen, abe r nach dem 4. ecru t r a t plStzl ich K a m m e r f l i m m e m ein.

Das an tagonis t i sehe Verha l t en des Magnes iums w i id aus f01gendem Beispiel Mar :

Z e i t

3h 48' 52 56

4 O0 05 O7

09

12

16

17 18 18--19' 19 37

38

40

50 51 53 54 55 56--57' 58 59

5 0I 02 03 04 14 18 27

N a e h e g m

BaCI2 it[g S O~ 1 oio 3 O]o

3

3 20 20

5 20 20

5

20

20

5 5 5 5

10 10 20 10 10 10

20

i

I Frequenz J

180 115

215

100 100

75 80

115

10 11

87 12 83 11 9 9

90

60

85 85 85 83 83 80 75 69 67

120 58 60

120 130

13 11

19 17 13

23

17 16 16

16,5 17

16 16

22

Einzelne L-Extrasystolen

Mehrere L-Extrasystolen Langsamer Si-Rhythmus, eine Doppel-

Extrasystole Unregelm~gige R-Tachykardie Links-Taehykurdie Unregelm~gige Taehykardie, dana lung-

samer Sinusrhythmus mit breiter An- fangsschwankung

Unregelm~i~ige L-Tuchykardie Langsamer, die L-Formen breiter

,, ,, ,, sehr breit Sinusrhythmus

;7

~ . Taehykardm mit kleinen~ ents~ellten

Elektrokardiogrammen L-Taehykardie, breit, dana einzelne

Normalschl~ge, Automatie Normal~ mit breiter, gespMtener Anfangs-

sehwankung Normalrhythmus

Interferenz rni~ L-Automatie (Frequ. 85) T~chykardischer Anfall Normalrhythmus

] Inter[erenz mit L-Automutie (Frequ. 61 !) I Tachykard. Anfa]l, dann Interferenz ! Oftener Thorax, Tacbykard[e rait kleinen i R-Komplexen

312 C.J. ROTJZ~]~I~ und L. ZW~LH~]~.:

In diesem Versuehe gelang es dreimM (4h12', 4h18/19 ' und 4hl0'), die Bariumtaehykardie aufzuheben; der 1Jbergang erfolgte wie beim S~ro- phan~hin fiber Verlangsamung mit starker Verbreiterung des K-Ekg nnd Verlgngerung der Uberleitungszeit. Da~ das Versehwinden der Taehykardie kein Zufall ist, sondern dem Magnesium zugesehrieben werden mug, geht aueh daraus hervor, dab der kleine Hund die enorme Menge yon 1,23 g BaC12 vertragen hat.

Im Versueh yore 16.11.35 wurde eine naeh 3,5 eem BaC12 5~o auf- getretene gemisehte Taehykardie dutch 10 ecru M g S Q 6 ~o aufgehoben, dureh wei~ere 2 ecru Barium wieder hervorgerufen und dureh 10 eem Magnesium wieder beseitigt, ebenso ein drittes Mal naeh 2 ecru Barium wieder dureh 10 eem Mg S 0~. Nun bestand Bin langsamer NormMrhy~hmus (F. 87) mit verlgngerter l)berleitungszeit (0,155). Dieser Normalrhythmus wurde dutch weitere 5,5 -~ 4 eem BaCI~ nieht gestSrt, nur die Frequenz auf 75 herabgesetzt. Naeh 3 eem einer 10 ~oigen BariumlSsung grat eine L-Taehykardie (F. 210) ein, doeh ging die Frequenz ohne weiteres Zutun raseh zurfiek, so daft sehon 1/~ Minute naeh der Injek~.ion ein langsamer Normalrhythmus (F. 63) die Fiihrung tibernehmen konnte. Dieser Versueh zeigt, wie vorsiehtig man bei der Deutung der Bariumversuehe sein mug; h~%en wit gleieh naeh Einsetzen der Taehykardie Magnesium gegeben, so hiitten wir die Wiederherst.ellung des Normalrh~hmus sieher auI diese Injek~ion zurtiekgefiihrt. Auell bier geht abet die Gegemvirkung des Magnesiums aus der Tatsaehe hervor, dal~ der kleine Hund (6,5 kg) niehg weniger als 1,85 g BaCI~ vertragen hat.

Im Versueh vom 18.11.35 stellte sieh bei dem 13,2kg sehweren Hunde sehon naeh 0,05 gBa Cl~ eine anhalgende L-Bigeminie ein (Abb. 3a), wie sie sehon yon F r i e d b e r g und Lev inson s besehrieben worden ist. Naeh weiteren 0,25g BaC12 sehen wir eine L-Taehykardie (F. um 320, Abb. 3b); diese wird dureh 20eem MgSO~ 6~o fiber eine langsamere Reehtstaehykardie (F. 210) in den Normalrhythmus (F. 200) nmgewandelt (Abb. 3c). 18 Minuten sp~ter bestand wieder eine Taehykardie, welehe aber aueh dutch 50 eem Mg S 04 6 }/o nieht beseitigt werden konnte. Dies seheint ein Untersehied gegenfiber dem S~rophanthin zu sein, wo wit dutch grol3e Magnesiumdosen immer einen Herzstillstand erzwingen konn~en.

Im Versueh yore 25.11.35 ist gut zu sehen, wie die dutch Injektion yon 0,35g BaC12 (in 10 Einzelgaben) erzeugte L-Taehykardie (iV. 200) dutch 10eem MgSO 4 6~o zuerst nur langsamer wird (bis zu lv. 83) und dann allmghlieh in den Normalrhy~hmus iibergeh% ~lanlieh wie es in Abb. 3e zu sehen ist. Weitere Gaben yon fast derselben Bariummenge liel3en eine R-Taehykardie entstehen; naeh 10eem MgSO~ 6~o ver- sehwanden die Vorhofzaeken, naeh weiteren 10 eem Mg S O~ traten Links-

s Friedberg u. Levinson: Z. exper. Med. 78, 32 (1931).

Wirktmg yon Magnesium auf die Strophanthin- und die Barium-Tachykardie. 313

formen und Lei~ungsstSrungen auf, dann starb das Herz unter Wogen ab. Wir sehen hier wieder, daft in der zweiten Hiilfte solcher Versuche grol]e Bariummengen durch Magnesium oft nicht in ihrer Wirkung beeinflul3t werden.

Abb. 3. Versuch vom 18. November 1935. I-[und, 13,2 kg. Morphin-Pernokton. a) Bigeminie nach 0,05 g BaCl~. b) Linkstachykardie nach 0,3 g Ba Cl2. Frequenz 320. c) Nach 20 ccm ~{g S 04 6 %.

~-bergang zur Norm. Auf 2/s ~-erkleinert.

Besprechung der Ergebnisse.

Aus den bier besehriebenen Versuchen geht hervor, daft Magnesium imsSande ist, sowohl die Strophanthin- wie die Barium-Tachykardie auf- zuheben, und dab mit Magnesium vorbehandelte Tiere sehr viel grSBere Mengen dieser Gifte vertragen. Wghrend der erstere Erfolg beim Barium insofern mit Vorsicht gewerter werden ntuft, als die RhythmusstSrung, besonders im Anfang, ~uch yon selbst voritbsrgehen kann, ist dies beim

314 C.J. RO~HB~G~ und L. ZWILLING-EIt:

Strophanthin nieht der Fall, und es ist bei diesem die Wiederherstellung des Normalrhythmus flit eine halbe 8tunde und mehr mit Sieherheit als Magne- siumwirkung aufzufassen, und zwar unt so mehr, als infolge der festen Bindung des Strophanthins die Giftwh'kung sehlieglich doeh wieder hervor- tritt, also dureh das Magnesimn nur aufgesehoben worden ist. Wit haben aueh die Angabe yon Zwil l inger bestiitigen k6nnen, dab bei Kaninehen sieher letale Strophanthindosen vertragen werden, wenn die Tiere mit Magnesium (subkutan) vorbehandelt worden sind.

Zweifellos beruht die Magnesiumwirkung auf einer Diimpfung, bzw. Aufhebung der abnormen Reizbildung. Der Vorgang ist grnndsgtzlieh derselbe, wie er yon R o t h b e r g e r und W i n t e r b e r g 9 in ihrer Arbeit iiber ,,seheinbare Vaguslghmung" besonders itir Barium, aber aueh flit Stro- phanthin besehrieben und fiir dieses yon Goldenberg und R o t h b e r g e r a bestiitigt worden ist.

Eine dutch Gifte bedingte Steigerung der Reizbildungsfiihigkeit unter- geordneter Zentren kann bei freier Reizleitung erst dann in Form yon Extra- systolen oder Taehykardien zum Ausdruek kommen, wenn die Frequenz des untergeordneten Zentrums die des normalen Sehrittmaehers fibertrifft, oder die Leistungsfghigkeit dieses letzteren dutch Yagusreizung oder Kiihlung unter die des untergeordneten Zentrums herabgedriiekt wird. Es handelt sieh also um einen Wettstreit dieser Zentren, und es ist in erster Linie die Fre- quenz dafiir maggebend, welches die Fiihrung innehat. Wit sehen nun immer, da8 toxisehe Taehykardien dutch Magnesium in der Weise beeinflul~t werden, dab zuerst die abnorme Freqnenz geringer wird; sowie diese dann die yore Sinusknoten eingehaltene Sehwelle untersehreitet, stellt sieh der Normal- rhythmus wieder ein. Es Mngt also ganz davon ab, wie welt aueh der Sinusknoten dutch die toxisehe Vorbe]aandlung und weiter noeh dutch das Magnesium gesehiidig t wird; je mehr dies der Fall ist, um so liinger wird der abnorme ghythmus bestehen blelben. Aueh in den klinisehen Kurven ist naeh Magnesium ein soleher Wettstreit zwisehen normaler und abnormer Reizbildung erkennbar und es erhebt sieh die Frage, ob nieht derselbe Vorgang, sozusagen mit umgekehrtem Vorzeiehen flit die Entstehung der paroxysmalen Taehykardie verantwortlieh zu maehen ist.

Es ist iiberaus eindrneksvoll, wenn man sieht, wie im Tierversueh eine stiirmisehe Taehykardie, von der man jeden Augenbliek das Um- sehlagen in Flimmern erwarten kSnnte, dnreh die Mg-Injektion mit einem Sehlage beseitigt oder in Herzstillstand iibergefiihrt w~rd. Allerdings wird in diesem Falle das Kind mit dem Bade ausgesehiittet, indem aueh die normale t~eizbildung unterdriiekt wird, wtthrend das Iterz meehaniseh noeh gut erregbar ist. Dag Magnesium aueh die normale Reizbildung sehiidigt, geht aus der fortsehreitenden Verlangsamung des Sinusrhythmus

9 Rothberger u. Winterberg: Pfliigers Arch. 132, 233 (1910); 150, 217 (1913).

Wirkung yon ~Iagnesium aui die Strophanthin- und die Barium-Tachykardie. 315

hervor (siehe Tabelle S. 302). Ferner wird die a--~-Leitung geschadigt, denn die iJberleitungszeit kann auf mehr als das Dreifaehe anwachsen und schlieftlich zeigt die Verbreiterung der Kammerkomplexe auch das Be- stehen yon intraventrikuliiren Leitungsst6rungen an. Es besteht da eine gewisse Ahn]iehkeit mit der alterdings sehonender wirkenden Kohlensaure, welche im Tierversueh die 8trophanthin -3, die Barium -s und die Akon~tin- tachykardie 1~ hemmt. Es seheint sich abet dabei nicht einfaeh urn eine Herabsetzung der Erregbarkeit zu handeln, da Chini~l weder die Stro- phanthin- noeh die Bariumwirkung s mit Sieherheit aufzuheben vermag. Dasselbe gilt nach den neuen Untersuchungen yon Seherf und Siedek 11 aueh fiir das Akonitin.

Die erwahnten Sch~idigungen durch das Magnesium haben zur Folge, dab ein antagonistisches Verhalten in erster Linie fiir kleinere Strophanthin- mengen, wie sie in der Klinik angewende~ werden, in Betracht kommen wird, da gr6ftere Mengen dieses Giftes ebenfalls l~hmend wirl~en. Daft zur Auf- hebung der toxischen Taehykardie~ so grofte Magnesiummengen n6tig sind, daft sie an sich sehon das Herz stark schadigen, berubt darauf, dai~ insbesondere beim Strophanthin (und anderen Digitalisk6rpern) die toxisehe Wirkung erst bei etwa 54~o , d e r kleinsten tSdlichen Dosis, auftritt 12. Versuche, die erforderliehe Strophanthinmenge dutch Vorbehandlung mit Calcium herabzusetzen, fiihrten zu keinem befriedigenden Ergebnis; es ware auch zu erwa~ten, daft die Strophanthinwirkung, da das Ca auswasch- bar .~st, nich~ stabil sein wird. Die klinische paroxysmale Tachykardie, bei welcher sieh das Magnesium so gut bewahrt hat, scheint trotz ihrer Hartn~iekigkeit leichter angreifbar zu sein, so daft ihre Beseitigung gelingt, ohne daft die normale Reizbildung und -leitung wesentlich Sehaden leiden. In unseren Versuchen wird die Strophanthin-Taehykardie dutch so grofte Giftmengen hervorgeru~en, daft sehwere, irreversible Schadigungen an- genommen werden m~issen. Es ist daher nich~ verwunderlich, wenn die weitere Sch~idigung dutch Magnesium nieht selten zum Herzstillstand fiihrt. Es ist also kaum m6glich, eine Parallele zur menschlichen Pathologie zu ziehen, denn beim Menschen wird kaum je mehr als 0,5--0,75 mg Strophanthin eingespritzt; andererseits ist beim Menschen auch die Toleranz fiir Magnesium gr6fter. Bezitglich der spontan au~tretenden Tachykardien der Klinik fehlt iiberdies die in unseren Versuehen gesetzte sehwere toxisehe Schiidigung, so daft jeder Vergleich zur mensehlichen Pathologic darunter leiden mutt. In weiteren Untersuehungen ware zu priifen, ob auch die Rhythmusst6rungen nach Koronarunterbindung sich dutch Magnesmm beeinflussen lassen, da sich dabei die Versuehsbedingungen doch ehe~' der mensehlichen Pathologie anpassen ]assert.

10 Scherf: Z. sxper. Med. 73, 382 (1930); 51, 816 (1926). -- 11 Soherf u. Siedek: Ebsnda 96, 311 (1935). __ 1~ Zitiert nach Weese: Digitalis, S. 190. Leipzig J 936.

316 C.J. ROTHBERGEI~ und L. ZWILLIN6ER.

Zusammenfassung.

I. Magnesium (Sulfa~ und Chlorld) zeigt in groi]en Dosen beim nar- kotisier~en Hunde eine die Reizbildung und Reizlei~ung l~ihmende Wirkung.

2. Die durch Strophanthin und dureh Chlorbarium ausgel5sten ventri- kul~iren Taehykardien k5nnen durch Magnesium aufgehoben oder in Herz- stills~and iibergefiihr~ werden. Das dutch Magnesium stillgestellte Herz zeigt guten Tonus und sprieht auf meehanische Reize gut an.

3. Mit Magnesium vorbehandelte Tiere zeigen die therapeutische Strophanthinwirkung deutlich; RhythmusstSrungen treten erst nach sehr viel grSl]eren Mengen yon Strophanthin und yon Barium auf.

4. Nach Koronarligatur treten RhythmusstSrungen sehon naeh kleineren Strophanthindosen ein.

5. Es wird auf den grol]en Untersehied in der Dosierung zwisehen Tierversuch und mensehlieher Pathologie hingewiesen.