Jg.24/25, tteft29/30 PRITZ Ju~e: ~dber toxische Seh/kligungen an Erythrocyten. 459 1. t~Iai 1947

~BER TOXISCHE SCH~DIGUNGEN AN ERYTHROCYTEN*.

Von

~RITZ JU:NG, z. Z. 1~Ztirzburg. Aus den Pharmakologischen Insti~uten der Universit~iten Berlin und Wtirzburg.

Die elektronenoptiseke Methode hat Strukturen der umnittelbaxen Ansehauung zugaaglich gemaeht, welche man bisher weder mit dem Lichtmikroskop no& mit den Methoden der Strukturehemie, sondern nut auf indirektem pkysiko- ehemisehem Wege erforschen konnte. Bedeutenden Fort- sckritten auf verschiedenen Gebieten der Mikrobiologie, speziell der Virusforschung (H. RtrSXA u.a.) steht bis heute eine relativ geringftigige Anwendung a.n Zellen und Geweben kSherer Organismen gegenfiber, obwohl die riehtungweisenden Arbeiten yon Wons~RS in diesem Bereieh der MikromOrpho- logic sehr viel Neues erwarten lassen. Eine Ausnahme stellen die Untersuekungen an roten BlutkSrperchen dar, fiir welehe bereits umfaugreiche Befunde vorliegen, und die weitgehende Folgerungen fiir des eellularpathologische Gesehehen erlauben. Daaus ~ugeren Griinden nnr ein kleiner Teil dieser Arbeit his jetzt ver6ffentlickt werden konnte, soil hier ein kurzer Abrig des Erreichten gegeben werden.

Die rote Blutzelle der S~ugetiere lgBt sich ohne tief- greifende ZerstOruugen in ihrer Gesamtheit elektronen- optisch darstellen, und wir haben daker seit der ersten Arbeit yon WonP~Rs t verschiedene pathologische Ver~nderungen an ikr systematiseh verfolgt, d~s elektronenoptische dem lichtoptischen Bild und dem funktionellen Verhalten der Zelle in rive und vitro gegentibergest~llt und schlieBlich versucht, die morpkologischen Vergnderungen auf konkrete physiko- chemische nnd chemische Prozesse znrfiekzuffihren. Des letztere war a]lerdings erst mSglich, naehdem in einigen grSBeren Versuchsreihen in vitro an tiberlebenden Zetlen die Vergnderungen dureh woklbeka.nnte a M definierte chemisehe und pbysikoehemisehe Effekte studiert worden waren ~. Wir haben uns auch bisher auf solehe patkologische Erythrocy~en- vergnderungen beschrankt, die als Folge yon Vergiftungen mit wohlbekannten Stoffen (Kaliumehlorat, aromatische Nitro- und Aminoverbindungen, Arsenwasserstoff usw.) auf- treten, wghrend wir BildungsstSrungen und andere Ersehei- nungen, welche bei Spontanerkrankungen wie Perniciosa, hgmolytiseher Ikterus, Coon~Y-Angmie usw. auftreten, zu- ngchst zur/icksteIlten. Der Ausgangspunkt fiir die gesamte Arbeit war ein gewerbe~oxikologisches Problem, das neck an anderer Stelle dargestellt werden soil.

welelle ffdI" jede Tierart ckarakteristisch ist. Des Bild fixier- t e r u n d unfixierter Zellen finder sick meM'faek in der Lite- ratur und kann deft nachgesehen werden ~' ~. Aul3erdem ist auek mit ttilfe yon Abb. 5, 10 und 11 ein Vergleich mSg- lick, da auf diesen normale Zellen mit dargestellt sind.

Beim Angriff eiweilldenaturierender Agentien auf Ery- throcyten erk£1t man je neck der ekemiseken Grundreaktion und neck der Konzentration sehr verschiedenartige Effekte

[ £r

Ze/,~ ocj4 scbe~aee/~d'~nchee re/fe Zelle Crusfa-~/embra~ Abb. 1. Bausehema der roten Blutzelle.

Strematinmicellen; , ]t~mogtobinmolekfile.

Das Verhalten gegeniiber W~nne und Kgl~e, Ultrasehall und UV-Besgrahlung ist im iibermikroskopischen Bild schon frfiher dargestetlt worden ~, im Folgendeu sell die in maneher Hinsieht eharakteristische Sublimatwirkung knrz besehrieben werden:

Bei der Bindung kleinster Sublimatmengen darch Ery- throcyten, die praktisch quantitativ erfolgt, kommt es zu

I. Bau und Verhalten normaler Erythrocyten in vitro.

Unsere Vorstellung vom B~u eines normalen, gesunden und reifen Erythroeytens ist in Schema I auf Abb. 1 wieder- gegeben. Die Zelle besitzt e~ne echte Membran (WoLp~RSl), die aus EiweiBzellen aufgebaut ist und einer Ballonhiille gleich in ikrem Irmeren das Itgmoglobin ,,gefangen" hglt. Eine (watu'sekeinlieh monomolek~are) Lipoidschickt iiber- zieht sic augen, diese ist fiir die mechanische Festigkeit (os- motisehe Resistenz) yon keiner wesentlicken Bedeutung. Bei vorsiehtiger Erw/~rmung der Ze]len auf 50 o schmilzt sic in Tropfen ab. Wahrsekeinlich besitzt die Membran keine echte !nnenfli~che, sondern ihre Dichte nimmt nur schnell gegen des Zellinnere ab (Crusta). Als Crusta, d. b. Ms Zellprotoplasma entk£1t sic ebenso Fermente wie IIgmoglobin in geringen Mengem Ihr Grundbestandteil, ein doppetbrechendes Struk- ~urprotein ,,S~romatin" li41?t sich sekr leieht denaturieren z, wobei auek die Aktivit~t der eingeschlossenen Fermente und die LSsliehkeit des anhaftenden H~moglobins verlorengehen. Mit beginnender Denaturierung gnderu sick die Perme- abilitgtseigensckaften der Membran, die selektive Perme- abilit~t geht verloren und es kommt zur osmotisehen Schwel- hmg der Ze]le bzw. zur H~motyse, ein Vorgang, den Wm- ]~A~DW ~ sehr eingehend untersucht hat. Das Hi~mo- globin is~ dggege~/ ein gut ISslicher und schwer zu denatu- rierender EiweiflkSrper, der unter Bedingtmgen, die d~s Stromatin seknelI ent~rten l~ssen, kaum seine Eigensch~ften ~ndert.

Unfixierte h/~moglobinfrei gewasehene Zellen sind weiche und nachgiebige Gebilde, die sick faltenlos oder mit wenigen groBen Falten auf den Objekttr/~geffilm legen. Fixierte Zellen (Osmiums£ure) stellen sick mit zahlreieken scharf gesehnittenen FMten dar. Die Zelloberflache zeigt nament- lich neck Fixierung eine ausgesprochene S~rukturierung,

* IIerrn Prof. W. HEVDXEI~ zum 70. Geburtst~g.

Abb. 2**. Erythrocy~ nach Subllmath~molyse, ] : 18000 elektronenoptisch.

einer geringfiigigen Resistenzzunakme der Ze]len; erst wenn mekr Sublimat vorhanden ist, als e~wa grSgenordnungs- m~13ig der Anzakl negativ geladener Gruppen der Erytkro- cytenoberflgeke entsprieht, beginnen einzeine Zellen zu h£molysieren. Man finder dam1 elektronenoptisch kleine 5rtliche, dicht unter der Zelloberfl~che liegende, Koagulate, die grSl3tenteils aus HS, moglobin bestehen. Die eigentliche Zellmembran ist zun~ckst auffallend wenig ver~ndert. Gr51]ere Sublimatmengen je Ze]le fiihren zur Denaturierung der oberflgehlichsten Zellschiehten, wobei die 5[embran durch d~s mitausgef~llte und~ sckrumpfende tI~moglobin ffir die Dars~ellung meis~ vollst~ndig iiberdeckt wird. In Abb. 2 ist eine derartige Membran dargestellt. Des nieht ausgefgltte Hgmoglobin schwim~mt ab, so dab gu~erlich das bekannte Bitd der SubJimatk~molyse entstekt. Noch gr6~ere Sublimatmengen fgllen das ges~mte Hemoglobin aus. In bestimmten Sublimatkonzentrationen l ~ t sic, h erreiehen, dal3 die sekundgre Schrumpfung des Koagulats zu einer Trenaung des zentralen tt~moglobins uad tier ~uBeren Crusta fiihrt (Abb. 3). Eine eckte Fixierung, d. h. eine vSllige Erhaltung der ~uBeren Form der Zetle wird erst bei einem ziemlieh groBen Sublimatiibersckug erzielt.

Behandlung der tIb-freien Zelle mit Zn- und Pb-Salzen ~ wie Tannin ffihrt zu einer Strukturverfestigung, die einem

** Die itbermikroskol)ischen Aufnahmen wurden im Labo~atorium fttr Elektroteehnik der Siemens & Halske A.G. mit den yon B.v. BoI~I~S und E. RUSKA angegebenen Instrumenten angefertigt.

460 FRITZ JV~G: (~ber toxische Sch~digungen an Erythrocyten. Klinische Woehenschrift

Fixationseffekt sehr /ihnlich sieht. So behandelte Stroma~a bekommen bei der Pr/~parierang leicht Risse, und ganz entsprechend sind Itb-haltige Zellen gegen mechanische Einwirkungen erheblich empfindlicher geworden (H~molyse beim Schfitteln). Die Einlagerang des Pb in die ~¢Iembran ist wege~ des groBen Molekulargewichtes des Bleies direkt

Abb. 3. Erythrocyt nach 8ublimat, behandlung. 1 : 12000 elektronenoptisch.

zu sehen (der Effekt entsprieh~ durchaus den fibtichen Kontrastmethoden der RSntgenologie). Es bildet sich dabei eine eigentfimliche Feldernng der Membran aus, die wahr- scheinlich der Ausdruck einer pr/~formiert~n, direkt nicht sichtbaren Struktnr der Zclloberfl~che ist (Abb. 4). Ganz entsprechend lgBt sick die Einlagerung yon Tannin in die Membran sichtbar machen, indem man die Zellen zusatzlich mit Eisen behandelt. Ira Gegensatz zur Wirkung des Pb setzt hierbei die Verschattung der Zelle diffus ein, d. h. das

Abb. 4. Erythrocytenmembran nach Behandlung mtt saurem Pb-Salz. l~i 18000 elektronenoptisch.

Tannin wird gleichm/tBig fiber die ganze Zelloberflgche hinweg gebunden. Derartige Versucke, die bei systematischer Weiterf~brung wohl neck interessante Aufschlasse geben werden und die einer Ubertragung der ]ichtoptischen F/irbe- methoden auf die "Ubermikroskopie entsprechen, konnten leider aus guBeren Granden nicht weitergeffihrt werden. Eine ~i.hnlicke pri~formierte Struktur der Membr~n l~Bt sich bei der Absorption yon kolloiden Bleiphosphat oder Silber- chloridteilchen an die Membran feststellen.

Es liegt an sick nahe, die er:hShte ,,Rigidit~t" der Zell- membran hack Behandlung mit diesen Stoffen als Ausdruck sines Adstriktionsph~inomens aufzufassen; dem widerspricht aber das Verh~lten des Silbernitra, ts (das ja ~uch zu den Adstringentien z~hlt) ganz ausgesprochen: Si]berionen haltige LSsungen ffihren schnell zur H/imolyse der Zellen; dock tritt diese nicht wie bei Sublimat, nach Hitzeeinwirkung usw. Ms Folge einer StrukVurver~nderung, sondern unter v611iger Auf16sung der Membra.nen ein. Diese stfilpt sick pl6tzlich h~ndschuhfingerfSrmig aus, platzt an der Spitze der Aus- stfilpung und entli~Bt das H/~moglobin zun/~chst fast unter

dem Bild einer Eruption. Der Vorgang folgt an wei~eren SteHen der Zelle und schlieBlich 15st sich die gesamte 1Vfem- bran ~uf, so dal] das Hb nach allen Seiten wegschwimmt. Aus dem ttgmolysat lassen sick im Gegensatz zu allen anderen bis jetzt unfersnchten H~molyseformen - - suck der Ultra- schallh~molyse, we]che dis Stromat~ vO]lig ze~rfimmerten - - keine Strom~reste mehr isolieren ~.

Da bei diesen und weiteren Versuehen, z. B. Einflu[~ der H-Ionenkonzentration, Einwirkung yon AI.Salzen usw. neben dem elektronenoptischen Bild die Resistenz der Zellen, ihre lichtoptische Fa.rbbarkeit, tier Zustand der Stromata in w/iBriger Aufschwemmung und deren Farbstoffgehalt und schlieiJlich das VerhMten des H/imoglobins verfolgt wurde, war eine brauchbare Basis far die anschliei]ende Beurteilung pathologischer Prozesse vorhanden.

l I . Besondere Formen und Erscheinungen an den Erythrocyten.

Von den pathologisch ver~mderten Blutzellen miissen dis Erscheinungen abgegrenzt werden, die im ~ahmen der normalen Variation unter den Zellen auftreten. So beschreibt WonPE~s 1 rote Blntzellen, dis nicht vollst~ndig hgmoly- sieren, d.h. deren H~moglobin such nach Waschen der Zellen mit destilliertem Wasser hock zu einem gewissen Teil vorbanden is~. W~thrend die pkysiologische Bedeutung dieser Formen noch often bleiben muff, ist die der l~etikulo- cyten als jugendlieher Zellnaehsekub bekannt. Wir h~ben mit einem solchen bei den blutsch~digenden Giften zu rechnen. Soweit dieser l~'ackschub bei sekweren Seh~di- gungen kernha.ltig ist, besteh~ keine Gefahr eirter Verwechs- lung mit anderer~ p~thologiscken Erythrocytenver~nde- rungen. Dagegen ist die Abgrenzung der einfachen l~etikulo- cyten verschiedenen Al~ers gegen eine Anzahl degenerativer Veranderungen lichtoptisch sekr schwierig und dement- sprechend h~ufig Gegenstand schwerwiegender Irrtiimer gewesen. So geben z.B. die Erythrocyten nach Phenyl- hydrazinsch£digung kein klares H£molysgt mit Wasser, sie sehen ferner licktop~isch fast ebenso aus wie Re~ikulocytcn. Das hat nun zur Vorste]lung gefiihrt, es handle sich um echte getikuloctyen, die osmotisch resistenter seien Ms normale Blutzellen (Pachydermie yon Mog±w~Tz s). Auck bei Ver- giftungen mit Pyrogallol und Brenzk~techinderivaten Substanzen, die mi~unter noch heute therapeutisch an- gewandt werden --~ wird yon l~etikuloeyten gesprochen, wo stark gesch£digte, zum Untergang verurteilte Zellen vorliegen. Umgekehr~ kommt MOESCHH~ 7 zur Ansiekt, dab die Retiknlocyten bei manchen Blu~krankheiten (Perniciosa) Degener~tionsformen darstellen, was aus den Abbildungen usw. seiner Arbeit nicht eindeutig hervorgeht und nur dutch eine elektronenoptische Studio gekl/~rt werden kSnnte.

Mit reinen F/~rbemethoden ist eine Abtrennung patho- logischer Formen yon RetikulocyfGen nicht mSglick. Auch Fluorochrome verschiedener AI~ wie Acridinorange, Auramin, Rhodamin usw. geben zwar eine sekr schSne Darstellung beider Erscheinungen, jedoch keine DifferenzierungsmSglich- keit. Mit diesen Verfahren wird ferner, ebenso wie bei den histologischen F~rbemethoden, lediglick ein verschieden- ~rtiges AbsorptionsvermSgen far Fgrbstoffe nachgewiesen. Im Gegensatz d~zn gibt dis elektronenoptische Aufnahme ein Bild der Massenverteilung, so dab der Nachweis einer Sub- st~ntia reticulofilamentosa mit ihrer gilfe einen wesentlich hSheren Wh-klichkeitswert besi~zt, als ikre f~rberiscke Dar- stellung. Auf Grand verschiedener frakerer Befunde der Liter~tur (StoffwechseI der l~etikulocyten, Herausfischbarkeit der Netzchen mit der 1YIikromanipulator usw.) h~ben wir uns das in Schema II, Abb. 1 wiedergegebene Bild eines Retikulo- cyten gem~cht. W~i&rend bei der reifen Zelle ein Stroma lediglich in den a.uBersten Rundsckichten besteht, sind bei der unreifen Zelle noeh Subs~anzanhaufungen ira Inneren vorkanden, dis miteinander durck Bracken und Faden in Verbindung stehen kSnnen. Im Laufe der Reifung der ZeUe 15sen sick diese letz~en Protoplasmastrange auf und werden wahrseheinlich zur Verstarkung der Crusts verwandt. Diese ist ngmlich bei den !getiktflocyten deutlich substanz~rmer sis bei den reifen Zellen. Bilder yon 1-¢etikuloeyten sind in friiheren Arbeiten wiedergegeben worden ~' s

• Neben den 1%etikulocyten zeigen die roten Blutzellen gesunder und kranker Tiere eine grSBere Anzahl neu~r~iger Erscheinungen, deren Wesen noch g~nz unklar ist. So haften den Blntzellen des 6fteren - - namentlich bei l~ t t en und Meerschweinchen - - kIeine Membranblgschen an, deren

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eines schon frfiher als Nebenbefund abgebfldet wurde ~. Es zeigen sieh ferner im Stroma fast aller Zellen grS~ere und kleinere rundliehe Verdichtm~gen, die mitunter im Zen~rum wieder aufgehellt sein kSnnen. Die Bedeutung dieser Phgno- mene wird erst eine umfassende systematische Untersuchung klgren kSm~en, wit halten sie als Ersekeinung lest, nm sic nicht mit den patkologisehen Vergnderungen unserer Versuehe zu verweehseln. Nicht kunstgereeht hergestel]te Prapa~ate zeigen schlieBlich die merkwiirdigsten ZerstSrungs- und De- generationserscheinungen, die yore Unerfahrenen mit patho- iogischen Ver~inderungen verweehselt werden k6nnen (Abb. 5 zeigt zwei versckiedene Steehapfelformen).

Sehliel31ich unterscheiden sich die Blutzellen der einzelnen Tiere nictlt nur in GrSl3e und Hgmoglobingehalt, sondern auch in ihrer Feinstruktur. Menschliche Zellen sind yon Kaninchen- oder Katzenzelten olme Sehwierigkeit zu nnter- se~eiden, and man kann diese Untersehiede sogar zum funk* tionellen Verkalten der Zelle in eine Beziehung bringen, i~dem subst~mzreiche grob strukturierte Membranen (Kaninchen) meist eine grS/~ere osmotische Resistenz zeigen als feine zarte Gebilde (KatzeL

III. Befunde bei versehiedenen Vergiftungen. Jedes der yon uns untersuchten Blutgifte zeigt ein

charakteristisches Verkalten, das sick weitgehcnd auf die chemischen und physikochemischen Eigenschaften des be- treffenden Stoffes znrtickfiihren lgl~t. Nach einer kurzen Besprechung der Umsetzungsweise des Giftes wird im !a'olgen- den jeweils die Wirkung auf die Erythrocyten besprochen.

a) Chlorsaure Salze. Da die Chlorate heute noch gelegentlich therapeu~isch

verwandt werden and da sic mitunter mit den Ckloriden verwechselt werden, mug man noch immer mit Chlorat- vergiftungen rechnen und das Krankheitsbild kennen.

DiG Giftwirkung dieser Salze beruht auf dem kr/iftigen Oxydationsverm6gen (w~ihrend die nicht ganz sicher fest- stehende tkerapeutische Wirkung wohl kolloidehemisch zu erkl~ren ist), Dieses ist jedoeh, unter den im Organismus herrsckenden Bedingungen an die Anwesenheit eines Kata- lysators gebunden, bei dessen Fehlen das Satz praktisek un- giftig erscheint and fast voltst/indig durch die Niere aus- gesekieden wird. Als Katalysator wirkt die dreiwertige Oxydationsstufe des Ha.mogIobins, das Meth~mogIobin, crier wie wir jetzt s~gen~ das It/~miglobin. Aus tkermodynami- scken Grtinden ist dieses iiberall gegenwaTtig, wo sick Hgmo- globin befindet, allerdings oft nnr in sehr geringer Menge. Die Umsetzung des Chlorats spie]t sich daher ausschlieBlieh in den roten Blutzellen ab. Da bei dieser aber in erster Linie weiteres H/~moglobin zu H~imiglobin oxydiert wird, w/~chst die Menge des Katalysators im Lanfe der Vergiftung bzw. Umsetzung sti~ndig, d. It. die Reaktion beschlemfigt sick selbst. Ein Ausdmck flit diese Selbstbeschleunigung oder Autokata- lyse ist die Latenzzeit und der pl6tzliche Ausbruch der l~eaktion, die beide ~n vitro wie in vivo am vergifteten Tier nachweisbar sind. Eine weitere Folge der Umsetzung des Chlorals mit Hgmoglobin ist eiue in den sp/~te~n Stadien einsetzende Getatinierung und sp/~tere grobe Ausftoekung des Globins. Daneben kommt es auch zur Bildung griiner Blutfarbstoffderivate. - - M~n kann fibrigens arts dem Reaktionsgemisch zu keiner Zeit ein aktives Bruehstiiek des Chlorats (etwa Hypoehlorit) durch Ultrafiltration ab- trennen. Ans diesem Grund beschr/~nkt sieh die Umsetzung in einer Erytizrocy~ensuspension zungchst aussehliefllich auf das Zellinnere, da die Zellmembran anch ein Ultrafilter dar- stelIt (I-I:EUBNER und Juno s).

In den Erytkrocyten des lebenden Tieres setzt sick nun das Cklorat genau so urn, wie in den Erythrocyten einer Suspension oder in einer einfachen H/~moglobinlSsung im Reagensglas. Je nach dem urspriingtichen Hgmoglobin- gehalt der einzelnen Zelle - - es hat sick nachweisen lassen, dab dieser in den einzehen Blutzellen desselben Tieres ver- sehieden grofl sein kann s - - setzt die Reaktion friiher oder spg~er ein, ffihrt znr scknellen Zunahme des H~moglobins und sehIieBlich zur Gelatinierung des Farbstoffes im ZelI- innern. Die Zellmembran wird dabei ersg ziemlieh spgt geschgdig£, so dab hgmolytische Prozesse im Anfang der Vergiftung zurficktreten. Der ZellinhalV kann dabei so vei l st~ndig gelieren, dal~ die Zellen in destilliertem Wasser Form und Farbe bekalgen und nur wenig Farbstoff aus ihnen in LSsung geht. Der Vorgang lgl3t sich mi~ Brillantkresylblau

darstellen, da dieser Farbstoff yon dem denaturier~en Eiwei5 im Zellinneren gebunden wird: Im Verlaufe der Vergiftung f~.rb~ sick ein stgndig waehsender AuteiI der Erytkroe:¢~en

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Abb. 5. ErythrocyLenmembranen unfixiert, etwa 1:300u elektronenoptisch.

zunekmend besser mit dem blauen Farbstoff an. Auch die elektronenoptische Darstellung ist eindeu~ig. ~'[an sight in Abb. 6 die eine Zelle erheb!ich verschattet, and zwar

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Abb. 6. Erythrocyten bei ClOs-Vergif~ung der Katze. 1:12000 osmiumfixiert.

infolge der Ausfgllung yon H~moglobin, welches durch seiucn Eisengehalt sehr dicht ersckeint. Die reekte Zelle ist sehr wenig ver~ndert. Sie tr~tgt dafiir ein sog. ttEI~zsches KSrper-

U 7 Z J q~ La/e~ 2Yunden

Abb. 7. Kurve 1. Naf, r iumchlora~-ergif tung einer Kafze. Ordinate: Toxisch ver~nderte Ery th rocy ten a n d H~imiglobin in Prozen~ der Ges~m~zellen

bzw. des GesamtfarbsLoffes. tt~mo~lobin in"gal. 10-a/Liter Blut.

then, das nicht dutch die Vcrgiftung erzeugt ist, sondcrn yon vornherein im Blur des Versuchstieres sick befand (vgl. unten). Weitere Abbildungen der verschiedenen Stadien der Ausf~llung.sind an anderer Stelle gegeben 1°. Karve 1 (Abb. 7)

462 FRITZ JVNG: ~ber toxische Sehadigungen an Erythrocyten. i;li~ische Wochenschrift

soll ein Bild yon den zeitliehenVerhaltnissen bei derVergiftung geben. Man beachte auf ihr die Latenzzeit, den plStzliehen Ausbruch der Vergiftung, dargestetlt am Auftreten der ver- anderten Blutzelten und des Hamiglobins nnd setflieBtich die Abnahme der HEI~czscken K6rperehen wie des HamogIobins.

Gehen die Denaturie~a~gsprozesse in der Zetle welter, so wird schIiegliek auch die ~[embran erfagt und d~mit undiekt. Noch 15slieher Blutfarbstoff, grSBtenteils Hgmi- globin gelangt ins Serum (Methamoglobin~mie). Die weiteren Erscheinnngen bei der Chloratvergiftung kommen durch Komplikationen zustande, welche bei der Entfernung der denaturierten Zellen and des freien Farbstoffes aus dem Blur entstehen; insbesondere ware hier die Nierenschi~digung zu nennen, die mit einer Aniimie zum Tode ffihren kann. (Man kSnnte sick allerdings vorstellen, dal3 mit dem Frei- werden des tIamiglobins die Umsetzung des Chlorats auch im Serum und in der Niere mSglick wird und die genannten Schadigungen dadm'ch zustande kommen.) W/ihrend die

a b

Abb. 8a u. b. Erythrocyten nach Einwirkung yon Arsenwasserstoff. a 1:12000 unfixiert; b 1:18000 uniixier~.

starker veriinderten roten BlutzeIlen schneU aus dem Blur versckwinden, k6nnen sick weniger Betroffene l~ngere Zeit h~lten. Dock setzen in ihrem Inneren sekundare Verande- rungen ein, indem das zunaehst diffus ausgefallte t]~.mo- globin in einer oder mehreren Sehollen zusammenklumpt. Da diese anders Lieht brechen oder starker Farbstoff absor- bieren als der fibrige ZellkSrper, sind sic licktoptiseh einfach zu beobachten und sehon lunge als eines der Hauptsymptome der Chloratvergiftung bekannt. Daher soll auf eine Be- sehreibung dieser zu den HE~Zschen KSrperchen gezahlten Gebilde verzicktet werden. Der gauze bier gesehilderte Vor- gang wird in Abb. 14, Reihe A noch einmal kurz dargestellt.

b) Arsenwassersto/[. Arsenwasserstoff tritt bei der Einwirkung yon Sauren auf

arsenkaltige Metalle (z. B. Zink) auf und ist ein nietlt un- wichtiges gewerbliches Gift.

Auch die Umsetzung des Arsenwasserstoffes wird durch KataIysatoren Ieieht beeinfluBt und wie beim Chlorat vermag der rote Blutfarbstoff Ms soleher Katalysator zu wirken. Arsenwasserstoff ist an sick eine stark reduzierende Substanz. Bei seiner Oxyd~tion am Katalysator H~moglobin wird aber der molektflare Sauerstoff so erhebliek aktivie1% dab im End- ergebnis das ~amoglobin ebenfalls oxydiert bzw. in Hi~mi- globin fibefffihrt wird. Wie beim Chlorat kommt es zu einer Bildung yon grfinen Derivaten des Blutfarbstoffs and zur Denaturierung des Eiweiges. Dock ist die Ausfallung mehr grobflockig und die dem Chlorat eigentfimliehe Gelatinierung bleibt aus. Aueh die anderen Besonderheiten der Chlorat- vergiftung fehlen, da nicht nur das Hamiglobin, sondern beide Oxydationsstufen des Blutfarbstoffes als Katalysator wirksam sind. Daffir kann man bei der Reaktion zwisehen Arsenwasserstoff, Hamoglobin und Sauerstoff das inter- mediare Auftreten yon chemisch hochaktiven Zwisehen- produkten (Peroxvden?) direkt nachweisen.

Bei der Umsetzung you Arsenwasserstoff mit Blutzeilen in vitro spielt sick dieselbe Reaktion wie in .einer IIamo- globinlSsung ab. Es kommt zur Bildung yon Hamiglobin

und zur Ausfgllung des Hamoglobins innerhalb der Zellen. Doch ist diese nickt so sehSn diffus ausgebildet wie bei der Chloratreaktion, sondern es kommt sehr schnetl zur ]~ildung einzehmr Hamoglobinkoagulate. Das mat damit zusammen- hangen, dab das denaturierende Agens nieht wie beim Chlorat an Oft und Ste]le der Bildung verbraucht wird, sondern dab es etwas abdiffundieren kann. Wieder reagieren die einzelnen Zellen mit auBerordentlich verschiedener Gesehwindigkeit und Intensitat. Wakrend es in einzeinen lediglick zur Bildung vereinzelger Itamoglobinklfimpchen und Koagula kommt (Abb. 8, oben rechts), wobei die Membran ziemlich wenig geschadigg wird, werden andere so weitgehend zerstSrt, dab man schon an die Wirkung yon Eiweigf'~llungsmitteln wie Sublimat und tIitze erinnerg wird (vgl. Abb. 2 mit Abb. 8, links). Ein wesentlicker Unterschied zu den beim Chlorat beobachteten Vorgangen ist die Schadigung der Membran, die sick in fast allen Fallen pathologiseh veriindert zeigt. Sie drfickt sich auch bei Membranen, die f~st unverletzt

erscheinen, in einer anderen Reak- tionsweise gegeniiber dem Fixa- tionsmittel Osmiumsaure aus, das in viel grSBerer Menge aufgenom- men wird. Arsenwasserstoff ist daker ein ganz ausgesprochen hamolytisch wirksames Gift.

Man ka~ friiher die Arsen- wasserstofftlamolyse auf eine }Vir- kung yon kolloidem Arsen zuriiek- gefiihrt (LAI~Esn). In Versuehen mit reinstem Arsensolen konnte ]edoch gezeigt werden, dab deren Teilch~n den Membranen gegen- fiber sick sehr indifferent ver- h~lten. Sic werden lunge nicht so ausgesprochen adsorbiert, wie etwa Bleipkospkat, Aluminium- hydroxyd oder Silbercklorid. I-Ia- molyse ffikren sic keine herbei. Das kolloide Arsen, das bei der Umsetzung yon 2krsenwasserstoff im Blab auftritt, lagt sick elek- tronenoptiseh ohne Schwierigkeit siehtbar machen. (Da die Teilehen

sehr rein sind uad aus gugeren Grfinden kein zur Reproduktion geeignetes Bikhnaterial mehr vorkanden ist, muB auf eine Wiedergabe verziektet werden.) Es muB allerdings frei bleiben, ob diese im Zellstroma nachweisbaren, feinsten, stark die Elektronen streuenden K6rneken tatsaehlich metallisches Arsen und nieht Arsentrioxyd darstellen. Die Teilehen der obengenannten Arsensole katten eine deutliche krystalline Struktur (ElektronenbeugungsaufnahmeL Dutch einen Ver- gleiek der Beugungsringe ffir diese Teilchen sowie ffir die bei der Reaktion an den Erythrocyten ~uftretenden KSrnchen mit solchen, die ein grobkrystallines Arsen bzw. Arsen- trioxydpraparate erzeugt, wird sick diese Fr~ge okne Schwie- rigkeit entscheiden lassen 1°.

Das Bild der in vivo geschadigter Erytl~rocyten ist ganz entsprechend. Der zeitliche Ablauf der Hamolyseprozesse im Tier, die Natur and die Menge ~n pathologischen Blutfarb-" stoffderivaten entsprechen sick ebenfalls. Arsenwasserstoff reagierg ferner mih Blutserum und Gewebe sehr langsam oder fiberhaupt nieht - - worauf schon seine geizlosigkeit bei der Einatmung hinweist. Die besprochene Blutschadigung (HamiglobinbiIdung und Hamolyse) mit ikrem ziemlieh durehsichtigen Chemismus ist daher wohl die einzige Primar- rea, ktion im Organismus. Das weitere Sehieksat des Vergif- teten wird einerseits wie beim Chlorat durch die Folgen der B]utzerstSl~ang (Nierenschadigung), andererseits abet sehr wesentlick dutch die Auseinandersetzung lnit dem aufgenom- menen Arsen bestimmt.

c) Phenylhydrazin. Pkenylhydrazin hat eimn~l in der experimentelleu Patho-

logie eine Rolle als h~molytisches Gift gespielt und dabei ist es zu einer falschen Deutung eines Teiles der beobachteten Ersckeinungen gekommen. Praktische Bedeutung dfirfte die Vergiftung nieht mehr besitzen, vor ahem nachdem auch die Verwendung yon Phenylhydrazinderivaten in der Thera- pie obsolet geworden ist.

Phenylhydlazin reagiert ahnlich wie der Arsenwasser- stoff nm- in Sauerstoffgegenwart mit Hamoglobin. Gegenfiber

Jg. 24]25, tleft 29]30 FRiTz Jux¢: "U~ber toxisehe Schadigungen an E~ythrocyten. 463 1.3/[ai 1947

Serum, GewebseiweiB und aueh reduziertem Hemoglobin ist es sehr reaktionstr~ge. Be ider l%eaktion zwischen Sauer~ scoff und H~mogtobin komm~ es zur Bitdung yon H~.mi- g]obin, Verdoverbindungen (den grfinen Farbstoff bemerkte bereits LEwnu 12 und v()r £llem zu einer Denaturierung des Hemoglobins.

Phenylhydrazin gelangt in unver/~nderter Form an die Erythroeyten des Blutes, in welchen sich dann die Umsetzung genau so abspielt wie im H~i- molysa~. Es komm~ zu einer . . . . . . . Fa,rb~nderung and zur Aus- f&Ilung des Globins, welche wie b e i d e r Chlora~vergiftm~g die Zellen fixiert erscheineu last. Doch ist dieseAusfloekung nicht so diffus fiber die Zelle hinweg ausgebildet wie beim Chlorat, aber auch nicht so flockig wie beim Arsenwasser- stuff, sondern sic bestekt aus lancer feinen runden oder rund- lichen Koagula, die zun~ehst vor a]]em in den AuBen- sckichten der Ze]le sitzen. Des tritt in Abb. 9 linke tI~]fte deutlich hector (die KSrnchen hKufen sick an dan Stellen, an welchen sick die Membran doppel~ falter). Bei weiter- gehender Ausf~llung kSnnen die meisten Erytkroeyten etwa des Bild bieCen, das in Abb. 9 reehts gezeig~ wird, und weI- ekes dem behu Chlorat beob- aehteten Fixierungseffekt schon sekr nahekommt. Doch driickt sick die verschiedene Entstehungsweise der Koagula sehr deutlich in der Struktur tier F~llung aus, DaB die Aus. fg]lung in vivo die, einze]nen Ze]len sehr ungleichm~Big erfassen kann und unter Umstgnden in einer Blutprobe sekr bunco Bilder ergibt, gekt ausAbb.10 hervor, in welcher dievier ganz oder Ceilweise sichtbaren Zellen einen serf verschieden weitgehenden Seh/idigungsgrad zeigen. Zum Unterschied von den Sehfi,digungen beim ArsenwassersCoff und Chlorat wie dem nachfolgend besproekenen Pheuylendiamin ist hier die 3/Iembran sehr wenig mi~betroffen. Man finder die ver- ~nderten Zellen unmittelbar naeh Verabreidmng des Phenyl- hydrazins im Blur' und sie ver/indern sick aueh weiterhin in ihrem Ersckeinungsbild kaum. Die starker ver/~nderten Zellen halten sick nur kurze Zeit im Blur, doch kann man minder geschgdigte Formen noch viele Tage im Blur auf- finden. K~s~ und SnrenLT ~a geben dariiber Einzeldaten. - - Zellen, wie sic inAbb. 10 gezeigt werden, kSnnen b e i d e r ei~ffaeken ViCatf~rbung mit BrillanCkresylbtau oder Nil- blansulfaC den RetikulocyCen auI~erordenClick ~lmliek sehen. Man kann die feinen KSrnehen in der ZelIe zum Tell ahnen, zum Tefl gut wahrnehmen, sic liegeu vereinzelt odor in Gruppen nnd werden womSglick endoptisch durch F/iden verbunden (vgl. das analoge Ph/inomen der Marskan~ile!). Elektronenoptiseh ist eine Verwechslung ausgeschlossen, da sich die zarten Protoplasmaanhgufungen im Retikulocyten ganz anders darstellen als diese Eiweit3koagulate. Kennt. man des elektronenoptische Bild, so kann man bei eingehen- der Untersuckung aueh lichtoptiseh Degenerationsformen und jugendliche Zellen auseinanderhalten. Lagerung und Begrenzung der KSrnehen, vietteichC auch die Intensitg~ der Anfiirbung sind eCwas versekieden. VersuchC man bei einer Pkenylkydrazinvergiftung des Blur zu hgmolysieren, so wird des H~imolysat wegen des ausgef/~rbten Farbstoffes nicht klar und zentrifugiert man anschlieBend ab, so erl~/~lt man einen Niederschlag yon rotbrauner bis grfiner Farbe, der mikxoskopisch aus den ver/~nderten Zellen besteht. Die oben- genannte Verwechslung hat daher zu der Verstellung einer besonderen osmotisehen Resistenz der Retikulocyten gef/ihrg (Paehydermie), die keineswegs beim normalen ReCikutoeyten nachweisbar is$ s (vgl. noch Abb. 8B).

d) Aromatische Nitro- und Aminoverbindungen, sowie analog wixkende Gi/te.

Die Vergiftungen mit aromatischen Nitro- und Amino- verbinduugen spielen gewerblich eine groBe Rolle, ihnen sckliegen sick niche im Chemismus, so dock im Symptomen- bild die Salpetersgureester mehrwertiger Alkohole speziell

das Nitroglycerin, Dinitrogtykol usw. eug an. Neben der ffir die akute Vergiftung wiektigen H/~miglobinbfldung 15 komm~ es bei iknen zu Seh~digungen an den roten Blu~zollen, die in ihrem Bild sehon seit 1871 bekannt sind und die man meist als H~INzsche KSrperchen bezeicknet. In jfingerer Zei~ is~ deren Auftreten bei den chemisch nahverwandten Sulfonamiden (speziell dem Eubasin) yon gewisser Bedeu- tung geworden (vgl. hierzu It~UB~ERIS). Doch soil bier auf

a b Abb. 9 a u. b. Erythrocyten nach Einwirkung yon Phenylhydrazim a-) : 9200 elektronenoptisch,

osmiumflxiert; b 1:9200 elektrmlenoptisch, osmiumfixiert.

die pr~ktisehe Bedeutung nieht eiugegangen werdeu, sondern nur des Wesen der Ver/inderung besprochen werden. Eine Kritik und eine Besprechung der zablreichen irrigen odor teilweise richtigeu Ansichten wird noch an anderer Stelle gegeben werden.

Die aromatischen Nitro- und Aminoverbindungen sind nicht direkt als)B]utgifte wirksam, sondern sic mfissen ersC im Organismus in des entspreehendo Phenylhydroxylamin umgewandelt werdeu. Dieses seCzt sich in einer komplizierten,

.q

Abb. 10. Erythrocyten nach Phenylhydrazinvergif tm~g der Katze. 15 Stunden nach Gabe yon 60 rag. 1:9500 elektronenoptisch,

osmlumfixiert.

dock im wesentlichen bekannten Reaktionsfolge mit dem H~moglobin und Blutsauerstoff urn, Wie b e i d e r Arsen- wasserstoffreaktion ffihrt auch bier eine ,,gekoppelte Oxy- d~tion" zur Bildung yon tt~miglobin, dock wird kein EiweiB ausgefgllt und aueh die Bilduag yon Verdoverbindungen trite g~nz zm-fick. Phenylkydroxytamin besitzC aber in vitro eine ausgesproehene, hi~moly~ische.. Wirkung g~e~eniiber Erythro- cytensuspenmonen. Dmse ist (durch KaCalase hemmb~r) wohI auf intermedii~re Peroxydbitdung b e i d e r Oxydation des Phenylhydroxylamin zuriickzufiihren und hat ihre eigenC- liche Ursache in einer Denaturierung des Stroma, proteins duroh dieses Peroxyd (Filomeni). Es soil also fes~gehalten werden, dab dem Phenylhydroxylamin unber Umst~nden eine S~romaseb/idiguug zukommt, die sich in vitro als tI~molyse ~ul3ert. Eiue Vergiftuug mit einer Nitroverbindung kann

Klinisehe 464 FRITZ J v ~ ¢ : Uber toxische Sehidigungen an Erythrocyten. Woehensehrift

aber aufgefagt werden, wie eine etwas protrahierte Vergiftung mit dem entsprechenden Phenylhydroxylamin. Die Salpeter- siureester, besonders das Dinitroglykol setzen sick bereits in vitro mit den Erythrocyten einer Suspension urn, sic

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q- /e f f go .~f- gg 3g]}oge Abb. 11. Kurve 2, Zweimalige gewerbliehe gergiftung eines Arbeiters. Ordinate: Toxiseh ver~nderte Erythroeyten und H/tmiglobin in Prozent der Gesamtzellen bzw. des Gesamtfarbstoffes. Retikuloeytenimzehnfaeh

ilberhShten ~fagstab.

reagieren aueh mit ttimoglobinlSsungen. Dabei kommt es einerseits zur IIimiglobinbildung, ttgmolyse und in spateren Stadien auck zu Eiweigausfgllungen im Hgmolysat l~.

Bei einer dinitrobenzolvergifteten Katze m a t es 8--10 Stun- den dauern, bis der ProzeB zu Ende kommt. Es treten im Laufe der Vergiftung atteh an immer neuen Ze]len solche Stellen auf, so dag am Ende bis zu 100 % der Zeilen erkrankt sein k6nnen. Bei sehr vielen Tieren setzt derselbe Prozel3 nicht an einer Stelle, sondet~ an mehreren eln, so dab die Zelle nackher wie iiberladen mit solchen K6rperchen er- scheinen kann. Jugendliche Blutzellen werden nicht so leiekt befallen wie reife, so dag nur bei sekr massiven Vergiftungen erkrankte Retikuloeyten auftreten. Auck die Form der Er- krankung jugendlieker Zellen ist wokl verschieden; so beobaektete W~H~L~T l~, da.g im Verlauf einer ckronischen Vergiftung mit Dinitroglykol, bei der eine erkebliche Blut- mauserung stattfand, anfangs - - bei einer normMeu Ery- throeytenpopulation - - die BildunggroBer K6rperchen vor- kerrsehte, spi ter aber - - bei einer durcla den laufenden Zell- nachsehub verjiingten Population - - mekr und mehr die BiL dung kleinerer und weniger kompakt erseheinenderKSrpereken in den Vordergrund t ra t (vgl. auch Kurve 3, Abb. 13).

Der Bildung der KSrpereken wird somi~ durek eine ckemiseke Noxe bewirkt, die nieht zur Denaturierung des Hiimoglobins ausreickt und nur bei Igngerer Einwirkung eine kleinere denaturierte Stelle an dem sekr empfh~dlichen Stromaeiweig hervorrufen kann. Von diesem Keim aus greift die Denaturierung dann auf die benaekbarten Teile fiber und nimmt zu, solange die Noxe einwirkt. Man beob- aehtet oft neck ein Wackstum der KSrperckien, wenn das H~miglobin und somit die Vergiftung im Abklingen sind. Je nach Vergiftungsmodus und Tierart wird mehr oder

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Pkenylhydroxylamin ffihrt nun im Tierversuck bei einmMiger Verabreichung zu keiner siehtbaren Sehidigung der roten Blutzellen, auch zu keiner tt/~molyse wie in vitro. Wird es abet mehrere Male verabreiekt, so werden genau dieselben Erythroeytenseh~digungen naehweisbar, welehe man bei der Nitrobenzolvergiftung bemerkt (ScaLe,ME14). Dasselbe kann man unter Umst inden auek bei den gering- gradigen Dinitrobenzolvergiftungen beobackten, die beim Menschengewerblieh vorkommen (Kurve 2, Abb. 11). Aueh bei diesem Arbeiter ffihrte erst die zweite Vergiftung zu einer siehtbaren Zellseh/idigung. Entn immt man nun einem ver- gifteten Versuekstier kurze Zeit naeh der Applikation - - nack Einsetzen der Hamoglobinbildung, abet ve t dem Auf- treten sichtbarer Erythroeytenseh~digungen - - Blur, und stellt die liehtoptisehvS]lig normalen Zellen iibermikroskopiseh dar, so zeigen sick an vielen Zellen kleinste, ja ~llerkleinste koagulierte Stellen an der Zellmembran. Diese lassen sick eindeutig - - an I tand der Falten der Membran und unter Umstanden bei besonders gfinstiger Lagerung direkt - - in der Augensehiebt der Zelle festlegen (Abbildung siehe beiW. H~un- ~m~16). Dieses Stadium mag aueh naek einer einmaligen Phenylkydroxylaminvergiftung (Katze) oder einer eimnaligen Dinitrobenzolvergiftung (Mensek/vorhanden sein. Entn immt man dem Versuchstier eine halbe Stunde sparer wieder Blur, so ist die koagulierte Stetle deutlick grSBer geworden und man finder nunmekr bei sehr eingekender liektoptischer Untersuchung an vielen Zellen Bin kleinstes vitMfirbb~res K5rneken - - ein sog. HEI~'Zsckes KSrperchen. In den folgerr- den Stunden w~ehst dieses weiter. Je 1/inger die Vergiftung dauert und je intensiver sic ist, desto grSBer wird die koa- gulierte Stelle,bis sic schlieglieh einen erhebliehenTeil desZeli- stromas erfaBt und dieZelle unterUmst~nden sehr deformiert.

weniger Hgmog[obin bzw. K/~moglobinderivate in den Koa- gulaten mit ausgef~]lt. Selten sind sic vollstgndig h i m o - globinfrei, wie etwa bei der Dinitroglykolvergiftung des Kaninekens, da wenigstens das im Stroma der koagulierten Stelle entkaltene H~moglobin mit ausf~llt. Selte• sind sic

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Abb. 13. Kurve 3. Dinitrobenzolvergiftung einer Katze. (Tier war sehon friiher einrnal vergiftet.) l~{aBstab wie Kurve 1.

farbstoffreieh. Das koagulierte EiweiB setzt sick, wie aus den 3 Abbildungen kervorgeht, sekarf gegen das fibrige Zellplasma ab. ManehmM bildet sick im Ausstriek um das KSrperchen ein heller h/~moglobinfreier Her (Abb. 12, links), oder as sind auck grSgere farbstofffreie Zonen in der Zelle vorkanden. Es wird sick wokl um eine Folge der mit Denaturierung immer verbundenen Sehrumpfungsprozesse handeln. Die

Abb. 12. a--c. a Erythrocyten mit HEINZschen KSrperchen - - lichtoptisch; b :Erythrocyt mit prim~ren ttEINzsehen :K6rperehen - - Katze 1:3000 elektronenoptiseh, osmiumfixiert; c Erythrocyt eines dinitrobenzolvergifteten Menschen 1:12000 elektronenoptiseh, osmiumfixiert.

Jg.'A4/25, Heft ~9/S0 Fg~Tz d s ~ : Ober toxische Schadig~angen an Ery~ba'ocy~en. 480 1. Mai 1947

einzeh~en Koagulate k6nnen isolie~4e runde K6rperchen vor- stellen, die elektronenoptisch kaum darcbstrahlbar sind und aueh mechaniseh (Ultraschall) sehr widerstandsf~hig erseheinen, sie kSnnen ~ber auck ~us wevAger dich~en, einzelnen Kltimpeken zusammengesetz~ sein, eine rauhe und h6ckerige Oberft;4che besitzen, unter Umst~nden sogar Verzweigungen zeigen. Das letzte~ is~ z.B. bei der Ratte der Fail, bei weleker man tibrigens das KSrperchen of~ (lichtoptisch) gleick einer Warze der deformierten Blutzelle aufsitzen sieht. Das Gewich~ der KSrpercken wurde in einem Fail zu etwa 2real 10 -~e g bestimmt, Es wechse]t natiirlich in einem weiten Bereich und kann unter Umstgnden einen erkebliohen Anteil des Gewichts der gesamten Zelle ausmachen {vgl. Abb. ]2 bis 15),

Die verschiedenen Tierarten zeigen ~uch bei denselben Giften ebenso verschiedene Formen wie die Vergiftungs- ablgufe selbst differieren. Es war beim )/feerschweinchen als einzigem Tier unmSglich typisehe H ~ z s c k e K6rper- chen zu erzeugen, obwohl es mit Phenylhydrazin (vgl. unten)

Abb. 14. Wie Abb. 12c.

durekaus reagiert (K~nezZa). Tiere mit substanzreichen Stro- mata neigen zur Bildtmg kompak~er und einzeln vorkom- mender Xgrperehen. Tiere mit zarten und leieht h~moty- sierenden Membr~nen bilden gerne multipel gelage~rte feine K6rperchen.

Die Katze wie auch der Mensch z~gen schon im normalen, gesunden Zustand ganz vereinzelte H~r~zsche KSrperehen. (Bei der IGutze racist einige Prozen~, in einem ungekl~rt, en Fail 80%.) Solcke primer erkrankten Ze]len sind bei Ver- giftungen mit Blntgiften wesentlich anf~lliger als die iibrigen Zellen des Blutes. Das geht aus Kurve l , 3 und 4 (Abb. 16) deutlich hervor: t i ler sind die primer vorhandenen KS~oer- ehen, wdeke sick yon den her gebildeten H~I:szscken K6rper- chen wie den anderen Degenerationsformen gut unterscheiden lassen, besonders gez~hlt worden, und man sieh~ da~ sie unverh/~ltnism~/~ig schneller abnehmen als das Gesamt- hemoglobin des Blutes, also in erster Linie durek die Ver- gift~ung be~allen werden und aussckeiden. Aus den Befunden bei der Kaliumchlora~vergiftung kann man iibrigens s chlie~en, dab die Zellen mit prim~ren ttE~szschen K6rperchen metir prim/~res tt~miglobin eathalten als die iibrigen. M6glieher- weise ist die Erscheiuung ein Alterszeichen der Zelle ?

Die erkrankten Zellen besitzen (nach Riickbildung des Hamiglobins) yell funktionsf/thiges ttS~moglobin und die Lebensfahigkei~, wie das Wohlbefinden des Gesamtorganismus kann bei einem Befall seiner sSmtlichen ErythrocyCen vOllig ungest6rt erseheinen. Auch die osmotische Resistenz der erkrankten Blutk6rperchen ist normal, was man tibrigens schon aus der unver~inderten Beschaffent~eit der Membran im elektronenoptisehen Bitd scklieBen kSnnte (Abb. 12--15). Allerdings sind die Zeilen mit gr6f~eren KoaguIaten oft abenteuerlich deformiert, sic zeigen Sehn/irfurchen und andere Falten ~ vermutlich ~ls Folge einer gleichzeitigen Schrump- fung des K6~erchens (Abb. 12 u. 14). Die Zellen neigen dazu ~n den Stellen, welche die Koagulate tragen, mi~- eimunder zu verkleben. Das ist ein Hinweis auf eine Ver/~nde-

KJinisehe Wo~henschrfft, 24./25. ffahrg.

rung der/~u]~eren Oberfl~che ~md wirft ein Lieht auf den welter unten zu besprechenden Eliminationsmodus d~r orkr&nkten Zellen (vgL auch Abb. ]8 C}.

e) Weitere hgmoly~isc, he Gq/te, Unter einer groflen Anzahl anderer h~molyMscher Oifte

w~r da.s in der experimentellen Pathologic (ebenso wie das Phenylhydrazin) vie]gebrauehte Toluylendiamin (Lebergift und ttEmolytikum) yon besenderem Interesse. Wir haben daher sein Homologes p-Phenylendiamin r~4her untersueh~.

Abb. 15. Erythrocyten aach Dini~robenzolvergiftung des Xaninchens 22 Stunden nach Dosis. 1:11000 osmiumfixiert, elekbroneaoptisch.

~'ber die chemischen Umse~zungen bei der Vergiftung ist niehts bekannt. In vitro ist es nicht sehr akMv. Die Fahigkeit zur Hamig]obinbildung ist erheblieh geringer a]s die beiden Aminogruppen am ~romatisehen Ring erwarten l~ssen (J~G14). Die bei der Phenylendiaminvergiftung der Katze beobachtete Erythroeytenseh~digung gibt eine gute Erg~nzung zu den sehon beschriebenen Bitdern. Kurze Zett nach der Applikation kommt es zum Auftreten zahlreieher

Abb. 16. Kurve 4. Phenylendiaminvergiftung einer Xatze. 3lal~s~ab wie Xurve 1, nnr H~imoglobin ia Prozent des Ausgangswertes und

B.etikulocyt~n zehnfach fiberhSht.

feinster K6rnchen an der gesam~en Membranoberfl~che, so dai3 die Zellen liektoptisch den Retikulocyten, aber noch mehr den pkenylhydrazingeseh~digten Zellen auf3erordent- lich ~hnlich sehen. Im Verlauf einiger Stunden kann je nach der applizierten Giftmenge ein geringerer oder gr613erer Tell der Zelten befallen Werden. Im Gegensa~z aber zu der Phenylt~ydrazinvergiftung tri t t eine deutliche intravitale ttamo]yse sehr friik auf und im peripheren Blur werden schon rmch wenigen Stunden h/imoglobinfreie Strom~ta. sichtbar, die tiber mid fiber mit den genannten K6rnchen besetzt sind. Das iibermikroskopische Bild zeigt eine aus- gesproehene and isolierte Zerst51sang der l~fembran. Sie weist eine kleine koaguHerte Stelle neben den anderen auf, so dab seklieL]lieh nichts mehr iibrig bleibt als ein iXetz yon Eiweil3kliimpehen, aus dem das fast vollst~ndig 15stick gebliebene tt~moglobin abschwimm~ (vgI. Abb. 2 in 1~ i. Aus au{3eren Grtinden kann hier nur ein allerletztes End- stadium der ZellzerstSrung wiedergegeben werden (Abb. 17). Die Abbfldung zeigt zwei vSilig zerstSrte und ko~gutierto Stromreste, die einer neck unver/~nderten gesunden Zeile ankleben (vg]. auch Abb. 18 D).

30

466 ~ i ~ z J v ~ o : ~ber toxische Schidigungen an Ery~hrocyten. Klinische Wochenschrift

Ein/ihnlicher Prozeti, der aber nicht ganz so schnell zur I-Iimo]yse ftibxt und mitunter auck typisehe H~INzsehe KSrperchen erzeug~, kann bei der Vergiftung mit Pyrogallol beobachtet werden. Auck in diesem Fall wurden die schwer verhnderten Zellen yon anderer Seite als Retikuloeyten be- zeichnet und sogar klassifiziert. (Es ist natfirlick zweifellos, da[~ bei dieser Klassifikation auck echte Retikulocyten mit- erfaBt wurden, da diese in spiteren Vergiftungsstadien mit soleh stark h~Lmoly~ischen Giften fast immer auftreten.)

In den Kreis dieser h~molysierenden, das H~moglobin innerhalb der Zelle koagulierenden Gifte ist auch das Tetra- nitromethan zu rechnen, welches aus Zeitmangel ].eider nicht eingehender studiert werden konnte.

IV. Pathologic der retch Blutzelle. Da man die behandetten Erseheinmlgen in fast allen

FEllen aus der chemisehen Umsetzungsweise der Gifte and der Struktur der roten Blutzelle erkl;dren kann, ist in diesem besonderen Fall auf Gl~und der fibermikroskopischen Unter- suchung eine weitgehende Deutung des gesamten patko- logischen Phinomens :mSglich gewesen. Was bier ffir eine

Abb, 17. Ery~hrocyten nach Phenylendiaminvergiftun~ der Katze. 1:9000 e]ektronenoptisch osmiumfixiert.

Anzakl toxischer Prozesse durchgeffikrt wurde, sollte bei der relativ einfachen Struktur der roten Blutzelle auch bei anderen pathologiscken Ph~iaomenen mSglieh sein. D~e schon mehrfaeh zitierten/~uBeren Umstinde hinderten uns an der weit, eren Untersnckung der vorliegenden Probleme. Es sell nunmehr der wesentlichste Inkalt der vorhergehenden Befunde neck eimnal fibersichtlich zusammengefaBt und ein wenig erweitert werden:

~) Die wesent]ichsten Bestandteile der roten Blutzelle sind das sog. Zellstroma, das bei der reifen Zelle nur noch als Crusta existiert und aus dem leickt zu denaturierenden Strukturprotein Stromatin besteht, sowie das Himoglobin, welches wahrscheinlich frei im Zellinneren gelSst ist und im Gegensatz zum Stromatin ein sehr stabiler KSrper ist. Die Funktion der Zelle wird fast ausschlieBlick yore Himo- globin getragen, das aber zusatzlieh zur Sauerstoffbindung in seinen beiden Reduktionsstufen (Hami- und Hamo- globin) erhebliche katalytiseke F~higkeiten besitzt. Fiir die behandelten Blutgifte ~ veto Kaliumehlorat bis zum Ptkenylhydroxylamin ~ ist nun bezeiehnend, dab sic mit GewebseiweiB und Serum nieht oder nur sehr langsam reagieren, weft ffir ikre Umsetzungen mit dem Sauerstoff usw. ein geeigneter Xatalysator notwendig ist, der im all- gemeinen fehlt. ]~Igmoglobin in seiner zwei- oder dreiwertigen Form ist ein solcher Katalysator; da Himoglobin aber nur in den Erythrocyten enthalten ist, kann die Umsetzung der genannten Gifte nut in den roten Blutzellen in gr6Berem Urn- fang zustande kommen. Sie ersckeint aus diesem Grand als spezi]ische Reaktio~b and wir nennen das Gift ein Blut- gift. Mit dieser Umsetzung werden starke ckemisehe Wir- kungen frei, die nick~ nur einf~che funktionetle St6rungen - -als solcke kSnnte man noeh zur Not die Oxydation des Himoglobins zu H/~miglobin auffassen - - sondern die irre-

versible Den~tm'ierung der in der Qegend liegenden EiweiB- kSrper, also wieder des HSmoglobins oder des Stromatins, kerbeif~ren. Im iuBersten Fall, etwa beim Chlorat sind die bei der Umsetzung entstehenden chemisck aktiven Bruoh- stiieke bzw. Verbindungen so wenig stabfl, dal] sie ikre Wirkung sckon and nur an der Stelle entfalten, an der sic entstehen, in anderen F~llen beschrinkt sich die Reaktion auf das Zellinnere, ohne dab die gesamte Membran allzusehr mitgesch~idigt wird. Im letzteren Fall fillt d~s EiweiB nicht ganz so gleickm/~l]ig diffus aus, sondern der Denamrierungs- vorgang geht yon einzeinen Zentren aus (Phenylkydrazin). Reicht die denaturierende Wirkung zur Ausfillung des H~mo- globins nicht aus, so kann der oben bei tier Besprechung der Nitroverbindungen usw. besprockene Vorgang einsetzen, indem das Stromatin laugsam koaguliert wird, wobei sick die Koagulation yon einem prim~ren Zentrum aus langsam aus- breitek Je nach der Aktivit i t des l~-ozesses kann mehr oder weniger I=i~moglobin mit in die Ansf~llung einbezogen werden. SchlieBtich l~Bt sJch auck eine Ei~wirkungsbedingung vor- stellen, bei der das Stroma, ~knlich wie das ttimoglobin bei der Chloratvergiftung im gesamten gleickzeitig zu denaturieren beginnt, ein Vorgang, der auch tats~cklick beim Phenylen- diamin nachweisbar ist, ohne dab wir in diesem speziellen Fall mehr fiber die zngrundeliegenden chemischen Umsetzungen wissen. In Abb. 18 wird in einigen, der Abb. 1 nachgebil- deten, schematiscken Zeieknnngen das eben Beschriebene nook einmal ausgeffihrt. 1Vfan kann aus ihr entnehmen, dab die grunds~tztichen quantitativen VariatdonsmSglichkeiten, welche ffir derartige EiweiBfillungsprozesse iimerhatb der Zelle besteken kSnnen, ersekSpft sind, denn wit hubert

1. vorwiegend isolielSe und diffuse Ausf~llung des Hb, 2. Ausf~llung des t-Ib yon einigen Koagul~tionszentren

aUS, 3. vorwiegend isolierte diffuse Ausfillung des Stromatins

und 4. Ausf~llung des Stromatins yon einem oder mehreren

Koagulationszentren ~us. Selbstverstindlich hande]t es sick urn ein ganzes Spek-

trum yon Vorg/~ngen, indem auBer diesen 4 GrundmOglich- keiten bei den einzeinen Giftarten und Tierarten alle ~Tber- ginge ebeafalls verwirkliekt werden (Arsenwasserstoff, Tetra- nltromethan, Pyrogallot).

Die besprockenen Prozesse sflld fibrigens weitgekend den Vorggngen analog, weIcke oben und in frfihereu Arbeiten s fiir die Hitze-, Sublimat- und andere Einwirkungen auf rote Blutzellen besehrieben worden sin& Der wesentlichste Untersckied ist, dab aus rein iul]erlichen Grfinden in vivo weder Sublimat noch auch Hitze in solchen quantit~ten an die Zelle herankommen kann, um die in vitro besckriebenen Vergndei'angen herbeizuf fikren. Es ist ferner schr interessant, dab WOLPERS in einer Arbeit fiber ~al~ri~parasiten die Ab- bildung eines zerstOrten Blutk6rperchens gibt, welche vSllig den Endstadien entsprieht, die wir des 5fteren bei v61tiger Koagulation der Zelle unter Absckwimmen eines Teiles des Hgmoglobins in, ben beobachten kSnnen (vgl. hierzu Abb. 2, 8, 10 u. 17 mit dem yon Wo~Egs gegebenen Bild). Die yon uns beobaektetenVorg~nge mSgen also ihnlich anderen (mehr ,,biologiseken") pathologisehen Prozessen an den roten Blut- zellen zugrunde liegen. WOLPERS i beschreibt ferner einmal eine ,,pattie//" hgmolysier~e Zelle aus normalem Blur, die in ikrem Bild v611ig den beim Chlorat beobachteten Ver~nde- rungen entspricht.

Wir haben oben erwiknt, dab man im normalen Blur des l~enschen und vor allem der Katze auch H ~ z s e h e KSrperehen linden kann. Man kann sick nun Gedanken d~riiber maehen was bei der Alterung einer Zelle eintritt, und man wird dabei scknell auf die EiweiBdenaturierung gefi~rt, die ja auek aus thermodynamisehen Griinden bei j edem EiweiBkSrper laufend spont~n stattfindet und namentlich bei den im Organismus herrsehenden Temperaturen durehaus merkbare Gesehwindigkeit besitzt. Tatsiekliek verfaUen bei K6rpertemperaturen aufbewakrte Erytkroeyten friiker oder sparer der Hi~molyse, die in Weiterffikrung der WZL- BRi~CnTscken ]~berlegungen ¢ fiber das Zustandekommen der osmotischen oder Sckwellungshimolyse auf eine Struktur- verinderung des l~embraneneiweiBes, d .h . eine Denatu- rierung zuriickgefiihrt werden kann. Es lieg~ nickt fern, ~hnliche Prozesse in Erytkrocyten aueh in vivo anzu- nehmen. In ]enen 100 Tagen seiner Lebenszeit nimmt die Stabilitit seiner EiweiBkOrper l~ngsam ab, bis eines Tages an irgendeiner Stelle die Koagulation beginnt und uns in Ausnahmefi~llen sick als HEI~-Zsckes K6rpereken darstellt.

~g.24/~5, Heft~0/30 F~TZ Jv~o: ~ber toxische Sch~digungen an Erythrocyten. 467 1. hfai 1947

Zellen mi~ H~szschen KSrperchen im gesunden Tier w~ren also fiberalterte Ze]len und reif zur Elimination.

b) Das wei~ere SchicksM der erkrankten Zellen bleibt neck zu besprechen. ][st es zur H~melyse gekommen, so wixd das Hb zum Tell durch die Niere ausgesehieden, zum Tell in der Milz abgefangen. Man beabachte~ im AnschtuB an eine Phenylendiaminvergiftung deswegen in des" Milz else Vermehrung des Eisenpigmentes, und zwar insbesondere einer sehr feinkSrnigen Form. ~ber das Schicksal der (aller- dings auch massenm~Big sehr zurficktretenden) restlichen Stromata is~ nichts bekannt.

Ist die Membran derZelle dagegen unver/~ndert, so besteht an sick kein Grund zu einer bescMeunig~en Elimination und man finder daher auch die erkrankten Zellen hack einer Chlorat-, Dinitrobenzol- odor Phenylhydrazinvergiftung sehr lange im Blur. Sowie aber gr6~ere oder kleincre oberfl~chliehe L~sionen vorhan- den sind und solche mfissen an den Stellen vorhanden rein, an welchen ein HEINZ- sches K6rperchen an die Ober~I~che grenz~, ~ndert sick das Bitd. Es warde oben gesagt, dM~ die H~I~zscke K6~]~er- ehen besitzenden Zellen (fibrigens auch S~romata) teicht an den SteHen anein- anderkleben, an welchen sie das KOr- perchen besitzen. AuBerdem ist die Zetl- oberfl~che an eben dieser Ste]le grab mechanisch ver~ndert (warzenf6rmige Gebflde bei der Ratte, vgl. oben). Man kSnnte daher versteken, wenn sie bevor- zugt in der Milz abgefangen werden. Bei den vergifte~en Tieren und auch bei einem verungliickten Menschen (Dinitro- benzol) zeig~ sich in dicser eine sehr erkebliche Phagocytase van Ery~hro- cyfen. ] ~ n finder zahlreiche Riesen- zellen, die voIlgestopfffmit Ery~hrocy~en und Erythrocy~ent~nmern sind. Die- selben groBen Phagacyten sind aueh h~iufig in der Leber nackweisbar, wohin sie ausgeschwemra~ sein k6nnen (vgl. ~VILKELM114 sawie GROSS, BOOK und ttELL~U~ ~s). BeiEisenf~rbung zeigt sick die Mflz und in ihr besonders die ge- nannten groBen Phagocyten fiberladen mit einem auBerordenUich grobscholligen Eisenpigment. Stell~ man frische Milz- ausstriche her und untersucht sie nach Brillantkresylblaufi~rbung oder fluores- zenzmikroskopisch nach Auraminf~rbung, so kann man ebenfalls allenthMben die Anzeichen einer Ph~gocytose vongesch~- digten Blutzeilen bzw. das Auftreten van stark fgrbbaren XSrperchen in GrSBe der J=[~n~zschen KSrperchen im Inneren der Phagocy~en beabachten. Besonders eindrucksvoII waren diese Bitder in den oben sckan einmM ziMerten Versuehen van W m g ~ r ~ ~a, in welchen es nach Dinitroglvkolverabreichung zu einer schnellen Ani~misierung der Tiere ohne gteichzeitige H~molyse gekommen war. Schliel~lich haben sehon vat l~ngerer Zeit ZADSK und BVR~ ~s gefunden, da~ die Zahl der erkrankten Zeilen fin peripheren Blur nach Milzexstirpation ganz erheblich langsamer abnimmt, und genau dasselbe lg6t sich aus dem Befund van KI~s~ und S~P~L~ ta entnehmen, die die Elimination van Verdoglobin (d. h. natiirlich verdo- globinhMtigen ~ gesch~digten ErythrocyCen) bei der Phenyl- hydrazh~vergiftung nach MilzexstirpaUan erheblich verlang- saint fanden.

Die Elimination der nicht hgmalysierten, aber dock erkrankten Zellen geschieht somit varnehmlich dutch die Milz. Man kann dariiber hinaus noch fragen, ob die van uns beobacht~ten Prazesse nicht ein gewisser Beweis dafiir sind, dM~ auch die alton Zellen eh~es gesunden Organismus dutch die Milz eliminie~ werden. Die zu Ende des vorhergehenden AbschniStes ge/~ul~erten Gedanken sprechen sehr in dieser Richtung.

c) Fast s~ets ist eine Anemic die Folge einer der be- sehriebenen Vergif~ungen (vgl. hierzu die Kurven). Ist die Blutschadigung nicht sehr umfangreich, so kann ohne ein offenbares Absiaken des I~moglobins das Einsetzen einer schnellen Ersatzreaktion am AnsMeg derRetikulocy~en nach- gewiesen werden. Diese Beziehungen gehen aus den Kurven

hervor, doeh salt im eirmelaen auf die diesbezfiglichen zahl- reichen ErgebnJ~sse nich~ eingegangen werden.

V. NomenkIaturf ragen.

Die van uns besprochenen toxischen Biu~k6rperchen- ver~nderangen sind in ihren lichtopMsehen Erscheinungs- formen schon sekr lange bekannt und auch sehr verschieden

Normale Blul~elle

. / / \ l e

.Schr'ump~/n~. ° I ~/ °

~ - - - ~ " t "

~chrumpfung Gruppe A ~ U D

Chloratvergif~ung. Phenylhydrazin- Dini~robenzol- t)henylendia min- vergiftung vergiftung vergiftung

Abb. 18. 8chema~ische D~rstellung der pathologischen Yrozesse aus Griinden der AnschauHchkeit grSl]enordnungsm~llig grab verzeichnet und vereinfacht.

~: Stromatinmioelle;

~ Stromatin denaturiert und koaguliert;

- - H~moglobin (bzw. ]~/tmiglobin, Verdoglobin, Verdiglobin); " " H~moglobin denaturiert und kongutierto

benamlt warden. Die meisten dieser Benennungen sind in irgendeiner Weise ungenau ader fMseh. Wir haben in unseren Arbeiten bisher die - - weder ~Molagisch neck morpholagisch verbindliehe --- Bezeichnung Ms H~I~zsche KSrperchen an- gewand~, d~ der Pharmakolage Hm~z zwar rSeht ihr Ent.- decker, so dock der erste war, tier eine systematiscke Studie dar/iber anstellte. Bezeichnungen wie ,,Innenk6rperchen", meth~moglobinamische oder hamoglobinamische KSrperchen usw. sind nicht tragbar, da es sick keineswegs um inner- halb der Zelle befindliche K6rperchen handelt, sondern sic sick namentlich beim Dinitrabenzol usw. vorzugs- weise in den AuBenschichten entwickeln, da weder die Meth~moglobinbildung die Entsbehung van solchen KSrper- chen, neck umgekehrt die Entstehung der KSrperchen die Bildung van Metk~moglobin (tt~miglobin) immer vor- ausse~zt, und da die H~moglabin~mie bzw. h~molytisches Serum ebensawenig eine Begleiterscheinung dieser Dege. nerationserscheinungen der raten Blutzellen sein mu~ (vgl. hierzu HEUB~'Eg15).

Die Bezeichnung HE[Nzsche KSrperchen kann aber keineswegs ffir den ganzen FormerLkreis angewandt werden, da es sick ja racist n ich tum distinkte K6rperchen, sandern um koagutierte und daker starker anfi~rbbare Stelten der Zelle handclt. Sie sollte daher auf die Form besckr~nkt werden, bei der es - - wie bei der Dini~rabenzol, Dinitro- glykol usw. -vergiftung zur Ausbildung deutlicb siehtbarer singul~rer oder multipler KSrperchen kommt (vgl. Abb. 12).

468 Gus~xv Kvsetils-sKy: l~ber die Wirkung yon embryonatem Herzextrakt. Klinische Wochensehrift

Man wird beim Katiumehlor~t von dem sprechsn mtissen, was vortieg~, ngmlich yon einer H.amoglobiaausfatlung, yon It~moglobinsehollen und yon einer tt~molyse. Man wird beim Phenylendigmin yon einer Membr~ndegenera%ion bzw. ZerstSrung dutch Denaturiernng reden mfissen and schlieg- lich b~im Phenylhydrazin wieder yon rundIichen Btut- farbs%offausfglltmgen innerhalb der Zelle. Ein Vergleich s~m~ticher Abbildungen zeigt, dab es nieht angeht, so ver- sehiedenartige Erseheinungen and Vorg~nge zns~mmen- zunehmen, nur weft sis sich alts mit BriIlantkresylblau odsr Nilblausnlfag unter besonderen Bedingungen blau fgrben.

An& der Ausdruck h~moly~isch far die besproehenen Gifte ist abzulehnen, da mit ikm unweigerliek die VorstelIung einer Aufl6sung der Ery~hroey~sn un~er Freiwerden des H~moglobins verhunden ist. Start desssn mfig~e man yon Blu~k6rperehen sch~digsnden Giften reden. Genan dasselbe gilt far die Bezeichnung der folgenden An~mie, die in jedem Lehrbuch im Kapitel der h~molytischen An~mie abgehandelt zu werdsn pflegt.

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O R I G I N A L I E N . UBER DIE WIRKUNG YON EMBltYONALE~I HERZEXTRAKT

AUF DAS-DURCH SCHWINMEN ERSCHOPFTE HERZ* Van

GUST~V KUSCHIlgSK¥. Aus dem Pharmakologisehen Institu~ der Yohannes.Gutenberg-Universit~t lKainz (Direktor: Prof. Dr. G. XI~SCHIxNSKY).

Nach den Forschungen yon TSR51 verm~g embryo- haler ]~erzextrakt ,,Corhormon"** durch direkten Angriff an den Zellkernen des t Ierzens eine Anregung der Zell tei lung aueh bei ~lteren Tieren zu erzeugen, so dab eine , ,Verj i ingung" des ~erzmuske l s zus tande kommt . Mit demse]ben !{erzextrakt haben KoRn~YI und IKAJDV 2 an l~gtten eine Arbei tshyper t rophie des Herzens u n d der Nebenn ie ren verh indern kSnnen, wenn sic die Tiere durch ersehSpfendes Laufen yon 6 km in 6 S tunden in der Lauf t rommel belas te ten. Wi r tmben uns die Aufgabe gestell~ zu priifen, ob aueh eine ktirzer dauernde, allerdings sehwerere Belas tung des I-Ierzens durch die Behand lung mi t Corhormon beeinfluBt werden kSnnte . Wir haben deshalb t~at ten bis zur ErschSpfung sehwimmen lassen. Derar t ige Belas tungen du tch Sehwimmen werden zur Aus- wer tung yon Nebennierenrinden-I~[ormon bere i t s durchgefi ihrt , such haben K m c ~ a mad Mitarbei ter den EinfluB des Sehwimmens auf die I~erzhyper- trophie gezeigt.

Wir h~ben die Vel~uche ~n 3 Grappen durchgefiiht~ yon je 10 fiber 45 Generationen ingeziichteten mgnnlichen Ratten im Gewicht yon 130--285 gL Gruppe 1 blieb unbehandelt und wurde nicht, durch SehMmmen bel~stet. Gruppe 2 und 3 schwamm t~gtich bis zur ErschSpfung. Die Tiere der Gruppe 3 erhielten 4 Tage vor Beginn des Versuches and sp~er 30 Min. vor Beginn des Schwimmens 1 corn Corhormon subeugan. Je 2 Tiere schwammcn in einem kleinen Aqua~um, weft ~ u f diese Weise schneller eine s~rkere ErschSpfung erreieht werden kann. Nach 18 Schwimmtagen w4rden s~mtliche Tiere getStet und die Gewichte der tterzen, Nebennieren und Gastrocnemii festgestellt. Die t~atten der Gruppe 2 wurden stark durch das Schwimmen becintr/~chtigt. Sic nahmen an Gewich~ durchschnittlich 14g ab. Ihre Schwimmleistung betrug in der zweiten I-I~lfte der Versuche dtu'chsehnittlich 18 Min. Die mit Corhormon behandelgen Tiere der Gruppe 3 zeigten kaum Ermfidungserscheinunge~, die Schwimm- leistungen betrugen in der zweiten tt~lfte der Versuchsperiode durchschnittlich 28 Min. Das KOrpergewicht nahm durch-

* tterrn Prof. Dr. W. H~VB~I~ zum 70. Geburtstage gewldmet. ** Das Pr~parat ,,Corhormon" wurde yon der ]~a. Chemlewerk Item- burg in dankenswerter Weise zur Verftigung gestellt.

schnitt]ich um 16 g zu. Aus Gruppe 1 und 3 starben wghrend des Versuches je 2, ~us der Gruppe 2 starben 3 l~atten. Die Organgewichte um Ende der Versuche sind in Tabelle 1 an- gegeben.

Tabelle 1. Mittlere Organgewichte in Milligramm ]e 100 g Rafts; in Klammern der mittlere Fehler des Mittelwertes.

Differenz Beide Differenz Belastung gegeniiber Neben* gegeniiber

and Behandlung IIerz Gruppe 1 Gruppe 1 in % nieren in %

1 otme Schwimmen ohne Corhormon . . 323 (11) - - 20 (1,7) - -

2 nach Sehwimmen ohne Corhormon . . 464 (16) 41 32 (1,7) 60

3 nach Schw~mmen mib C o r h o r m o n . . . 328 (18) 1 20 (1,5) 0

Aus der Zusammens te l lung geht horror , dab Cor- hormon ims tande ist, die durch erschSpfende Belas tung ent .standene I-I3q~ertrophie des IKerzens a n d der Neben- n ieren zu verh indern . Auch die Hyper t roph ie der Gastrobnemii lieB sieh yon 27% auf 5% reduzieren.

D~ die l~yper t rophie des lKerzens n u t d a n n ein- t r i t t , wenn das Herz vorher vor i ibergehend ersehSpft, d . h . re la t iv insuff izient gewesen ist, mtissen wir gas der Verh inderung der I Ie rzhyper t rophie durch Cor- hormon den Sehlug ziehen, dab Corhormon ims tande is~, die ]=ierzleis~nng w~hrend staxker Be]astung zu fSrdern. Dies is t n i eh t nu r der l~a]l bei der yon KogExYI a n d JKAJD~ beobach te ten verh~l tn ismagig geringen t iype r t roph ie yon 18% be im Laufen in der L~nft rommel , sondern ~ueh b e i d e r viel staxkeren dutch das Sehwimmen erzeugten I-Iypertrophie yon 4I % in unseren Versuchen. Wir diirfen also ~us diesen Versuchen d e n SchluB ziehen, dab Corhormon nieht n u t morphologisehe Ver/ inderungen im t Ie rzmuskel erzeugt, sondern ~ueh die F u n k t i o n des I-Ierzens betrgeht l ieh verbessert . Die dureh Be]astung erzeugte Nebennie renhyper t rophie ist bei unserer Versuehs- a no r dnung mi t 60% verhgltnism~Big geringer als in