UNA RASSEGNADELLA LETTERATURA

ORIGINATA DA REGISTRIDEI PAZIENTI

CON FIBROSI CISTICA

edizione a cura di

Fondazione per la ricerca sulla fi brosi cisticaOspedale Maggiore, P.le Stefani 1, 37126 Veronatel. 045 8123438 - fax 045 8123568e-mail: fondazione.ricercafc@azosp.vr.it

www.fibrosicist icaricerca. i t

In copertina: “L’Albero della Vita” di Gustav Klimt

RA

SSE

GN

A D

EL

LA

LE

TT

ER

AT

UR

A O

RIG

INA

TA

DA

RE

GIS

TR

I F

FC

UNA RASSEGNA DELLA LETTERATURA

ORIGINATA DA REGISTRI NAZIONALI

O PLURINAZIONALI DEI PAZIENTI

CON FIBROSI CISTICA

THE CAIRO PROJECT

(COMPARATIVE ANALYSIS OF INTERNATIONAL CF REGISTRIES OVERVIEWED)

A cura del Gruppo di Studio “CAIRO”:

Roberto Buzzetti (coordinatore)1, Donatello Salvatore2, Ermanno Baldo3,

Maria Pia Forneris4, Vincenzina Lucidi5, Daniela Manunza6,

Italo Marinelli7, Barbara Messore8, Anna Silvia Neri9, Valeria Raia10,

Maria Lucia Furnari11, Gianni Mastella1

1. Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica 2. Centro Regionale Fibrosi Cistica della Basilicata, Potenza 3. Servizio Supporto Fibrosi Cistica del Trentino, Rovereto 4. Centro Regionale Fibrosi Cistica del Piemonte e Valle d’Aosta, Sezione Pediatrica, Torino 5. Centro Fibrosi Cistica, Osped. Bambino Gesù, Roma 6. Centro Regionale Fibrosi Cistica della Sardegna, Cagliari 7. Servizio Supporto Fibrosi Cistica del Molise, Campobasso 8. Centro Regionale Fibrosi Cistica del Piemonte e Valle d’Aosta, Sezione Adulti, Torino Orbassano 9. Centro Regionale Fibrosi Cistica della Toscana, Firenze 10. Centro Regionale Fibrosi Cistica della Campania, Sezione Pediatrica, Napoli 11. Centro Regionale Fibrosi Cistica, Palermo

Edizione a cura di

Verona, Novembre 2007

2

Presentazione

L’Italia gode di un primato rilevante: è stata la prima nazione europea ad organizzare un registro di patologia per la fibrosi cistica (FC), nell’ormai lontano 1988. Quel registro è stato un esempio di assai buona volontà, perché basato quasi esclusivamente sull’iniziativa volontaristica dei centri italiani di cura per la fibrosi cistica e sulla collaborazione altrettanto volontaristica di un istituto universitario di Milano. Esso ha costituito negli anni un ragionevole riferimento per informazioni di epidemiologia generale sulla storia naturale della malattia. Tuttavia, ha presentato fin dall’inizio alcune limitazioni: per ottenere partecipazione e compiutezza nella raccolta dei dati ha dovuto contenere questi in poche variabili, prevalentemente di tipo anagrafico, solo negli ultimi anni integrate anche da alcune informazioni cliniche, mentre la compiutezza e qualità dei dati stessi ha dovuto fare i conti con un limitato sistema di controllo e con una ridotta disponibilità di personale e di mezzi. E’ maturata anche la consapevolezza che forse il registro non era sufficientemente supportato da un convinto coinvolgimento culturale dei centri di cura, nel senso di coglierne il significato di strumento indispensabile per conoscere, attraverso i grandi numeri, la storia della malattia nelle sue infinite varianti, le diverse modalità di approccio diagnostico, terapeutico ed assistenziale, con il fine ultimo di poter perfezionare la qualità delle cure e l’organizzazione sanitaria ma anche di suggerire bisogni ed ipotesi di ricerca. Quel registro si è fermato da quasi tre anni e si sta attualmente ricostruendo con criteri nuovi su una base di riferimento istituzionale, l’Istituto Superiore di Sanità, come avviene del resto efficacemente in alcune altre nazioni. Con la consapevolezza che, in concomitanza con il rinnovamento dei meccanismi organizzativi, bisognasse investire sul potenziamento delle motivazioni culturali ed anche sugli aggiustamenti tecnici a sostegno di un prezioso registro di patologia, è stato promosso e realizzato nel 2006, nell’ambito delle iniziative formative della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, in stretta collaborazione con la Società Italiana Fibrosi Cistica, un percorso formativo mirato a coltivare negli operatori sanitari dei centri attitudini e competenze epidemiologiche essenziali per favorire una partecipazione più autonoma ed attiva alla rivitalizzazione del registro. Da quella iniziativa formativa è nato un gruppo di undici persone che hanno deciso di far seguito al percorso cimentandosi con una analisi critica della letteratura scientifica prodotta a partire dai dati cumulati presso registri dei malati FC in varie nazioni. La presente pubblicazione riporta i risultati di quello sforzo di revisione ed analisi di studi pertinenti, che rappresenta un buon esempio di generoso impegno collaborativo condotto con criteri metodologici ben discussi e concordati in appositi incontri preparatori e di monitoraggio, utilizzando al massimo anche la interazione telematica. Da quella letteratura si è cercato di individuare le tematiche più rilevanti che potessero essere affrontate con i dati dei registri e si è tentato di capire quali dei molti quesiti posti avessero risposte convincenti ed esaustive e quali rimanessero ancora aperti a futuri sviluppi della ricerca epidemiologica, inclusa quella basata su registri FC. Al completamento del lavoro di analisi ha contribuito anche un’inchiesta presso i referenti di undici registri FC, che hanno fornito informazioni essenziali su struttura e organizzazione di quei registri, utile crediamo per l’aggiustamento che intendono dare al futuro registro italiano FC gli operatori sanitari e i ricercatori italiani. La pubblicazione, che speriamo possa avere un seguito editoriale anche su una rivista internazionale, è un piccolo contributo offerto a quanti hanno a cuore nel nostro Paese il cammino di perfezionamento della qualità delle cure e della ricerca clinica per la fibrosi cistica, quale sommesso incitamento a lavorare insieme in tale direzione.

3

INDICE

1. INTRODUZIONE, OBIETTIVI E METODI …………………………………… pag. 4

2. GENERALITA’ SUI REGISTRI DI PATOLOGIA ………………………….. pag. 7

3. INCHIESTA SUI REGISTRI CF …………………………………………………. pag. 11

4. EPIDEMIOLOGIA GENERALE: ………………………………………………….. pag. 18

mortalita’/sopravvivenza ………………………………………………. pag. 18

incidenza/prevalenza …………………………………………………….. pag. 30

confronto tra registri ……………………………………………………… pag. 37

5. ASPETTI GENETICI …………………………………………………………………… pag. 44

6. SCREENING NEONATALE …………………………………………………………. pag. 57

7. STATO NUTRIZIONALE/CRESCITA …………………………………………… pag. 68

8. MICROBIOLOGIA E INFEZIONE ……………………………………………….. pag. 76

9. GRAVIDANZA E PATERNITA’ ……………………………………………………. pag. 82

10. COMPLICANZE ………………………………………………………………………….. pag. 86

11. TRAPIANTO POLMONARE …………………………………………………………. pag. 94

12. MISCELLANEA …………………………………………………………………………… pag. 99

13. COMMENTI METODOLOGICI …………………………………………………… pag. 114

14. SOMMARIO ……………………………………………………………………………… pag. 118

15. BIBLIOGRAFIA ……………………………………………………………………….. pag. 121

4

1. INTRODUZIONE, OBIETTIVI e METODI In occasione di un percorso formativo organizzato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (Verona, gennaio - dicembre 2006) ed orientato al tema “Il Registro Italiano dei pazienti con Fibrosi Cistica: strumento didattico, opportunità culturale e occasione organizzativa”, è nata tra i partecipanti l’idea di analizzare in letteratura i lavori scientifici prodotti a tutt’oggi a partire dai vari registri di pazienti con FC. Gli obiettivi del lavoro di analisi che qui presentiamo erano i seguenti:

• verificare ciò che è stato possibile produrre in letteratura scientifica grazie a materiale ricavato da registri FC;

• comprendere quali problemi clinici sono stati affrontati e quali di questi hanno aiutato a rispondere correttamente ai quesiti posti (entrando nell’ordine della critica metodologica);

• individuare alla fine quali siano gli aspetti clinici bisognosi di approfondimento cui possiamo eventualmente dare risposte affidabili attraverso l'elaborazione di dati del registro italiano FC

METODI Presupponendo che i lavori scientifici che fanno riferimento in vari modi ai registri FC potessero essere spesso poco pertinenti con i nostri obiettivi, sono stati stabiliti dei criteri di inclusione ed esclusione per i lavori da accettare nella nostra revisione. La tabella 1 propone questi criteri.

Tabella 1 – Criteri di inclusione e di esclusione

Criteri di inclusione: - studi primari che, partendo da un registro formalmente costituito, almeno nazionale, utilizzino i dati ricavati da quel registro per verificare ipotesi di ricerca Criteri di esclusione: - registri non ufficialmente esistenti (studi di coorte) - registri locali - registri non FC - utilizzo dei dati di un registro come semplice controllo esterno - utilizzo dei dati di un registro per arruolamento in RCT - articoli con carattere di reviews o commenti o editoriali o lettere - articoli con semplici richiami bibliografici a registri - annual reports dei registri - “repliche” di articoli già pubblicati

E’ stata a questo proposito condotta una ricerca bibliografica in Pubmed e in Embase, aggiornata al 30/06/07, con la seguente strategia: (“Cystic fibrosis”(MESH) AND (“Registry”(MESH) OR registr$) Due valutatori indipendenti (DS e GM) hanno passato in rassegna tutti gli abstract degli articoli reperiti. I casi di discordanza sono stati risolti con ampia discussione e raggiungimento di consenso. Inoltre si è proceduto a intervistare i referenti dei registri citati nei lavori, attraverso questionario postale; sono stati presentati i seguenti items:

• Anno di inizio del Registro • Numero di pazienti al 31/12/06 (totali e viventi) • Territorio coperto dal registro • Percentuale di copertura (stimata) • Livello di completezza dei dati • Numero dei centri partecipanti • Composizione dello staff (steering committee, organigramma, numero di addetti/ ore

settimanali) • Presenza di report periodico • Numero ed elenco delle pubblicazioni prodotte sulla base dei dati del registro • Descrizione del sistema di controllo della qualità • Costo stimato del registro; chi è il finanziatore

5

• Periodicità della raccolta dei dati • Nome del compilatore del questionario

Gli articoli sono stati suddivisi nei seguenti capitoli:

• Epidemiologia generale (incidenza/prevalenza della malattia, mortalità/sopravvivenza, comparazione tra diversi registri);

• Aspetti genetici (correlazione genotipo/fenotipo, differenti gruppi etnici e gemelli/fratelli);

• Screening neonatale e sue conseguenze; • Stato nutrizionale e crescita; • Microbiologia e infezione; • Gravidanza e paternità; • Complicanze; • Trapianto polmonare • Miscellanea

Ognuno dei partecipanti ha curato la stesura di un capitolo. RISULTATI DELLA RICERCA BIBLIOGRAFICA La ricerca nelle due principali banche dati ha permesso di identificare 160 articoli, di cui 80 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. La fornitura da parte dei registri dell’elenco delle rispettive pubblicazioni ha permesso di completare e integrare il retrieval degli studi, identificando, all’interno di 127 articoli segnalati, altri 25 lavori da includere (gli altri non soddisfacevano i criteri di inclusione: si trattava di lettere, editoriali, review; oppure i pazienti del registro erano reclutati per RCT; o, infine, i dati provenivano da un numero limitato di centri afferenti al registro). In totale sono dunque stati analizzati 105 studi, con una scheda di estrazione dei dati che era stata messa a punto dai partecipanti al percorso formativo. La flow chart degli articoli reperiti è visibile nella figura 1, in fondo a questo paragrafo. Come mostra la tabella 2, la maggior parte degli studi sono stati attuati a partire dal registro della CF Foundation USA. La tabella mostra anche la ripartizione per ciascuno dei registri e per il totale degli argomenti studiati.

CF

Fou

ndat

ion

US

A

UK

CF

D

Epi

dem

iolo

gic

Stu

dy o

f Cys

tic

Fib

rosi

s (E

SC

F)

US

A

Reg

istr

o fr

ance

se

Reg

istr

o E

urop

eo (

ER

CF

)

Reg

istr

o te

desc

o

Reg

istr

o Ita

liano

FC

Can

adia

n C

F F

ound

atio

n R

egis

try

Reg

istr

o be

lga

Reg

istr

o sv

edes

e

Altr

o (p

iù r

egis

tri

cont

empo

rane

amen

te)

To

tale

sopravvivenza 7 1 1 1 1 11 incidenza 2 1 2 1 1 7 confronto tra registri 1 1 5 7 genetica 5 1 8 1 15 screening 5 5 10 crescita e nutrizione 7 1 1 2 11 microbiologia 3 2 1 1 7 gravidanza e paternità 1 1 1 2 5 complicanze 3 2 2 2 1 10 trapianto 4 4 altro 8 2 6 2 18 Totale 45 13 12 12 6 4 3 2 1 1 6 105

Tabella 22985 222 2 22342

6

7

2. GENERALITA’ SUI REGISTRI DI PATOLOGIA

I registri di pazienti sono sistemi organizzati per raccogliere dati con obiettivi scientifici, clinici, o strategici, di policy. Sono un valido complemento agli studi clinici controllati e randomizzati nel valutare i risultati della pratica della medicina nel mondo reale; non hanno in genere restrittivi criteri di inclusione o di esclusione. I registri possono servire a vari scopi, che vanno dalla storia naturale di una malattia, alla sicurezza dei farmaci o dei dispositivi medici, all’efficacia delle terapie nella vita di ogni giorno, al costo/efficacia delle cure sanitarie, alla qualità delle cure. Si veda in proposito la tabella 3.

Tabella 3: Principali obiettivi di un registro di patologia

• determinare l'efficacia clinica, la costo-efficacia, o l’efficacia comparativa di un trattamento o di un test, la loro accettabilità;

• misurare e monitorare la sicurezza e i danni specifici dei trattamenti, compresa la valutazione comparativa di sicurezza e di efficacia;

• misurare e migliorare la qualità delle cure; • valutare la storia naturale, compresa la stima dell'entità di un problema; • determinare incidenza e prevalenza;

• esaminare i trend delle malattie nel corso del tempo e condurne la sorveglianza; • valutare l’erogazione dei servizi;

• individuare i gruppi ad alto rischio documentando l’offerta delle cure; • stimare la sopravvivenza.

I registri sono classificati in base al modo in cui le popolazioni sono definite. Ad esempio, un registro sui servizi sanitari è costituito da pazienti che hanno avuto una procedura comune, una visita clinica, un ricovero ospedaliero. I registri di malattia sono definiti da pazienti che hanno la stessa diagnosi, come nel caso della fibrosi cistica.

La pianificazione e il disegno. Ci sono diversi passaggi chiave nella pianificazione di un registro di pazienti, tra cui l’articolazione degli obiettivi, il decidere se esso sia il mezzo più appropriato per affrontare i quesiti della ricerca, l’individuazione dei soggetti, la definizione del campo di applicazione e della popolazione target, la valutazione della fattibilità e la garanzia del finanziamento. Il team di un Registro dovrebbe essere selezionato in base a precise competenze e a buona esperienza. Un registro di pazienti deve essere concepito in relazione al suo obiettivo principale, con la consapevolezza che diversi livelli di rigore possono essere richiesti per registri che sono progettati per affrontare questioni analitiche di sostegno alle decisioni, a differenza di quelli destinati principalmente a fini descrittivi. I punti chiave da tenere in considerazione nella progettazione di un registro includono la formulazione dei quesiti di ricerca; la scelta della sua struttura; la traduzione di questioni di interesse clinico in esposizioni ed esiti misurabili; la scelta dei pazienti; la determinazione delle fonti dei dati; la sua durata; le potenziali fonti di bias.

Le variabili. La scelta dei dati da raccogliere (le variabili del registro) richiede un equilibrio di fattori quali la loro importanza per l'integrità del Registro e per l'analisi dei principali risultati, la loro affidabilità, il loro contributo all’onere complessivo che grava sui compilatori, e il costo incrementale connesso con la loro raccolta: una scelta guidata da parsimonia, validità, e aderenza agli obiettivi. Stabilite le aree chiave, si selezionano le variabili tenendo conto del loro significato clinico e delle loro definizioni; é molto importante decidere quali elementi sono assolutamente necessari e quali sono auspicabili, ma non essenziali. Nella scelta di scale di misura per valutare i risultati riferiti al paziente, è preferibile usare, se esistono, scale che siano state opportunamente validate. Una volta selezionate le variabili, vanno create le schede di raccolta dei dati, da testare con analisi pilota per verificare carichi di lavoro, accuratezza e completezza delle domande, e potenziali aree di dati mancanti, nonché la riproducibilità tra compilatori diversi

8

Le fonti dei dati. Un registro può integrare i dati provenienti da varie fonti. Importanti forma, struttura, disponibilità e tempestività dei dati richiesti. Le fonti di dati possono essere classificate come primarie o secondarie (a seconda che i dati siano raccolti appositamente per il registro, o siano composte da informazioni raccolte per scopi diversi da quelli del registro). Le più comuni fonti secondarie di dati comprendono i sistemi di raccolta di dati medici, i database istituzionali, organizzativi o amministrativi o assicurativi, registri di nascite e morti, dati di censimento.

Aspetti etici e legali. Di particolare importanza sono gli aspetti legati ai principi etici e alle considerazioni giuridiche che sono alla base dello sviluppo e dell'utilizzo dei registri di pazienti, in armonia con le regole di ogni singolo paese in cui un registro si sviluppa, cui i responsabili dei registri si devono attenere. Punti particolarmente delicati sono la protezione della privacy delle informazioni sanitarie sensibili, la trasparenza delle attività, la chiarezza della supervisione e la questione della proprietà dei dati.

Il reclutamento e la gestione (di pazienti e di operatori). Il reclutamento e il mantenimento dei pazienti sono essenziali per il successo di un registro. Il reclutamento di solito si ha a diversi livelli, inclusi i luoghi di cura (ospedali, ambulatori, farmacie). I fattori motivanti per la partecipazione e il mantenimento variano a seconda del registro. Fattori che motivano la partecipazione, da parte sia dei pazienti che degli operatori, comprendono la rilevanza percepita, la credibilità scientifica del registro, nonché i rischi e i carichi di lavoro e gli eventuali incentivi legati alla partecipazione. E’ necessario dunque esplicitare obiettivi, modalità di reclutamento, di mantenimento, di follow up, e le deviazioni da quanto previsto durante lo svolgimento del registro devono essere continuamente valutate per il loro rischio di introduzione di bias.

La raccolta dei dati e cura della qualità. Il sistema integrato per la raccolta, la pulizia, la memorizzazione, la sorveglianza, la revisione, e la presentazione di relazioni sui dati del registro sono fondamentali per il raggiungimento degli obiettivi. Fattori critici per la qualità dei dati includono la struttura e la definizione delle variabili, l’addestramento del personale addetto, la gestione dei problemi relativi ai dati (ad esempio dei mancanti, dei dati fuori range o logicamente incoerenti), e le decisioni su orientamenti e norme specifiche di utilizzo finale dei dati, dunque la loro destinazione d'uso. I requisiti per garantire la qualità devono essere definiti durante la creazione del registro. Poiché alcuni requisiti possono avere notevoli implicazioni in termini di costi, è consigliato, nello sviluppo di un piano di quality assurance, un approccio di tipo “risk-based”, basato cioè sull’individuazione delle più importanti o più probabili fonti di errore o di potenziale decadimento delle procedure che possono influire sulla qualità del registro.

L’analisi e l’interpretazione. Analisi e interpretazione dei dati del registro iniziano rispondendo a una serie di domande fondamentali. Che soggetti sono stati studiati? Come sono stati raccolti, maneggiati, verificati i dati, e come sono stati gestiti i dati mancanti? Come sono state eseguite le analisi? Tenendo presente la distinzione tra popolazione target, popolazione accessibile, e popolazione effettivamente studiata (la "popolazione attuale"), è bene ricordare che la rappresentatività della popolazione attuale nei confronti della popolazione target determina la generalizzabilità dei risultati. La prima analisi riguarda la completezza dei dati raccolti e la loro qualità; va valutato in che misura si sia tenuto conto delle più importanti covariate, come i dati mancanti siano stati gestiti e riportati. Dovrebbero poi essere fornite informazioni sulle caratteristiche della popolazione dei pazienti, sulle esposizioni e sugli endpoint di interesse. Un piano di analisi statistica descrive analisi e tecniche statistiche che saranno utilizzate per valutare gli obiettivi primari e secondari specificati nel programma di studio. L’interpretazione dei dati del registro dovrebbe essere fornita in modo che le conclusioni possano essere intese nel contesto adeguato, applicate alla popolazione target e utilizzate per migliorare la cura del paziente e i suoi outcome.

Valutare un Registro e misurarne la qualità. Ad oggi, non sono stati sviluppati standard per la valutazione dei registri, e la ricerca sulla qualità dei registri è scarsa. Vi sono due grandi difficoltà con la valutazione della qualità nei registri:

9

• Può essere spesso difficile distinguere tra la qualità della progettazione, della conduzione, e della disponibilità delle informazioni. • Mancano prove empiriche per la valutazione dei parametri di qualità e di impatto delle evidenze prodotte dai registri. Inoltre, i registri variano ampiamente nella metodologia, nel campo d'applicazione, negli obiettivi, e quindi gli attributi che sono importanti in uno scenario possono essere meno importanti in un altro. La tabella 4 riassume in forma di check list gli elementi fondamentali di “buona pratica” per i registri. La tabella 5 mostra le caratteristiche desiderabili degli studi da registri

Tabella 4: gli elementi fondamentali di “buona pratica” per i registri Pianificazione • Sufficiente preoccupazione nell’individuare e catturare tutti gli aspetti necessari e fattibili fin dall'inizio. • Piano scritto su: obiettivi; progettazione; popolazione target; metodi per la raccolta di dati; reclutamento dei pazienti; variabili e fonti dei dati; piano di gestione dei dati; piani per la protezione dei soggetti e per la revisione della qualità dei dati; piano di analisi che contenga sufficienti dettagli per spiegare il focus principale e i metodi di analisi. • Se indicato, piano per l'identificazione di eventi gravi e la loro segnalazione • Piano di comunicazione dei risultati • Personale e strutture adeguate sono disponibili, inclusi i sistemi per la conservazione sicura dei dati. • Processo per documentare successive modifiche al Registro Disegno • La letteratura sull’appropriata raccolta dei dati è stata revisionata • La popolazione target è descritta, compresi i piani per il reclutamento. • I criteri di inclusione e esclusione sono specificati. • La dimensione necessaria per rilevare un effetto o per raggiungere un livello di precisione desiderata è specificato • Il tempo di follow up necessario per individuare gli eventi di interesse è specificato, ed è adeguato agli obiettivi • Le analisi future sono programmate Variabili e fonti dei dati • Gli outcome studiati sono clinicamente rilevanti in quanto le informazioni sono utili ai fini decisionali • le definizioni operative degli outcome sono chiare • Le esposizioni, i fattori di rischio e i fattori protettivi importanti sono identificati e raccolti per quanto possibile. • Le persone responsabili dell'integrità dei dati, dell’informatizzazione e del backup sono identificate e hanno formazione ed esperienza per svolgere i compiti assegnati. • gli addetti alla raccolta dei dati sono addestrati all’utilizzo dellle tecniche standard. • c’è un dizionario dei dati e delle codifiche con definizioni esplicite e descrizioni delle codifiche utilizzate. • c’è un piano di garanzia della qualità Etica, privacy e governance • I problemi di protezione dei soggetti - tra cui la privacy, il consenso informato, la sicurezza dei dati, - sono stati attentamente considerati e affrontati in accordo con le normative e i regolamenti locali, nazionali, internazionali. • Il Registro è stato sottoposto a revisione da parte di comitati di sorveglianza (es comitato etico o board istituzionali). Garanzia di qualità dei dati • I dati sono ragionevolmente completi. • Ragionevoli sforzi sono stati spesi per assicurare che i pazienti sono stati adeguati sistematicamente arruolati e seguiti nella maniera più imparziale possibile. • Ragionevoli sforzi sono stati dedicati a ridurre al minimo le perdite al follow up • Si utilizzano data checks sul range (possibili outlier) e sulla plausibilità dei dati. Analisi • Tecniche analitiche accettabili • Considerazione del ruolo e degli effetti dei dati mancanti, e dei potenziali fattori di confondimento.

10

Tabella 5: Caratteristiche desiderabili degli studi da registri (report periodici

e studi ad hoc) Partecipanti • Viene evitato il bias di selezione • La validità esterna è descritta (i soggetti reclutati rappresentano la popolazione target). • Per gli studi comparativi di efficacia e la sicurezza, i dati del gruppo di controllo vengono raccolti in contemporanea • Per i registri in cui le caratteristiche del contesto possono influenzare l’esito, diversi contesti clinici sono rappresentati. Variabili e fonti dei dati • I dati sull’esposizione utilizzati per sostenere le ipotesi principali sono i più specifici possibile • I risultati sono confermati da un osservatore imparziale • Il tempo di follow-up è sufficiente a catturare i risultati di interesse. • Il follow up è descritto in modo che i lettori possano valutare l'impatto del periodo di osservazione sulle conclusioni tratte. La garanzia di qualità dei dati • Viene valutata la riproducibilità nella codifica • Potenziali fonti di errori relativi alla precisione sono rigorosamente valutati e quantificati • Il follow up è ragionevolmente completo • Strumenti di validazione analitica sono utilizzati per le principali analisi Analisi • I persi al follow up sono ben descritti, nei diversi momenti chiave dello studio • Negli studi sulla sicurezza, i rischi e le performance dei farmaci o dei dispositivi oggetto di studio sono valutati quantitativamente (vengono ad esempio riportati proporzioni, rischi relativi, e non solo la semplice significatività statistica). • Vengono condotte analisi di sensibilità (utili per esaminare l'effetto di variazioni dei criteri di inclusione/esclusione, le esposizioni, e le definizioni dei potenziali confondenti) • Se si utilizzano modelli, gli specifici elementi del modello sono descritti. Reporting • Lo studio descrive i metodi, compresa la popolazione target e la selezione dei soggetti, il rispetto di normative e regolamenti, metodi di raccolta dei dati, le trasformazioni delle variabili e costruzione di endpoint compositi, metodi statistici utilizzati per l'analisi dei dati, e la descrizione di eventuali circostanze che possono aver influito sulla qualità o sull'integrità dei dati. • I risultati sono riportati per tutti i principali obiettivi. • La coerenza dei risultati è confrontata con altre ricerche pertinenti. • Le inferenze sul nesso di causalità sono basate su una serie di fattori, tra cui la forza dell'associazione, i bias, le relazioni temporali. • Il report comprende una dichiarazione chiara di tutte le conclusioni tratte dalle analisi per obiettivi primari e secondari e le eventuali implicazioni dei risultati dello studio • Sono indicati tutti gli autori che hanno avuto un ruolo significativo nella progettazione, conduzione, analisi, o interpretazione dei risultati.

Bibliografia Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. (Prepared by Outcome DEcIDE Center (Outcome Sciences, Inc. dba Outcome) under Contract No. HHSA29020050035I TO1.) AHRQ Publication No. 07-EHC001-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April 2007.

11

3. INCHIESTA SUI REGISTRI NAZIONALI O

PLURINAZIONALI DEI PAZIENTI CON FIBROSI CISTICA Dalla revisione della letteratura e da una indagine conoscitiva diretta inviata ai referenti di Registri nazionali, sono stati individuati 11 Registri per la fibrosi cistica, di cui 9 a carattere nazionale formalmente costituiti (uno statunitense, uno canadese, uno australiano, sei europei). A parte devono essere considerati lo European Registry of Cystic Fibrosis (ERCF), che ha raccolto dati da 9 nazioni europee e l’Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) negli USA che ha raccolto dati dalla maggior parte dei Centri FC di quella nazione. In questi ultimi due casi infatti si tratta non di veri registri nazionali di patologia, ma di registri promossi dall’industria farmaceutica (Genentech in USA, Genentech – La Roche in Europa) e volti comunque a monitorare l’evoluzione della FC. Nel caso dell’ ERCF si è trattato di una esperienza limitata al periodo 1998-2003, ed è l’unica esperienza di registro FC con dati provenienti da più nazioni. I registri CFF USA ed il Canadese sono i più datati, con inizio di attività risalente al 1966. In realtà i registri di patologia FC sono una esperienza per lo più dell’ultimo ventennio, ed in ambito europeo il registro di più vecchia istituzione è quello italiano, con inizio nel 1988. I registri UK e quello francese iniziano la loro attività nel 1992 (in realtà quello UK iniziava come esperienza limitata alla Scozia e diventava realtà nazionale nel 1999); seguono in ordine cronologico il registro tedesco (1995), il belga (1998) e come ultimo il danese. Il registro australiano risale al 1998. Problema rilevante dei dati forniti da questa indagine è la rappresentatività dei registri rispetto alla popolazione di riferimento; viene dichiarata una percentuale di “copertura” dei pazienti FC variabile dal 70% per la realtà francese, 80-85% per la realtà australiana, e stime intorno al 90% per i restanti registri. Il problema della privacy viene affrontato tenendo in considerazione le singole normative nazionali. Da quanto dichiarato dai responsabili la raccolta dati per il registro è attuata nella maggior parte dei casi con sistemi informatici su PC o ondine collegati ad internet; in alcune realtà è ancora possibile la raccolta dati supportata da materiale cartaceo. La collaborazione al registro è basata in genere sui centri specializzati per FC, ma anche sui centri di supporto-affiliati. I dati sono raccolti ed inseriti nel registro prevalentemente con intervallo annuale; gli statunitensi dichiarano, data la disponibilità di un sistema online, che è possibile inserire i dati nel registro ad ogni controllo clinico; il registro francese raccoglie i dati nel periodo gennaio-marzo; l’italiano a fine dicembre; il tedesco in epoca prossima alla data di nascita del paziente, mentre i belgi nel periodo compreso tra il 2°-4° mese dell’anno successivo al precedente inserimento. Alla domanda relativa all’organizzazione del team dedicato al registro, solo la Danimarca (al cui registro afferiscono due soli centri) considera “il team locale” per l’inserimento dei dati, mentre nelle altre realtà è menzionato solo il team responsabile della raccolta finale e dell’elaborazione dei dati. Ciò in contrasto con quanto emerge dalla letteratura sull’importanza di un training adeguato e reiterato nel tempo per gli operatori locali. Per quanto riguarda la revisione di qualità e accuratezza dei dati, essa è eseguita diffusamente in sede locale con sistemi software e poi a livello centrale, ove emerge il ricorso diretto al contatto personale con il centro per chiarimenti su dati dubbi. Per quanto riguarda la produzione pubblicazioni scientifiche, i registri USA sono molto prolifici, con oltre 80 pubblicazioni, più o meno direttamente basate su dati del registro, su riviste internazionali, seguiti a lunga distanza dagli inglesi e poi via via da tutti gli altri con poche unità. D’altro canto, si osserva come i Registri USA siano quelli dotati di risorse economiche molto grandi, di provenienza prevalente privata, sia come sovvenzioni che come grants o sponsorizzazioni dirette. Sia in Canada che in Europa tende a prevalere il finanziamento pubblico. Ne consegue anche che i Registri USA hanno alle spalle una notevole squadra di persone dedicate alla gestione ed elaborazione dei dati. Seguono una tabella sinottica (tab. 6) e le schede informative dei singoli Registri.

12

U

SA-C

ff

Usa

-Esc

f C

anad

a A

ustr

alia

U

K

Fra

ncia

It

alia

G

erm

ania

B

elgi

o D

anim

arca

E

urop

e

(B, D

, Irl

, F,

NL

, UK

, A,

DK

, SW

)

Nom

e U

ffic

iale

C

FF P

atie

nt

regi

stry

E

pide

mio

logi

c St

udy

of C

F C

anad

ian

CF

Patie

nt D

ata

Reg

istr

y

Aus

tral

ian

CF

Dat

a R

egis

try

UK

CF

Dat

abas

e O

bser

vato

ire

Nat

iona

l de

la

Muc

osvi

scid

ose

Reg

istr

o It

alia

no F

C

Ger

man

CF

Qua

lity

Ass

essm

ent

Proj

ect

Het

Bel

gisc

h M

ucov

isci

dose

R

egis

ter

- L

e R

egis

tre

belg

e de

la

Muc

ovis

cido

se

(BM

R-R

BM

)

Cys

tisk

fibr

ose

regi

ster

D

anm

ark

Eur

opea

n R

egis

try

of

Cys

tic

Fibr

osis

(E

RC

F)

A

ffili

azio

ne

CF

Foun

datio

n G

enen

tech

Inc

C

anad

ian

CFF

C

F A

ustr

alia

U

niva

rsity

of

Dun

dee

Vai

ncre

le

Muc

ovis

cios

is

Istit

uto

di

Bio

met

ria,

M

ilano

Cen

tre

for

Qua

lity

and

Man

agem

ent i

n H

ealth

Car

e H

anno

ver,

G

erm

any

Fede

ral P

ublic

Se

rvic

e -

Scie

ntif

ic

Inst

itute

of

Publ

ic

Hea

lth

CF

Cen

tre,

A

arhu

s U

nive

rsity

H

ospi

tal,

Den

mar

k

Gen

ente

ch –

L

a R

oche

Co.

Ann

o in

izio

19

66

1994

19

66

1988

19

99 -

200

6 19

92

1988

19

95

1998

20

01

1995

- 2

003

N°

pazi

enti

re

gist

rati

40

203

3266

7 55

71

? 70

46

4608

50

64

7260

11

40

460

1368

4

N°

pazi

enti

vi

vent

i 22

987

? 34

53

2312

?

4564

40

99

6635

98

7 43

6 ?

% c

oper

tura

90

80

?

80 -

85

> 90

70

90

95

90

99

?

Inte

rval

lo

racc

olta

dat

i O

gni v

isita

O

gni v

isita

A

nnua

le

Var

iabi

le

Var

iabi

le

Ann

uale

A

nnua

le

Ann

uale

A

nnua

le

Ann

uale

A

nnua

le

Stru

men

ti

racc

olta

So

ftw

are

su

web

So

ftw

are

Soft

war

e su

w

eb

Soft

war

e So

ftw

are

+ sc

hede

So

ftw

are

è sc

hede

So

ftw

are

Soft

war

e So

ftw

are

Soft

war

e So

ftw

are

+ sc

hede

C

ontr

ollo

di

qual

ità

dati

Fe

edba

ck a

l C

entr

o A

utom

atic

o St

atis

tico

Sist

ema

auto

mat

ico

Sist

ema

auto

mat

ico

Sist

ema

auto

mat

ico

+ fe

edba

ck c

entr

o ?

Sist

ema

auto

mat

ico

Sist

ema

auto

mat

ico

Loc

ale

Feed

back

ce

ntro

P

riva

cy

A n

orm

a di

le

gge

Cod

ific

a C

odif

ica

e pr

otez

ioni

in

form

atic

he

Cod

ific

a C

odif

ica

e pr

otez

ioni

in

form

atic

he

A n

orm

a di

legg

e ?

A n

orm

a di

legg

e C

odif

ica

Cod

ific

a e

prot

ezio

ni

info

rmat

iche

Ano

nim

o

Fre

quen

za

Rep

ort

Ann

uale

N

o A

nnua

le

Ann

uale

A

nnua

le +

D

ati l

ocal

i di

spon

ibili

Ann

uale

A

nnua

le

Ann

uale

A

nnua

le

Ann

uale

A

nnua

le

N°

pubb

licaz

ioni

in

tern

azio

nali

80

13

? 0

15

Lis

ta?

4 5

2 0

6

Cos

ti

Hos

ting

- $1

65,0

00

Svilu

ppo-

$2

00,0

00

Ges

tione

- $4

0,00

0

Tot

ale

annu

ale

era

circ

a $

2.5

mill

ioni

US.

I

cost

i di g

estio

ne

eran

o ci

rca

$ 70

0,00

0

? 16

5000

€

vari

abile

25

0.00

0 €

? 12

0.00

0 €

Cop

erto

dal

lo s

tato

40

00 €

?

Fin

anzi

amen

ti

Spon

sor

priv

ati

Gen

ente

ch I

nc

Pubb

lico

Spon

sor

priv

ati

Pubb

lico

Mis

to

Mis

to

Fond

azio

ne

priv

ata

Pubb

lico

Mis

to

Gen

ente

ch I

nc

La

Roc

he C

o R

efer

enti

H

Qui

nton

, O

.Bri

an

JS W

egen

er

I M

cInt

osh

G S

ims

A M

ehta

G

Bel

lis

A B

ossi

M

Ste

rn

M T

hom

as H

Ja

nsen

H

Y O

lese

G

Mas

tella

Tab

ella 6

: Q

uad

ro s

inott

ico d

elle in

form

azio

ni fo

rn

ite d

ai R

eg

istr

i

13

SCHEDE REGISTRI

USA – Cystic Fibrosis Foundation (CFF) Nome Ufficiale Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Affiliazione Formale del Registro Organizzazione Non-governativa (CFF) Anno di inizio del Registro Cartaceo1966-1982; Parzialmente elettronico 1982-1986;

Completa partecipazione dal 1986 al momento attuale (sistema elettronico)

Numero Totale pazienti inclusi 40,203 Numero pazienti in vita (ultimo report) 22,987 (esclusi I pazienti persi al followup) Area Geografica coperta dal Registro USA, Portorico, Isole Vergini Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

90

Numero centri FC partecipanti 115 centri di cura con l’aggiunta di 95 programmi di cura per adulti ed ulteriori 55 servizi affiliati con uno dei centri di cura

Organigramma del Registro 1 Coordinatore - Vice Presidente Clinical Affairs (25%); 1 Patient Registry Project Manager (80%); 1 Assistente di Ricerca (90%); 1 Analista Dati (90%); 1 Analista Dati (25%)

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC

Potenzialmente ad ogni visita

Momento di registrazione dei dati presso i Centri

Potenzialmente ad ogni visita

Mezzi usati per la raccolta dei dati Applicazione basata sul World Wide Web Controllo di Qualità dei dati usato Feed back dettagliato dei dati dei pazienti e dei centri Protezione della privacy dei Pazienti Pienamente in regola con HIPAA (Health Insurance Portability

and Accountability Act of 1996) Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

80

Costo annuale per la gestione del registro Hosting - $165,000 Sviluppo - $200,000 (approximate) Mantenimento - $40,000 (salario impiegati non incluso – just vendor costs)

Sorgente del finanziamento Donazioni, sovvenzioni, sponsorizzazioni

USA - ESCF Nome Ufficiale Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis Affiliazione Formale del Registro Genentech, Inc. Anno di inizio del Registro 1994 Numero Totale pazienti inclusi 32,667 pazienti con oltre 800,000 contatti (visite, ricoveri, etc.) Numero pazienti in vita (ultimo report) Sconosciuto Area Geografica coperta dal Registro USA Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC 80% Numero centri FC partecipanti 261 Organigramma del Registro Variato molto durante i 12 anni dello studio. Attualmente vi sono: un

amministratore 0.5 FTE, un ricercatore, tre statistici, uno scrittore medico.

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Dati raccolti ad ogni contatto col paziente. Momento di registrazione dei dati presso i Centri Ad ogni contatto col paziente Mezzi usati per la raccolta dei dati All’inizio I dati erano raccolti manualmente con schede cartacee.

Negli ultimi tre anni la raccolta è stata effettuata con mezzi elettronici.

Controllo di Qualità dei dati usato L’inserimento elettronico consente controlli istantanei dei dati; in passato iI dati erano regolarmente valutati per valori fuori scala ed una richiesta veniva inviata al centro inseritore dei dati. In aggiunta, c’è stata richiesta specifica per i dati mancanti.

Protezione della privacy dei Pazienti Ogni paziente all’arruolamento veniva codificato con un numero, che poteva essere associato al paziente solo presso il centro di cura. Altri identificatori dei pazienti erano iniziali e data di nascita, con specifiche procedure per le omonimie

Frequenza report per Centro Trimestrale Frequenza report Generale Nessuno Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali 13 Costo annuale per la gestione del registro US $ 2.5 milioni / anno per l’inserimento dati. I costi attuali di

gestione sono $ 700,000 US per il data management, ed il supporto statistico.

Sorgente del finanziamento Genentech, Inc. Nota: questo finanziamento fu inizialmente definito nell’ambito di una sorveglianza post marketing alla FDA.

14

Canada Nome Ufficiale Canadian CF Patient Data Registry (CPDR) Affiliazione Formale del Registro Canadian Cystic Fibrosis Foundation Anno di inizio del Registro 1966Numero Totale pazienti inclusi 5571Number pazienti in vita (ultimo report) 3453 (anno 2002) Area Geografica coperta dal Registro Canada Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

Non nota – si assume una percentuale molto elevata

Numero centri FC partecipanti 38Organigramma del Registro Incluso nel portfolio del Dipartimento Medico della Canadian Cystic

Fibrosis Foundation Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale Momento di registrazione dei dati presso i Centri Annuale Mezzi usati per la raccolta dei dati Immissione elettronica o con scheda cartacea Controllo di Qualità dei dati usato Attraverso confronto anno per anno; analisi biostatistica; auditing

manuale; controlli ad hoc e restrizioni di intervalli Protezione della privacy dei Pazienti Identificatori numerici; report aggregati/anonimi; limitazioni nell’accesso

del personale; software firewalls; password multi-livello; conservazione cartacea con triplo blocco

Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

Non segnalato

Costo annuale per la gestione del registro Non segnalato Sorgente del finanziamento Pubblica

Australia Nome Ufficiale Australian Cystic Fibrosis Data Registry Affiliazione Formale del Registro Cystic Fibrosis Australia (CFA) Anno di inizio del Registro 1998Numero Totale pazienti inclusi Numeri aggregati ogni anno – Il numero aggregato di pazienti registrati

da sempre non è stato ancora definito. Number pazienti in vita (ultimo report) 2312 (al 31 Dicembre 2004) Area Geografica coperta dal Registro Australia Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

80 – 85% (basata su una stima dei clinici e approssimazione statistica ). Comunque, il carico di lavoro dei CF centri può impedire la raccolta di un’ informazione completa ogni anno, sicchè fino al 30% dei pazienti del registro potrebbe avere alcuni dati specifici poco o mai raccolti

Numero centri FC partecipanti 22 (2004) Organigramma del Registro Consulente Statistico/Data Manager (1 giorno/settimana) Coordinatore

Dati (1 giorno/settimana) Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Il periodo di rilevamento dati è basato sull’ anno solare. La maggior parte

dei dati sono inseriti retrospettivamente dopo la fine dell’anno ma un inserimento dati in tempo reale può essere eseguito in occasione di: (1) misurazioni cliniche, (2) risultati test microbiologici, (3) ricoveri e (4) terapia antibiotica EV domiciliare

Momento di registrazione dei dati presso i Centri Vedi sopra Mezzi usati per la raccolta dei dati Prevalentemente inserimento dati online via connessione internet sicura

al CFA Database server. I Centri possono scegliere di caricare dati da systemi informativi clinici – questo processo è attualmente in sviluppo in 3 centri.

Controllo di Qualità dei dati usato Il sistema di inserimento dati online possiede schemi logici e include limiti su dati selezionati. Prima di elaborare I dati per il report annuale, i duplicati sono rimossi e un ulteriore controllo sui risultati è eseguito prima della tabulazione dei risultati

Protezione della privacy dei Pazienti Il Registro mantiene dati codificati. L’accesso a dati individuali per motivi di ricerca è soggetto all’approvazione del comitato etico.

Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

Nessuna

Costo annuale per la gestione del registro $200,000 Australiani Sorgente del finanziamento Sponsorizzazione da compagnie farmaceutiche, donazioni di privati e

attività di raccolta fondi di CFA.

Regno Unito (U.K.)

Nome Ufficiale UK CF Database, vedi anche il sito web http://www.cystic-fibrosis.org.uk/

Affiliazione Formale del Registro University of Dundee Anno di inizio del Registro 1992 in Scozia, esteso nel 1999 a tutto lo UK Numero Totale pazienti inclusi 7046 (al 31 Dicembre 2004) Number pazienti in vita (ultimo report) UK CF Database è stato chiuso il 31 Marzo 2006

15

Area Geografica coperta dal Registro Inghilterra, Scozia, Galles, Irlanda del Nord Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

›90%

Numero centri FC partecipanti Oltre 60 centri specialistici e cliniche CF. Tutti i centri specialistici CF stavano partecipando al Registro alla sua chiusura il 31 marzo 2006

Organigramma del Registro E’ variato nel corso degli anni. Lo Staff include: manager del progetto registro, specialisti software, manager per la qualità dei dati, segretaria del database, borsisti di ricerca, statistico

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale per la Valutazione Annuale più annuale o trimestrale per la visita clinica (dipende dal centro)

Momento di registrazione dei dati presso i Centri Annuale per la Valutazione Annuale più annuale o trimestrale per la visita clinica

Mezzi usati per la raccolta dei dati I dati sono scritti su schede, poi inseriti nel software database; il tutto è inviato al team centrale (a Dundee) per verifica e produzione di reports annuali.

Controllo di Qualità dei dati usato 1. Nessun campo può essere lasciato vuoto. Tutti I campi devono avere un valore inserito obbligatoriamente (o non fatto o sconosciuto) 2. Intervalli di validazione al momento dell’inserimento dati (es. altezza, peso, FEV1, FVC, BMI) 3. Errore segnalato al momento dell’inserimento dati 4. Numerosi segnali di controllo disponibili per il clinico per controllare il dato immesso 5. Feedback allo staff clinico dei risultati più importanti per paziente 6. Verifica dati da parte del team nazionale e le discrepanze sono inviate allo staff clinico per correzione 7. Le discrepanze segnalate sono verificate al ritorno dei dati 8. Controllo annuale per consistenza ed accuratezza per I dati aggregati da tutte le cliniche e centri (es. per pazienti condivisi) 9. Discrepanze sono riferite allo staff clinico 10. Controllo incrociato nazionale delle morti per CF riportate al Registro Generale di Nascite, Morti e Matrimoni.

Protezione della privacy dei Pazienti 1. Codice paziente irreversibile generato in clinica, per cui il paziente è noto solo al team clinico 2 Il nome del paziente non è registrato sul database nazionale, 3. I dati inviati al central team sono criptati e protetti da password 4. Gli ID sul national database sono ulteriormente anonimizzati da una routine software 5. Ogni richiesta di dati è autorizzata dalla Commissione apposita 6. Tutta la privacy del paziente e le procedure di consenso sono controllate dal Data Protection Compliance Manager (Health) presso il UK Data Protection Office, che ha lodato il database come un esempio di ‘excellent practice’. 7. Il Database è conservato in stanze bloccate con codice di entrata noto solo agli addetti ai lavor. 8. I computers centrali del database non sono connessi ad internet ma ad un network interno 9. I computers del database forniti alle cliniche locali non sono connessi ad internet e sono dedicati all’uso esclusivo del database software e di analisi associate.

Frequenza report per Centro I Centri hanno un software sui PC locali che fornisce report locali e per paziente in qualsiasi momento. Annualmente, reports per singolo centro sono prodotti dalcentral team

Frequenza report Generale Report Annuale sulla salute dei pazienti CF UK. Report Annuali e trimestrali sulla salute dei pazienti CF scozzesi sono prodotti dal central team. Vedi http://www.cystic-fibrosis.org.uk/publications.htm#Reports

Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

22 publicazioni, di cui 15 su riviste internazionali . Please Vedi il sito web per la lista: http://www.cystic-fibrosis.org.uk/publications.htm

Costo annuale per la gestione del registro Variabile nelle fasi del progetto Sorgente del finanziamento National Services Division of NHS (Scotland) dal 1992 – Marzo 2007, CF

Trust dal 1995 – Marzo 2006, Università di Dundee ha finanziato una proporzione significativa dello staff di ricerca e delle spese generali.

Francia Nome Ufficiale Observatoire National de la Mucoviscidose (ONM) Affiliazione Formale del Registro The cystic fibrosis association: Vaincre la Mucoviscidose (VLM) Anno di inizio del Registro 1992Numero Totale pazienti inclusi 4608 (al 31/12/2005) Number pazienti in vita (ultimo report) 4564 (al 31/12/2005) Area Geografica coperta dal Registro Francia e Isole Réunion Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

70%

Numero centri FC partecipanti Nel 2005: 70 Organigramma del Registro ONM è gestito da un istituto di ricerca: Institut national d'études

démographiques (INED). Dall’INED: - 1 ricercatore (full time): analisi dati e report annuale generale; - 2 tecnici (full time): gestione dati. Da VLM: - 1 assistente (part time): Controllo di qualità sui dati e reports dei centri .

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Una volta all’anno Momento di registrazione dei dati presso i Centri Dal 01/01 al 31/03 dell’anno successivo a quello di riferimento Mezzi usati per la raccolta dei dati Per il 2005: - manuale: 60% dei centri; - telematico: 40% dei centri Controllo di Qualità dei dati usato - Account multipli: uso di archivi di identità specifici e separati; -

Coerenza dati. – Completezza dati: report supplementare breve mandato ai Centri.

Protezione della privacy dei Pazienti Secondo "Loi informatique et liberté" (1978): - consenso informato; -

16

gestione dati anonima; diritti del paziente sui dati personali nel database. Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

8

Costo annuale per la gestione del registro 250,000 euro Sorgente del finanziamento - Vaincre la Mucoviscidose - Institut national d'études démographiques

Italia

Nome Ufficiale Registro Italiano Fibrosi Cistica ( RIFC) Affiliazione Formale del Registro Istituto di Statistica e Biometria, Università di Milano e Società Italiana

Fibrosi Cistica Anno di inizio del Registro 1988

Provvisoriamente sospeso nel 2005 Numero Totale pazienti inclusi 5064 (al 31/12/2004) Number pazienti in vita (ultimo report) 4099 (al 31/12/2004) Area Geografica coperta dal Registro Italia Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

90%

Numero centri FC partecipanti 29 (al 2004) Organigramma del Registro Non specificato Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale Momento di registrazione dei dati presso i Centri Dicembre di ogni anno Mezzi usati per la raccolta dei dati software specifico (scheda cartacea in passato) Controllo di Qualità dei dati usato Non specificato Protezione della privacy dei Pazienti Dati criptati Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

4

Costo annuale per la gestione del registro Non specificato Sorgente del finanziamento Lega Italiana Fibrosi Cistica, Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi

Cistica, Università di Milano

Germania Nome Ufficiale German CF Quality Assessment Project CFQA Affiliazione Formale del Registro Centre for Quality and Management in Health Care Hannover, Germany Anno di inizio del Registro 1995Numero Totale pazienti inclusi 7260Number pazienti in vita (ultimo report) 6635Area Geografica coperta dal Registro Germania Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

95%

Numero centri FC partecipanti 96Organigramma del Registro Board Esecutivo (Prof. Stern, Prof. Wagner, Dr. Ballmann, Dr. Reimann);

Board Scientifico (capo: Prof. Stern, 11 membri) Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Una volta all’anno Momento di registrazione dei dati presso i Centri Una volta all’anno, in prossimità del compleanno del paziente (in assenza

di riacutizzazione) Mezzi usati per la raccolta dei dati Software specifico CFAS 2.5; dati inseriti e raccolti elettronicamente (no

internet) Controllo di Qualità dei dati usato Controlli Online, richieste specifiche, controlli telefonici, training sul posto Protezione della privacy dei Pazienti Anonimità piena, consenso informato, protezione dei dati secondo legge Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

5

Costo annuale per la gestione del registro 120,000 Euro Sorgente del finanziamento

Sovvenzione Privata (Christiane-Herzog-Foundation)

Belgio Nome Ufficiale Het Belgisch Mucoviscidose Register - Le Registre belge de la

Mucoviscidose (BMR-RBM) The Belgian Cystic Fibrosis Registry Affiliazione Formale del Registro FPS – Federal Public Service - Scientific Institute of Public Health Anno di inizio del Registro 1998 Numero Totale pazienti inclusi 1140 (al 2005) Number pazienti in vita (ultimo report) Data 2006 non completi al 16 agosto 2007 (1 centro mancante): 987

(stimati altri 70 pazienti non ancora registrati) Area Geografica coperta dal Registro Belgio Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

± 90 %

17

Numero centri FC partecipanti Nel 2006, 7 Centri di riferimento (10 cliniche) Organigramma del Registro Responsabile del Programma, MD, 0.1 FTE; Responsabile Progetto, MD,

0.5 FTE; Ricercatore senior, MD, 0.2 FTE; Informatico, Data manager, 0.2 FTE; Informatico, ICT - programmazione, 0.2 FTE; Statistico, Master in biostatistica, 0.2 FTE; QA officer, esperienza in controllo di qualità secondo ISO 9001, 0.05 FTE; Assistente amministrativo , 0.1 FTE;

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale Momento di registrazione dei dati presso i Centri Raccolta dati nei mesi di febbraio, marzo ed aprile dell’anno successivo Mezzi usati per la raccolta dei dati Software su CD-rom, pre-riempito con dati demografici noti Controllo di Qualità dei dati usato Validazione è fatta in parte al momento dell’inserimento dati nei centri

(procedure inserimento non equivoche, controlli logici dei limiti e uso di valori di riferimento) and anche al momento della integrazione dei dati nel database centrale (automatica e manuale). Inconsistenze sono corrette con contatto coi centri.

Protezione della privacy dei Pazienti Codifica dati Frequenza report per Centro Partirà dai dati 2006 Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

2

Costo annuale per la gestione del registro Il registro iniziò come progetto di ricerca universitario nel 1998 ed è stato recentemente trasferito ad Istituto Pubblico; non c’è ancora un piano finanziario stabile.

Sorgente del finanziamento National Institute for Sickness and Invalidity Insurance

Danimarca Nome Ufficiale Cystisk fibrose register Danmark Affiliazione Formale del Registro CF Centre, Aarhus University Hospital, Denmark Anno di inizio del Registro 2001Numero Totale pazienti inclusi Circa 460 Number pazienti in vita (ultimo report) 436 (al 31/12/2005) Area Geografica coperta dal Registro Danimarca Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

99%

Numero centri FC partecipanti 2Organigramma del Registro 1. Controllo dati: 20 ore/anno. 2. 2 gestori dati ai 2 centri: 5 giorni /anno

(report annuale, contatti etc) ciascuno 3. Ruolo Tecnico (input dati etc): a un centro 5-10 giorni/anno – all’altro centro per circa 7 ore/settimana)

Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale Momento di registrazione dei dati presso i Centri Non specificato Mezzi usati per la raccolta dei dati software senza connessione online. Dati trasferiti come file Controllo di Qualità dei dati usato Locale Protezione della privacy dei Pazienti Password e criptazione dati Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

Nessuna

Costo annuale per la gestione del registro Circa 4000 € Sorgente del finanziamento Grants di ricerca

Europa Nome Ufficiale European Registry of Cystic Fibrosis (ERCF) Affiliazione Formale del Registro Genentech – La Roche Co. Anno di inizio del Registro 1995 (terminato nel 2003) Numero Totale pazienti inclusi 13,684Number pazienti in vita (ultimo report) Sconosciuto Area Geografica coperta dal Registro Europa (9 paesi): Belgio, Germania, Irlanda, Francia, Olanda, Gran

Bretagna, Austria, Danimarca, Svezia Percentuale stimata di copertura sul totale dei pazienti FC

Ignota

Numero centri FC partecipanti 146Organigramma del Registro 1 Epidemiologo, 1 statistico, 3 co-ordinatori raccolta dati, 2 manager di

amministrazione, 6 membri del board scientifico, 1 scrittore medico. Intervallo per la raccolta dei dati dai Centri FC Annuale Momento di registrazione dei dati presso i Centri Al momento dell’ultima visita annuale Mezzi usati per la raccolta dei dati Elettronici o scheda cartacea Controllo di Qualità dei dati usato Contatto diretto con il centro quando i dati non sono chiari Protezione della privacy dei Pazienti Anonimità dei dati Frequenza report per Centro Annuale Frequenza report Generale Annuale Numero pubblicazioni in riviste scientifiche internazionali

6

Costo annuale per la gestione del registro Non specificato Sorgente finanziamento Genentech-La Roche Co

18

4. EPIDEMIOLOGIA GENERALE: INCIDENZA/PREVALENZA,

MORTALITA’/SOPRAVVIVENZA, CONFRONTO TRA REGISTRI a cura di Barbara Messore e Italo Marinelli

Introduzione Il maggior numero degli studi basati sui dati raccolti nei vari registri nazionali di patologia per la fibrosi cistica, è rappresentato da analisi epidemiologiche che hanno valutato l’incidenza, la prevalenza e la sopravvivenza della FC nelle differenti nazioni e soprattutto la loro variazione nel corso degli anni, spesso procedendo anche al confronto tra i dati provenienti da differenti aree geografiche o nazioni. La FC rappresenta un’opportunità peculiare in ambito sanitario per valutazioni epidemiologiche: la lentezza e la progressione variabile della FC con continue variazioni nel trattamento, una popolazione di malati in continuo cambiamento, fattori di rischio spesso non ancora individuati, rendono necessario seguire un gran numero di pazienti per un lungo periodo di tempo per valutare l’effetto di trattamenti cronici e per valutare la possibile influenza di fattori ambientali. La disponibilità di registri di patologia permettere di ovviare alla difficoltà di realizzare studi longitudinali o trasversali su vasto numero di pazienti. Tra gli articoli individuati dalla ricerca bibliografica e raggruppati in questo capitolo, prevalgono numericamente gli studi relativi alla sopravvivenza, seguiti da quelli che direttamente o indirettamente hanno affrontato il problema dell’incidenza della patologia o che hanno analizzato le variazioni nella storia naturale della FC nel corso degli anni. In alcuni casi viene analizzata e/o confrontata l’epidemiologia della FC tra differenti realtà nazionali o regionali. Sono presenti anche contributi di singoli registri sulla qualità dello standard di cura offerto, ma anche sui cambiamenti avvenuti dopo l’istituzione di centri di diagnosi e cura dedicati e l’emanazione di leggi a favore della FC o dopo l’introduzione dello screening neonatale. In alcuni casi, i dati dei registri hanno permesso un’analisi in merito all’atteggiamento terapeutico in FC; ne sono un esempio il lavoro tratto dal registro europeo del 1997 che pur con molti limiti, vuole analizzare la prescrizione di cure in diverse nazioni dell’Europa settentrionale in rapporto all’età ed alla compromissione funzionale respiratoria, o i dati ricavabili dal lavoro nord americano sull’influenza del reddito quale fattore prognostico che analizza anche la prescrizione di alcune terapie pneumologiche e nutrizionali. Nei capitoli che seguono i lavori identificati dalla ricerca bibliografica, sono raggruppati considerando l’analisi prevalente affrontata, in

• studi sulla sopravvivenza • studi sulla incidenza • studi di confronto tra i dati di registri

Mortalita’/sopravvivenza

Sono 11 i lavori, pubblicati nel periodo 1993-2007, che sono stati centrati sul tema mortalità/sopravivenza. Prevale il contributo derivante dai dati del registro USA (8 lavori, pubblicati nel periodo 1993 – 2003 (1, 96, 4, 3, 5, 6, 9, 8); uno studio è condotto sui dati canadesi nel 1996, (2) e uno sui dati francesi (2006, 10). Uno studio fornisce uno spaccato della situazione Italiana (2003, 7). L’ultimo in ordine di pubblicazione è uno studio condotto su dati del registro inglese (2007, 11) La tabella 7 offre una breve presentazione degli studi analizzati, riportati in ordine cronologico di pubblicazione.

19

Tabella 7: Studi su mortalità/sopravvivenza Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus Pazienti

1 FitzSimmons 1993 CF Foundation USA

Valutare epidemiologia della FC in USA nel ventennio 1969-1990

17857 (93% bianchi, M 54%)

2 Corey 1996 Canadian CF Foundation Registry

valutare incidenza prevalenza e mortalità per FC in Canada (comprese le differenze tra le quattro regioni)

3796 (M 51,5%)

3 Singer 1997 CF Foundation USA

valutazione dell' eccesso di rischio di morte (EDR) del paziente FC rispetto alla popolazione generale valutato per "classe di età"; considerazioni anche sul piano assicurativo (difficoltà nello stipulare polizze assicurative sulla vita per il paziente FC )

40491 nel 1966-1972; 38180 nel 1994-1995

4 Rosenfeld 1997 CF Foundation USA

valutare la sopravvivenza nei due sessi nei pazienti FC USA per valutare se esista "gender gap" e identificarne le variabili potenzialmente responsabili

21047

5 Liou 2001 CF Foundation USA

elaborazione e validazione di un modello di sopravvivenza a 5 anni per la FC

5820 + 5810 per validazione

6 O'Connor 2002 CF Foundation USA

individuare caratteristiche clinico-sociali intrinseche alla FC e al paziente, associati a più elevata mortalità, al fine di costruire un modello di case mix adjustement da applicare in studi di sopravvivenza

30469 (91% bianchi, F 53%, diagnosi in età < 18 anni)

7 Viviani 2003 Registro Italiano FC

Monitorare i cambiamenti avvenuti in Italia nella struttura per età della FC e nella modalità di diagnosi

4209

8 O’Connor 2003 CF Foundation USA

valutare se esista associazione tra reddito familiare e mortalità per FC

23817

9 Kulich 2003 CF Foundation USA

valutare la sopravvivenza per FC specifica per classe di età

23101

10 Bellis 2007 Registro francese

valutare mortalità e altri indicatori demografici in pazienti FC francesi e stimare il numero totale di tali pazienti

4104

11 Dodge 2007 UKCFD valutare mortalità per FC in UK al 2003, stimare popolazione FC UK al 2003

8284

I lavori citati hanno analizzato, principalmente o come analisi collaterale, la problematica della sopravvivenza nella FC, nell’intento di descriverne la variazione del trend migliorativo nel corso degli anni e di individuare fattori prognostici negativi ed in alcuni casi di giungere alla costruzione di un modello predittivo di sopravvivenza. Inoltre, data l’estrema eterogeneità della FC e del gran numero di variabili che intervengono nel condizionarne la prognosi, sono state effettuate analisi per individuare caratteristiche per l’ “aggiustamento case mix” da applicare in trials volti a valutare l’effetto di un intervento, esposizione o efficacia di un trattamento nella popolazione FC (6). Il modello elaborato da O’Connor e coll. ha considerato 6 variabili: sesso, età alla diagnosi, etnia, valore del sodio nel sudore, sintomatologia alla diagnosi e genotipo. Sono state associate ad un’aumentata mortalità il sesso femminile, l’età di diagnosi < 6 mesi per sintomi, sintomatologia respiratoria, gastrointestinale e ileo meconio alla diagnosi, l’etnia ispanica, il genotipo omozigote delta F508, quello non-deltaF508/ non- delta F508, il basso reddito. Una delle prime segnalazioni in merito al trend migliorativo della sopravvivenza è quella del registro USA nel periodo 1969 – 1990, in cui si è osservato un incremento progressivo del numero dei pazienti inseriti nel registro e della sopravvivenza. L’articolo offre inoltre una delle prime segnalazioni in merito alla differente prognosi tra maschi e femmine e sottolinea l’importanza delle complicanze della FC con l’invecchiamento della popolazione (1).

20

In generale gli studi pubblicati successivamente hanno evidenziato e confermato il trend migliorativo della sopravvivenza in FC nel corso degli ultimi 20 – 30 anni; molto evidente in particolari periodi come quello in cui fu introdotta la dieta ricca in lipidi, meno eclatante in seguito, ma in continua crescita, specie per i soggetti in età pediatrica. Risulta determinante la scelta di una corretta valutazione epidemiologica che tenga conto anche del fatto che la popolazione FC analizzata, inclusa nei registri, è in continua evoluzione, sia come numerosità che come caratteristiche di base, risultando pertanto determinante una analisi di sopravvivenza “per classe di età”, come riportato in uno studio USA (9) relativo al periodo 1985-1999. In questo articolo si è osservato un incremento della sopravvivenza soprattutto per le classi di età comprese fra 2 – 15 anni (fra 2 – 5 anni: riduzione mortalità del 60%, fra i 6-10 anni del 70%, fra gli 11- 15 anni del 45%). Nell’analisi proposta risultava difficile stabilire il trend reale della sopravvivenza nei pazienti di età superiore ai 16 anni e non era possibile correlare i dati di aumentata sopravvivenza ai dati clinici. Anche questo studio indicava una prognosi peggiore per le femmine, nel range compreso tra 2-20 anni, mentre dopo i 20 anni non si osservavano differenze significative nella sopravvivenza tra i due sessi. Risultava inoltre confermato che la mortalità è correlata alla compromissione respiratoria, seguita dalla patologia epatica, ma trovavano segnalazione come significativa causa di morte anche le complicanze post trapianto. Conferma della differente prognosi tra i sessi è fornita anche dal lavoro di Rosenfeld del 1997 (4). Dai dati riportati risulta un rischio di morte per le femmine superiore del 60% rispetto ai maschi, nella classe di età 1 – 20 anni, mentre per le altre fasce di età la sopravvivenza tra i due sessi risulta sovrapponibile. L’analisi condotta non riesce ad identificare associazioni statisticamente significative tra l’eccesso di mortalità femminile e fattori demografici o clinici in grado di spiegare questo drammatico fenomeno. Alcuni autori hanno tentato la formulazione e la validazione di modelli di studio della sopravvivenza che tengano in considerazione più variabili legate alla malattia FC (5). Nella pratica clinica infatti la prognosi, in termini di morbilità e mortalità, dipende da un elevato numero di fattori che coesistono nello stesso paziente e la cui valutazione integrata dovrebbe fornire una stima più accurata della speranza di vita. Al fine di elaborare un modello di sopravvivenza a 5 anni sono stati valutati alcuni dei fattori che possono influenzare la sopravvivenza stessa: età, FEV1 % del predetto, sesso, peso per età (Z score), sufficienza pancreatica, diabete mellito, infezione da Stafilococcus Aureus (SA), infezione da Burkholderia Cepacia (BC), numero annuale di riacutizzazioni polmonari. Ne è risultato che la compromissione funzionale respiratoria e dello stato nutrizionale, il sesso femminile (per ragioni non note e indipendenti dalla gravidanza), l’ infezione da BC ed il diabete mellito hanno impatto negativo sulla sopravvivenza a 5 anni (nel caso del diabete mellito in maniera indipendente da altre covariate). Inoltre le riacutizzazioni avrebbero un grosso impatto in termini di progressione della patologia; quattro riacutizzazioni all’anno costituirebbero un fattore predittivo negativo di peso equivalente all’infezione da BC. Dai dati del registro USA sono derivate analisi relative all’associazione tra reddito familiare e prognosi della FC (8). Tanto maggiore è il reddito, tanto migliore la prognosi della FC in termini di mortalità, almeno in una realtà come quella statunitense caratterizzata da profonde disuguaglianze nell’accesso alle cure. Nelle fasce sociali più svantaggiate è osservabile precocemente una maggiore compromissione nutrizionale, con ritardo di crescita ed una più grave compromissione respiratoria, con divario rispetto alle classi più abbienti che non si colma con l’aumentare dell’età. Nonostante l’aumentata sopravvivenza, la mortalità specifica per classe di età dei pazienti FC risulta comunque superiore rispetto alla popolazione generale. Alcuni autori ne hanno valutato la ripercussione, ad esempio in termini di premi assicurativi sulla vita, che risultano per il paziente FC più onerosi rispetto alla popolazione generale (3). La stipula di un contratto assicurativo sulla vita da parte di un paziente affetto da FC comporta infatti il pagamento di un premio aggiuntivo, tenuto conto del maggior rischio di morte. La valutazione dell’eccesso di rischio di mortalità (EDR “extra deaths” morti in eccesso/1000/anno) per classe di età del paziente FC rispetto alla popolazione generale ha dimostrato che, pur essendo migliorata la sopravvivenza della FC nell’ultimo ventennio esiste ancora un elevato eccesso di mortalità per FC che incrementa con l’aumentare dell’età. Ne consegue che il persistente eccesso di

21

mortalità rispetto alla popolazione sana in termini assicurativi comporta una difficoltà nello stipulare una polizza individuale “vita” per il singolo paziente FC per l’elevato costo del premio assicurativo. D’altro canto, anche la possibilità di ottenere agevolazioni per assicurazioni stipulate per gruppi è limitata dal fatto che solo il il 38% dei pazienti FC adulti ha un lavoro a tempo pieno. Accanto ai dati derivanti dal registro CFF USA, particolare attenzione merita il contributo tratto dal registro canadese (2). La valutazione dell’incidenza, della prevalenza e della mortalità della FC nei pazienti canadesi, esaminando le differenze tra le quattro regioni della nazione (Est, Ovest, Ontario, Quebec) ha dato rilevanti risultati nonostante alcuni limiti, riconosciuti dagli stessi Autori, quali la disponibilità dei dati clinici solo per 5 anni, la mancanza di informazioni sulla funzione pancreatica, e i dati microbiologici. L’età mediana di sopravvivenza è aumentata passando da 26.6 anni e 19.7 anni nel periodo 1970-1974 a 29.5 anni e 21.3 anni nel periodo 1985-1989, rispettivamente per i maschi e per le femmine. Sono state riscontrate differenze tra le 4 regioni canadesi, con un’interessante evoluzione storica. Per esempio, il Quebec all’inizio degli anni ‘70 aveva la peggiore sopravvivenza ma, alla fine degli anni ’80, mostrava un drammatico miglioramento con l’introduzione della dieta ipercalorica presso il centro di Toronto. Il sesso maschile, controlli clinici ravvicinati, l’età inferiore ai 10 anni di vita, erano altamente predittive di aumentata sopravvivenza. Viceversa non c’era correlazione tra colonizzazione polmonare da PA e mortalità quando la funzionalità polmonare è superiore al 40%. L’età di diagnosi, posta per sintomi, in epoca compresa tra i 6 mesi – 2 anni costituiva un fattore prognostico peggiore rispetto alla diagnosi effettuata in età inferiore a 6 mesi. Un articolo del registro italiano (7) si propone di monitorare i cambiamenti avvenuti in Italia nella struttura per età della FC e nella modalità di diagnosi, partendo dal 1988 e fotografando la situazione al 2000. La struttura per età della popolazione affetta da FC, costituita quasi esclusivamente da pazienti in età pediatrica alla fine degli anni ottanta nel 2000 è formata per il 50% circa da adolescenti e adulti con aumento dell’età mediana di morte (14 anni nel 1988 – 22 anni nel 2000). Si tratta di uno studio descrittivo che riporta le modificazioni demografiche della FC in Italia, confermando il trend di aumentata sopravvivenza e la maggior precocità della diagnosi. Il contributo francese all’analisi della sopravvivenza in FC (10) conferma una tendenza al miglioramento della sopravvivenza in FC. Il tasso di mortalità è sceso dal 21.6% nel periodo 1994-96, al 15.8% nel periodo 2001-03, con variazioni significative in funzioni della classe di età ( tra 0-4 anni dal 7% nel 1994-96 al 1.7% nel 2001-03; tra 45-49 anni dal 79% al 27% negli stessi periodi). Nel periodo di studio, il 66.2% delle morti in FC osservate sono imputabili a cause respiratorie, il 4.3% a problemi principali cardiaci, al 3° posto con 1.3% a patologia epatica, seguite da traumi e suicidi. L’età mediana di sopravvivenza, negli anni 2001-2003, era di 36.4 anni contro i 28.1 anni di età negli anni 1994-1996, mentre l’aspettativa di vita alla nel periodo 1994-1996 era pari a 30.4 anni e saliva a 39.1 anni nel periodo 2001-2003. Va rilevato come il fatto che i dati raccolti derivino da fonti diverse ponga problemi metodologici e possa inficiare l’attendibilità dei dati stessi. I risultati prodotti devono essere considerati solo indicativi perché basati su una limitata percentuale della popolazione francese. Inoltre gli autori riconoscono che la qualità delle osservazioni raccolte spesso è inadeguata e analizzano dettagliatamente gli errori delle varie istituzioni che si sono succedute negli anni nella raccolta dei dati. Anche il contributo inglese (11) in tema di sopravvivenza in FC conferma il trend migliorativo specifico per classi di età e gli autori riportano una mediana di sopravvivenza attesa per i nati nel 2000 intorno ai 50 anni. Questo studio consente inoltre di evidenziare che analisi epidemiologiche così puntuali sulla sopravvivenza e sulla stima della prevalenza della FC non sono basate solo sui dati del registro di patologia nazionale, ma sono ampiamente integrate dai dati derivanti da un' inchiesta conoscitiva, rivolta ai singoli medici pediatri, pneumologici potenzialmente coinvolti nella gestione di pazienti FC, anche al di fuori dei centri accreditati. Gli autori sottolineano l'importanza di una corretta diagnosi di FC in studi di sopravvivenza e come occorra tenere separati i disordini CFTR correlati negli studi di sopravvivenza (tenendo in considerazione che l’azospermia ostruttiva da atresia dei deferenti non altera la sopravvivenza).

22

Meritano infine segnalazione le osservazioni in merito alla sopravvivenza e prevalenza della FC riportate in studi relativi ad analisi interne a singole nazioni e che, in questo contesto, sono più ampiamente riportate nei paragrafi relativi all’incidenza e/o confronto tra registri: gli autori svedesi (16) segnalano un aumento dei pazienti adulti ed un aumento della sopravvivenza, gli autori italiani (17) riportano l’incremento numerico dei pazienti adulti e l’incremento della età mediana alla morte con divario tra i sessi (più precoce nelle femmine). Per l’analisi approfondita dei lavori e le schede si rimanda al paragrafo relativo alla incidenza. Conclusioni su mortalità/sopravvivenza L’analisi degli studi relativi alla mortalità in FC condotti in maniera retrospettiva su coorti storiche da registri, sia numerose come quelle della CFF Foundation USA sia dall’analisi dei dati di singole nazioni (Svezia, Italia, Francia, Germania, UK, Canada), ha documentato l’aumentata sopravvivenza in FC, soprattutto per le classi di età più giovani, con trend continuativamente migliorativo, anche in un epoca in cui non è disponibile una terapia eziologica della patologia: i dati analizzati coprono l’arco di tempo dal 1966 al 2003. Dall’analisi della bibliografia disponibile emerge inoltre l’incremento progressivo del numero di pazienti riportati nei registri (ciò può correlarsi ad aumentata prevalenza della malattia, aumentata sopravvivenza, diffusione della pratica dei registri), ed il cambiamento della distribuzione per classi di età dei pazienti inseriti nei registri (correlabile tanto all’ aumentata sopravvivenza quanto alle nuove diagnosi poste in età adulta) In molti casi gli autori hanno suggerito alcuni fattori prognostici negativi (riassunti nella tabella 8), tra i quali spicca il sesso femminile, per ragioni non chiarite dai dati a disposizione e confermato anche da indagini più recenti. Considerando che la prognosi della FC è multifattoriale e “in divenire”, le analisi proposte sui fattori prognostici non sono da considerare conclusive. Spesso i lavori hanno focalizzato l’attenzione su dati di funzione respiratoria e parametri nutrizionali che sono noti per avere una lenta variazione nel decorso della FC. Alcune segnalazioni emergono sull’influenza del reddito familiare, ma non possono essere conclusive, poiché basate su un reddito presunto in base al codice postale di residenza ed è noto che questa presunzione non permette di distinguere condizioni socioeconomiche – con le caratteristiche di abitudini di vita correlate- anche estremamente differenti. Per quel che riguarda l’individuazione di fattori prognostici e l’approfondimento del perché alcuni, quali il sesso femminile, rappresentino una fattore negativo, si può concludere che le analisi ricavabili dai dati di registri presentino dei limiti (mancano infatti valutazioni in merito all’esposizione ad inquinamento ambientale, tabagismo attivo e passivo, esercizio fisico, regime terapeutico, funzione respiratoria alla diagnosi) e, data la complessità del problema, sembra chiaro che i dati ricavabili dai registri di patologia saranno insufficienti per colmare queste lacune. Meritevoli di segnalazione sono gli studi volti ad individuare modelli di sopravvivenza che tengano in considerazione più variabili e la proposta di metodiche di aggiustamento per le molteplici variabili implicate nella prognosi della FC da applicare in studi di confronto per evitare bias di selezione per le caratteristiche di base del paziente e della malattia. È risultato di fondamentale importanza in questi studi un corretto approccio metodologico con analisi di sopravvivenza considerate per classe di età o per anno di nascita del paziente e particolare attenzione ad evitare il bias dato dalle forme atipiche e patologie CFTR correlate. Risulta inoltre evidente che, pur mantenendo il registro di patologia un ruolo centrale per comprendere le variazioni epidemiologiche della FC, per analisi puntuali sulla sopravvivenza e sulla stima della prevalenza della FC, occorre integrare i dati dei registri di patologia nazionale, solo in parte rappresentativi della totalità dei pazienti FC, con quelli derivanti da indagini conoscitive rivolte anche ad altre figure professionali ed a strutture sanitarie potenzialmente coinvolte nella gestione di pazienti FC ma non afferenti ai registri FC.

23

Tab

ella

8 -

Pri

nci

pal

i evi

den

ze d

eriv

anti

dag

li st

ud

i su

lla s

op

ravv

iven

za

(16)

(1

) (2

) (1

2)(3

) (4

) (1

7)(5

) (6

) (7

) (9

) (8

) (1

0)

(11)

NB

: al

cun

i stu

di v

eng

on

o c

itat

i nei

par

agra

fi s

ucc

essi

vi

SV

E

US

A

CA

NU

SA

US

A

US

AIT

A

US

A

US

A

ITA

U

SA

US

A

FR

A

UK

Kollberg H

Fitzsimmons SC

Corey M

Kosorok MR.

Singer R.B.

Rosenfeld M.

Bossi A.

Liou TG

O'Connor GT

Viviani L

Kulich M

O’Connor GT

Bellis G

Dodge JA

19

82

1993

19

96

1996

1997

19

97

1999

2001

2002

20

03

2003

20

0320

07

2007

Seg

nal

ano

au

men

to d

ella

so

pra

vviv

enza

•

•

•

S

egn

alan

o a

um

ento

età

med

ian

a d

i mo

rte

• •

•

•

•

•

A

spet

ti d

iag

no

stic

i

incr

emen

to d

iagn

osi i

n et

à in

ferio

re a

tre

mes

i (ef

fetto

scr

eeni

ng)

•

•

in

crem

ento

dia

gnos

i in

età

adul

ta

•

•

fa

tto

ri p

rog

no

stic

i neg

ativ

i

sess

o fe

mm

inile

• •

•

• •

• •

•

•

diag

nosi

pre

coce

per

sin

tom

i

•

•

com

prom

issi

one

nutr

izio

nale

•

•

com

prom

issi

one

resp

irato

ria

•

di

abet

e

•

in

fezi

one

da P

s A

eurg

inos

a

•

infe

zion

e da

B C

epac

ia

•

•

ria

cutiz

zazi

oni r

espi

rato

rie (

n° >

4/a

nno)

•

omoz

igos

i DF

508,

o e

tero

zigo

si n

on D

F/n

on D

F

•

et

nia

(is

pani

ca -

O'C

onno

r 20

02,

non

bian

ca K

osor

ok -

199

6)

•

•

ba

sso

redd

ito fa

mili

are

•

•

€

€

P

rin

cip

ali c

on

seg

uen

ze d

ell'a

um

enta

ta s

op

ravv

iven

za

€

€

aum

ento

del

la p

reva

lenz

a de

lla m

alat

tia

•

•

aum

ento

del

num

ero

di p

azie

nti r

ipor

tati

nei v

ari r

egis

tri

• •

cam

biam

ento

del

la s

trut

tura

per

età

del

la p

opol

azio

ne F

C

•

•

•

•

aum

ento

del

num

ero

di p

azie

nti a

dulti

rip

orta

ti ne

i reg

istr

i

•

•

•

in

crem

ento

del

n°

pazi

enti

cand

idat

i al t

rapi

anto

•

24

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

Codice art 1

ANNO 1993

PRIMO AUTORE FitzSimmons periodo di osservazione

1969-1990

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare epidemiologia FC negli USA nel ventennio 1969-1990

outcomes primari Caratteristiche demografiche, sopravvivenza, funzione respiratoria, dati antropometrici, infezioni respiratorie, complicanze, ricorso alle cure.

outcomes secondari analisi Analisi condotta su 17857 pazienti inseriti nel registro al 1990 (93% bianchi, M 54%),

confrontati con dati relativi ai pazienti inseriti nel registro al l 1969, 1972, 1978. Report descrittivo; per la curva di sopravvivenza vengono calcilati gli intervalli di confidenza al 95%

principali risultati Nel periodo di osservazione 1969 – 1990 la proporzione di pazienti adulti quadruplica (8% nel 1969 – 33% nel 1990), la mediana di sopravvivenza duplica, passando da 14 a 28 anni, con sopravvivenza inferiore per le femmine (nel 1990 25 anni vs 30 anni dei maschi).

Nel 1990 l’età media dei pazienti riportati al registro è 12.5 anni; l’età media alla diagnosi è 7 mesi; nel 90% dei casi la diagnosi è stata posta in età < 12 anni; i nuovi diagnosticati nel 1990 hanno incidenza di ileo da meconio pari al 16%. L’infezione prevalente è quella da P. aeruginosa (21% in età < 1 anno, > 80% in età > 26 anni). Segnalato il carico delle complicanze correlate alla malattia (diabete, cirrosi, emottisi, pneumotorace), segnalate gravidanze di donne FC. Riportate quali cause di morte l’insufficienza cardiorespiratoria nel 78% dei casi, le complicanze dell’epatopatia nel 3.4%, traumi nell’ 1%, suicidi nello 0.7%.

commento Il lavoro rappresenta una delle prime segnalazioni in merito al cambiamento della epidemiologia della FC in USA; viene segnalato l’incremento dei casi di FC riportati al registro (circa 8.000 nel 1969, circa 18.000 nel 1990), con incremento dei pazienti adulti e aumento della sopravvivenza. Non trovate ragioni per spiegare la differente sopravvivenza tra i sessi.

In discussione viene anche dato rilievo alle nuove problematiche di ordine sociale, finanziario, psicologico e medico (carico delle complicanze, problematiche relative alla gravidanza) correlate all’ aumentata sopravvivenza.

Segnalate le problematiche di come riferire al registro le complicazione della FC : possibile mancata segnalazione se la complicanza è stata trattata al di fuori di un centro di riferimento, difficoltà di riportare al registro se una complicanza si è presentata più volte nello stesso anno, come distinguere tra nuova complicanza e complicanza che si mantiene nel tempo.

codice art 2

ANNO 1996

PRIMO AUTORE Corey periodo di osservazione

1970-1989 (analisi condotta confrontando 1970-74 versus 1985-1989)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare incidenza prevalenza e mortalità per FC in Canada (valutando anche le differenze tra le quattro regioni della nazione Est, Ovest, Ontario, Quebec)

outcomes primari prevalenza, incidenza e mortalità della FC outcomes secondari numero di controlli clinici e l'età alla diagnosi in funzione della sopravvivenza analisi Dati di follow up disponibili solo per 5 anni (e non disponibili informazioni sulla funzione

pancreatica e sul genotipo). Persi al follow up 7,3%. Modello multivariato di Cox (proportional hazards). Variabili cliniche considerate come predittori di sopravvivenza: età, sesso, FEV1% predetto, peso (% predetto per età-sesso-altezza), presenza o assenza nell'escreato di P. aeruginosa e B. Cepacia + interazioni di ognuna delle var con l’età.

principali risultati - l’incidenza in Canada della FC è pari a 1:2500 nati vivi con differenze importanti in Quebec dove l’incidenza è risultata pari a 1:891;

-l’età mediana di sopravvivenza è aumentata passando da 26.6 anni e 19.7 anni (rispettivamente per M e F) nel periodo 1970-1974 a 29.5 anni e 21.3 anni nel periodo 1985-1989. Gli Autori analizzano inoltre dettagliatamente le differenze riscontrate tra le 4 regioni

canadesi, differenze evidenziate anche in differenti periodi storici. Per esempio il Quebec all’inizio degli anni ‘70 aveva la peggiore sopravvivenza ma alla fine degli anni ‘80 mostrava un drammatico miglioramento con l’introduzione della dieta ipercalorica presso il centro di Toronto. Il sesso (maschio) ed il numero maggiore di visite al centro sono risultati altamente predittivi di migliore sopravvivenza. Per le femmine il rischio di morte risulta essere 1.6 maggiore rispetto ai maschi.

Le variabili cliniche considerate sono risultate essere predittive sulla sopravvivenza ma la compromissione del FEV1% è risultato il più importante.

Nel modello multivariato finale i valori di Hazard Ratio sono: sesso: 1,93 F vs M

25

FEV1% predetto: 0,93 B Cepacia: 2,25 Regione (tutte inferiori a Ontario) I risultati suggeriscono anche che il basso peso in FC è associato ad una ridotta

funzionalità respiratoria, ma le femmine sono a più alto rischio di basso peso dei maschi a parità di FEV1%. Il riscontro di PA sull’escreato aumenta il rischio di mortalità soltanto quando il FEV1 è al di sotto del 40% del predetto, contrariamente alla riscontro di BC che si associa ad una prognosi peggiore indipendentemente dalla compromissione respiratoria.

La diagnosi in età 6 mesi – 2 anni costituisce un fattore prognostico peggiore rispetto alla diagnosi effettuata in età inferiore a 6 mesi (44% casi studiati).

commento Lo studio, pur utilizzando un periodo molto breve di disponibilità di dati clinici (5 anni), fa emergere come la differenza nella prognosi tra maschi e femmine, la riduzione significativa della mortalità al di sotto di 10 anni di vita, la non correlazione tra colonizzazione polmonare da PA e mortalità quando la funzionalità polmonare è superiore al 40%; conferma inoltre indirettamente l’importanza delle dieta iperlipidica.

Mostra l’utilità dei controlli clinici ravvicinati per il miglioramento della sopravvivenza, modello adottato in tutti gli altri centri americani ed europei

Non include notizie in merito alla funzione pancreatica. I dati microbiologici disponibili non permettono di distinguere tra riscontro occasionale ed infezione cronica (inserito solo un esame microbiologico per anno).

codice art 3

ANNO 1997

PRIMO AUTORE Singer periodo di osservazione

1966-1995 1966-1972 e 1994-1995

FOCUS: obiettivi - tema centrale

analisi dell'incremento della sopravvivenza della FC nel periodo 1966-1995 e considerazioni sul persistente eccesso di rischio di mortalità per classe di età del paziente FC rispetto alla popolazione generale

outcomes primari valutare l’eccesso annuale di rischio di morte (EDR - extra death risk) per classe di età per il paziente FC rispetto alla popolazione generale

outcomes secondari non dichiarato ma evidente dalle conclusioni: considerazioni in merito alla difficoltà di stipulare assicurazioni sulla vita per il paziente FC

analisi follow up annuale per il periodo 1966 - 1995 principali risultati Gli autori confrontato i dati relativi al registro USA relativamente al 1966-1972 rispetto ai

dati più recenti disponibili, 1994-1995. Pur essendo migliorata la sopravvivenza della FC nell’ultimo ventennio (Extra

Death/1000/anno EDR: età 0-1 anno era 57 per 1000 nel 1966-1972 passa a 1.3 per 1000 nel 1994-95,

riduzione del 98%; età 25 – 30 anni era 120 diventa 40, con una riduzione del 67%; EDR complessivo per tutte le classi di età si riduce nel periodo considerato del 59%),

esiste ancora un elevato eccesso di mortalità per FC che incrementa con l’aumentare dell’età (nel 1994-5 EDR 1.3 per 0-1 anno, 3.2 per 1- 5 anni, 11.7 per 10 – 15 anni, 25 per 15-20 anni, 40 per 20 – 25 anni e 25 – 30, 48 per età superiore ai 30 anni).

In termini assicurativi ne deriva la difficoltà di stipulare una polizza individuale “vita” per il singolo paziente FC anche per l’elevato costo del premio assicurativo. D’altro canto anche la possibilità di ottenere agevolazioni per assicurazioni stipulate per gruppi è limitata dal fatto che solo il 38% dei pazienti FC adulti inclusi nello studio ha un lavoro a tempo pieno.

commento Lavoro interessante perché oltre ad apportare una ulteriore conferma del trend migliorativo della sopravvivenza per classe di età nei pazienti FC, analizza uno dei tanti risvolti nella vita reale dell’essere affetto da FC, e come non tutti i successi in termini di aumentata sopravvivenza abbiano un risvolto pratico favorevole nella vita quotidiana dei nostri pazienti. Il problema della stipulazione di assicurazioni sulla vita risulta fondamentale se si pensa all’inserimento dei nostri pazienti adulti nella realtà sociale con formazione di nuovi nuclei familiari con figli a carico.

codice art 4

ANNO 1997

PRIMO AUTORE Rosenfeld periodo di osservazione

1988-1992

FOCUS: obiettivi - tema centrale

stimare la sopravvivenza nei pazienti FC USA per valutare il "gender gap" e identificare i possibili fattori di rischio potenzialmente responsabili della differente mortalità tra maschi e femmine nella FC

outcomes primari mortalità specifici per età in maschi e femmine outcomes secondari

26

analisi 21047 pazienti sono stati seguiti complessivamente per una media di 45 mesi (range 12-60). Per 19528 pazienti (49%) il follow up è stato completo per tutti i cinque anni. Analisi in 4 fasi. 1) valutazione non aggiustata del rischio relativo di morte F vs M attraverso cox proportional hazards regression; 2) analisi della prevalenza nei due sessi dei possibili fattori (variabili esplicative) con t test o chi quadro, correzione per confronti multipli; 3) valutazione dell’effetto indipendente sul rischio di morte di ognuna delle potenziali variabili esplicative attraverso modello di Cox multivariato; 4) analisi finale multivariata (modello di Cox) per stimare il rischio relativo F vs M di ognuna delle covariate considerate, aggiustando per tutte le altre

principali risultati Osservati 1460 decessi, di cui 777 (46%) sono avvenuti nella classe 1 - 20 anni. Nella classe di età 1 - 20 anni le femmine hanno maggior rischio di morte (superiore al 60% rispetto ai maschi (rischio relativo 1.6%, intervallo di confidenza 1.4 - 1.8). Nelle altre classi di età la sopravvivenza tra maschi e femmine risulta sovrapponibile. La sopravvivenza mediana è risultata 25.3 anni per le femmine, 28.4 anni per i maschi.

L'entità della compromissione nutrizionale, della funzione polmonare, e l'infezione respiratoria ad una certa età sono predittori di mortalità nell'età successive. Analizzati anche etnia, età alla diagnosi, modalità di presentazione alla diagnosi, funzione pancreatica. Anche dopo aggiustamento per queste variabili le femmine hanno più bassa sopravvivenza nella fascia 1 - 20 anni per ragioni non spiegabili.

commento questo studio ha rappresentato, al momento della pubblicazione, la più ampia analisi in merito sulla sopravvivenza in pazienti FC e il primo ad indagare i possibili fattori di rischio implicati nella differente mortalità tra maschi e femmine.

Pur avendo il merito di un'ampia casistica, il valore di questo studio è limitato dal fatto che il tempo di osservazione è troppo limitato per studi di sopravvivenza (5 anni). Inoltre sono presi in considerazione quali fattori implicati nella sopravvivenza parametri quali lo stato nutrizionale e la funzione respiratoria, noti per avere un declino lento nella FC. Gli autori stessi concludono che ulteriori studi sono necessari per valutare fattori di rischio direttamente implicati sulla funzione respiratoria - quali l'esercizio fisico, il tabagismo, l'esposizione al fumo passivo- o sulla sopravvivenza - stato socioeconomico, regime terapeutico, entità della compromissione funzionale respiratoria alla diagnosi. Il motivo del gender gap osservato in FC resta non chiarito e data la complessità del problema sembra chiaro che i dati ricavabili dai registri di patologia saranno insufficienti per colmare queste lacune.

codice art 5

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Liou periodo di osservazione

1993 – 1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutazione di un modello di sopravvivenza a 5 anni, studiando le seguenti variabili: età, sesso, FEV1 % del predetto, peso per età (Z score), sufficienza pancreatica, diabete mellito, infezione da S. Aureus, infezione da B. Cepacia, numero annuale di riacutizzazioni polmonari.

outcomes primari Mortalità/sopravvivenza a cinque anni outcomes secondari analisi 5820 selezionati casualmente tra gli 11630 registrati nel 1993; i rimanenti 5810 pazienti

sono stati utilizzati per validare e testare il modello proposto (inclusi i pazienti vivi al 31.12.07 di cui era disponibile follow up al 1997). Dopo analisi bivariata preliminare su oltre 300 variabili, 21 di queste sono state inserite in modello multivariato (regressione logistica multipla e modello proportional hazards di Cox). Sono state analizzate nel modello anche le possibili interazioni tra variabili

principali risultati Oltre alla compromissione funzionale respiratoria, la compromissione dello stato nutrizionale, il sesso femminile, l’infezione da B.Cepacia, il numero di riacutizzazioni respiratorie (oltre che l’interazione tra queste due ultime variabili), l’insufficienza pancreatica e il diabete mellito hanno impatto negativo sulla sopravvivenza a 5 anni.

commento Poiché nella pratica clinica la prognosi in termini di morbilità e mortalità della FC dipende da un vasto numero di fattori che coesistono nello stesso paziente, la valutazione integrata di molteplici variabili come proposto da questo modello dovrebbe fornire una stima più accurata dell’aspettativa di vita nel singolo paziente; gli autori auspicano inoltre che questo modello possa anche essere applicato nella selezione di pazienti per studi clinici randomizzati per ridurre l’effetto di bias di selezione.

Lavoro estremamente interessante, metodologicamente valido e sufficientemente esaustivo sull’argomento, che è stato riaffrontato in seguito dagli autori anche in merito ai criteri per candidare il paziente FC al trapianto polmonare.

Il modello potrà avere utilità per la valutazione di terapie, per disegnare studi prospettici, per monitorare singoli pazienti e per meglio definire le candidature al trapianto.

codice art 6

ANNO 2002

PRIMO AUTORE O'Connor periodo di osservazione

1982-1998

27

FOCUS: obiettivi - tema centrale

individuare caratteristiche intrinseche alla FC associate alla mortalità, per un costruire modello di case mix adjustement da applicare in studi di sopravvivenza al fine correggere la distorsione nei tassi di mortalità causate da differenze di base nel paziente e nella malattia. Gli autori hanno inteso elaborare un modello per aggiustamento in base al case mix, da applicare in studi di mortalità in modo da rendere paragonabili le performance dei diversi centri

outcomes primari Mortalità outcomes secondari analisi 17 anni di dati storici. Dopo analisi bivariata preliminare, sono state analizzate 6 variabili

in un modello di analisi multivariata (Cox proportional hazards regression): sesso, età alla diagnosi (distinta in < 6 mesi, 6-12 mesi, 12-36 mesi, > 36 mesi), razza-etnia, valore del Cl nel test del sudore, sintomatologia alla diagnosi, genotipo, reddito (presunto in base al codice postale di residenza). principali risultati 30.469 pazienti, per un totale di oltre 500.000 annixpersona, 5.906 decessi. Dati

disponibili per l’analisi multivariata per 15.214 casi (237.000 annixpersona circa), 1.132 decessi, solo per 505 casi disponibili dati genetici.Il sesso femminile, età di diagnosi precoce (< 6 mesi), la presentazione per sintomi, (presenza di sintomatologia respiratoria e gastrointestinale con ileo meconio associati alla diagnosi), l’etnia non bianca e in particolare ispanica, il genotipo omozigote delta F508 oppure non-deltaF508/ non-deltaF508 (dati sul genotipo disponibili solo per 505 casi), il basso reddito familiare sono tutte caratteristiche associate ad aumentata mortalità per FC. Si nota trend sia per l’età alla diagnosi che per il reddito.

commento Questo lavoro affronta analogamente al 068 il problema relativo al fatto che la FC è una patologia eterogenea e che la sopravvivenza nella FC è dovuta all’interrelazione di molteplici variabili.

Studio di fondamentale importanza, che permette di standardizzare le prestazioni dei centri assistenziali, rendendole paragonabili tra loro. L’analisi eseguita è valida per la popolazione degli Stati Uniti, ma può essere utilmente imitata in altri contesti

codice art 7 ANNO 2003

PRIMO AUTORE Viviani periodo di osservazione

1988-2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Monitorare i cambiamenti avvenuti in Italia nella struttura per età della FC e nella modalità di diagnosi

outcomes primari Età; età alla diagnosi outcomes secondari Sede di erogazione nelle cure (regione di residenza vs emigrazione) analisi statistica Analisi descrittiva; suddivisione del periodo considerato in 4 trienni; analisi del trend con

test CHI2 principali risultati Il numero di diagnosi precoci (entro il 3° mese di vita) è aumentato dal 41 al 64%. In

parte ciò è dovuto all’aumento (33%) delle diagnosi per screening. Si è verificato inoltre un aumento delle diagnosi effettuate oltre il 18° anno di età

(dall’8% al 12%). La percentuale dei pazienti che hanno raggiunto l’età adulta è più che raddoppiata (dal

17% al 41%). L’età mediana alla morte è in aumento, da 14 (1988) a 22 anni (2000). commenti 1 La struttura per età della popolazione affetta da FC, costituita quasi esclusivamente da

pazienti in età pediatrica alla fine degli anni ottanta nel 2000 è formata per il 50% circa da adolescenti e adulti.

Commenti finali Studio puramente descrittivo che riporta le modificazioni demografiche della FC in Italia, confermando il trend di aumentata sopravvivenza e la maggior precocità della diagnosi.

codice art 8

ANNO 2003

PRIMO AUTORE O’Connors periodo di osservazione

1982-2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

analizzare se esista associazione tra reddito familiare e mortalità per FC

outcomes primari mortalità (per categoria di reddito familiare, stimato attraverso il US Census, aggiustato per l’indice dei prezzi al consumo dello stato di residenza)

outcomes secondari età media alla diagnosi, modalità presentazione alla diagnosi, funzione respiratoria, peso e altezza correlati all'età, terapia respiratoria e nutrizionale (incluso trattamento del diabete) distinti per classe di reddito

28

analisi Pazienti di razza bianca, diagnosticati FC in età < 18 anni, visitati almeno una volta presso un centro FC USA nel 1991 e di cui era noto età alla diagnosi, sesso, modalità di presentazione FC, codice postale di residenza. Modello multivariato (Cox proportional hazards regression), con aggiustamento per sesso, età alla diagnosi e tipo di presentazione della FC

principali risultati Analisi condotta sui pazienti visitati presso un centro FC USA almeno una volta nel 1991 e di cui era noto età alla diagnosi, sesso, modalità di presentazione FC, codice postale di residenza. I pazienti così selezionati sono risultati essere stati inseriti nel registro FC nel periodo 1982-2000. Il reddito familiare è stato suddiviso in 5 classi. Evidente una associazione fra mortalità e reddito (aumentato rischio di morte - pari al 44%- per i pazienti appartenenti alle fasce di reddito più basso (analisi confermata anche paragonando solo i pazienti DF508 omozigoti).

Tassi di mortalità per 10.000 annixpersona (aggiustati): <20.000$: 90,3 20-30.000$: 81,5 30-40.000$: 76,4 40-50.000$: 73,6 >50.000$: 62,6 Inoltre nelle fasce con reddito più basso sin dai primi anni di vita è evidente un peso

inferiore e una più severa compromissione funzionale respiratoria, dati negativi che persistono anche con il raggiungimento dell’età adulta.

La prescrizione di supplementi nutrizionali e lo screening per il diabete sono più frequenti nelle classi con reddito medio più basso. Non si sono osservate differenze nella prescrizione di DNasi e di TOBI.

commento Nella realtà USA appare evidente l'associazione tra reddito più elevato e migliore prognosi per la FC. La comprensione del fenomeno dovrebbe tenere conto anche di altre variabili socio-economiche e tenere conto della particolare modalità di accesso al servizio sanitario negli USA.

Come affrontato dagli autori stessi in discussione, tali dati, suggestivi e confermati da altre valutazioni analoghe in letteratura, non sono conclusivi, perché basati solo sul reddito familiare presunto (dedotto dal US Census in base al link con il codice postale di residenza). Inoltre questa analisi dovrebbe essere integrata dalla valutazione della compliance al trattamento prescritto, dall' analisi delle possibili influenze ambientali (l’abitudine tabagica è più diffusa nelle classi più povere e si associa a basso peso alla nascita; nelle classi più povere è inoltre più frequente un maggiore inquinamento indoor per cattiva qualità del riscaldamento e delle cucine) oltre che l’influenza dell’ inquinamento atmosferico.

Analisi descrittiva interessante, ma i cui risultati devono essere considerati non esaustivi con necessità di ulteriori valutazioni in merito con una più precisa e diretta valutazione delle condizioni economiche, e che valuti inoltre l’importanza di fattori ambientali e di compliance.

Sarebbe interessante da applicare alla realtà italiana. codice art 9

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Kulich periodo di osservazione

1985 – 1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare la sopravvivenza in FC

outcomes primari valutare la sopravvivenza in FC per classi di età outcomes secondari valutare se esista differenza di sopravvivenza tra maschi e femmine (gender gap) analisi Modello multivariato (Cox proportional hazards model), che studia la sopravvivenza età

specifica in funzione di tre sole covariate (sesso, età alla diagnosi, anno di calendario) e delle loro interazioni con l’età (suddivisa in 8 classi)

principali risultati (M 53%, bianchi 95.6%, età media 14.8 anni (mediana 12.5; range 0-73 anni); età media coorte 12.1 anni nel 1985, 15.6 anni nel 1999. Nel periodo di osservazione sono registrati 5324 decessi, pari al 16.9% della casistica, con una età media alla morte di 21,9 anni; la causa del decesso è imputabile a patologia respiratoria nel 82% dei casi, a complicanze relative al trapianto nel 6.6%: la causa del decesso è ignota nel 5.6% dei casi.

Si osserva un incremento della sopravvivenza tra il 1985 ed il 1999 soprattutto per le classi di età 2 – 15 anni (2 – 5 anni riduzione mortalità del 61%, 6-10 anni del 70%, 11-15 anni del 45%), mentre nelle classi di età subito superiore tale incremento è molto minore. Dai dati del registro risulta un incremento della proporzione di pazienti di età superiore a 30 anni. Non è stato possibile correlare dati di aumentata sopravvivenza ai dati clinici.

Come già osservato in altri studi la sopravvivenza è inferiore per le femmine nel range compreso tra 2-20 anni, mentre dopo i 20 anni non si osservano differenze significative nella sopravvivenza tra i due sessi.

Durante il periodo di osservazione è aumentato il numero di pazienti diagnosticati in età superiore a 15 anni è ciò si riflettuto in un aumento dell’età media alla diagnosi che è passata da 2.6 anni nel 1985 a 4.5 anni nel 1999.

29

commento Solo 1/5 dei casi sono stati seguiti per tutti i 15 anni ed il tempo medio di osservazione è stato 8,7 anni

L’articolo affronta il tema specifico del trend della sopravvivenza nella FC: offre una ampia disamina sul fatto che questo tema debba essere affrontato da un punto di vista epidemiologico su ampie casistiche, in osservazioni longitudinali della stessa coorte e che debba essere valutato il trend specifico per classe di età, tenendo in considerazione che la popolazione FC è in continuo cambiamento.

Risulta essere quindi uno studio ben condotto, adeguato per casistica, tempo di osservazione, analisi statistica.

In confronto ad altri studi ha un set di variabili indipendenti piuttosto limitato Non permette di approfondire le motivazioni della prognosi peggiore nelle femmine. codice art 10

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Bellis periodo di osservazione

1994-2003

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analisi delle variazioni della mortalità e di altri indicatori demografici (es speranza di vita alla nascita e a 20 anni) nei pazienti FC francesi; stima del numero totale dei pazienti FC in Francia

outcomes primari valutazione mortalità e indici demografici nei pazienti FC francesi outcomes secondari analisi Costruzione di life tables nei diversi trienni, ipotizzando la stabilità della popolazione FC

nel tempo. Aggiustamento delle stime tenendo conto dei drop out principali risultati Passando dal 1993-96 al 2001-03, si hanno le seguenti modifiche: tasso grezzo di mortalità: da 21,6 per mille a 15,8 (età 0-4 anni da 7% a 1.7%; per età 45-49 da 79% a 27%) speranza di vita alla nascita: da 30,4 a 39,1 anni speranza di vita a 20 anni: da 16,7 a 23,6 anni durata mediana della vita: da 28,1 a 36,4 anni Le stime variano di poco anche tenendo conto dei drop out. Nel periodo di studio il 66.2% delle morti in FC osservate sono imputabili a cause

respiratorie, il 4.3% a problemi principali cardiaci, al 3° posto con 1.3% a patologia epatica, seguite da traumi e suicidi.

Occorre però sottolineare che l’aspettativa di vita alla nascita si basa su una popolazione teorica di 6490 pazienti, che sarebbe il totale atteso in base all’incidenza di malattia in Francia. In realtà i registrati sono solo il 63.2% degli attesi. Il periodo di età in cui si pensa ci sia il maggior numero di pazienti persi è tra 0-4 anni e sopra i 30 anni.

L’incidenza in Francia riportata dagli autori è di 1:4600 ma questo dato è calcolato sul 63% della popolazione attesa con FC.

commento i dati del OMN coprono solo il 63% dei pazienti FC francesi. La riduzione di mortalità secondo gli autori non sembra dovuta a miglioramenti nella terapia quanto piuttosto al cambiamento nella composizione della popolazione, quale la presenza di forme senza insufficienza pancreatica, ma non supportano tale affermazione con nessun dato e non prendono in considerazione che la sufficienza pancreatica non è una condizione di per sé associata a prognosi migliore per l’evoluzione respiratoria.

Questo articolo supporta i dati relativi al riconosciuto trend in miglioramento della sopravvivenza in FC, ma i risultati prodotti sono basati su una limitata percentuale della popolazione francese. Inoltre gli autori stessi riconoscono che la qualità delle osservazioni raccolte spesso è inadeguata e analizzano dettagliatamente gli errori delle varie istituzioni che si sono succedute negli anni nella raccolta dei dati.

codice art 11

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Dodge periodo di osservazione

1997-2003

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare mortalità per FC in UK; stima della popolazione FC in UK al 2003

outcomes primari sopravvivenza al 2003 per coorti di età (in base all' anno di nascita dal 1968 al 1994) per pazienti FC UK, distinta per sesso

outcomes secondari stima della popolazione FC in UK al 2003 analisi Si tratta della prosecuzione di precedente indagine che andava dal 1977 al 1996. Pazienti

nati in UK nel periodo 1968-1992, identificati nel 1997 tramite l'inchiesta UK CF Survey (Centri FC, registri ospedalieri, medici di base, pediatri, pneumologi). Il precedente studio si era occupato di soggetti viventi al 1977 e li aveva seguiti fino al 1996. Questo studio continua il follow up al 2003, linkando i dati dei certificati di morte ai dati del registro CF TRUST. La sopravvivenza delle coorti è calcolata attraverso le life tables applicando i tassi di mortalità annuali specifici per sesso ed età.

30

principali risultati Nel periodo 1996-2003 osservati 1066 decessi (133 decessi anno in media, range 120-148). Nella coorte dei pazienti nati dal 1968 osservati 872 decessi. I dati riportati offrono una ulteriore testimonianza del continuo incremento di sopravvivenza per classi di età osservata nella FC. La popolazione FC UK stimata nel 2003 è di 8284 pazienti.

La sopravvivenza al 2003 è risultata la seguente (rispettivamente per maschi e femmine):

coorte 1978: 55% - 49% coorte 1988: 91% - 88% coorte 1998: 97% - 96% commento I dati riportati in questo studio costituiscono una ulteriore testimonianza del continuo

incremento di sopravvivenza per classi di età osservata nella FC, pur in assenza ancora di una terapia eziologica della malattia. Gli autori riportano una mediana di sopravvivenza attesa per i nati nel 2000 intorno ai 50 anni. Questo studio consente inoltre di evidenziare che analisi epidemiologiche così puntuali sulla sopravvivenza e sulla stima della prevalenza della FC non sono basate solo sui dati del registro di patologia nazionale, ma sono ampiamente integrate dai dati derivanti da un' inchiesta conoscitiva, rivolta ai singoli medici pediatri, pneumologici potenzialmente coinvolti nella gestione di pazienti FC, anche al di fuori dei centri accreditati. Gli autori sottolineano l'importanza di una corretta diagnosi di FC in studi di sopravvivenza e come occorra tenere distinti i disordini CFTR negli studi di sopravvivenza (azospermia ostruttiva da atresia dei deferenti non altera sopravvivenza!!)

Incidenza/prevalenza Numerose sono le analisi scaturite dai dati raccolti nei registri di patologia FC in merito alla stima della incidenza di malattia: 5 lavori, pubblicati nel periodo 1996 – 2005, affrontano specificamente il problema della incidenza della FC (registro USA (12), registro francese (13), registro italiano (14), registro canadese (15), registro USA (18). 2 lavori riportano dati di incidenza della FC nell’ambito di una descrizione generale dei dati del registro nazionale rispettivamente di Svezia (16) e Italia (17).

Dati sulla incidenza della FC rispettivamente in Canada (2) e Francia (10) sono riportati anche in analisi incentrate sul tema della sopravvivenza, e quindi più ampiamente descritte nel relativo paragrafo. La tabella 9 offre una breve presentazione degli studi analizzati.

Tabella 9. Studi su incidenza/prevalenza Codice

articoloPrimo autore

Anno Registro focus pazienti

12 Kosorok 1996 CF Foundation USA

sviluppare un modello statistico per valutare l’incidenza della FC nei nati in USA che tenga in considerazione la possibile sottostima dell’incidenza della malattia per i casi di decesso avvenuti prima della diagnosi

19781

13 Scotet 2002 Registro francese

valutare l'incidenza della FC in Bretagna, valutandone i cambiamenti nel quarantennio 1960-1999; analizzare la distribuzione geografica della FC e lo spettro delle mutazioni CFTR nell'ambito delle sottoregioni bretoni

543 (M 48.5%)

14 Bossi 2004 Registro Italiano FC

stimare l’incidenza di diagnosi FC in Italia e le sue variazioni nel tempo. L’articolo propone inoltre il confronto con i dati derivati da altri registri FC ed analizza la diversa realtà tra le singole regioni italiane.

1742 (885 M)

15 Dupuis 2005 Canadian CF Foundation Registry

stimare l’incidenza della FC in Canada nel periodo 1971-2000; impatto della disponibilità del test genetico per FC

diagnosticati nel periodo 1971- 2000 (non riportato il numero)

16 Kollberg 1982 Registro svedese

valutare l'incidenza e le curve di sopravvivenza della FC in Svezia nel periodo 1968-1977.

116 nel 1968; 200 nel 1977

31

17 Bossi 1999 Registro Italiano FC

bilancio del primo decennio di attività del registro italiano, analisi della metodologia di raccolta dati, distribuzione geografica pazienti FC in Italia, stima incidenza FC, età alla diagnosi, motivazione diagnosi, test del sudore in rapporto all'età alla diagnosi, età mediana di morte.

3617 (M1861)

18 Hamosh 1998 CF Foundation USA

comparare l’incidenza, lo stato clinico e il genotipo di pz FC USA bianchi e di colore

17755 bianchi e 601 di colore

La stima della incidenza della FC è complessa per molteplici ragioni, variamente prese in considerazione nei vari articoli: - i registri di patologia non sono rappresentativi dell’intera popolazione FC (i vari registri denunciano una rappresentatività compresa tra il 50 e l’ 80%); - l’eterogeneità della FC comporta che la diagnosi possa avvenire in epoca variabile e non necessariamente alla nascita; - alcune diagnosi possono sfuggire alla codifica al registro (non sono riportati nei registri informazioni in merito ad esempio alle interruzioni di gravidanza per diagnosi prenatale di FC); - possono verificarsi “diagnosi mancate” per il decesso prima della diagnosi, ma anche per test del sudore “falso negativo”, per indagini molecolari per la ricerca delle mutazioni CFTR troppo limitate rispetto alla variabilità genotipica della popolazione in studio; - lo screening neonatale per FC è applicato solo ad una parte della popolazione e con percentuali differenti tra le varie nazioni e tra regioni di singole nazioni. In letteratura sono state impiegate analisi statistiche che tengano in considerazione queste variabili e apportino calcoli correttivi Ne è un esempio l’articolo (12) in cui sono apportati correttivi per il problema della possibile sottonotifica al registro e per il caso di decesso anteriore alla diagnosi. A partire dai dati del registro CF Foundation USA, gli autori hanno sviluppato ed applicato, per il periodo 1989-1991, un modello statistico per valutare l’incidenza della FC nei nati in USA, che tenga in considerazione la possibile sottostima, valutando eventuali differenze di incidenza nei due sessi e nelle diverse razze (bianchi vs non bianchi). Applicando tale modello, l’ incidenza stimata nei bianchi è risultata pari a 1/2906, più elevata di quanto risulti dai dati del registro USA - pari a 1:3500, e nei non bianchi 1/12163. Quali dati collaterali all’analisi sull’incidenza emerge come non vi siano differenze nell’età mediana alla diagnosi per i 2 sessi e per etnia (bianchi vs non bianchi), e trova conferma una prognosi peggiore per le pazienti di sesso femminile e razza “non bianca”. Emerge dalla analisi della letteratura una estrema variabilità della incidenza stimata tra le differenti nazioni e, nell’ambito di queste, nelle differenti regioni in rapporto a diverse razze/etnie. La tabella 10 illustra i dati di incidenza riportati nei lavori analizzati. Lo studio di Hamosh (18) affronta il problema della diversa incidenza tra etnie nella popolazione statunitense, che risulta essere pari a 1/3.200 nei pazienti bianchi e 1/15.000 nei pazienti di colore. Nell’analisi di Corey (2), l’incidenza della FC in Canada è risultata pari a 1/2500 nati vivi, con importanti differenze regionali, soprattutto per quanto riguarda il Quebec, dove l’incidenza è risultata particolarmente elevata (per l’analisi approfondita del lavoro e la scheda si rimanda al paragrafo relativo alla sopravvivenza). Bellis et al. (10) riportano una incidenza in Francia nel periodo 1994-2003 pari a 1/4600, ma i dati descritti, come già evidenziato nel capitolo relativo alla sopravvivenza al quale si rimanda, non sono conclusivi perché calcolati solo sul 60% circa della popolazione FC attesa in Francia (per l’analisi approfondita del lavoro e la scheda si rimanda al paragrafo relativo alla sopravvivenza). L’analisi svedese (16) relativa al decennio 1968-1977 riporta una incidenza stimata compresa tra 1.2200 e 1: 4500, maggiore nelle regioni del nord e con valori più bassi nella Svezia centrale. Interessanti sono le analisi in merito alle possibili variazioni nel tempo della incidenza di FC ed emergono segnalazioni di tali variazioni correlate alla disponibilità del test genetico per FC nelle famiglie con familiarità per la malattia ed alla introduzione dello screening neonatale.

32

Dupuis e al. hanno valutato l’incidenza della FC in Canada nel periodo 1971-2000 (15) osservando che questa si è mantenuta pressochè costante – pari a 1/2714 - nel periodo 1971-1987, mentre è segnalato un trend in declino dal 1988 sino a valori di 1/3608 nel 2000, con un decremento di incidenza del 25% nel periodo di 12 anni analizzato, per ragioni non precisate e sicuramente non solo correlabili alla disponibilità del test genetico per FC (la cui effettuazione non è peraltro stata indagata). Gli autori ipotizzano quali altre possibili ragioni del fenomeno anche variazioni epidemiologiche della popolazione (riduzione della numerosità delle famiglie, riduzione della consanguineità nelle famiglie, fenomeni migratori o variazioni etniche nella popolazione). La situazione italiana, descritta come di sostanziale stabilità della incidenza della diagnosi di FC nel periodo 1988-2001, pur con ampia variabilità tra le singole regioni, è analizzata in due lavori. Il 1° (17) si proponeva di analizzare la metodologia di raccolta dati ed il lavoro del registro italiano nel suo primo decennio di attività (1988-1997) e fornire dati epidemiologici sulla popolazione censita dal registro. Ne emerge che la distribuzione geografica in Italia dei pazienti FC segue l’andamento della distribuzione della popolazione generale, con una incidenza della malattia pari a 1:4700, significativamente più bassa rispetto ad altre realtà europee e nord americane, e con grande variabilita' fra le diverse regioni. Un successivo lavoro del 2003 (14), finalizzato alla stima dell’incidenza della FC in Italia ed alla verifica di eventuali variazioni nel tempo, riportava una incidenza di 1/4298 nati/anno, confermando l’ ampia variabilità tra le singole regioni. I due articoli analizzano le possibili ragioni della bassa incidenza della diagnosi di FC in Italia (sottostima della diagnosi, diagnosi non corrette.dovute a test del sudore falsamente negativi o studio del genotipo limitato ad un esiguo numero di mutazioni, possibilità di decessi prima della diagnosi, mancata comunicazione di diagnosi al registro), ipotizzando peraltro tra le principali ragioni la grande eterogeneità genetica della FC in Italia e la mancata applicazione dello screening neonatale a tutta la popolazione. Uno spunto di approfondimento della problematica dello studio di incidenza della FC in particolari realtà regionali è offerto dallo studio di Scotet (13), relativo alla situazione della Bretagna, regione francese che si discosta dalla realtà nazionale per l’isolamento della popolazione, di prevalente origine celtica, con proprie caratteristiche demografiche e che presenta zone con incidenza di FC particolarmente elevata (1/1787 rispetto ad altre con 1/3482) e con mutazioni CFTR caratteristiche in alcune sottoregioni. Dall’analisi del lavoro emerge come in queste condizioni uno studio sull’incidenza della FC non possa essere basato solo su dati del registro nazionale, ma debba essere integrato da informazioni provenienti da tutte le fonti possibili relative a casi di FC non notificati (certificati di morte, schede di dimissione ospedaliera, informazioni da laboratori di genetica, informazioni sulle interrruzioni di gravidanza etc). Il lavoro conclude per una incidenza della FC complessiva in Bretagna nel periodo 1960 – 1969 inferiore a 1/4000 per verosimili problemi di sottostima della diagnosi, più elevata nel periodo 1970-9 (1/2597) e 1980–9 (1/2364), con una successiva riduzione nel periodo 1990-99 (1/3055) probabilmente per effetto dell’introduzione della diagnosi prenatale.

Conclusioni su incidenza/prevalenza Come emerge da quanto descritto, gli studi sulla incidenza della FC derivati dai dati contenuti nei registri nazionali di patologia, non risultano conclusivi e la revisione dei lavori disponibili ha rilevato i limiti di questo tipo di analisi. Si tratta di analisi condotte retrospettivamente su coorti storiche che hanno riscontrato dati di incidenza estremamente variabili, con grandi differenze a livello regionale e nazionale ed in funzione della modalità di diagnosi (disponibilità o meno dello screening neonatale per FC). Come già ricordato all’inizio del paragrafo, la stima della incidenza della FC è complessa per molteplici ragioni, variamente prese in considerazioni nei vari articoli analizzati, tra le quali merita qui ricordare l’incompleta rappresentatività dei registri rispetto alla popolazione di riferimento, l’eterogeneità della malattia, con possibilità di diagnosi in epoca variabile anche tardiva, la possibilità di diagnosi mancate per morti precoci, abortività spontanea, interruzioni volontarie di gravidanza per FC, differente capacità di identificazione della malattia, per errori

33

diagnostici (test del sudore falsamente negativi), incompleta analisi genetica, applicazione dello screening solo a parte della popolazione; sfuggono infine ai registri i casi non riportati o mal classificati.

Pare oramai assodato che l’incidenza della FC sia variabile in nazioni ed etnie diverse non solo per problemi correlati alla metodologia diagnostica e i risultati riportati dai lavori analizzati confermano la differente incidenza tra la popolazione caucasica e non. Dall’analisi della letteratura dei registri FC emerge inoltre come, per l’esecuzione di studi accurati sulla incidenza della patologia, specie in realtà locali – regionali che si discostano dalla media della nazione analizzata, occorra fare ricorso anche a molteplici fonti di dati; ne é un esempio il lavoro per lo studio della FC in Bretagna, condotto a partire da dati del registro francese, ampiamente integrati con quelli provenienti da altre fonti,. Si può concludere che lo studio dell’incidenza della FC deve prevedere un analisi incentrata sulla realtà locale e deve prevedere l’integrazione dei dati del registro con informazioni provenienti da fonti eterogenee (schede di dimissione ospedaliera, certificati di morte, interruzioni di gravidanza, … approfondita analisi genetica).

Tabella 10 - Stima dell’incidenza della FC riportata negli studi derivati dai registri CF (alcuni studi sono riportati in altre sezioni del presente capitolo)

autore anno registro periodo incidenza stimata Kolberg H (16) 1982 Svezia 1968-1977 variabile, da 1:2200 a 1:4500 Kosorok MR (12) 1996 USA 1989-1991 1:2906 nei bianchi, 1:12163 non bianchi Corey M (2) 1996 Canada 1970 - 1989 1: 2500 complessiva, 1:891 nel Quebec Bossi A. (17) 1999 Italia 1988-1997 1: 4700. Hamosh A (18) 1998 USA 1994 1:3200 nei bianchi, 1:15.000 nei sogg di colore Scotet V (13) 2002 Francia 1960-1999 da 1:1787 a 1:3482 Bossi A. (14) 2003 Italia 1988-2001 1:4238. Dupuis A (15) 2005 Canada 1971-2000 1:2714 nel 1971-1987. Dal 1988 declino del 25% sino al 2000 1:3608

Bellis G (10) 2006 Francia 1994-2003 1:4600.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

Codice art 12

ANNO 1996

PRIMO AUTORE Kosorok periodo di osservazione

1989-1991

FOCUS: obiettivi - tema centrale

sviluppare un modello statistico per valutare l’incidenza della FC nei nati in USA che tenga in considerazione la possibile sottostima dell’incidenza dovuta ai casi di decesso prima della diagnosi; tale modello è poi applicato al registro USA per il periodo 1989-1991.

outcomes primari incidenza della FC in USA outcomes secondari Il modello proposto dagli autori permetterebbe di valutare eventuali differenze di

incidenza nei due sessi e nelle diverse razze (bianchi vs non bianchi). Quali risultati secondari dell’ analisi effettuata emergono dati sulla mortalità della malattia

FC e sulla età mediana di diagnosi (considerata separatamente nei due sessi e nei bianchi e non bianchi)

analisi 19.781 pazienti ricavati dal registro negli anni 1989, 1990, 1991 con informazioni complete a riguardo : data di nascita, eventuale data del decesso, età di diagnosi, etnia (bianca - non bianca), sesso Sviluppo di modello matematico. Il modello corregge per la possibile sottonotifica della malattia (stimata del 15%) e per le mancate diagnosi dovute a decessi prima della diagnosi.

principali risultati incidenza stimata nei bianchi di 1/2906 , più elevata di quanto in effetti risulti dai dati del registro USA - pari a 1:3500 - (Gregg et al. nel Wisconsin dove la popolazione è in prevalenza di bianchi ed è applicato lo screening neonatale per FC trova una incidenza 1:3421,)

incidenza stimata nei non bianchi 1/12163 (che diventa 1:10338 se aggiustata per 15% per sottonotifica) (in altri lavori in tale popolazione riportata incidenza 1:14000 – 1:17033).

Non sono riscontrate differenze nell’età mediana alla diagnosi tra maschi e femmine e tra bianchi e non bianchi. Il sesso femminile ed i non bianchi hanno prognosi peggiore.

34

L’eccesso di mortalità per FC rispetto alla popolazione generale non sarebbe più evidente dopo i 30 anni.

commento L’articolo offre un’ampia disamina sulla difficoltà di studi di incidenza in FC, che devono considerare differenze geografiche e nelle diverse etnie, tenere in considerazione la necessità di correzione per una possibile sottonotifica al registro dei casi accertati e per i decessi avvenuti prima della diagnosi di FC; inoltre gli autori evidenziano la diversità della FC da altre patologie croniche per cui sono stati sviluppati modelli statistici per il calcolo dell’incidenza (diversità dell’approccio statistico della FC rispetto ad altre malattie croniche in cui si considera starting event (per la FC la nascita?), failure event (per la FC momento della diagnosi?).

L’articolo offre poi un’ampia e complessa analisi dei modelli e metodi statistici e di calcolo impiegati per l’analisi in oggetto.

Risulta un lavoro estremamente complesso dal punto di vista metodologico, che affronta la problematica della stima di incidenza della FC e ben ne puntualizza le principali difficoltà e gli accorgimenti di cui si deve tenere conto. Le osservazioni riportate in merito all’incidenza sono analoghe ad altre presenti in letteratura, anche se purtroppo i dati riportati sono ormai datati di quindici anni; la conclusione sull’eccesso di mortalità per FC evidente solo in età inferiore a 30 anni pare non accettabile e comunque in contrasto con quanto rilevato in altre casistiche.

Il modello andrebbe applicato e validato per altre realtà, e aggiornato allo stato attuale codice art 13

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Scotet periodo di osservazione

1960-1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

1. definire l’incidenza della fibrosi cistica nell’intera regione della Bretagna e studiare il suo andamento nell’arco di tempo compreso tra 1960 e 1999.

2. definire la distribuzione geografica della patologia in modo tale da definire dei cluster 3. determinare lo spettro delle mutazioni presenti in Bretagna e analizzare la loro

distribuzione spaziale all’interno della regione outcomes primari incidenza della FC in Bretagna outcomes secondari analizzare la distribuzione geografica della FC e lo spettro delle mutazioni CFTR

nell'ambito delle sottoregioni bretoni analisi Calcolo dell’incidenza (casi FC/1000 nati vivi). Studio multifonte (oltre al registro

francese, files dei “medical care centers”, files dei laboratori di genetica, files della Sicurezza Sociale)

principali risultati L'incidenza complessiva della FC in Bretagna è di 1/2948. L'evoluzione nel tempo mostra una incidenza nel periodo 1960 – 1969 inferiore a 1/4000 per verosimili problemi di sottostima della diagnosi, una incidenza più elevata nel periodo 1970-9 (1/2597) e 1980 – 9 (1/2364), con una successiva riduzione nel periodo 1990-99 (1/3055) probabilmente per effetto della diagnosi prenatale (o a causa della minore parità o della minore consanguineità). Segnalata una incidenza particolarmente elevata nella regione del Finistère, pari a 1/1656 nel periodo 1980–89. Sono state individuate 62 diverse mutazioni con ottima detection rate (99,7%). VEDI ANCHE CAPITOLO GENETICA

commento I dati del Registro francese (sorto nel 1992) entrano solo marginalmente o per lo meno costituiscono solo una delle tante fonti (lo studio è condotto sui 520 pazienti FC nati in Bretagna dal 1.1.1960 al 31.1.1999). La Bretagna è una regione della Francia che non è rappresentativa dell’intera popolazione francese per l’isolamento della popolazione, di prevalente origine celtica, che ha proprie caratteristiche demografiche e che presenta zone con incidenza di FC particolarmente elevata (1/1787 rispetto ad altre con 1/3482) e con mutazioni CFTR caratteristiche in alcune sottoregioni.

codice art 14

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Bossi periodo di osservazione

1988-2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

stima dell’incidenza della FC in Italia, delle sue variazioni nel tempo e tra le diverse regioni; confronto con i dati derivati da altri registri FC

outcomes primari stima dell’incidenza della FC in Italia, delle sue variazioni nel tempo e tra le diverse regioni (analizzate inoltre età alla diagnosi, modalità di diagnosi, concentrazioni di cloro nel test del sudore, analisi del genotipo e frequenza delle singole mutazioni)

outcomes secondari confronto con l’incidenza di FC negli Stati Uniti, Francia, Belgio. Confronto dell’incidenza di FC fra le diverse Regioni in Italia

analisi pazienti diagnosticati come FC nel periodo 1988-2001. Calcolo dell’incidenza. Modello lineare generalizzato per spiegare la variabilità tra regioni

principali risultati E’ riportata una incidenza di 1/4298 nati/anno, che si è mantenuta sostanzialmente stabile nel corso del periodo analizzato, incidenza inferiore a quanto riportato in altre realtà Europee (Belgio, Francia) e Nord Americane (USA), con ampia variabilità tra le singole regioni italiane.

35

Abbassamento dell’età media dei pazienti alla diagnosi (4.7 mesi nel periodo 1988-1990, 1.6 mesi nel periodo 2000-2001) con incremento progressivo dei pazienti diagnosticati per screening (29% vs 74% nei periodi precedentemente ricordati, tendenza in accordo con la percentuale di nati sottoposti allo screening

commento I dati dei registri FC presentano numerose limitazioni per analisi approfondite e per spiegare le differenze osservate e, come ben emerso dall'articolo 047, i dati ricavabili dai registri FC devono essere integrati da altre fonti

L’articolo offre una disamina delle possibili motivazioni della bassa incidenza di FC in Italia e dei limiti dell'utilizzo dei dati dei registri FC per questo tipo di analisi.

codice art 15

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Dupuis periodo di osservazione

pazienti diagnosticati nel periodo 1971- 2000 (non riportato il numero).

FOCUS: obiettivi - tema centrale

stima dell'incidenza della FC in Canada nel periodo 1971-2000 e valutazioni sul possibile impatto della disponibilità del test genetico per FC

outcomes primari stima dell'incidenza della FC in Canada nel periodo 1971-2000 outcomes secondari valutazioni in merito al possibile impatto della disponibilità del test genetico per FC nelle

famiglie con storia di FC analisi Due diversi modelli non parametrici per la stima del trend dell’incidenza. Il modello di

Chong si basa sulla costanza del’incidenza fino a un certo momento, seguita da un calo di incidenza da quel momento. Aggiustamento per i dati troncati, relativi alle diagnosi non ancora effettuate

principali risultati L’incidenza media di FC fra i nati in Canada si è mantenuta pressochè costante (pari a 1/2714) nel periodo 1971-1987; dal 1988 l'incidenza della FC in Canada ha seguito un declino lineare sino a valori di 1/3608 nel 2000, pari ad un decremento del 25% nel periodo analizzato.

commento Il modello di studio è complesso. Gli autori stessi riconoscono i limiti dell’interpretazione di questa associazione temporale tra disponibilità dell’ analisi genetica ed declino dell’incidenza della FC osservato in Canada a partire dal 1988, anno precedente alla scoperta del gene: non è possibile dal lavoro ipotizzare un rapporto causa–effetto, mentre viene sottolineato che potrebbero essere intervenute altre variabili demografiche quali una riduzione della numerosità delle famiglie (ciò potrebbe in effetti avere un effetto contrario perché il test genetico è in genere offerto quando in famiglia il primogenito risulta FC), una riduzione della consanguineità nelle famiglie, fenomeni di migrazione di popolazione o di variazioni di etnia nella popolazione.

codice art 16

ANNO 1982

PRIMO AUTORE Kollberg periodo di osservazione

1968-1977

FOCUS: obiettivi - tema centrale

analisi della incidenza e della sopravvivenza della FC in Svezia

outcomes primari analisi della incidenza e della sopravvivenza della FC in Svezia (analizzate nuove diagnosi/anno, distribuzione dei pazienti per età, età alla diagnosi, incidenza, distribuzione geografica, mortalità)

outcomes secondari riferimento ai dati del registro USA per confronto sopravvivenza Svezia-USA analisi Calcolo dell’incidenza principali risultati Incidenza della FC in Svezia corretta per l’elevato numero di diagnosi mancate e per i dati

di mortalità; al momento dell’analisi riportata una incidenza stimata tra 1:2200 e 1:4500 (maggiore nel nord e valori inferiori nella Svezia centrale).

Confermata nel corso del decennio analizzato l’incremento numerico della popolazione FC inserita nel registro (116 pazienti nel 1968, 200 nel 1977; 8-9 nuovi casi /anno), la variazione della distribuzione per età (età mediana 5 vs 11 anni rispettivamente nel 1968 e 1977), con incremento progressivo del numero di adulti (pazienti in età > 18 anni 3% nel 1968 vs 9% nel 1977), e l’aumenta sopravvivenza (7.5 anni nel periodo 1968-1969 vs 16 anni nel periodo 1972-1977, ancora più marcato nei pazienti che non presentavano alla nascita ileo da meconio (17.8 anni 1972-1977).

L’autore tenta il confronta tra i dati svedesi con quelli americani, ma i dati risultano poco confrontabili per la diversità numerica dei campioni (inoltre le curve di sopravvivenza sono disponibili su 5 anni per la Svezia e su 10 anni per gli USA).

L’età alla diagnosi non è variata nei due periodi analizzati,con circa il 50% delle diagnosi effettuate entro il primo anno di vita.

commento Ha un suo valore storico perché testimonia le variazioni nel tempo della gestione della FC in una nazione: nascita della fondazione FC, creazione di un registro nazionale di patologia, creazione dei centri di riferimento.

codice art 17

ANNO 1999

PRIMO AUTORE Bossi

36

periodo di osservazione

1988-1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

bilancio del primo decennio di attività del registro italiano: analisi della metodologia di raccolta dei dati ed analisi epidemiologica della FC in Italia

outcomes primari analisi della metodologia di raccolta dei dati, analisi della distribuzione geografica dei pazienti FC in Italia, stima dell'incidenza della FC in Italia, età alla diagnosi, motivazione della diagnosi, valore degli elettroliti nel test del sudore in rapporto all'età alla diagnosi, età mediana di morte.

outcomes secondari analisi Calcolo dei vari tassi e rapporti, tra cui incidenza principali risultati Una prima parte del lavoro è dedicata all’analisi della metodologia di raccolta dati e di

lavoro del registro italiano. E’ analizzata la distribuzione geografica in Italia dei pazienti FC, che segue l’andamento

della distribuzione della popolazione generale (nel Nord: 44% popolazione italiana – 48% pazienti FC italiani; nel Centro 22% popolazione italiana – 18% pazienti FC italiani; nel Sud e Isole 34% popolazione italiana – 33% pazienti FC italiani).

E’ poi affrontato il tema della stima dell’incidenza della FC in Italia (1:4700, con grande variabilita' fra regioni) con analisi delle possibili ragioni della più bassa incidenza rispetto ad altre realtà europee e nord americane.

E’ discussa l’età alla diagnosi, in progressivo calo (con età mediana alla diagnosi 9.5 mesi, media 4 anni) e il cambiamento negli anni delle motivazioni che hanno condotto alla diagnosi (per sintomi (62%), per screening (13%), per ileo (5%).

E’ analizzato il valore della concentrazione di Cl e di Na nel test sudore (valori medi del Cl 101 mEq/l, valori medi del Na 91mEq/l) anche in rapporto alla età di diagnosi; viene confermata la tendenza a valori di Cl compresi tra 40 – 60 mEq/l nelle diagnosi poste in età adulta.

È offerta una descrizione della tipizzazione genetica dei pazienti italiani (la mutazione deltaF508 riscontrata nel 50% dei cromosomi testati) e la relazione con l’insufficienza pancreatica.

Confermato l’incremento dell’età mediana del decesso (14 anni nel 1988-1990, 19 anni nel 1994-1997) con divario tra i sessi (M 18.4 anni vs F 16.8 anni).

commento Articolo descrittivo, che spiega il metodo usato per la raccolta dati e riconosce i limiti della raccolta nel breve periodo, che ha lo scopo di fotografare la situazione italiana al 1997. Il calcolo dell’incidenza è solo un aspetto dei tanti affrontati da questo REPORT

codice art 18

ANNO 1998

PRIMO AUTORE Hamosh periodo di osservazione

1994

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Lo studio ha come obiettivo quello di comparare lo stato clinico di pz fibrocistici USA bianchi e di colore.

outcomes primari Incidenza di FC; principali variabili cliniche outcomes secondari analisi Confronto aggiustato tra proporzioni (Mantel-Haenszel) e tra variabili continue (analisi

della varianza – modello lineare generalizzato); studio ad hoc con matching per sesso ed età (4 controlli bianchi omozigoti per deltaf508 per ogni nero omozigote per deltaf508)

principali risultati Le due etnie hanno un’incidenza di fibrosi cistica fortemente diversa l’una dall’altra (1:3.200 nei pz bianchi e 1:15.000 nei pz di colore).

I pazienti di colore sono più giovani di 7 mesi alla diagnosi, pochi raggiungono l’età adulta, hanno un peggiore stato nutrizionale e una funzionalità polmonare leggermente inferiore rispetto ai pazienti bianchi. I pazienti di colore sono più malnutriti rispetto ai pz bianchi, sia per i percentili dell’altezza media (27.7 + 26.2 nei pz di colore versus 32.6 + 26.7) che per il peso (25.5 + 25.0 versus 28.8 + 25.8). Queste differenze inoltre si accentuano dopo aggiustamento per l’età. Peso medio per altezza nei pazienti di colore <18 anni di età minore (41.10 percentile vs 47.40). A dispetto dello scarso stato nutrizionale i pazienti di colore e bianchi ricevono la stessa supplementazione nutrizionale domiciliare. Infine i pazienti di colore hanno un minor numero di visite in day-hospital, mentre il numero di ospedalizzazioni è similare (questo probabilmente per un problema di ordine economico nell’accesso alle cure). Per quanto riguarda la mediana di sopravvivenza non ci sono differenze statisticamente significative, così come per il livello di cloro nel sudore. Piccole differenze per quanto riguarda i microrganismi infettanti: nei neri minor tasso di colonizzazione da parte di P. aeruginosa e Aspergillus, non differenze per la colonizzazione da B. cepacia, S. aureo e X. Maltophilia

L’ileo da meconio alla nascita è meno frequente nei pazienti di colore, che invece hanno una più elevata incidenza di sindrome da ostruzione intestinale distale.

Studio di matching: persistono le differenze per quanto riguarda lo stato nutrizionale, che pertanto non può essere considerato dipendente dal genotipo, ma piuttosto da riferire a motivi socio-economici.

37

Presenza nel 12.3% dei cromosomi della popolazione di colore di una mutazione, la 3120+1G A, che insieme ad altre 6 meno frequenti sono trovate solo nella popolazione di colore. Per determinare se queste differenze nelle mutazioni rendessero conto di differenze fenotipiche tra bianchi e di colore, è stata effettuata una correlazione genotipo-fenotipo tra i pazienti di colore. I 47 pazienti di colore omozigoti per la deltaF508 sono comparati con gli 11 composti eterozigoti 3120+1G A/deltaF508 e ciò che è emerso è che non ci sono differenze statisticamente significative per ciò che riguarda il sesso, l’età, l’età alla diagnosi, concentrazione dei cloruri nel sudore, la funzionalità polmonare, la percentuale di colonizzazione da Pseudomonas e S. aureo, la sufficienza pancreatica, l’ileo da meconio, il numero di ospedalizzazioni o di visite in day-hospital.

commento Questo studio è molto interessante in quanto si occupa di un gruppo di pazienti poco studiato

Confronto tra registri Nell’ambito degli studi epidemiologici sulla FC derivati dai registri di patologia, 5 lavori, pubblicati nel periodo 1988-2005, sono incentrati su analisi di “confronto tra registri” (confronto registro USA/Canada 1988 (19), 1999 (20), confronto registro Francia/USA e Canada 1993 (21), Francia /ERCF 1998 (22), confronto registro UK/ USA-Australia-Francia (23). Due lavori, incentrati su una analisi descrittiva sui dati del relativo registro nazionale, rispettivamente di Svezia e Germania, riportano osservazioni di confronto con altri registri in fase di discussione del lavoro (confronto Svezia/USA 1988 (14); confronto Germania/USA e Francia 2001 (25). Uno studio propone una analisi interna ai dati del registro europeo (ERCF), contenente quelli provenienti da UK, Austria, Danimarca, Francia, Germania, Irlanda, Olanda, Svezia (24). La tabella 11 offre una breve presentazione degli studi analizzati.

Tabella 11. Studi di confronto tra registri Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus pazienti

19 Corey 1988 CF Foundation USA e Canadian CF Foundation Registry

confronto tra i pazienti seguiti presso il centro di Boston e di Toronto, in merito ad outcomes clinici e di sopravvivenza

499 presso il centro di Boston e 534 pazienti presso il centro di Toronto

20 Lai 1999 CF Foundation USA e Canadian CF Foundation Registry

valutare comparativamente lo stato di crescita della popolazione CF negli USA e in Canada

29610 USA + 3145 Canada

21 Rault 1995 Registro francese, Canadian CF Foundation Registry, CF Foundation USA

descrizione di dati demografici, età alla diagnosi, sintomi alla diagnosi, genotipo dati microbiologici, alcuni aspetti terapeutici: confronto tra pazienti francesi e pazienti canadesi e USA

1739 pazienti francesi (53% M)

22 Delaisi 1998 Registro francese e Registro Europeo (ERCF)

confronto dei dati relativi ai pazienti francesi rispetto ai pazienti inseriti nel registro europeo per l'anno 1995

8831 del registro ERCF (M 53%) di cui 1457 (M 53%) francesi

23 Mc Cormick 2005 UKCFD, CF Foundation USA, Registro francese, Registro australiano

confronto registri di differenti nazioni, su dati biografici, antropometrici, funzione respiratoria (FEV1%), infezione respiratoria, osservando se esistano diversità sia nelle definizioni che negli outcomes

2673 pazienti UK di età < 18 anni nel 2001; confronto con i dati equivalenti più recenti disponibili per i registri di USA, Francia, Australia

38

24 Koch 1997 Registro Europeo (ERCF)

valutare l’ utilizzo di alcune terapie in rapporto all’età dei pazienti ed all’entità della compromissione respiratoria

6858 (UK 3433, Austria 77, Danimarca 290, Francia 820, Germania 1701, Irlanda 439, Olanda 22, Svezia 73)

25 Wiedemann 2001 Registro tedesco

analisi trasversale sulla morbilità e mortalità per FC dei pazienti seguiti pressi i centri tedeschi al 1997

4306

I lavori più rilevanti nell’ambito del “confronto tra registri” – almeno in termini di risvolti pratici che sono conseguiti alle osservazioni effettuate – sono i lavori di confronto tra i dati statunitensi e canadesi relativamente ai centri di Boston e di Toronto: una prima analisi di Corey del 1988 (19) evidenziava valori nutrizionali-antropometrici e di sopravvivenza superiori per il pazienti seguiti presso il centro canadese, ed il lavoro era incentrato sulla descrizione delle caratteristiche dei pazienti nei due centri e sul possibile differente approccio terapeutico, al fine di individuare le motivazioni della diversa sopravvivenza. Una differenza fondamentale nei trattamenti praticati dai due centri era rappresentata dal diverso regime dietetico e di supplementazione con enzimi pancreatici: dieta ipolipidica e con basso apporto enzimatico a Boston e dieta ad alto contenuto lipidico con enzimi pancreatici in dose elevata a Toronto. Erano inoltre ipotizzate quali possibili cause della differente sopravvivenza, una diversa disponibilità del ricorso alle cure o una differente prevalenza e gravità delle infezioni batteriche e/o virali. Successivamente, l’analisi di Lai del 1999 (20) suggeriva che l’elemento essenziale poteva essere proprio il differente approccio nutrizionale con ricupero del divario tra i due centri dopo che, anche a Boston, erano introdotti il regime dietetico e la supplementazione pancreatica già applicati a Toronto. Di fatti, peso e altezza medi erano al 30° percentile circa nei bambini CF USA e 4–5 percentili in più nei bambini CF in Canada (P<0.01), ma le percentuali rispetto al peso ideale (104%) erano simili nelle 2 popolazioni. Gli adulti presentavano un’altezza media simile (37° percentile circa), ma significativamente meglio erano i canadesi per peso (26 centile vs 21) e percentuale sul peso ideale (93% vs 90%). Comunque, le differenze riscontrate tra le due popolazioni non sono così marcate come quelle trovate nello studio (19). Gli autori sottolineano l’importanza di considerare sempre la variabilità tra centri, nei quali spesso i pazienti hanno caratteristiche e andamento differenti tra di loro. Inoltre ulteriore importanza è data al fatto che vengono utilizzati differenti standards di crescita nei due studi, rimarcando quanto sia importante tentare di scegliere gli stessi metodi per valutare l’accrescimento staturo-ponderale nei pazienti e omogeneizzare sempre più i risultati dei diversi studi. Lo studio di Corey può pertanto essere considerato un modello esemplare della proficua utilizzazione dei dati provenienti dai registri, perché, proprio a seguito delle evidenze raggiunte grazie al confronto tra i due centri, il regime dietetico iperlipidico con una maggiore supplementazione pancreatica è entrato di routine nel trattamento della FC. I due lavori relativi al confronto tra i dati del registro francese verso la realtà nord americana (21) e verso i dati del registro europeo (ERCF) (22) hanno il grosso limite che, in entrambi i casi, i dati francesi sono incompleti e spesso errati e quindi non permettono di trarre conclusioni significative. Un lavoro preliminare (21), eseguito su una piccola percentuale (27%) dei pazienti francesi e dopo un solo anno di esistenza del registro francese, ha confrontato i dati transalpini con quelli nordamericani ma la parzialità dei dati non permetteva una valida comparazione con i registri statunitense e canadese. Un secondo lavoro (22), effettuato al primo anno della partecipazione della Francia al ERCF, ha confrontato i dati francesi con quelli del registro europeo (comprendente dati di Germania, Austria, Danimarca, Francia, Gran Bretagna, Irlanda, Svezia) circa l’età media dei pazienti, genotipo, infezione respiratoria, funzionalità respiratoria, piano terapeutico, età media al decesso. I risultati ottenuti devono essere considerati come preliminari e gli autori stessi affermano la presenza di numerosi bias, primo fra tutti l’esiguità dei dati francesi in confronto a quella degli altri paesi europei, relativa al fatto che il lavoro fa riferimento al 1995, primo anno in cui i dati francesi sono stati inseriti nel registro europeo. Ulteriori bias per l’interpretazione

39

dei dati sono costituiti dal differente apporto dei singoli centri francesi al registro nazionale e quello delle singole nazioni al registro europeo costituisce un bias (la Gran Bretagna contribuisce per il 50% dei dati disponibili) e dalla disomogeneità tra le varie nazioni nella raccolta dei dati (per la funzionalità respiratoria, ad esempio, non erano disponibili in Francia più del 59% dei dati, contro il 72% dei dati europei). Queste problematiche dimostrano come in assenza di una omogeneità nella raccolta dei dati e della piena rappresentatività delle popolazioni studiate sia difficile giungere a conclusioni significative. Mc Cormick e coll. (23) si sono proposti di analizzare alcune variabili demografiche (età media, mediana, età media-mediana alla diagnosi), antropometriche (peso e altezza espressi in percentili, BMI), di follow up clinico (FEV1%, infezione polmonare) nei pazienti inglesi pediatrici e di valutare se esistano differenze tra i dati UK e quelli di altre nazioni, quali Francia, USA, Australia in base ai dati ricavabili dai relativi registri di patologia. Data le differenze nella raccolta dei dati tra i vari registri è stato possibile fare confronti plausibili solo per alcune variabili. Questo lavoro è uno dei primi tentativi di confronto internazionale tra dati di registri FC “rappresentativi “ e ormai ben consolidati nella loro attività pratica e di ricerca scientifica. Purtroppo l’analisi è condotta su poche variabili, e non si può trarre conclusioni in merito a differenze di outcome clinici nella FC tra le nazioni prese in considerazione. Per quanto concerne l’analisi interna all’ERCF, Koch et al nel 1997 hanno presentato un lavoro di analisi trasversale, in merito all’utilizzo di terapie respiratorie e nutrizionali in rapporto all’età ed al grado di compromissione funzionale respiratoria, per osservare se esistessero diversità nell’approccio terapeutico nelle singole nazioni partecipanti al registro (24). In generale, il numero dei trattamenti aumentava con la gravità della malattia polmonare. L’uso di mucolitici e corticosteroidi per via aerosolica mostrava invece importanti differenze nazionali indipendentemente dalla gravità della situazione polmonare. La supplementazione orale e la FKT respiratoria erano sorprendentemente meno praticate in età adulta. I dati disponibili non fornivano risposte a quesiti sull’efficacia della nutrizione sulla sopravvivenza. In realtà, i dati disponibili sono per più del 50% relativi alla Gran Bretagna, e, quindi, le osservazioni effettuate non possono essere considerate rappresentative della realtà europea. Inoltre deve essere considerato che questi dati derivano da un registro particolare, nato con l’intento di offrire valutazioni in merito alla terapia utilizzata, e quindi molto diverso dalla maggior parte degli altri registri di patologia esistenti per la FC. Oltre che a livello internazionale, è stato affrontato il confronto tra centri che afferiscono allo stesso registro nazionale. E’ il caso dell’ analisi trasversale sulla morbilità e mortalità per FC dei pazienti seguiti presso i centri FC tedeschi relativamente ai dati del 1997 (25), al fine di migliorare la qualità dell’assistenza ai pazienti, di favorire un confronto positivo tra i centri, di valutare l’efficacia delle cure applicate. Lo stesso lavoro ha confrontato i dati tedeschi con quelli francesi e statunitensi, ma l’elevata percentuale di pazienti tedeschi persi al follow up non permette di trarre conclusioni sui tassi di mortalità. Quale analisi collaterale al tema principale affrontato, vale a dire l’ incidenza e l’ epidemiologia descrittiva della FC in Svezia, dall’ analisi dell’articolo (16) emerge il tentativo di confronto tra i dati del registro svedese con i dati nord americani, ma i dati risultano poco confrontabili per la diversità numerica dei campioni (inoltre le curve di sopravvivenza sono disponibili su 5 anni per la Svezia e su 10 anni per gli USA). Per l’analisi e la scheda del lavoro vedi il paragrafo incidenza.

Conclusioni Dall’analisi dei lavori derivanti dal confronto tra i dati di registri nazionali per FC, si può concludere che, a parte il proficuo confronto tra la realtà di Boston e di Toronto (19, 20) che ha permesso di superare importanti differenze terapeutiche e di migliorare lo standard di cura della FC, mancano studi significativi di confronto internazionale tra registri. Sicuramente la non condivisione della modalità di raccolta dei dati (compresa la mancata condivisione delle definizione di eventi e del timing di questi) e l’incompletezza o non correttezza dei dati disponibili limita il valore dei registri per analisi di confronto.

40

Sono state osservate diversità nella raccolta dei dati relativi alla funzionalità respiratoria: in alcuni casi è riportato il valore migliore per anno, altre volte una singola misurazione per anno senza criteri di scelta, in altri casi si fa riferimento a media di più misurazioni, senza chiarire se la misurazione è effettuata in fase di stabilità di malattia o meno. Anche in merito alla raccolta dei dati microbiologici, spesso non è indicato quale sia il tipo di campione analizzato, il numero di esami batteriologici eseguiti per anno con conseguente difficile corretta classificazione tra infezione cronica e riscontro occasionale. Appare dunque indispensabile, per permettere una effettiva comparazione tra i dati, l’adozione di modalità comuni e condivise di raccolta delle variabili, nonchè della necessità del controllo di qualità sulla accuratezza dei dati inseriti nei registri. Inoltre dall’analisi della letteratura emerge come spesso non si tenga in considerazione il valore della rappresentatività dei dati disponibili rispetto alla popolazione che si intende analizzare (differente apporto dei singoli centri al registro nazionale, differente apporto delle singole nazioni al registro europeo). In conclusione, emerge come siano fondamentali l’accuratezza ed omogeneità della raccolta dei dati di un registro e quindi la necessità di continue revisioni della qualità dei dati, pur con le difficoltà derivate dalle normative in materia di privacy. Appare indispensabile la condivisione di definizioni degli eventi e del timing di questi; emerge la difficoltà di rendere omogenee le procedure di lavoro e quindi la necessità di formazione del personale dedicato all’inserimento dei dati localmente, con retraining nel tempo indispensabile anche per ovviare alla possibile rotazione/sostituzione del personale. Ne deriva pertanto, l’importanza del conoscere le realtà locali dei centri FC sia per la gestione clinica che per le abitudini nel report al registro, per poter correttamente utilizzare ed interpretare i dati per studi multicentrici.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 19

ANNO 1988

PRIMO AUTORE Corey periodo di osservazione

1972-1981

FOCUS: obiettivi - tema centrale

confronto tra pazienti seguiti presso il centro di Boston e di Toronto nell'anno 1992, relativamente al decennio precedente, in merito ad outcomes clinici e di sopravvivenza

outcomes primari età, sesso, peso,altezza, FEv1%, FVC%, età alla diagnosi, etnia, curve di sopravvivenza outcomes secondari analisi Sono state costruite curve di sopravvivenza con il metodo delle life tables per il confronto

tra i due centri. Confronti tra medie (T student) principali risultati 499 pazienti seguiti presso il centro di Boston (M 57%, età media 15.9 anni, range 1

mese-45anni) e 534 pazienti seguiti presso il centro di Toronto (M 58%, età media 15.2 anni, range 1 mese-43 anni) di prevalente razza bianca-etnia caucasica con distribuzione per etnia sovrapponibile tra i due centri. dati funzionali respiratori disponibili per 64% dei pazienti seguiti a Boston, per il 77% dei pazienti di Toronto

La funzione respiratoria espressa come FEV% predetto e l’età media (3.1 +/- 4.9 a Boston e 3.1+/- 5.1 a Toronto) e mediana (1.1 (0-39 a Boston e 0,9 (0-34) a Toronto) alla diagnosi era sovrapponibili per i pazienti dei due centri. Il trattamento era sovrapponibile tranne che per l’approccio dietetico-nutrizionale prescritto a Toronto con dieta ipercalorica ricca in lipidi ed elevato dosaggio di enzimi pancreatici. Per quanto riguarda la distanza dal centro, il 25% dei pazienti seguiti a Boston, contro solo il 2% dei pazienti di Toronto, risiede in altre province.

In entrambi i centri la sopravvivenza è superiore rispetto alla media nazionale, ma dopo i 10 anni, le curve di sopravvivenza del centro di Toronto sono decisamente migliori di quelle di Boston, con un' età mediana di sopravvivenza di 30 anni a Toronto contro i 21 anni di Boston (la mediana di sopravvivenza in Canada è 21 anni, negli USA è 19 anni).

Inoltre le curve di sopravvivenza analizzate per sesso -sebbene non disponibili per i pazienti di Boston- mostrano una migliore sopravvivenza nel sesso maschile,come suggerito dalla proporzione di maschi osservata nella distribuzione età-sesso dei pazienti in carico ai centri.

Per quanto riguarda l'altezza media, analizzata per età e per quinquennio, non si osservano differenze tra i sessi nei pazienti dei due centri in età inferiore a 8 anni e superiore a 25, mentre nella fascia 10 - 25 anni i pazienti di Boston hanno un’altezza inferiore (33°centile) rispetto a quelli di Toronto (43° centile).

41

Il peso dei maschi seguiti presso il centro di Boston è significativamente inferiore rispetto a quelli di Toronto (35°centile vs 43° centile), mentre nel sesso femminile non si osservano differenze statisticamente significative tra i due centri.

Per ciò che riguarda la percentuale del peso ideale per l'altezza, le femmine di Boston hanno un valore significativamente più alto (97%) rispetto alle femmine di Toronto (93%), mentre i maschi presentano un peso medio per l'altezza al 100%, valore significativamente migliore rispetto a quello riscontrato nel sesso femminile in entrambi i centri, senza differenze significative tra i due centri. I valori medi di FEV1% (presentato come percentuale del predetto per sesso e altezza), non mostrano differenze statisticamente significative nei due sessi tra i due centri, suggerendo che i pazienti che sopravvivono hanno comparabile funzionalità polmonare per la loro età e sesso

commento Anche gli autori di questo articolo hanno delle difficoltà a comprendere pienamente i motivi per i quali le due popolazioni mostrano delle differenze così importanti circa il peso, l' altezza e le curve di sopravvivenza, nonchè sul perchè il sesso femminile abbia un peso minore e una mortalità più elevata rispetto al sesso maschile, mentre la funzionalità polmonare non mostra grosse differenze.

Sono chiamati in causa l'approccio a regimi dietetici differenti ( a Toronto è utilizzata una dieta ad alto contenuto lipidico, mentre a Boston la dieta è ipolidipica), la differente supplementazione con enzimi pancreatici (da 20 a 30 capsule di enzimi a pasto nel centro di Toronto, versus Boston in cui vengono utilizzate molte meno capsule di enzimi), la disponibilità al ricorso alle cure (migliore per i pz di Toronto che avrebbero, rispetto a quelli di Boston, un miglior sistema sanitario, anche se non ci sono evidenze che pazienti di Boston trasferiti fuori per le cure hanno una migliore salute), la differente distribuzione e virulenza di virus e batteri, correlate ad una differente morbilità e mortalità nei pazienti.

Gli autori tuttavia affermano che non è possibile in questo studio dire se la scarsezza del peso sia secondaria alla malattia polmonare o se contribuisca alla mortalità, anche perchè i valori di FEV1% predetto in ciascun gruppo di età sono simili tra Boston e Toronto. Così come non c'è una buona spiegazione sul perchè le femmine presentino una crescita più stentata e una maggiore mortalità in entrambi i centri.

Pur con i limiti indicati all’epoca dagli autori stessi, in realtà questo studio ha avuto un valore storico fondamentale perchè ha indotto uno dei più radicali - e significativo in termini prognostici - cambiamenti nel trattamento della FC negli ultimi 20 anni.

Tale studio pertanto può essere considerato un modello esemplare della proficua utilizzazione dei dati provenienti dai registri per la ricaduta che i risultati ottenuti hanno comportato sul piano assistenziale: infatti proprio a seguito delle evidenze raggiunte grazie al confronto tra i due centri, il regime dietetico iperlipidico con una maggiore supplementazione pancreatica è entrato di routine nel trattamento della FC.

codice art 20

ANNO 1999

PRIMO AUTORE Lai periodo di osservazione

1992-94

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare comparativamente lo stato di crescita della popolazione CF negli USA e in Canada

outcomes primari altezza e peso outcomes secondari analisi Esclusione di outliers (oltre 4 DS). Confronto tra proporzioni (Chi quadro), e tra medie (t

test ed equazioni generalizzate con aggiustamento per misure ripetute e stratificazione per età). 6 zone percentili per l’altezza (<5, 5–10, 10–25, 25–50, 50–75, >75) e peso in funz del peso ideale distinto in > 110% (sovrappeso), 90–110% (normale), 85–90%

(sottopeso), 80–85% (malnutrizione lieve), 75–80% (malnutrizione di grado intermedio), e <75% (malnutrizione grave)

principali risultati Peso e altezza medi al 30 percentile circa nei bambini CF USA. 4–5 percentili in più nei bambini CF in Canada (P<0.01), ma percentuali rispetto al peso ideale (104%) simili nelle 2 popolazioni.

Adulti: altezza media simile, 37 percentile circa; significativamente meglio i canadesi per peso (26 centile vs 21) e percentuale sul peso ideale (93% vs 90%).

Le differenze riscontrate tra le due popolazioni non sono così marcate come quelle trovate nell’analogo studio di M. Corey e colleghi

Nella popolazione USA numero maggiore di pz omozigoti per la mutazione deltaF508 rispetto ai pz canadesi (55.2% vs 51.3%), un maggior numero di eterozigoti deltaF508/altra mutazione (42.1% vs 39.4%), mentre in Canada c’è un maggior numero di pazienti con mutazioni non deltaF508.

commento Gli autori sottolineano l’importanza di considerare sempre la variabilità tra centri, nei quali spesso i pazienti hanno caratteristiche e andamento differenti tra di loro. Inoltre ulteriore importanza è data al fatto che vengono utilizzati differenti standards di crescita nei due studi, rimarcando quanto sia importante tentare di scegliere gli stessi metodi per valutare l’accrescimento staturo-ponderale nei pazienti e omogeneizzare sempre più i risultati dei diversi studi.

codice art 21

ANNO 1995

PRIMO AUTORE Rault

42

periodo di osservazione

1992

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Descrizione dei dati del registro francese 1992 e confronto con le casistiche nord americane (Canada e USA)

outcomes primari dati demografici, età alla diagnosi, sintomi alla diagnosi, genotipo (delta F508 omozigote/eterozigote composto o altro), dati microbiologici, alcuni aspetti terapeutici e ricorso ai servizi sanitari

outcomes secondari analisi Descrizione principali risultati sono analizzati solo il 27% dei pazienti francesi. Questo rende poco affidabili i risultati. Ad

esempio il 28% dei francesi vs 58% degli USA ha più di 15 anni. Segue lunga tabella di confronto tra pazienti, soprattutto USA

commento Al di là dell’interesse e della necessità di simili valutazioni per conoscere l’epidemiologia della FC in singole nazioni-regioni e di valutare che gli outcomes clinici considerati non si discostino dai dati internazionali, questo è un lavoro preliminare (eseguito su una piccola percentuale di pazienti francesi e dopo solo un anno dalla diffusione dei questionari del registro) e metodologicamente incompleto (incidenza nazionale non calcolabile, se non per regioni dove sono attivati programmi di screening come in Bretagna; dati microbiologici che non tengono conto della modalita' di prelievo.

codice art 22

ANNO 1998

PRIMO AUTORE Delaisi periodo di osservazione

1995

FOCUS: obiettivi - tema centrale

confronto dei dati relativi ai pazienti francesi rispetto ai pazienti inseriti nel registro europeo per l'anno 1995

outcomes primari età media dei pazienti, genotipo, infezione respiratoria, dati funzionali respiratori (FEV1% predetto FVC% predetto), piano terapeutico, età media al decesso dei pazienti francesi al 1995, rispetto ai dati del registro europeo

outcomes secondari analisi Dato l’elevato numero di possibili confronti, l’inferenza statistica viene utilizzata per pochi

casi, con confronto tra proporzioni (chi quadro) principali risultati età media 12.6 anni per i francesi e di 14.6 anni per gli europei età media al decesso è di 18.2 anni (+/- 2.38 DS) in Francia e di 20.6 anni (+/- 0.85) in

Europa. Genotipo: i pazienti francesi sono meglio caratterizzati (89% vs 75% degli europei) e

omozigoti DeltaF508: 49% in Francia, 77% della Danimarca. infezione respiratoria: in Francia vi è un maggior numero di infezioni da S. Aureo ed H.

Influentiae (65% e 48% in Francia, versus 52% e 29% in Europa) e minore da P. Aaeruginosa (56% contro 60%).

funzionalità respiratoria: differenze solo nei pazienti > 18 anni in cui il 39% dei pazienti francesi ha un FEV1 del 40% contro un 29% europeo, e il 22% dei pazienti di questa età francesi ha una FVC > 90% contro il 31% nei pazienti europei.

dornase-alfa più utilizzato in Francia (55% contro 34%); profilassi antibiotica per via orale ed inalatoria, così come i corticosteroidi per via

inalatoria e i broncodilatatori sono meno utilizzati in Francia, malgrado uguale incidenza di fenomeni broncospastici.

commento Tali dati devono essere considerati come preliminari e gli autori stessi affermano la presenza di numerosi bias in questo lavoro, primo fra tutti la scarsezza del numero di dati dei pazienti francesi in confronto a quella degli altri paesi europei), relativa al fatto che il 1995 è il primo anno in cui i dati francesi sono stati inseriti nel registro europeo. Gli autori chiamano in causa anche l' "effetto centro", cioè il fatto che vi sia stato un differente apporto dei singoli centri francesi al registro e che alcuni centri abbiano influito con una percentuale di pazienti più elevata rispetto ad altri. Anche l’apporto dato al registro dalle singole nazioni è differente e costituisce un bias nell’interpretazione dei risultati (la Gran Bretagna contribuisce per il 50% dei dati disponibili!!) Si deve considerare inoltre che ciascun singolo paese ha differenti abitudini di raccolta dati (come si evince, ad es., dal fatto che per la funzionalità respiratoria non erano disponibili in Francia più del 59% dei dati, contro il 72% dei dati europei).

codice art 23

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Mc Cormick periodo di osservazione

analizzati i dati del registro UK del 2001 relativi a pazienti pediatrici "attivi" (cioè valutati almeno una volta nell'anno 2001 presso un Centro FC pediatrico UK)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Mettere a confronto registri di differenti nazioni, quali UK, Francia, USA, Australia, per dati biografici, parametri antropometrici (peso altezza), di funzione respiratoria (FEV1%), di infezione respiratoria, osservando se esistano diversità sia nelle definizioni che negli outcomes

outcomes primari dati demografici-antropometrici, outcomes clinici e microbiologici dei pazienti FC pediatricioutcomes secondari

43

analisi Analisi descrittiva, con confronto tra registri. Test di Mann Whitney per variabili continue (non gaussianamente distribuite), test Chi quadro per proporzioni

principali risultati data le differenze tra i vari registri nella raccolta dei dati è possibile fare confronti plausibili solo per alcune variabili. Il Regno Unito avrebbe la maggior età mediana (15 anni). La percentuale di pazienti con FEV1> 80% predetto è simile tra UK (53%) e Francia (54%), il 20% circa dei pazienti UK e Australiani sono sotto al 10° percentile per peso e altezza, l'Australia ha la più bassa età media alla diagnosi 81.8 mesi, vs 2.5 mesi UK, 3.1 mesi USA, 2.9 mesi Francia).

commento Questo lavoro è uno dei primi tentativi di confronto internazionale tra dati di registri FC “rappresentativi “ e ormai ben consolidati nella loro attività pratica e di ricerca scientifica. Purtroppo l’analisi è condotta su poche variabili, e non si può trarre conclusioni in merito a differenze di outcomes cliniche nella FC tra le nazioni prese in considerazione.

Inoltre questa analisi evidenzia problematiche relative alla rappresentatività dei singoli registri FC nazionali rispetto alla popolazione FC attesa (75% per gli USA, 43-59% Francia.); sottolinea il problema relativo alla correttezza - completezza dei dati soprattutto per quanto riguarda il follow up; la difficoltà infine nel condurre studi di questo tipo perchè nei singoli registri i dati sono raccolti con modalità e definizioni differenti (es per il FEV1 è riportato il migliore /anno o il valore medio/anno, in alcuni casi quello dell'ultima visita).

Viene inoltre posto il problema dei pazienti “attivi” vs tutti i pazienti codice art 24

ANNO 1997

PRIMO AUTORE Koch periodo di osservazione

non specificato periodo di studio [1994 (anno di inizio ERCF)-1996 (anno di integrazione tra ERCF e ESCF)?].

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare l’utilizzo in Europa di alcune terapie in rapporto all’età dei pazienti ed all’entità della compromissione respiratoria

outcomes primari utilizzo terapia steroidea e broncodilatatrice aerosolica, Dnase, FKT respiratoria, supplementi nutrizionali, enzimi pancreatici in rapporto all'età dei pazienti (considerate 4 classi di età) e della funzione respiratoria (considerate quattro classi funzionali in base al FEV% predetto)

outcomes secondari analisi Descrizione principali risultati 6858 pazienti (età media 13.6 anni, mediana 12 anni, FEV1 % medio 65.5) registrati nel

ERCF (comprendente dati da otto paesi: UK 3433, Austria 77, Danimarca 290, Francia 820, Germania 1701, Irlanda 439, Olanda 22, Svezia 73) pazienti distinti in quattro classi di età (<6 anni, 6-12, 13-17, >18) e in quattro classi in base al FEV1% del predetto (> 100, 71-100, 40-70%, <40).

In generale il numero dei trattamenti aumenta con la gravità della malattia polmonare. L’uso di mucolitici e corticosteroidi per via aerosolica mostra invece importanti differenze indipendentemente dalla gravità della situazione polmonare. L’uso dei corticosteroidi per via inalatoria varia dal 10% (Francia) al 36% (UK). I mucolitici sono molto usati in Germania (90%) e pressoché inutilizzati in Inghilterra. La DNAsi è molto utilizzata in Francia (49%) e poco in Inghilterra (16%). L’uso dei broncodilatatori aumenta con l’età dei pazienti pur non in presenza documentata di iper-reattività bronchiale. La supplementazione orale e la FKT respiratoria sono sorprendentemente meno praticate in età adulta. I dati disponibili non forniscono risposte a quesiti sull’efficacia della nutrizione sulla sopravvivenza.

La percentuale dei pazienti che utilizzano enzimi pancreatici diminuisce nell’età adulta per la presenza di forme con sufficienza pancreatica diagnosticate tardivamente, mentre si osserva una correlazione negativa non spiegata tra presenza di poliposi nasale e gravità della funzionalità polmonare.

commento Analisi descrittiva. Osservazioni interessanti, ma di valore limitato per una analisi sui registri FC per il fatto che in realtà questi dati derivano da un registro particolare che era nato con l’ intento di offrire valutazioni in merito alla terapia e quindi si discosta molto dalla realtà della maggior parte degli altri registri di patologia esistenti per la FC (dati su alcuni trattamenti sono presenti solo nel registro USA, Germania, Svizzero ?). Inoltre questo lavoro presenta il grosso bias dato dal fatto che i dati disponibili sono per più del 50% relativi a UK e quindi le osservazioni effettuate non sono rappresentative della realtà europea.

codice art 25

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Wiedemann periodo di osservazione

1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

descrizione dello stato di salute dei pazienti FC seguiti presso i centri FC tedeschi relativamente all'anno 1997, con confronto con altre realtà nazionali

outcomes primari stato di salute, dati demografici, genetici,microbiologici, complicanze, dati di trattamento outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (chi quadro) e tra medie (t Student )

44

principali risultati dati di follow up disponibili per 3448 su 4306 pz pazienti (partecipazione di 97/111 centri, di cui 15 centri per adulti); alla fine del 1997 erano vivi 4182 pazienti). Stato nutrizionale: bassi indici nutrizionali in 26.8% bambini-adolescenti, 38% adulti

funzione respiratoria: FEV1< 80% predetto nel 83.9% dei pazienti adulti, nel 42.5% pazienti pediatrici

prevalenza dell’infezione da P. aeruginosa: 76.4% negli adulti, 43.7% nei bambini, prevalenza infezione da B. cepacia: 2% nell’intera popolazione senza riferimento alla

classe di età, tasso di mortalità 1.4/100 pazienti età media di morte 21.9 anni (3 – 34 anni) Complicanze (follow up disponibile per 3448 pazienti): ABPA nel 5% dei bambini, 8.5 %

adulti; poliposi nasale che richiede trattamento chirurgico nel 4.8 % dei bambini, 4.4% degli adulti, emottisi massiva nel 0.6% dei bambini, nel 4.3% adulti; patologia epatobiliare nel 14.7 % dei bambini e nel 16.9% adulti, diabete mellito rispettivamente nel 2.3% e 16.8%.

Gli autori propongono poi una valutazione generica in merito all’approccio terapeutico; in Germania alcuni centri applicano la profilassi antibiotica nei confronti dell’infezione da S. aureus, mentre altri prescrivono antibiotici solo in caso di infezione sintomatica (ma mancano dati numerici), l’antibiotico per aerosol anti-P. aeruginosa è prescritto a circa il 30% dei pazienti tedeschi ed il 45% dei pazienti analizzati ha ricevuto almeno un antibiotico ev ; solo il 7% dei pazienti non assume enzimi pancreatici;la prescrizione di ac ursodesossicolico è frequente; meno del 2 % dei pazienti riceve supplementazione nutrizionale per gastronomia.

Solo in discussione sono presenti dati di confronto con il registro USA e francese, dati peraltro non significativi per l’elevata percentuale di pazienti tedeschi persi al follow up, che non permettono di trarre conclusioni sui tassi di mortalità tedeschi.

Gli autori stessi denunciano che la mortalità apparentemente più bassa rispetto a USA e Francia può essere imputata all’elevato numero 787 di pazienti persi al follow up, è cosi pure l’apparentemente basso numero di pazienti FC in Germania può essere attribuito a casi non diagnosticati o che sono seguiti privatamente e non riportati al registro.

commento Lavoro interessante come modello di studio, fotografia della situazione tedesca; questa analisi ha però avuto il merito di portare, in epoca successiva alla pubblicazione, in seguito nel 1999, all’accreditamento dei centri FC tedeschi.

Inoltre è segnalato nell’articolo che il database utilizzato per la raccolta dati (CFAS software FC evaluation System) permetterà ad ogni visita di valutare l’ andamento del paziente (analogia con il progetto Camilla-interfaccia con il registro italiano?)

5. ASPETTI GENETICI

a cura di Daniela Manunza e Maria Pia Forneris

Dalla clonazione del gene CFTR, responsabile della Fibrosi cistica, sono state identificate più di 1500 mutazioni, comprendenti delezioni (come nella più frequente mutazione della popolazione Caucasica, la deltaF508), mutazioni missenso, frame-shift, mutazioni del sito di splicing etc. Molto frequente è la percentuale di mutazioni “private”, definite tali in quanto ritrovate solo in alcune limitate popolazioni o, addirittura, in singoli individui. Le mutazioni del gene CFTR sono suddivise in 5 classi a seconda del difetto del gene e quindi della quantità e qualità di proteina prodotta, con gravità decrescente dalla I alla V classe. Un aspetto di particolare interesse nell’ambito della genetica FC è la ricerca di correlazioni genotipo-fenotipo, sia per le mutazioni più frequenti sia per quelle più rare. La ricerca sulla letteratura proveniente da Registri di patologia CF ha prodotto, in tema di epidemiologia genetica, 15 articoli. Di questi, 8 provengono dal Registro francese, 1 dal Registro UK, 1 dal Registro Europeo, 5 dal Registro della CFF USA Da una visione globale degli articoli analizzati emerge la possibilità di associare alla genetica l’andamento clinico della malattia, anche se non si possono trascurare fattori ambientali, socio-economici, culturali, nonché il ruolo, ancora indeterminato, dei geni modificatori. La tabella 12 riassume le caratteristiche degli articoli esaminati

45

Tabella 12. Studi su aspetti genetici Codice

articolo

Primo

autore

Anno Registro Focus pazienti

26 Kingdom 1996 CF Foundation USA analizzare le caratteristiche cliniche e il genotipo dei pz con fibrosi cistica e poliposi nasale trattata chirurgicamente

20198 (815 con poliposi nasale trattata chir) e 19383 controlli

27 Feingold 1998 Registro francese osservare la distribuzione di tre genotipi (∆F508/∆F508,∆F508/x, x/x) nella popolazione americana, canadese e francese

10988 USA, 2076 Canada, 2666 Francia

28 Feingold 1999 Registro francese frequenza allelica e genotipica delle diverse mutazioni tra i pz con e senza ileo da meconio

2666 (di cui 369 con ileo da meconio)

29 Guilloud-Bataille

2000 Registro francese Descrizione delle differenti mutazioni, la loro frequenza e la distribuzione nelle 22 regioni della Francia

2666

30 Koch 2001 Registro Europeo (ERCF)

comparare la frequenza e la severità delle principali manifestazioni cliniche in pazienti portatori di differenti classi di mutazioni

8963

31 Palomaki 2002 CF Foundation USA dare informazioni aggiuntive sulla distribuzione delle 25 principali mutazioni FC per una strategia sempre più fine di diagnosi prenatale

2605 (16% dei non ispanici presenti nel registro) – di 1969 genotipo

32 Dugueperoux 2002 Registro francese Studiare la relazione genotipo-fenotipo per la mutazione W846X

20 pz (10 W846X/DF508 e 10 DF508/DF508)

33 McKone 2003 CF Foundation USA confrontare la mortalità tra pazienti con le 11 mutazioni più frequenti in eterozigosi con la deltaF508 e omozigoti deltaF508

17853, 0-40 anni

34 Duguépèroux 2004 Registro francese Confronto incidenza e caratteristiche cliniche della FC per le 5 mutazioni più frequenti tra paz dell’ovest della Francia e paz di altre zone della Francia

8228 alleli in totale (1644 Francia ovest, 6584 resto della Francia). Oltre 5000 Deltaf508. 73 paz e 142 alleli delle mutazioni studiate

35 Duguépèroux 2004 Registro francese Descrivere il genotipo dei pz delle Isole Reunion (Oceano Indiano) che è noto essere ad alto rischio di sviluppare fibrosi cistica e di correlarlo al fenotipo; confronto con paz FC della Francia continentale

56

36 Maisonneuve 2004 CF Foundation USA Correlazione tra pancreatite e genotipo: in particolare correlazione tra la mutazione R334W e il manifestarsi di pancreatite

17871

37 Badet 2004 Registro francese Studiare la relazione genotipo-fenotipo nei pazienti con una lunga sopravvivenza e un lungo follow up.

114 con lunga sopravvivenza 3220, tutta l’altra popolazione CF 1057, popolazione CF > 18 anni

46

38 Duguépèroux 2005 Registro francese correlazione genotipo-fenotipo di due mutazioni rare, la 3849+10KbC�T e la 2789+5G�A

39 pz 3849+10KbC->T e 88 pz - 2789+5G->A

39 McCormick 2005 UKCFD correlazione genotipo-fenotipo nella popolazione asiatica vivente nel Regno Unito

50 pz asiatici, 143 paz bianchi

40 McKone 2006 CF Foundation USA analizzare il valore prognostico (mortalità) del genotipo CFTR, considerando soggetti con genotipo ad alto rischio vs quelli con genotipo a basso rischio

15651

Analisi degli articoli Lo studio di Kingdom e coll (26), ha l’obiettivo di analizzare caratteristiche cliniche e genotipo dei pz con FC e poliposi nasale trattata chirurgicamente. Questi pazienti hanno valori di FEV1% e FVC% più elevati, uno stato nutrizionale leggermente migliore rispetto ai controlli, ma un maggior numero di ospedalizzazioni e di ricorso a cure in day-hospital, nonché un più alto tasso di colonizzazione ed infezioni da Pseudomonas aeruginosa. L’analisi del genotipo ha messo in evidenza una più elevata prevalenza di omozigosi per F508del ed eterozigosi F508del/G551D. Lo studio di Feingold (27) osserva la distribuzione di tre classi genotipi (F508del/F508del, F508del/x, x/x) nelle popolazioni americana, canadese e francese. In tutti e tre i registri c'è una significativa discrepanza tra frequenze attese ed osservate dei tre genotipi: tale differenza è significativa per i dati americani e francesi ma non per quelli canadesi. E’ netta la prevalenza degli omozigoti F508del in tutti e tre i registri. Tale risultato sarebbe spiegabile con tre fattori: l' effetto di Wahlund che spiega la prevalenza degli omozigoti, l’erronea interpretazione dello studio molecolare che potrebbe aver identificato come omozigoti individui che in realtà sono eterozigoti e, in ultimo, la teoria secondo cui i pz omozigoti, essendo quelli che si rivolgono maggiormente ai centri di riferimento, per un maggior bisogno di cure, sarebbero quelli maggiormente screenati per le mutazioni. Un altro studio di Feingold et al (28) valuta la frequenza allelica e genotipica delle diverse mutazioni tra i pazienti francesi con e senza ileo da meconio (MI). La prevalenza di MI è del 13.8%, sovrapponibile a quella di altri studi. Dal punto di vista genetico, le 3 mutazioni più spesso associate a MI sono F508del, G542X e W1282X. Le mutazioni G551D e R117H sembrano negativamente correlate con MI. Dei 369 pazienti fibrocistici con MI il 56.9% sono omozigoti F508del, il 34.5% composti eterozigoti per la F508del e l’8.7% hanno due mutazioni diverse da F508del. Lo studio di M. Guilloud-Bataille et al (29) è stato condotto su 2666 pazienti FC, nati in Francia nel periodo 1992-1996, di cui sono descritte le mutazioni, la loro frequenza e la distribuzione nelle 22 regioni della Francia. Su 5332 cromosomi FC, 229 mutazioni rappresentano l’ 87% dei geni FC nella popolazione francese. La mutazione più frequente è la F508del (67.9%), con frequenza che varia da regione a regione, evidenziando un trend che si inserisce nel contesto europeo, aumentando da sud-est a nord-ovest. Seguono le mutazioni G542X, N1303K, 1717-1G�A, R553X e G551D. Data la variabilità nella distribuzione geografica delle mutazioni si rende di difficile applicabilità lo screening del portatore in Francia. Lo studio di Koch e coll (30) ha l’obiettivo di comparare la frequenza e la severità delle principali manifestazioni cliniche in pazienti con differenti classi di mutazioni. I pazienti sono suddivisi dapprima a seconda della appartenenza ad una delle 5 classi funzionali e successivamente in 6 sottogruppi che includono: omozigoti per la classe I, omozigoti per la classe II, omozigoti per la classe III, eterozigoti composti per mutazioni di classe II e III, pz con almeno una mutazione di classe IV e pz con almeno una mutazione di classe V. I pazienti portatori di mutazioni in classe IV o V hanno migliori outcomes. Lo studio di Palomaki et al (31) si propone di dare informazioni aggiuntive sulla distribuzione delle 25 principali mutazioni FC per mettere a punto una strategia più affinata di diagnosi

47

prenatale nella popolazione caucasica non-ispanica. Nello studio vengono presentate le distribuzioni cumulative delle mutazioni identificate e la detection rate nella identificazione delle coppie carrier. Per la mutazione F508del la detection rate del portatore è del 52.4%. Posta la incidenza di fibrosi cistica di 1:2500 e assumendo che il 75% delle mutazioni dei soggetti affetti è la F508del, allora un portatore con una mutazione F508del può essere identificato 1 volta ogni 33 individui testati nella popolazione generale. La difficoltà di determinare il portatore aumenta all’aumentare del numero delle mutazioni. Lo studio propone un metodo per identificare il portatore e le coppie portatrici al fine di migliorare la diagnosi prenatale. Il risultato finale dello studio è che lo stesso programma di screening per identificare le mutazioni può essere applicato sia ai nuovi nati che come test di diagnosi prenatale per l’identificazione del portatore e delle coppie portatrici. L’articolo spinge all’utilizzo della diagnosi prenatale con la stessa metodologia applicata nel determinare le mutazioni nei nuovi nati. L’ articolo di Duguépéroux e coll (32) ha l’obiettivo di valutare le caratteristiche cliniche e genetiche della popolazione FC portatrice della mutazione W846X vs omozigoti F508del. Tutti i 20 pz sono insufficienti pancreatici. I composti W846X/∆F508 hanno una migliore funzionalità polmonare e un maggior numero di questi pz raggiunge l'età adulta rispetto agli omozigoti F508del. Si può concludere che, sebbene W846X sia considerata una mutazione severa, i pz con questa mutazione presentano migliori indici antropometrici, migliore funzionalità polmonare e migliore prognosi. Questo articolo, sebbene viziato da una rappresentatività scarsa del campione, fa emergere la incostanza della correlazione genotipo-fenotipo. L' articolo di McKone et al (33) ha l’obiettivo di mettere a confronto il tasso di mortalità standardizzato nei pazienti con le 11 mutazioni più frequenti (G551D, G542X, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G-->T, 1717-1G-->A, deltaI507, R117H, 3849+10KbC-->T,2789+5G-->A) in eterozigosi con la F508del e gli omozigoti F508del. Il tasso di mortalità standardizzato non differisce tra gli omozigoti F508del e gli eterozigoti F508del con G551D, G542X, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G-->T, 1717-1G-->A, mentre pz con genotipo F508del/deltaI507, F508del/R117H, F508del/3849+10KbC-->T, F508del /2789+5G-->A hanno un tasso di mortalità significativamente più basso. Quest’ ultimo gruppo presenta anche una ritardata età alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore più bassi, migliori indici di accrescimento staturo-ponderale, minore insufficienza pancreatica, una migliore funzione polmonare e minore tasso di colonizzazione da parte di Pseudomonas aeruginosa. Si evince quindi che le maggiori differenze si riscontrano tra pazienti con genotipo di classe IV e V (che portano alla presenza di una certa quantità di proteina funzionante e fenotipo lieve), rispetto ai pazienti di classe II (per es. con F508del). Gli autori sottolineano inoltre, nell’ambito di uno stesso genotipo, la notevole variabilità fenotipica, probabilmente da ascrivere ad altri fattori genetici. Limiti di questo studio sono la sovrastima dei pazienti con insufficienza pancreatica, la cui definizione è molto aspecifica ed un possibile bias di selezione perché i pazienti che vivono più a lungo sono anche quelli più probabilmente genotipizzati. Lo studio di Duguépéroux et al (34) ha l’obiettivo di osservare la correlazione genotipo-fenotipo per le 5 mutazioni più frequenti nella Francia occidentale (F508del, deltaI507, 4005+1G�A, 1078delT, E60X e la W846X ). Tutti i pz eterozigoti composti per una di queste 5 mutazioni e la F508del sono comparati con pz omozigoti per F508del: si può notare che gli eterozigoti composti deltaI507/F508del, 4005+1G�A/ F508del e 1078del/ F508del non hanno differenze statisticamente significative per ciò che riguarda l’età alla diagnosi, l’accrescimento, la funzionalità polmonare, la colonizzazione batterica, le complicanze e i sintomi all’esordio; inoltre, tutti i gruppi di pz presentano insufficienza pancreatica. Invece gli eterozigoti composti E60X/F508del e W486X/F508del mostrano migliori indici antropometrici e migliore funzionalità polmonare, con una maggiore probabilità di raggiungere l’età adulta. Questo studio è interessante per la gestione del pz fibrocistico ad un livello locale, ma presenta il limite del ridotto numero di casi studiati. Un ulteriore studio di Duguépéroux et al (35) è stato condotto nelle Isole Reunion su dati del registro francese, valutando il rapporto fenotipo/genotipo per la mutazione Y122X (assai rara fuori da quel territorio). I pazienti Y122X omozigoti sono generalmente diagnosticati precocemente e presentano insufficienza pancreatica. L’ileo da meconio è presente nel 25%

48

dei soggetti indistintamente dal genotipo. I pazienti Y122X omozigoti o F508del eterozigoti composti presentano valori antropometrici significativamente più bassi di quelli F508del omozigoti. Non vi sono differenze statisticamente significative nei valori medi di FEV1 e FVC. La rilevanza scientifica del lavoro è scarsa perché la popolazione oggetto di studio è poco numerosa (56 pazienti) e viene indagata una mutazione caratteristica di quest’isola e rara altrove. L' articolo di Maisonneuve et al (36) ha l’obiettivo di stabilire la relazione tra genotipo e pancreatite nella popolazione FC. E’ stato condotto uno studio caso-controllo su dati del registro CF in cui i pazienti oggetto di studio che hanno presentato nell’arco dei 10 anni indagati almeno 1 episodio di pancreatite rappresentano i casi, i restanti pazienti i controlli. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi a seconda del genotipo: - gruppo 1: 2 mutazioni gravi (associate con insufficienza pancreatica) - gruppo 2: almeno 1 mutazione mild (associata con sufficienza pancreatica) - gruppo 3: genotipo incompleto o di cui non si conosce l’associazione con lo stato pancreatico. Il 2% di 17861 pazienti considerati hanno presentato pancreatite durante il periodo di studio: essi rappresentano solo lo 0.9% dei casi complessivi con insufficienza pancreatica, ma ben l'11.9% dei pancreas sufficienti. Il 19.0% delle pancreatiti è stato osservato per pazienti che presentano la mutazione R334W. In ordine decrescente hanno manifestato almeno un episodio di pancreatite coloro che presentano almeno 1 delle seguenti mutazioni mild: 2789+5G>A, R117H, R347P, 3849+10 kbC>T, A455E, G85E. Quindi, la mutazione R334W (abitualmente associata a sufficienza pancreatica) comporta un rischio 25.8 volte superiore di avere almeno un episodio di pancreatite rispetto ai pazienti con insufficienza pancreatica e genotipo senza R334W e 43.6 volte superiore di avere attacchi ripetuti di pancreatite. Gli autori sottolineano i limiti dello studio a causa delle poche mutazioni riportate nel registro CFF, per cui potrebbero esser tralasciate delle mutazioni importanti legate alla comparsa della pancreatite. Lo studio di Badet e coll (37) ha l’ obiettivo di valutare le caratteristiche cliniche e genetiche dei pz FC diagnosticati prima del quinto anno di vita e ancora in vita dopo il trentesimo anno, confrontandole poi con quelle di tutti i pz FC inseriti nel Registro francese. Questo è il primo studio descrittivo che valuta un così lungo periodo di follow-up. L’insieme dei dati clinici e genetici riscontrati in questi pazienti di lunga sopravvivenza e diagnosticati nella prima infanzia (114 pazienti) non si discostano significativamente da quelli della popolazione generale del Registro francese, lasciando qualche dubbio sul valore determinante in generale del genotipo sulla sopravvivenza e sul decorso della malattia. Il limite è ancora una volta il basso numero di soggetti sopravvissuti in esame. Un ulteriore articolo di Duguépéroux (38) dal Registro Francese studia la correlazione genotipo-fenotipo per due mutazioni rare, la 3849+10KbC�T e la 2789+5G�A, che alterano i siti di splicing e portano alla produzione di un mRna anomalo, con conservata produzione di piccole quantità di proteina funzionante (mutazioni mild). Gli eterozigoti per le 2 mutazioni in questione, rispetto agli omozigoti F508del, hanno un’ età media alla diagnosi più elevata, una minore necessità di supplementazione con enzimi pancreatici, una migliore funzionalità polmonare. Per il cloro nel sudore, i portatori della 3849+10KbC�T presentano valori meno elevati rispetto agli omozigoti F508del, mentre i pazienti con 2789+5G�A hanno valori molto simili agli omozigoti F508del. Quanto ai sintomi alla diagnosi, nei pazienti eterozigoti per 3849+10KbC�T e 2789+5G�A prevale la comparsa di sintomi respiratori, mentre gli omozigoti F508del presentano anzitutto problemi digestivi (ileo da meconio, diarrea); gli eterozigoti per la 2789+5G�A hanno un’elevata incidenza di poliposi nasale. Uno studio che ha l’obiettivo di valutare la correlazione genotipo-fenotipo nella popolazione asiatica vivente nel Regno Unito è quello di McCormick (39). Si osserva che i pazienti asiatici hanno parametri clinici peggiori rispetto agli omozigoti F508del caucasici. La classificazione delle mutazioni dei soggetti asiatici è molto difficoltosa, e per la maggior parte non si hanno dati riguardanti le mutazioni di cui sono portatori; c’è una prevalenza di mutazioni di classe I e II, nessuno di classe III e IV e solo 3 pz di classe V. Gli autori affermano che i valori peggiori rispetto agli omozigoti F508del caucasici potrebbero essere dovuti a molti fattori come il mancato screening neonatale, nonché fattori sociali,

49

culturali ed economici, che rendono difficoltoso l’accesso alle cure da parte di questi pazienti. Nello studio di McKone et al del 2006 (40) si suddividono i pz CF nelle categorie ad alto rischio (genotipo CFTR severo, con mutazioni di classe I e II) ed a basso rischio (genotipo associato a fenotipo più lieve, con mutazioni di classe III, IV e V), con l’ obiettivo di analizzare il valore prognostico del genotipo, quantizzando le differenze di sopravvivenza ad esso associate. Inoltre si è voluto esaminare quali caratteristiche fenotipiche possano spiegare l’associazione tra genotipo e sopravvivenza, e quindi se il genotipo possa essere un valore predittivo di sopravvivenza. Si osserva minore sopravvivenza nella categoria ad alto rischio e, conducendo un’analisi univariata in cui il genotipo è correlato a ciascuna variabile clinica, si vede che la funzionalità polmonare, il BMI e la funzionalità pancreatica sono gli outcomes che hanno il più grande effetto sull’associazione genotipo-sopravvivenza. In particolare, le principali differenze nel fenotipo sembrano correlarsi all’influenza del genotipo sulla funzionalità pancreatica, in quanto i pazienti che necessitano di enzimi pancreatici hanno una sopravvivenza inferiore. Con questo sistema della stratificazione del rischio sembra possibile dare al genotipo un valore prognostico, sebbene venga sottolineato come altri fattori, specie non genetici, possano influenzare il fenotipo e quindi la modalità di presentazione e di decorsodella malattia.

Conclusioni Da una visione globale degli articoli analizzati si osserva come la genetica possa in numerosi casi fornire indicazioni sull’espressione clinica della malattia, anche se numerosi altri fattori, sia ambientali (socio-economici e culturali) sia genetici (il ruolo ancora da definire dei geni modificatori), influenzano in modo rilevante la storia di ogni paziente. La letteratura analizzata conferma il valore prognostico negativo della omozigosi per deltaF508, condizione caratterizzata dall’ esordio precoce della malattia, spesso in epoca neonatale con ileo da meconio (articolo 28, in cui viene confermata la associazione positiva tra la deltaF508 e la G542X e ileo da meconio). Inoltre si rileva come altri genotipi “severi”, costituiti da mutazioni delle prime tre classi funzionali si associno a minore età alla diagnosi, più elevati livelli di cloruri al test del sudore, elevata prevalenza di insufficienza pancreatica, funzionalità polmonare e stato nutrizionale peggiori, maggior numero di infezioni e cronicizzazioni da Pseudomonas aeruginosa, maggior numero di complicanze e minore sopravvivenza (33, 30, 40). Numerosi sono gli articoli tratti dal registro francese: essi peccano di solito in numerosità del campione e spesso incentrano la loro attenzione su mutazioni rare (come la Y122X o la 3849+10KbC�T e la 2789+5G�A degli studi di Duguépéroux e coll, 38) o su regioni ristrette della Francia (come la Bretagna nello studio di Scotet e coll (13) o l’ ovest della Francia nello studio di Duguépéroux, 32). D’altro canto, va considerata l’ importanza di questi studi a livello locale, nonchè la possibilità di prendere come modello queste popolazioni per condurre analisi simili anche in altre realtà. Abbiamo poi la conferma che la FC è una patologia poco frequente nelle popolazioni afro – americane, con differenze rispetto ai caucasici soprattutto per quanto riguarda lo stato nutrizionale, probabilmente da riferire a motivi socio-economici più che genetici. Valori più bassi di FEV1 e FVC% e stato nutrizionale peggiore sono riscontrati anche nei pazienti di etnia asiatica, specie di sesso femminile, anche se i fenotipi dei pazienti con genotipo deltaF508 omozigote sono pressoché sovrapponibili tra asiatici e caucasici. In definitiva, i dati provenienti dai registri di patologia sulla FC, offrono un interessante panorama delle problematiche di genetica clinica, specie per quel che riguarda le associazioni genotipo / fenotipo. Di fatti, la possibilità di analizzare grandi numeri di pazienti caratterizzati dal punto di vista genetico consente di evidenziare numerose associazioni tra caratteristiche genetiche ed espressione clinica della FC. Ciò può essere di aiuto al clinico da vari punti di vista: può essere possibile infatti programmare follow up più attenti ed atteggiamenti terapeutici più intensi ed aggressivi nei pazienti con genotipo “sfavorevole” e viceversa modulare su un atteggiamento più permissivo il programma terapeutico del paziente con genotipo “lieve”. Questo stesso riconoscimento di genotipi “severi” e “lievi” potrebbe essere di aiuto nelle fasi di consiglio genetico a coppie con rischio elevato di avere un figlio con FC, cui si debba dare adeguate informazioni sulla FC, sulle sue espressioni e quindi, almeno

50

probabilisticamente, su una prospettiva prognostica. Inoltre, la possibilità di raccogliere informazioni su scala nazionale, può consentire di conoscere adeguatamente le caratteristiche di pazienti con genotipi rari o appartenenti ad etnie in cui la FC è poco frequente. Infine la conoscenza della distribuzione della frequenza delle mutazioni, potrebbe essere d’aiuto nel programmare interventi di screening, basati di solito anche sul test genetico, per indirizzare il pannello di mutazioni cercate nel numero e nel tipo verso ciò che più di frequente si ritrova in una certa area geografica o in settori della popolazione a rischio. Naturalmente, è opportuno che vi sia prudenza in qualsiasi di queste fasi, dal momento che l’interferenza di altri fattori genetici (modulatori) e di fattori ambientali rende comunque variabile l’esito clinico e l’espressione fenotipica.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 26

ANNO 1996

PRIMO AUTORE Kingdom periodo di osservazione

1992-93

FOCUS: obiettivi - tema centrale

analizzare le caratteristiche cliniche e il genotipo dei pz FC con poliposi nasale trattata chirurgicamente

outcomes primari Genotipo; età, età alla diagnosi, sesso, funzionalità polmonare, livelli di cloruri nel sudore, presenza di funzionalità pancreatica, colonizzazione da Pseudomonas e da S.Aureo, stato nutrizionale; numero di ospedalizzazioni, di visite in day-hospital e di esacerbazioni acute per anno.

outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (chi-quadro) e tra medie (T di Student), senza aggiustamento principali risultati 20198 soggetti (di cui 815 con poliposi nasale trattata chirurgicamente e gli altri 19383

utilizzati come gruppo di controllo). Meno del 40 per cento dei soggetti avevano informazioni genetiche. I pazienti con poliposi nasale trattati chirurgicamente hanno valori di FEV1% migliori rispetto ai controlli (75,2 vs 69,6 p<0,001); meglio anche FVC%, stato nutrizionale; maggior numero di ospedalizzazioni e di ricorso alle cure in day-hospital, più alto tasso di colonizzazione ed infezioni da Pseudomonas aeruginosa. Età alla diagnosi, funzionalità pancreatica, colonizzazione da S. aureus e livelli di cloruri nel sudore: differenze non significative.

Maggiore prevalenza di omozigosi per deltaF508 e eterozigosi deltaF508/G551D nei pazienti con poliposi nasale trattata chirurgicamente rispetto al gruppo di controllo. Inoltre la prevalenza dei composti eterozigoti o di genotipi presentanti mutazioni non deltaF508 era più bassa.

commento Popolazione molto numerosa, un numero molto vasto di outcomes. Problema frequente nei pz FC, lo studio non aggiunge niente di nuovo a ciò che già si sapeva sul problema. Inoltre non vi è stato aggiustamento per alcuna variabile (es sesso, età)

codice art 27

ANNO 1998

PRIMO AUTORE Feingold periodo di osservazione

1996 per il registro americano, 1995 per il canadese e dal 1992 al 1996 per il francese; osservazione di 1 anno per il registro americano e canadese e 5 anni per il francese

FOCUS: obiettivi - tema centrale

osservare la distribuzione di tre genotipi (∆F508/∆F508,∆F508/x, x/x) nella popolazione americana, canadese e francese

outcomes primari distribuzione del genotipo outcomes secondari analisi confronto tra proporzioni osservate e attese secondo la legge di Hardy-Weinberg,

attraverso test Chi quadrato principali risultati In tutti e tre i registri c'è una significativa discrepanza tra frequenze attese ed osservate

dei tre genotipi, ma la differenza è significativa per i dati americani e francesi e non per quelli canadesi. Netta prevalenza degli omozigoti ∆F508 in tutti e tre i registri. Risultato spiegabile con tre fattori: l' effetto di Wahlund che però spiega la prevalenza degli omozigoti, la erronea interpretazione dello studio molecolare che potrebbe aver identificato come omozigoti individui che in realtà sono eterozigoti e, in ultimo, la teoria più accreditata dagli autori secondo cui i pz omozigoti, essendo quelli che si rivolgono maggiormente ai centri di riferimento, perchè bisognosi di un maggior numero di cure, sarebbero quelli maggiormente screenati per le mutazioni.

51

commento Soggetti FC americani e canadesi seguiti per 1 anno e quelli francesi per 5 anni, lasso di tempo in cui il numero di pz CF omozigoti per ∆F508 sarà sicuramente aumentato. Inoltre gli autori affermano che le informazioni relative alla mutazione del gene CFTR erano riportate per il 52.6% dei pz CF americani, per il 67.7% dei canadesi e per il 90.4% dei francesi, per cui sembra sia presente un bias di selezione. In più per il registro francese è stato condotto un ulteriore studio in cui la frequenza genica veniva calcolata in 4 fasce di età (0-5 anni, 5-10 anni e già qui c'è un errore di campionamento, sarebbe dovuto essere 6-10 anni, che poi si ripete per le altre due categorie 10-20 e >20 anni), senza però spiegare i dati ottenuti. Sicuramente l'idea di valutare la distribuzione del genotipo ∆F508 è interessante, ma forse andrebbe condotta in maniera diversa.

codice art 28

ANNO 1999

PRIMO AUTORE Feingold periodo di osservazione

1992-96

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare la frequenza allelica e genotipica delle diverse mutazioni tra i pz francesi con e senza ileo da meconio; valutare la incidenza di ileo da meconio in 7 differenti genotipi

outcomes primari Ileo da meconio e genotipo outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (chi-quadro) non aggiustato. principali risultati Sono state analizzate le 12 mutazioni più frequenti nella popolazione francese. Sono 3 le

mutazioni più frequentemente associate a ileo da meconio nei pazienti fibrocistici: deltaF508 (74.1% nei pazienti con MI contro il 67% dei pazienti senza MI), G542X (3.7% contro 2.3%) e W1282X (1.4% contro lo 0.5%). Singolare il fatto che le mutazioni G551D e R117H sono negativamente correlate con l’ ileo da meconio.

Dei 369 pazienti fibrocistici con MI il 56.9% sono omozigoti deltaF508, il 34.5% eterozigoti per la deltaF508 e un’altra mutazione e l’8.7% hanno due altre mutazioni. Sottolineata l’importanza dei fattori ambientali e dei geni modificatori (uno localizzato sul cromosoma 19) per quanto riguarda la predisposizione familiare per la presentazione di ileo da meconio

commento Conferma la stretta correlazione tra l’omozigosi deltaF508 e la gravità delle manifestazioni cliniche della malattia

codice art 29

ANNO 2000

PRIMO AUTORE Guilloud-Bataille periodo di osservazione

1992-96

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la differenza delle mutazioni nelle 22 regioni della Francia

outcomes primari Frequenza di mutazioni outcomes secondari analisi Descrizione. Per confronto tra proporzioni tra diverse regioni, test chi-quadro principali risultati Sono stati analizzati un totale di 5332 cromosomi FC ed è stato dimostrato che 229

mutazioni differenti rappresentano il 87% dei geni FC nella popolazione francese. La mutazione più frequente è la DF508 (67.9%) con una frequenza regionale che

presenta una differenza significativa da regione a regione, evidenziando un trend che si inserisce nel contesto europeo, e con una frequenza che aumenta da sud-est a nord-ovest. La stessa situazione è stata osservata in Italia e nel Regno Unito.

Seguono le mutazioni G542X (2.5%), N1303K (2.0%), presentando lo stesso trend che hanno in Italia, Spagna e Belgio. Poi le mutazioni: 1717-1GàA (1.2%), R553X (0.8%) e G551D (0.7%). Chiara variazione nella distribuzione geografica delle mutazioni rendendo di difficile applicabilità lo screening del portatore in Francia. Alcune mutazioni hanno una frequenza relativamente alta in alcune regioni ma molto bassa in altri

commento Lo studio descrive una popolazione ampia. La distribuzione delle mutazioni nella popolazione francese è descritta in modo completo ed esaustivo. Inoltre vengono paragonate le frequenze delle mutazioni con quelle di altri paesi europei.

codice art 30

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Koch periodo di osservazione

Dal 1997 al 2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

comparare la frequenza e la severità delle principali manifestazioni cliniche della malattia in un gruppo di pazienti portatori di differenti classi di mutazioni.

outcomes primari Età, peso, necessità di supplementazione con enzimi pancreatici, funzionalità polmonare (FEV1% e FVC% del predetto), complicanze quali: DIOS, diabete mellito, patologie della colecisti, e infine prevalenza di infezioni da P. aeruginosa, B. cepacia, S. auerus, H. influentiae, S. maltophilia, C. albicans, A. fumigatus e micobatteri atipici

outcomes secondari analisi Analisi descrittiva (medie e intervalli di confidenza al 95%), volutamente senza inferenza

52

principali risultati 8963 pz (76% del totale) avevano le informazioni di tipo genetico. I pazienti portatori di mutazioni in classe IV o V hanno migliori outcomes (età media più alta, minore necessità di supplementazione con enzimi pancreatici, migliori indici di stato di nutrizione, migliore funzionalità respiratoria, minore frequenza di complicanze e più bassa prevalenza di infezioni da Pseudomonas specie nei pazienti > 18 anni) , in particolare nei confronti dei pazienti portatori di mutazioni di classe II. Gli intervalli di confidenza dei pazienti di classe IV sono gli unici che non si sovrappongono con tutti gli altri

commento Numero molto ampio di pazienti e di confronti, dato l’’elevato numero di classi di esposizione e di esiti. Lo studio assolve bene l’obiettivo di natura esplorativa, senza ipotesi mirate a priori

codice art 31

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Palomaki periodo di osservazione

2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

dare informazioni aggiuntive sulla distribuzione delle 25 principali mutazioni FC per mettere a punto una strategia sempre più affinata di diagnosi prenatale nella popolazione caucasica non-ispanica.

outcomes primari Frequenza di mutazioni outcomes secondari analisi Descrizione di frequenze di mutazioni. Confronto tra due fonti: il CF Genetic Consortium e

il CFF Registry. principali risultati 2605 (16% dei non ispanici presenti nel registro) di cui 1969 sono genotipizzati. Nello

studio vengono presentate le principali mutazioni nella popolazione non ispanica, le distribuzioni cumulative delle mutazioni identificate e la detection rate nella identificazione delle coppie carrier. Per la mutazione DF508 la detection rate del portatore è del 52.4%.

commento Conoscendo la distribuzione delle mutazioni nella popolazione FC, si può arrivare a stimare la frequenza del portatore. Per esempio, posta la prevalenza della fibrosi cistica di 1:2500 e che il 75% delle mutazioni dei soggetti affetti è la DF508, allora un portatore con una mutazione DF508 può essere identificato 1 volta ogni 33 individui testati nella popolazione generale. La difficoltà di determinare il portatore aumenta all’aumentare del numero delle mutazioni

Lo studio propone un buon metodo per identificare il portatore e le coppie portatrici al fine di migliorare la diagnosi prenatale. Il risultato finale dello studio è che lo stesso programma di screening per identificare le mutazioni può essere applicato sia ai nuovi nati che come test di diagnosi prenatale per l’identificazione del portatore e delle coppie portatrici.

I risultati ottenuti sono molto utili per l’applicazione nella popolazione oggetto di studio e cioè i caucasici non-ispanici. L’articolo spinge all’utilizzo della diagnosi prenatale con la stessa metodologia applicata nel determinare le mutazioni nei nuovi nati. La validità dello screening è però da verificare e consolidare. Potrebbe essere interessante studiare e verificare la frequenza dei portatori nella popolazione e, soprattutto, trovare un metodo di screening adeguato per la loro identificazione.

codice art 32

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Duguépéroux periodo di osservazione

1994-1999, pazienti attivi al 1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studiare la relazione genotipo-fenotipo per la mutazione W846X

outcomes primari Età alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore, stato microbiologico, funzionalità polmonare (FEV1% e FVC% del predetto), come indici di un buon accrescimento staturo-ponderale il BMI, lo z-score, la funzionalità pancreatica; sintomi che hanno portato alla diagnosi.

outcomes secondari analisi 10 pz eterozigoti composti W846X/DF508 e 10 pz omozigoti DF508/DF508. Il follow-up è

completo; confronto tra proporzioni (Chi quadro, test di Fisher), e tra medie (t test) principali risultati Età media alla diagnosi: non c’è differenza significativa tra i due gruppi eccetto per 2

diagnosi tardive nei pazienti eterozigoti composti (29 anni per un uomo e 27.4 per una donna.

Status del pancreas: tutti i 20 pazienti sono insufficienti. Status microbiologico: colonizzazione da Preudomonas aeruginosa: sono colonizzati

maggiormente gli omozigoti con differenza significativa- borderline (p= 0.057). Funzionalità polmonare: i valori medi di FEV1 e FVC sono più alti nei pazienti eterozigoti

che negli omozigoti (73.5% e 80.9% rispettivamente negli eterozigoti contro 53.9% e 68.9% rispettivamente negli omozigoti); la differenza non è tuttavia significativa.

Sintomi che portano alla diagnosi: non si rilevano differenze significative eccetto per un elevato rischio di diarrea alla diagnosi nei pazienti eterozigoti (p<0.03). Anche se la differenza non risulta significativa, tuttavia una più elevata proporzione di pazienti eterozigoti diventa adulta rispetto agli omozigoti (pazienti > 15 anni, 70% contro 40%)

53

Valori antropometrici più elevati nei pazienti eterozigoti ma con differenza non significativa.

I migliori risultati antropometrici e di funzionalità respiratoria associati ad una maggiore probabilità di diventare adulti nei pazienti eterozigoti rispetto agli omozigoti porta a concludere che sebbene la mutazione W846X sia una mutazione grave è tuttavia associata con sintomi polmonari lievi ed una maggior probabilità di diventare adulti.

commento Generalmente una mutazione nonsenso come la W846X associata alla mutazione grave DF508 è correlata con sintomi severi. Nel caso studiato sono state fatte due ipotesi:

- la proteina troncata mantiene funzioni residuali - mRNA splicing può produrre un piccolo quantitativo di proteina in alcuni tessuti che fa

diminuire gli effetti della mutazione. Il numero eccessivamente piccolo di pazienti può giustificare la non significatività di

differenze notevoli quali ad esempio la funzionalità respiratoria. Queste differenze hanno, infatti, rilevanti conseguenze cliniche dal momento che il FEV1 del 75% significa un grado di ostruzione lieve ed una bassa morbilità, mentre un ostruzione del 50% porta all’insufficienza respiratoria grave e ad invalidità permanente.

Lo studio è molto accurato in cui tutte le definizioni degli outcomes. codice art 33

ANNO 2003

PRIMO AUTORE McKone periodo di osservazione

1-1-‘91/31-12-‘99

FOCUS: obiettivi - tema centrale

confrontare il tasso di mortalità standardizzato nei pazienti con le 11 mutazioni più frequenti(G551D, G542X, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G-->T, 1717-1G-->A,deltaI507, R117H, 3849+10KbC-->T,2789+5G-->A) in eterozigosi con la deltaF508 e gli omozigoti deltaF508.

outcomes primari E' stata analizzata pertanto la relazione tra mortalità e genotipo CFTR (rapporto genotipo-fenotipo)

outcomes secondari analisi Seguiti 17853 pz dei 28455 totali. 96870 annixpersona. Tassi di mortalità standardizzati

per età e sesso. Confronti tra FEY1, altezza e peso attraverso regressione. Problema dei confronti multipli.

principali risultati il tasso di mortalità standardizzato non differisce tra gli omozigoti deltaF508 (21.8/1000 annixpersona) e gli eterozigoti deltaF508 con G551D, G542X, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G-->T, 1717-1G-->A, mentre pz con genotipo deltaF508/deltaI507 (4,7), deltaF508/R117H (8.0), deltaF508/3849+10KbC-->T (11.9), deltaF508/2789+5G-->A (4.4) hanno un tasso di mortalità significativamente più basso rispetto agli omozigoti deltaF508.

Quest’ultimo gruppo presenta anche una maggiore età alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore più bassi, migliori indici di accrescimento staturo-ponderale (Peso in Kg e altezza in cm), minore insufficienza pancreatica, una migliore funzione polmonare (valutata come sempre con valori di FEV1 e FVC % del predetto) e minore tasso di colonizzazione da Pseudomonas Aeruginosa.

Le maggiori differenze si riscontrano tra la classe IV e V (mutazioni che portano alla presenza di una piccola quantità di proteina funzionante) e classe II (in cui rientra la mutazione deltaF508 che sappiamo essere la mutazione più frequente in assoluto nella popolazione FC caucasica). Le classi IV e V hanno parametri migliori rispetto a quelli di classe II (in cui come è ben noto sono raggruppati principalmente i portatori della mutazione deltaF508).

commento L'articolo ha una rilevanza piuttosto elevata perchè aiuta a confermare alcuni dati sicuramente già noti, ma con un campione di pazienti molto ampio (17853 pz) in un follow-up di ben 9 anni, analizzando un numero molto esteso di outcomes e di mutazioni.

Tra i limiti di questo studio, la sovrastima dei pazienti con insufficienza pancreatica. Infine i pazienti che vivono più a lungo sono anche quelli più facilmente genotipizzabili (bias di selezione).

codice art 34

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Duguépéroux periodo di osservazione

1994-2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Confronto incidenza e caratteristiche cliniche della FC per le 5 mutazioni più frequenti tra paz dell’ovest della Francia e paz di altre zone della Francia. Tutti i pz composti eterozigoti per una di queste 5 mutazioni e la deltaF508 sono comparati con pz omozigoti per deltaF508

outcomes primari Sesso, età media, età alla diagnosi, sintomi che hanno portato alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore, stato nutrizionale, funzionalità polmonare, microbiologia, complicanze e stato di sufficienza pancreatica

outcomes secondari analisi Confronto non aggiustato tra proporzioni (chi-quadro e test di Fisher) e confronto tra

medie (t di Student)

54

principali risultati Studiati 73 pz. Di questi 3 sono morti (1 era portatore del genotipo W846X/deltaF508, un altro deltaI507/deltaF508 e l’ultimo E60X/deltaF508 ). 8228 alleli in totale (1644 Francia ovest, 6584 resto della Francia). Oltre 5000 Deltaf508, 142 alleli delle mutazioni studiate. Le mutazioni più frequenti nella Francia occidentale sono la deltaF508 (68% versus il 61% delle altre regioni della Francia) e 5 mutazioni ( deltaI507, 4005+1GàA, 1078delT, E60X e la W846X ) con una differente distribuzione nelle 3 regioni della Francia occidentale. In Bretagna prevalgono la 1078delT, la 4005+1GàA e la W846X, in Normandia la deltaI507 (effetto fondatore e di fattori demografici e storici locali).

Solo 2 delle 5 mutazioni studiate (deltaI507 e 1078delT) sono incluse tra le 20 mutazioni più frequenti nel mondo, con una frequenza relativa rispettivamente dello 0.2% e 0.1%.

Eterozigoti deltaI507/deltaF508, 4005+1GàA/deltaF508 e 1078del/deltaF508: non significative per età alla diagnosi, accrescimento staturo-ponderale, funzionalità polmonare, colonizzazione batterica, complicanze e sintomi all’esordio.

Tutti i gruppi di pz presentano insufficienza pancreatica. Invece E60X/deltaF508 e W486X/deltaF508 mostrano migliori indici antropometrici e migliore funzionalità polmonare, con una maggiore probabilità di raggiungere l’età adulta.

Si conclude che sebbene le due mutazioni E60X e W486X siano considerate severe per quanto riguarda la funzionalità pancreatica, in realtà sono associate a minori manifestazioni polmonari e, probabilmente, ad una migliore prognosi

commento Studio è interessante circa la gestione del pazienti FC nella Francia occidentale, ridotto numero dei pazienti, non permette di raggiungere conclusioni completamente affidabili per numeri estremamente piccoli

codice art 35

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Duguépéroux periodo di osservazione

1994-2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Descrivere il genotipo dei pz delle Isole Reunion (Oceano Indiano) che è noto essere ad alto rischio di sviluppare fibrosi cistica e di correlarlo al fenotipo; confronto con pazienti FC della Francia continentale

outcomes primari Età dei pz, età media e mediana alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore, sintomi che hanno portato alla diagnosi, stato nutrizionale, funzionalità polmonare, microbiologia e complicanze

outcomes secondari analisi Studio descrittivo. Per il confronto con Francia, confronto tra proporzioni (Chi quadro, test

di Fisher), e tra medie (analisi della varianza) principali risultati Dei 56 pz studiati 28 erano DeltaF508/DF508, 17 Y122X/DeltaF508, 11 Y122X/Y122X.

Sebbene l’età media di diagnosi non presenti una differenza statisticamente significativa tra i tre gruppi, i pazienti Y122X omozigoti sono diagnosticati prima.

Tutti i pazienti presentano insufficienza pancreatica. La malnutrizione e la diarrea sono i principali sintomi di diagnosi in tutti e tre i gruppi. L’ileo da meconio è presente nel 25% dei soggetti indistintamente dal genotipo. Non si sono riscontrate differenze statisticamente significative nella concentrazione di cloro nel test del sudore.

I pazienti Y122X omozigoti o DeltaF 508 eterozigoti composti presentano valori di altezza e peso significativamente più bassi di quelli DeltaF508 omozigoti. Anche il BMI è più basso ma non statisticamente significativo. Non vi sono differenze statisticamente significative nei valori medi di FEV1 e FVC.

Esame culturale. Pseudomonas aeruginosa è stata isolata in più della metà dei soggetti. Aspergillus è stato identificato più frequentemente nei pazienti con almeno una mutazione Y122X, ma non in modo statisticamente significativo. Infine non differenze significative negli eventi clinici cumulati (diabete, cirrosi, ecc….). La poliposi nasale è presente con maggior frequenza nei soggetti che presentano almeno una mutazione Y122X.

commento L’articolo esaminato dà una chiara panoramica della correlazione genotipo-fenotipo nella popolazione dell’isola. Studio condotto in modo dettagliato e preciso e vengono indagati i tre genotipi maggiormente presenti nell’isola: DF508/DF508, Y122X/DF508, Y122X/Y122X. Ma la rilevanza scientifica è scarsa perché la popolazione oggetto di studio è piccola: 56 pazienti. Inoltre viene indagata una mutazione caratteristica di quest’isola e rara nel resto della popolazione: Y122X.

I bassi valori antropometrici potrebbero essere collegati al rifiuto delle cure da parte di questa popolazione piuttosto che ad una reale correlazione genotipo-fenotipo.

codice art 36

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Maisonneuve periodo di osservazione

01/01/1990-31/12/1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Relazione tra genotipo e il manifestarsi di almeno un caso di pancreatite nella popolazione FC

outcomes primari pancreatite outcomes secondari incidenza cumulativa delle pancreatiti per genotipo specifico

55

analisi Studio caso-controllo innestato su coorte. Regressione logistica per stabilire la relazione tra pancreatite e genotipo; analisi della sopravvivenza-Kaplan-Meier per stimare l'incidenza cumulativa delle pancreatiti per genotipo specifico

principali risultati 28858 pazienti presenti nel registro nel periodo d'osservazione; 17871 con genotipo noto (61.9%). 364 pazienti dei 17871 oggetto di studio (2.0%), hanno riportato almeno 1 caso di pancreatite: di questi solo lo 0.9% dei 12997 pazienti con insufficienza pancreatica contro l'11.9% dei 868 pazienti pancreas sufficienti e che presentano almeno 1 mutazione lieve generalmente associata con la sufficienza pancreatica. La maggior parte delle pancreatiti, il 19.0% è stata osservata per pazienti che presentano la mutazione R334W:il 48% di questi 79 pazienti è di razza ispanica e 13 pazienti sono nati a Porto Rico. Tra i pazienti FC, quelli che hanno probabilità maggiore di manitestare pancreatite sono coloro che presentano la mutazione R334W. Questa mutazione è presente con frequenza maggiore nella popolazione ispanica che vive a Porto Rico. Non ci sono dati sufficienti per determinare se anche i pazienti asintomatici che presentano la mutazione R334W hanno un rischio maggiore di sviluppare una pancreatite o se questa mutazione è frequente negli ispanici con pancreatite idiopatica.

commento Rilevanza piuttosto elevata. Conferma alcuni dati già presenti in altri studi ma con un campione di pazienti molto ampio (17871 pazienti) in un follow-up di ben 10 anni, analizzando un numero molto esteso di outcomes e di mutazioni. Auspicabile anche in Italia

codice art 37

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Badet periodo di osservazione

1970-1999 (dati del 1999)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studiare la situazione clinica e le caratteristiche genotipiche di pazienti presenti nel Registro Francese, diagnosticati prima del 1970 e a meno di 5 anni d’età e vivi ancora al 31 dicembre 1999 (con lunga sopravivenza e follow up)

outcomes primari Età alla diagnosi, età media al momento dello studio, genotipo, sintomi che hanno portato alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore, , come valutazioni cliniche staturo-ponderale il peso, l’altezza, il BMI, funzionalità polmonare (FEV1% e FVC% del predetto), situazione batteriologica, sufficienza/insufficienza pancreatica, diabete.

outcomes secondari Valore medio e valori percentuali per i principali criteri clinici (BMI, FEV1, % di colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa) dei 114 pazienti con lunga sopravvivenza sono stati paragonati a tutti i pazienti FC inseriti nel registro e con il sottogruppo di pazienti > 18 anni.

Altre complicanze, gravidanze, situazione lavorativa. analisi Analisi descrittiva. Tutti i valori espressi come media + DS. Eseguiti test di confronto tra

medie (t test) principali risultati 3220 pz 1057 pz > 18 anni 114 pz nati prima del 1970 e vivi ancora nel 1999 (>30 anni): 67 maschi, 47 femmine

L’età media dei 114 pz è di 34.3 aa (range 30-59) con nessuna differenza significativa tra maschi e femmine e così suddivisi:

- 75 (30-34 aa) - 24 (35-39) - 10 (40-44) - 4 (45-49) - 1 > 59 La diagnosi è stata fatta per sintomi respiratori per il 58% dei pazienti, per insufficienza

pancreatica per 48% pz, per problemi staturo-ponderali nel 14% dei casi, per famigliarità nel 10% ed infine per ileo da meconio nell’11% dei pazienti. Tutti i pazienti avevano almeno 1 test del sudore positivo.

L’età media alla diagnosi era di 28.3 mesi, nessuna differenza significativa tra maschi e femmine.

Il genotipo è stato studiato per il 92.1% dei pazienti ed entrambe le mutazioni sono state trovate per 88.6% pz. 56% dei pazienti con le 2 mutazioni note sono DF508 omozigoti e 33% eterozigoti composti. La mutazione più frequente non DF508 è la 2789+5Gà A.

Il BMI è 19.5 sia nei maschi che nelle femmine (91.1% e 95.1% rispettivamente rispetto alla popolazione sana.

La situazione respiratoria dei 114 pazienti è la seguente: - FEV1 medio 49% del predetto (46% per i maschi, 53.3% per le femmine), senza

differenze significative per il sesso. - 52.8% pazienti hanno FEV1>40% - 11 pazienti sottoposti a trapianto - 30 pazienti hanno FEV1<30% - FVC medio 68% del predetto senza differenze significative per il sesso Coltura dell’espettorato determinata per 105 su 114 pazienti: - 81% colonizzati con P. aeruginosa - 46.6% con S. Aureus - 13.4% Aspergillus - 6.7% A. xylosoxidans - 5.7% S. maltophilia

56

- 1.9% B. cepacia Situazione pancreatica: 90.3% insufficienti Altre complicanze: 3.5% cirrosi epatica, 12.3% diabete mellito Gravidanze: 13 donne Lavoro: informazioni su 58 pazienti, di cui il 93.8% lavora a tempo pieno, il 62.1% part-

time e 4 pazienti sono disoccupati commento E’ il primo studio condotto su popolazione con lunga sopravvivenza e follow-up con

diagnosi in giovane età per cui non è possibile paragonarlo ad altri e avere criteri di riferimento. Non ci sono inoltre nel registro francese dati su pazienti nati nello stesso periodo ma morti prima del 1992.

I dati riguardanti gli outcomes della popolazione CF con lunga sopravvivenza (stato pancreatico, frequenza di colonizzazione da P. aeruginosa, FEV1) sono molto simili ai dati riguardanti l’altra popolazione FC>18 anni. I risultati trovati sugli outcomes sono spesso associati ad una prognosi più drammatica. In generale, infatti, la popolazione FC con lunga sopravvivenza e follow-up, tende ad essere DF508 omozigote, con insufficienza pancreatica e colonizzazione da P. aeruginosa. Caratteristiche queste della popolazione diagnosticata in giovane età. Questi criteri, in conclusione, non sono sufficienti per fare prognosi. Lo stato nutrizionale e forse l’età della prima colonizzazione da Pseudomonas potrebbero essere criteri prognostici, così come il sesso femminile sembra essere associato ad una sopravvivenza minore.

Questo studio conferma la differenza di prognosi tra i fibrocistici con lo stesso genotipo. codice art 38

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Duguépéroux periodo di osservazione

1992-2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

correlazione genotipo-fenotipo di due mutazioni rare, la 3849+10KbCàT e la 2789+5GàA

outcomes primari Età alla diagnosi, livelli di cloruri nel sudore, funzionalità polmonare (FEV1% e FVC% del predetto), come indici di un buon accrescimento staturo-ponderale il BMI, lo z-score, la funzionalità pancreatica (studio dei grassi fecali con valutazione dello steatocrito e delle elastasi fecali); sintomi che hanno portato alla diagnosi.

outcomes secondari analisi Studio multicentrico; ANOVA per variabili parametriche, il test di Kruskal-Wallis per

variabili non parametriche principali risultati 39 pz portatori della CFTR 3849+10KbCàT e 88 della 2789+5GàA. Il follow-up è preciso e

completo. Gli eterozigoti sia per la mutazione 3849+10KbCàT che per la 2789+5GàA rispetto agli omozigoti deltaF508 hanno un’età media alla diagnosi più elevata; una minore necessità di supplementazione con enzimi pancreatici (rispettivamente il 46.6% e il 59.4% versus il 100% e il 97%); una migliore funzionalità polmonare (ai limiti della significatività).

Non differenza statisticamente significativa tra i portatori della mutazione 3849+10KbCàT e gli omozigoti per la deltaF508 per quanto riguarda gli indicatori di un buon accrescimento staturo-ponderale, mentre nei portatori della mutazione 2789+5GàA lo z-score per il peso e il BMI sono ai limiti della norma, ma non c’è significatività.

Anche per i livelli di cloruri nel sudore i portatori della 3849+10KbCàT presentano valori meno elevati rispetto agli omozigoti deltaF508 (67.9 + 19.8 versus 110.4 + 17.4 p< 0.0001), mentre i pazienti portatori della mutazione 2789+5GàA hanno valori molto vicini agli omozigoti deltaF508 ( 104.4 + 25.1 versus 115.3 + 22.5 ), non statisticamente significativi.

sintomi che portano alla diagnosi: nei pazienti eterozigoti per la mutazione 3849+10KbCàT e 2789+5GàA comparsa principalmente di sintomi respiratori, mentre gli omozigoti deltaF508 presentano problemi gastrointestinali (ileo da meconio, diarrea..), in particolare gli eterozigoti per la 2789+5GàA hanno un’elevata incidenza di poliposi nasale.

Coltura dell’espettorato i pazienti portatori della 2789+5GàA hanno una maggiore presenza di Haemophilus influentiae e S. aureus, mentre bassa è l’incidenza di Pseudomonas, anche se non c’è una significatività; per i portatori della mutazione 3849+10KbCàT non son state trovate differenze statisticamente significative.

commento Sebbene il campione sia molto piccolo, questo studio suscita molto interesse in quanto concentra la sua attenzione su due mutazioni piuttosto rare, considerate mild dal punto di vista della presentazione clinica

Inoltre è uno studio molto accurato in cui tutte le definizioni degli outcomes. codice art 39

ANNO 2005

PRIMO AUTORE McCormick periodo di osservazione

Non precisato. Dall’inizio del registro (92?) al momento dello studio

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studiare le differenze cliniche di pazienti FC asiatici iscritti al registro UK rispetto a pazienti bianchi di controllo

outcomes primari FEV1 e FVC% del predetto, altezza, peso, BMI

57

outcomes secondari analisi 50 pazienti asiatici (su 114: scelti solo pazienti “attivi” cioè con dati nell’ultimo anno) e

143 pazienti bianchi come gruppo di controllo. Matching per sesso, età, centro, situazione Ps Aeruginosa. Esclusi i diabetici. L’analisi è stata condotta sia attraverso confronti grezzi, sia dopo aggiustamenti dei valori di FVC, FEV1, peso e altezza che tenessero conto delle differenti etnie

principali risultati i pazienti asiatici omozigoti deltaF508 hanno dei valori di FEV1, FVC%, altezza, peso e BMI peggiori rispetto agli omozigoti deltaF508 bianchi. Tuttavia ricalcolando i valori aggiustati per le differenti etnie, le differenze si riducono e diventano non significative

commento i pazienti asiatici non sono sottoposti a screening neonatale alla nascita, poi vi sono differenze culturali, socio-economiche, fattori nutrizionali o a consanguineità. D’altronde i fattori sociali, culturali ed economici includendo fattori dietetici, reddito familiare e barriere relative al linguaggio, chiaramente rendono molto difficoltoso l’accesso alle cure da parte di questi pazienti, il che potrebbe spiegare in parte le peggiori condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti asiatici Sebbene gli autori siano stati molto precisi nel considerare tutte le differenze etniche tra asiatici, con particolare riguardo alle minoranze etniche e relative allo stato di malnutrizione, utilizzando vari fattori di correzione, la classificazione delle mutazioni dei soggetti asiatici è molto difficoltosa, tanto che per la maggior parte di essi non si hanno dati riguardanti le mutazioni di cui sono portatori; ciò che si sa è che c’è una prevalenza di mutazioni di classe I e II, mentre alle classi III, IV non appartiene nessun pazienti e solo 3 alla classe V.

codice art 40

ANNO 2006

PRIMO AUTORE McKone periodo di osservazione

1993-2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

pazienti CF suddivisi in due categorie: ad alto rischio (genotipo CFTR severo: entrambi gli alleli mutanti in classi I, II, III) e a basso rischio (almeno 1 allele in classe IV, V), con l’ obiettivo di analizzare il valore prognostico del genotipo CFTR, quantizzando le differenze circa la sopravvivenza associata al genotipo CFTR in queste due categorie di pz. Inoltre si è voluto esaminare quali caratteristiche fenotipiche potessero spiegare l’associazione tra genotipo e sopravvivenza, valutando se il genotipo potesse essere un valore predittivo di sopravvivenza.

outcomes primari Mortalità per tutte le cause, includendo anche i deceduti dopo trapianto outcomes secondari Tutte le cause di mortalità, esclusi i deceduti dopo trapianto analisi Analisi preliminare (uni e bivariata) per valutare il rischio del genotipo (da solo e in

associazione con 1 variabile prognostica per volta) sulla mortalità. Poi modelli multivariati in sequenza, fino ad arrivare al modello completo (Cox proportional hazards). Gli autori sono consapevoli del fatto che l’aggiustamento per variabili fenotipiche che stanno all’interno della catena causale può togliere forza all’associazione.

Sono state calcolate sensibilità, specificità e predittività del genotipo da solo sull’età alla morte

principali risultati I soggetti appartenenti alla categoria “genotipo ad alto rischio hanno un rischio di morte più che doppio rispetto ai soggetti a basso rischio (RR 2,25, IC95% 1,77-2,84). Età mediana alla morte rispettivamente 24,2 e 36,7 anni. Sensibilità molto elevata, specificità bassa. La predittività, positiva e negativa di morire prima dei 30 anni in caso di genotipo ad alto rischio sono 69% e 71%.L’effetto è in parte mediato dalle variabili cliniche (la funzionalità polmonare, il BMI e la funzionalità pancreatica) Gli autori concludono dicendo che in accordo con questo sistema della stratificazione del rischio è possibile dare al genotipo un valore prognostico importante, sebbene ci ricordino come tanti altri fattori, specie quelli non genetici, siano fondamentali nell’influenzare il fenotipo e quindi la modalità di presentazione della malattia

commento Questo studio è molto importante perché conferma il ruolo del genotipo riguardo al valore prognostico.

58

6. SCREENING NEONATALE

a cura di Valeria Raia

E’ noto che la diagnosi di Fibrosi Cistica (FC) per sintomi può avvenire con importante ritardo. Dati recenti dimostrano che l’applicazione del programma di screening neonatale può coprire più dell’ 80% delle vere diagnosi di FC; tuttavia, allo stato attuale, non vi sono ancora evidenze conclusive che la diagnosi precoce di FC sia di sicuro beneficio complessivo per il malato. Mentre alcuni studi dimostrano una prognosi migliore nei pazienti diagnosticati precocemente, altri studi di sopravvivenza non riescono a dimostrare una diversità di prognosi fra pazienti identificati per screening o per sintomi, per evidenti bias insiti nei lavori stessi. D’altra parte, la precocità dell’interessamento polmonare attraverso analisi sulla composizione del BAL nelle prime età della vita, anche in assenza di sintomatologia o di infezione respiratoria acuta, è stata ampiamente documentata agli inizi degli anni ‘90. Da tutto ciò si evince, dunque, che la FC può avere manifestazioni precocissime, alcune sintomatiche ed evidenti, altre non manifeste, che richiedono comunque un intervento precoce. Quindi, una diagnosi il più precoce possibile è verosimilmente auspicabile. I dati dei registri FC di popolazione, nati prevalentemente in Europa e negli Stati Uniti, sono stati usati negli ultimi anni soprattutto per stimare l'effetto dello screening neonatale sugli esiti.

L’efficacia dello screening neonatale nella Fibrosi Cistica è stato affrontato in numerose revisioni della letteratura che hanno considerato diverse misure di esito quali riduzione nella morbilità precoce, nelle ospedalizzazioni e nella mortalità precoce. Diversi studi confermano che il migliore stato nutrizionale precoce correla con una migliore funzione della situazione respiratoria almeno fino all’età di 8-10 anni; pertanto, bambini diagnosticati precocemente mediante screening neonatale e quindi sottoposti a trattamento nutrizionale precoce possono avere un vantaggio sulla funzione polmonare nell’infanzia. A tutt’oggi, invece, non vi sono ancora evidenze dirette di significativi vantaggi dello screening neonatale riguardo la malattia polmonare, anche se qualche dato recente sembra orientare in questa direzione,dimostrando benefici sulla malattia polmonare ma limitati alle prime età della vita. La disponibilità di database adeguatamente e costantemente aggiornati, secondo criteri di diagnosi e di metodologia uniformemente condivisi, potrebbe contribuire a chiarire dubbi non ancora risolti. Non essendo ancora convincenti i dati riportati in letteratura sui benefici dello screening neonatale sulla malattia polmonare e sulla sopravvivenza, il Center for Disease Control USA e la CF Foundation hanno sponsorizzato nel 2003 un workshop per una revisione sistematica della letteratura, con l’obiettivo di valutare se l'esposizione al programma di screening neonatale abbia impatto sulla mortalità infantile di pazienti affetti da FC, confrontando il tasso di mortalità di una coorte di screenati con quello dei non screenati. Questo lavoro riporta i risultati di una revisione sistematica di 5 studi condotti in precedenza (di cui 2 RCT e tre studi osservazionali) che mostrano un rischio di mortalità fra il 5 – 10 % più basso nelle coorti esaminate di pazienti FC, senza ileo da meconio, screenati rispetto ai pazienti non screenati. La revisione sistematica dei lavori esaminati, che riferisce sui risultati ottenuti da popolazioni di origine caucasica, distribuite in diverse regioni geografiche (Stati Uniti, Australia, Europa), conferma che lo screening neonatale migliora lo stato nutrizionale dei pazienti screenati rispetto ai non screenati. Lo studio contribuisce, inoltre, a dimostrare una differenza assoluta nel rischio di mortalità nelle coorti di pazienti screenati rispetto ai non screenati, con una riduzione nel gruppo di screenati, paragonando tale dato anche ad altre malattie genetiche come galattosemia e anemia falciforme per le quali il rischio è significativamente ridotto per i pazienti sottoposti allo screening. Restano, tuttavia, possibili errori nell’interpretazione dei risultati ottenuti da coorti storiche e non da studi randomizzati. I potenziali, non ancora completamente dimostrati, benefici dello screening neonatale sulla progressione della malattia polmonare e sulla aumentata sopravvivenza impongono comunque una attenta sorveglianza epidemiologica longitudinale della popolazione dei soggetti screenati rispetto ai non screenati. In conclusione, si auspica che la disponibilità di database adeguatamente e costantemente aggiornati possa contribuire a chiarire i dubbi non ancora risolti.

59

In quest’ottica, l’analisi della letteratura proveniente da Registri di patologia sulla FC potrebbe essere d’aiuto. In base ai criteri d’inclusione stabiliti, sono stati reperiti su questo tema 10 studi, presentati nella tabella 13.

Tabella 13. Studi sullo screening neonatale CF Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus pazienti

41 Wang 2001 CF Foundation USA

Valutare l’impatto della diagnosi per screening neonatale rispetto a quella per sintomi sul rischio di acquisizione di Ps Aeruginosa nei primi 10 anni di vita.

3625, 0-10 aa; 384 asintomatici e 3241 sintomatici

42 Wang 2002 CF Foundation USA

Valutare l’effetto (funzionalità polmonare in età da 6 a 10 anni) del momento della diagnosi e delle condizioni cliniche al momento della diagnosi

3.625, 6-10 aa; 384 asintomatici e 3.241 sintomatici

43 Lai 2004 CF Foundation USA

Determinare l’impatto dell’età e la condizione al momento della diagnosi sulla sopravvivenza dei pazienti FC

27.703, 1m-60 aa

44 Lai 2005 CF Foundation USA

Determinare l’impatto dell’età e la condizione al momento della diagnosi sulla sopravvivenza dei pazienti FC

27.692, 1m-10 aa

45 Sims 2005 UKCFD Confrontare gli outcomes tra due gruppi di bambini di 1-9 anni (esclusi quelli con ileo da meconio): diagnosticati con lo screening neonatale prima dei 3 mesi vs diagnosticati per sintomi, esclusi quelli con una storia familiare positiva

184 1-9 aa + 950 controlli

46 Accurso 2005 CF Foundation USA

Determinare le complicanze (stunting, wasting, coltura positiva per Ps Aeruginosa, ipoelettrolitemia o edema e ipoproteinemia, ospedalizzazione) in pazienti diagnosticati per screening in confronto con diagnosi per sintomi o per ileo da meconio o prenatale.

2566 nuove diagnosi

47 Sims 2007 UKCFD Analizzare andamento clinico e trattamento dei diagnosticati per sintomi entro i primi due mesi di vita, dei diagnosticati per sintomi dopo i due mesi di vita rispetto ai diagnosticati per screening neonatale (omozigoti per DF508)

1167, 0-10aa

48 McCormick 2002 UKCFD Valutare la distribuzione delle frequenza delle mutazioni nella popolazione del Regno Unito fra diversi gruppi etnici caratterizzati per età, sesso , età alla diagnosi, modalità di diagnosi.

5274

49 Sims 2005 UKCFD Valutare l’effetto dello screening neonatale sulla frequenza e l’intensità delle cure in una popolazione diagnosticata mediante screening neonatale rispetto a bambini diagnosticati per sintomi

184 diagnosi per screening; 950 diagnosi per sintomi, da 1 a 9 aa

60

50 Sims 2007 UKCFD Determinare i costi del trattamento di una popolazione diagnosticata mediante screening neonatale rispetto a quelli di un gruppo diagnosticato per sintomi

184 diagnosi per screening; 950 diagnosi per sintomi, da 1 a 9 aa

Analisi degli articoli

Gli studi - pubblicati nel periodo 2001-2007 – sono incentrati prevalentemente sul tema della efficacia dello screening sulla morbilità e mortalità in termini di sopravvivenza e sulla riduzione della intensità delle cure prestate. Prevale nel primo ambito il contributo derivante dai dati del registro della CFF/USA (5 lavori, pubblicati nel periodo 2001 – 2005: 2001 (41), 2002 (42), 2004 (43), 2005 (46, 44), e due studi sui dati dal Registro inglese (lavori del 2005, 44, 2007, 47), con il prevalente obiettivo di determinare se un precoce trattamento della FC, reso possibile dalla diagnosi con screening neonatale, predisponga a migliori outcomes polmonari ed ad una migliore sopravvivenza. Uno studio sui dati dal Registro inglese (lavoro del 2005, 49) ha l’obiettivo di valutare l’effetto dello screening neonatale sulla frequenza e l’intensità delle cure in una popolazione diagnosticata mediante screening neonatale rispetto a bambini diagnosticati per sintomi. Uno studio trasversale del 2005 (45), basato sui dati ottenuti dal Registro Inglese, dimostra dei benefici nutrizionali correlati ad una mediana di altezza significativamente più elevata e ad una ridotta morbilità (migliore score clinico e radiologico,minori infezioni da Pseudomonas aeruginosa) in pazienti screenati, paragonati ad un gruppo controllo appaiato per età ed analisi genetica, ristretto ad un’epoca oltre i 6 anni. Tali conclusioni sono ulteriormente confortate da un più recente lavoro (47), che ribadisce l’efficacia dello screening e della diagnosi precoce sullo stato nutrizionale, in particolare sullo z-score di altezza, e sulla morbilità in termini di più elevato punteggio clinico, più bassa probabilità di un percentile <10° per l’altezza, minori terapie a lungo termine, paragonata ai due gruppi diagnosticati per sintomi prima e dopo i due mesi. Tuttavia, tra gli outcomes esaminati, mancano le riacutizzazioni respiratorie. Inoltre, resta da definire l’importanza dei parametri che migliorano in rapporto ai dati di funzionalità respiratoria ed al peso. Ma il punto cruciale resta quello di dimostrare l’effetto dello screening neonatale sulla progressione della malattia polmonare e sulla sopravvivenza. Alcuni studi retrospettivi effettuati sui dati del Registro CFF – USA analizzano l’ipotesi che fattori di rischio basale ( presentazione clinica della malattia, sesso, mutazioni, modalità di diagnosi),valutati in quattro diversi gruppi diagnostici analizzati sequenzialmente (ileo da meconio, screening neonatale/prenatale, storia familiare positiva, e sintomi diversi dall’ileo da meconio) sono associati alla sopravvivenza e alla malattia polmonare (43), dimostrando una migliore sopravvivenza nel gruppo degli screenati rispetto agli altri gruppi. Dubbi sulla appropriatezza dei risultati si basano prevalentemente sul dato che i diagnosticati per screening sono generalmente nati in anni più recenti, e pertanto il confronto tra screenati e non screenati, senza aggiustamento per anno di nascita, può essere soggetto a bias, considerato il miglioramento delle cure nel corso degli anni. Inoltre, l’effetto dello screening neonatale risente dei diversi programmi applicati alle singole regioni di nascita, rendendo difficile separare l’impatto delle differenze regionali nella qualità delle cure dall’effetto dello screening in sè. Infine, l'età alla diagnosi può variare anche in base all’entità dei sintomi clinici e pertanto esporre al bias di accertamento. Ad una analoga conclusione giunge un lavoro del 2005 (44) che, basandosi sull’analisi retrospettiva di circa 15 anni dei dati raccolti nel Registro della CFF, conferma “il vantaggio” del programma dello screening neonatale sulla sopravvivenza attraverso un complesso modello di analisi statistica che controlla le differenze fra il gruppo di screenati e non screenati con aggiustamento per anno di nascita. Un altro articolo (42), sempre sui dati della CFF, ha tentato di valutare l’ipotesi di una migliore funzionalità respiratoria nelle coorti più recenti (bambini di età da 6 a 10 anni) di soggetti FC asintomatici diagnosticati precocemente mediante screening neonatale. I dati non raggiungono

61

però la significatività statistica, se non per una sottopopolazione. Un periodo più lungo di follow up permetterebbe una migliore comprensione dell' impatto della diagnosi precoce sulla funzionalità respiratoria. Non risulta valutato il ruolo di altri fattori che possono compromettere la funzionalità respiratoria ( colonizzazione, inquinamento, asma, attività fisica, infezioni). Uno studio molto simile (41), di tipo osservazionale, particolarmente importante per la numerosità del campione (>3000), è stato condotto in 4 gruppi di pazienti omogenei, stratificati rispetto al tempo di diagnosi e l'avere o no sintomi, valutando longitudinalmente, nei primi dieci anni di vita, il rischio di acquisizione di Pseudomonas aeruginosa (PA) negli asintomatici diagnosticati mediante screening neonatale. L’analisi di Kaplan Meier, applicata per ogni gruppo diagnostico, dimostrava che il rischio di acquisire PA non era significativamente differente tra i quattro gruppi. Ma anche in questo caso, alcuni bias evidenziati, che riguardano il tipo di studio, osservazionale, e pazienti non arruolati nel Registro perché più grandi e in migliori condizioni generali, non permettono di trarre conclusioni convincenti. Infine, un solo lavoro (46) analizza le nuove diagnosi di FC, identificate dal registro USA dal 2000 al 2002, per determinare le complicanze ( stunting -lunghezza <3° percentile, wasting -peso <3° percentile, coltura positiva per PA, ipoelettrolitemia o edema e ipoproteinemia) e il tasso di ospedalizzazione in rapporto alla modalità di diagnosi. Le principali conclusioni dimostrano che i pazienti diagnosticati per screening presentano un minor numero di complicanze rispetto agli altri gruppi, ma anche in questo caso alcune distorsioni dello studio riguardano una apparente sovrastima del beneficio nel gruppo diagnosticato per screening per la presenza di forme cosiddette mild (anche se l’incidenza di DF508 nei due gruppi è sovrapponibile), ed un migliore programma di cure prestate nei Centri dove si effettua lo screening.

Altri due studi affrontano invece i possibili benefici, in termini soprattutto sociali ed economici, del programma di screening neonatale. Un articolo (49) valuta l’effetto della diagnosi mediante screening neonatale, entro i 3 mesi dalla nascita, sulla intensità delle cure prestate rispetto alla diagnosi per sintomi in due popolazioni FC diagnosticate dopo il 1994, attraverso l’analisi dei dati provenienti da 41 Centri FC e 12 più piccoli centri di cura, raccolti nel database inglese, lanciando l’ipotesi che “intensità delle cure” può essere una variabile in uso per definire l’effetto della diagnosi precoce mediante screening sull’evoluzione della malattia polmonare.

Ben più ambizioso e complesso è lo studio molto recente (50), effettuato nel Regno Unito, che analizza i costi dell’assistenza al malato di FC diagnosticato per sintomi rispetto al bambino diagnosticato molto precocemente mediante screening neonatale. Pur con alcuni limiti riscontrati dagli stessi autori, si conclude che almeno entro i dieci anni i costi sono molto inferiori per il secondo gruppo, risultato associato al vantaggio di cure preventive nel paziente asintomatico diagnosticato precocemente.

Infine, la valutazione della distribuzione della frequenza delle mutazioni nella popolazione del Regno Unito fra diversi gruppi etnici caratterizzati per età, sesso , età alla diagnosi, modalità di diagnosi (48) permette di stabilire quale kit diagnostico per analisi molecolare è più idoneo per raggiungere il più elevato “detection rate” in una popolazione multietnica quale quella inglese.

Conclusioni

Mentre numerosi studi concordano sugli effetti benefici dello screening neonatale sull’andamento dello stato nutrizionale nel tempo, è viceversa ancora dibattuto l’effetto positivo dello screening neonatale sull’evoluzione della malattia polmonare in pazienti con FC, probabilmente per i numerosi bias correlati ai gruppi di popolazione paragonati.

I lavori esaminati orientano i loro obiettivi prevalentemente sulla necessità, ancora fortemente sentita nella comunità scientifica internazionale, di dimostrare in maniera inequivocabile la indispensabilità della applicazione del programma di screening neonatale a tutta la popolazione di nati vivi di origine caucasica. L’impressione è che lo screening “serva”, ma i disegni dello studio riportati nei lavori (pochissimi studi randomizzati controllati) e la selezione dei campioni esaminati (in un arco di tempo spesso troppo ampio) non sono sempre sovrapponibili. Si sente forte l’esigenza di “aggiustare”, attraverso una raccolta dati dei casi uniformemente

62

sovrapponibile, tutte le variabili incluse nei database, a partire dalla definizione di “caso”( solo forme tipiche di FC?) fino al punto cruciale della variabilità correlata ad una differente qualità delle cure prestate (necessità di “censire” e uniformare la qualità delle cure fornite – accreditamento dei centri di assistenza secondo standard di cure prestabilite).

In particolare, considerata la numerosità dei campioni esaminati attraverso l’analisi dei database soprattutto americano ed inglese, definiti gli obiettivi dei singoli studi, sarebbe stato possibile ottenere dei risultati più convincenti e conclusivi su una coorte ( molto spesso storica) meno numerosa, ma più correttamente confrontabile con altre.

Considerato il miglioramento nel tempo delle terapie, al fine di valutare l’impatto dello screening neonatale sulla morbilità, sono probabilmente da incoraggiare studi longitudinali a partire dalla fine degli anni ‘90, con obiettivi a medio termine e misure di outcome valutabili in un minore tempo (numero ospedalizzazioni/anno, numero riacutizzazioni/anno, numero giorni di antibioticoterapia/anno, incidenza di infezione da PA, andamento di peso ed altezza, numero e tipo di complicanze/anno). Qualcuno degli studi esaminati ha raggiunto risultati più convincenti quando ha valutato la morbilità mediante il confronto tra gruppi omogenei. Più difficile stabilire con certezza l’impatto dello screening neonatale sulla sopravvivenza in quanto solo studi trasversali sembrano applicabili. In tali casi un adeguato modello di analisi statistica potrebbe raggiungere conclusioni accettabili.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 41

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Wang periodo di osservazione

Soggetti diagnosticati nel periodo 1982 - 1990 ed osservati per i primi 10 anni di vita.

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l’impatto della diagnosi per screening neonatale rispetto a quella per sintomi sul rischio di acquisizione di Ps Aeruginosa nei primi 10 anni di vita. 4 gruppi di diagnosi: Early (<6 sett) Asymptomatic, Early Symptomatic, Later (6 sett-3 anni) Asymptomatic, Later Symptomatic.

outcomes primari Acquisizione di P.A determinata con coltura ottenuta da sputo o broncoscopia. outcomes secondari analisi Stratificazione del campione (per gruppi omogenei rispetto al tempo di diagnosi e l'avere

o no sintomi) per il calcolo del rischio relativo con modello di regressione multivariato (Cox proportional hazards), che aggiusta per razza, genere, esacerbazioni acute, sufficienza pancreatica, anno di nascita e situazione clinica alla nascita.

principali risultati il rischio di acquisire P. Aeruginosa non è significativamente differente nei bambini diagnosticati precocemente (entro le 6 settimane ) o più tardi (da 6 settimane a 36 mesi) con o senza sintomi.

commento Particolarmente importante la numerosità del campione che ha reso possibile confrontare i 4 gruppi di pazienti e la durata del periodo di follow-up di 10 anni.

Il calcolo del rischio relativo è stato aggiustato per razza, genere, esacerbazioni acute, sufficienza pancreatica, anno di nascita e situazione clinica alla nascita ma un significativo incremento del rischio di acquisire la P.A si associa solo con almeno 1 esacerbazione acuta ( OR 1.6 - 95% CI ), I dati suggeriscono che la diagnosi precoce asintomatica non ritarda l’acquisizione di PA.

Alcuni bias evidenziati nello studio riguardano il tipo di studio, osservazionale, e la mancanza di dati relativi a pazienti non arruolati nel Registro perché più grandi e in migliori condizioni generali.

codice art 42

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Wang periodo di osservazione

17 anni

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l’effetto (funzionalità polmonare in bambini di età da 6 a 10 anni) di momento della diagnosi e condizioni cliniche al momento della diagnosi. Ne risultano 4 gruppi di diagnosi: Early (<6 sett) Asymptomatic, Early Symptomatic, Later (6 sett-3 anni) Asymptomatic, Later Symptomatic.

outcomes primari Funzionalità polmonare (FEV1) outcomes secondari Indici antropometrici (peso e altezza a 6 e 10 anni) analisi Analisi univariata seguita da Modello di regressione di Cox, avendo come variabile di

risposta il tempo al quale si verifica il moderato-grave stato polmonare (<70% di FEV1) o l’inizio del declino (FEV1<90%). Stratificazione per sesso e anno di nascita. Studiata in particolare la coorte 1987. Aggiustamento per etnia, sesso, stato pancreatico e luogo di nascita

63

principali risultati La funzionalità respiratoria (FEV1) misurata alle età comprese tra 6 e 10 anni di vita non mostrava differenze statisticamente significative tra i 4 gruppi di diagnosi. Nei nati dal 1987 in poi, i soggetti con diagnosi precoce asintomatica hanno un FEV1 medio superiore agli altri gruppi (significatività statistica raggiunta a 6 e 9 anni). I soggetti diagnosticati tardivamente o per sintomi hanno un rischio all'incirca doppio di presentare a 6 anni una diminizione della funzionalità polmonare da moderata a severa rispetto a quelli diagnosticati precocemente e senza sintomi, anche se tale dato non raggiunge la significatività statistica. Sia il peso che l'altezza sono statisticamente differenti nei quattro gruppi considerati al momento dell'arruolamento nel registro;il gruppo diagnosi precoce/asintomatica ha una minore proporzione di soggetti con peso e altezza inferiori al 5° percentile. Le differenze nell'altezza restano significative a 6 e a 10 anni e tali dati non differiscono tra le diverse coorti di nascita.

commento Follow up variabile a seconda delle fasce di età per la diversa disponibilità di test di funzionalità respiratoria: 73% a 6 anni, 86% a 7 anni, 92% a 8 anni, 95% a 9 anni e 97% a 10 anni.

Lo studio affronta un aspetto cruciale, in quanto, se confermato, il dato di una migliore funzionalità respiratoria nelle coorti più recenti di soggetti FC diagnosticati precocemente in assenza di sintomi fornirebbe un forte argomento a favore dello screening. I dati non raggiungono però la significatività statistica, se non per una sottopopolazione. Un periodo più lungo di follow up permetterebbe una migliore comprensione dell'impatto della diagnosi precoce sulla funzionalità respiratoria. Non risulta valutato il ruolo di altri fattori che possono compromettere la funzionalità respiratoria (colonizzazione, inquinamento, asma, attività fisica, infezioni)

codice art 43

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Lai periodo di osservazione

1986 -2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analizzare l’ipotesi che fattori di rischio basale (presentazione clinica della malattia, sesso, mutazioni, modalità di diagnosi) possono contribuire alla sopravvivenza.

outcomes primari sopravvivenza per tutti (n=27703). Acquisizione dell’infezione da Pseudomonas Aeruginosa come indice di infezione polmonare per i pazienti diagnosticati dopo il 1986 e negativi per PA al momento della I visita (n=10632), e FEV1 (6249)

outcomes secondari Nessuno analisi Analisi non parametrica della varianza per paragonare le medie e le mediane. Curve di

sopravvivenza secondo Kaplan –Meier e aggiustate per eliminare il bias introdotto assumendo che tutti i pazienti erano monitorati fin dalla nascita. Modelli “Cox proportional hazards” .

principali risultati VEDI 44 per sopravvivenza Il gruppo “ileo da meconio” o “sintomi” presenta un rischio significativamente più elevato

di sopravvivenza ridotta, acquisizione di PA, valore di FV1 <70% del predetto quando paragonato al gruppo degli screenati. Nel gruppo diagnosticato per sintomi, un rischio più elevato di ridotta sopravvivenza, acquisizione di PA e FEV1 <70% del predetto si registrava nel gruppo di pazienti diagnosticati per sintomi respiratori e gastrointestinali, rispetto al gruppo diagnosticato solo per sintomi respiratori o gastrointestinali. In più, i pazienti con genotipo definito “severo” (DF508/ mutazioni di classi I II III) presentavano un rischio più elevato di ridotta sopravvivenza rispetto ai pazienti con genotipo definito “ mild” (mutazioni di classe IV o V su uno o entrambi gli alleli).

commento Alcune obiezioni sui dati dei registri riguardano una possibile misclassificazione delle modalità di diagnosi ( per esempio fra i 27.703 soggetti registrati durante il periodo 1986-2000 negli USA, 69 (8%) su 898 soggetti catalogati come diagnosticati per screening neonatale o prenatale hanno avuto la diagnosi oltre i 12 mesi e 90 (10%) risultano diagnosticati prima del 1980, anche se lo screening è stato introdotto negli Stati Uniti per la prima volta nel 1982.

Dato che i diagnosticati per screening sono più probabilmente nati in anni più recenti, il confronto tra screenati e non screenati senza aggiustamento per anno di nascita è soggetto a bias, considerato il miglioramento delle cure nel corso degli anni. Le differenze per etnia, genotipo, insufficienza pancreatica e anno di nascita possono essere controllate dall'analisi statistica. Inoltre, lo screening neonatale è correlato con la regione di nascita e pertanto potrebbe essere difficile separare le differenze regionali nella qualità delle cure dall’effetto dello screening. Infine, l'età alla diagnosi può variare in base all’entità dei sintomi clinici e pertanto esporre al bias di accertamento.

codice art 44

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Lai - Questo lavoro esamina gli obiettivi sulla stessa popolazione studiata nel lavoro 43 periodo di osservazione

1986-2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analizzare l’ipotesi che fattori di rischio basale (presentazione clinica della malattia, sesso, mutazioni, modalità di diagnosi) possono contribuire alla sopravvivenza.

outcomes primari sopravvivenza outcomes secondari

64

analisi 27.692 degli oltre 32.000 pazienti del registro; follow up annuale per 15 anni. Analisi non parametrica della varianza per paragonare le medie e le mediane. Curve di sopravvivenza secondo Kaplan –Meier e aggiustate per eliminare il bias introdotto assumendo che tutti i pazienti erano monitorati fin dalla nascita. Modelli “Cox proportional hazards” . Analisi eseguita sia su tutti i soggetti del registro, sia sui nati dopo il 1986.

principali risultati Vedi anche 43 Dei 27.692 pazienti esaminati retrospettivamente nel periodo 1986-2000 suddivisi per

modalità di diagnosi in ileo da meconio, screening prenatale o neonatale, storia familiare positiva e sintomi diversi dall’ileo da meconio. Quest’ultimo gruppo poi è stato suddiviso in sintomi

respiratori, sintomi gastrointestinali, entrambi, altri. Il 55% dei pazienti del gruppo “screening” e il 59% dei pazienti del gruppo “Ileo da

meconio” e il 5% del gruppo sintomi erano diagnosticati entro il primo mese di vita. I pazienti diagnosticati sulla base dei sintomi mostravano un rischio significativamente più elevato di ridotta sopravvivenza rispetto al gruppo diagnosticato per ileo da meconio o per screening. I pazienti del sottogruppo diagnosticato per sintomi respiratori+nutrizionali avevano un rischio più elevato di ridotta sopravvivenza rispetto al gruppo diagnosticato per screening. Inoltre, i pazienti diagnosticati per sintomi precocemente (entro il I mese di vita) non differivano dai pazienti del gruppo screening ma mostravano una sopravvivenza aumentata rispetto ai soggetti diagnosticati per sintomi dopo il I mese.

In particolare, i pazienti nel gruppo IM mostravano un rischio 1,75 volte più elevato (95% CI=1.22-2.50, P=.003), e i pazienti nel gruppo sintomi mostravano un rischio 1,73 volte più elevato (95% CI=1.21-2.47, P=.003) di sopravvivenza paragonati con i pazienti del gruppo diagnosticato per screening. Il gruppo con storia familiare positiva mostrava una lievemente minore sopravvivenza rispetto al gruppo diagnosticato per screening (P=0.78).

Per ridurre il potenziale effetto di coorte (i progressi nel trattamento della CF), il sottogruppo dei pazienti diagnosticati dopo il 1986 (n = 13.687) mostrava che le differenze di sopravvivenza rimanevano significative tra i gruppi screenati e con ileo da meconio (HR = 2.25, 95% C.I. = 1.18-4.30, P =.014) ma presentavano una debole significatività nel confronto diagnosticati per screening vs sintomi (HR=1.84, 95% C.I. = 0.97-3.49, P = .064).

commento La diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale si associa ad una migliorata sopravvivenza rispetto al gruppo senza ileo da meconio diagnosticato per sintomi dopo un mese.

I dati dei registri presentano alcune limitazioni. Generalmente, dato che i diagnosticati

per screening sono più probabilmente nati in anni più recenti, e dato che la storia naturale della malattia risente negli anni del miglioramento diagnostico e terapeutico, il confronto tra screenati e non screenati senza aggiustamento per anno di nascita è soggetto a bias. L’analisi statistica può controllare queste differenze. I dati dei registri infine, come tutti i dati di osservazione, sono esposti al bias da accertamento . In assenza di screening, l'età alla diagnosi varia sostanzialmente e un soggetto con sintomi clinici più sfumati può facilmente ricevere una diagnosi in età più avanzata.

codice art 45

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Sims periodo di osservazione

1-9 anni

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Determinare se la diagnosi precoce di bambini con Fibrosi Cistica effettuata mediante screening neonatale (n=184) migliora il decorso clinico nel periodo attuale esaminato in corso di nuovi trattamenti aggiornati rispetto alla diagnosi per sintomi (n=950).

outcomes primari parametri auxologici (peso, altezza), i più comuni genotipi, punteggio radiologico secondo lo score di Chrispin Norman e di Shwachman-Kulczycki, percentuale di pazienti con colonizzazione cronica da Pseudomonas aeruginosa, e, nei pazienti superiori a 5 anni, FEV1 e FVC.

outcomes secondari analisi Analisi sia su tutti i genotipi, sia ristretta agli omozigoti DeltaF508. Appaiamento in tre

classi triennali di età. Confronto non parametrico (mediane) con MANN-WHITNEY RANK TEST.

Analisi di possibile bias legato ai centri. Nota: i pazienti devono essere tutti viventi all’età di 12 anni.

principali risultati 1. All’età di 6 anni, nei pazienti sottoposti a screening neonatale (NBS) si riscontrano una mediana dello z-score dell’altezza significativamente più elevata (notare: 1-3 anni differenza tra mediane 0,39 signif, 4-6 0,32 signif, 7-9 0,27, non signif), uno score radiografico di CN migliore, un migliore score di Shwachman-Kulczycki e meno casi di infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa rispetto ai soggetti di controllo, di pari età e assetto genetico;

2. nessuna differenza nello z-score del peso o nel FEV1 e nella FVC; 3. nei pazienti sottoposti a NBS e omozigoti per DeltaF508 sono stati dimostrati dei

benefici nutrizionali.

65

commento Lo screening neonatale segrega con esiti migliori nei pazienti FC diagnosticati mediante screening dall’età di 6 anni se paragonati ad un gruppo controllo appaiato per età e analisi genetica.Tra gli outcomes considerati manca il numero delle riacutizzazioni.

Lo studio mostra che i bambini diagnosticati mediante screening neonatale presentano benefici nutrizionali correlati ad una mediana di altezza significativamente più elevata e ad una ridotta morbidità. Le differenze si attenuano con il crescere dell’età (influenza forme mild?)

Tra gli outcome mancano le riacutizzazioni respiratorie. Resta da definire l’importanza dei parametri che migliorano in rapporto ai dati di funzionalità respiratoria ed al peso.

codice art 46

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Accurso periodo di osservazione

2000-2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analizzare le nuove diagnosi di FC identificate dal registro americano dal 2000 al 2002 per determinare le complicanze in pazienti diagnosticati per screening in confronto con diagnosi per sintomi o per ileo da meconio o prenatale.

outcomes primari Incidenza di complicanze (stunting -lunghezza <3° percentile-, wasting -peso <3° percentile-, coltura positiva per Pseudomonas Aeruginosa, ipoelettrolitemia o edema e ipoproteinemia) e il tasso di ospedalizzazione nei pazienti in base al tipo di diagnosi

outcomes secondari analisi Confronto ra proporzioni (test Chi-quadro, test di Fisher), e tra medie (analisi della

varianza). Modello logistico. I pazienti sono stati suddivisi in quattro categorie: a) diagnosi per sintomi, b) diagnosi prenatale, c) diagnosi per screening, d) diagnosi per ileo da meconio; ciascun gruppo è stato suddiviso in 2 fasce di età: < 1 anno e tra 1-20 anni.

Oltre all’analisi sulle nuove diagnosi del periodo 2000-02, è stata condotta anche un’analisi trasversale sui pazienti di età <20.

principali risultati La mediana di età alla diagnosi per tutti i pazienti < 20 anni è approssimativamente di 5 mesi; la mediana di età per i pazienti diagnosticati per sintomi è 14 mesi.

I diagnosticati per sintomi presentano almeno 1 complicanza entro i 12 mesi di vita nella misura del 70%, mentre tra i diagnosticati per screening tale incidenza è del 29%. La prevalenza di stunting e di wasting in questa età è circa tripla nel gruppo SINTOMI rispetto al gruppo SCREENING (26% vs 9%; 33% vs 11%). Il 5 % dei pazienti con diagnosi per sintomi presentava edema o ipoproteinemia nel primo anno di diagnosi rispetto allo 0% dei pazienti diagnosticati per screening neonatale, mentre non si registrava alcuna differenza significativa per quanto riguarda gli squilibri elettrolitici.

I pazienti diagnosticati mediante screening neonatale presentavano un minor tasso di ospedalizzazione nell’anno della diagnosi rispetto al gruppo diagnosticato per sintomi (64% vs 22%) che presentavano un 30% di colture positive per PA( quest’ultimo dato in contrasto con i risultati di Farrell del 2003 che evidenziavano un più elevato tasso di acquisizione di PA nel gruppo di screenati e in contrasto con il dato di Wang 2001 che non evidenzia differenze significate nell’acquisizione di PA tra il gruppo diagnosticato precocemente e il gruppo diagnosticato dopo i 6 mesi e prima dei 3 anni).

L’analisi trasversale sui pazienti di età <20 evidenzia che i pazienti diagnosticati per sintomi presentavano maggiori complicanze ed un declino della funzionalità polmonare durante l’infanzia e l’adolescenza maggiore di quelli identificati per screening (numeri piccoli).

commento Alcune distorsioni dello studio potrebbero essere correlate: - ad una apparente sovrastima del beneficio nel gruppo diagnosticato per screening per la

presenza di forme cosiddette mild (anche se l’incidenza di DF508 nei due gruppi è sovrapponibile),

- ad un migliore programma di cure prestate nei Centri dove si effettua lo screening. codice art 47

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Sims periodo di osservazione

3 anni

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analizzare l’andamento clinico e il trattamento effettuato dai pazienti diagnosticati per sintomi entro i primi due mesi di vita e i pazienti diagnosticati per sintomi dopo i due mesi di vita rispetto a quelli dei pazienti diagnosticati mediante screening neonatale:

outcomes primari z-scores di peso e altezza, punteggio clinico di SK, FEV1 per i pazienti di età >6 anni, prevalenza di infezione cronica da PA, numero di terapie a lungo termine (> 3 mesi).

outcomes secondari analisi analisi trasversale di coorti di pazienti retrospettivamente selezionati per analisi

molecolare ( omozigoti per DF508) e per modalità di diagnosi seguiti presso Centri di cura specializzati negli anni 2000-2001-2002, di età fra 1 e 10 anni, stratificati nei tre gruppi. Le coorti di pazienti diagnosticati per sintomi entro i due mesi e dopo i due mesi rispettivamente erano matchati con i pazienti diagnosticati per screening in base all’età e all’anno più recente di aggiornamento di dato clinico in rapporto di 1:1:1. Per ridurre eventuali variabili confondenti, veniva effettuata una seconda analisi che valutava i dati di ciascun paziente relativi ai tre anni esaminati e matchati come per la prima analisi.

66

Confronto non parametrico sulle mediane (Mann-Whitney) e parametrico per l’analisi secondaria (analisi della varianza a effetti random)

principali risultati Per entrambe le analisi il gruppo diagnosticato mediante screening neonatale presentava rispetto agli ltri gruppi più elevato z-score di altezza (-0,41 vs -0,49 per early o vs -0,70 per late diagnosis), più elevato punteggio clinico di SK, più bassa probabilità di un percentile <10 per l’altezza (25% vs 24% vs 40%), minori terapie a lungo termine

commento I programmi di screening neonatale condizionano favorevolmente la crescita, soprattutto in altezza, riducono la morbilità e riducono il numero di terapie effettuate a lungo termine.

codice art 48

ANNO 2002

PRIMO AUTORE McCormick periodo di osservazione

Pazienti diagnosticati dal 1965 in UK ed osservati nel 2001 per un totale di 5274 pazienti inclusi nel database, attivo dal 1995, degli oltre 7500 stimati essere affetti da FC in UK

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la distribuzione delle variabili demografiche in due differenti gruppi etnici: 5078 di origine caucasica (96,3%) e 196 di diverse etnie di cui 88 non caucasici asiatici (pachistani, indiani, bangladeshi), che rappresentano il 3.6% della popolazione UK; definire quale Kit di mutazioni ha il detection rate più elevato, soprattutto in funzione dello screening neonatale

outcomes primari età, sesso, età alla diagnosi, genotipo ed etnia outcomes secondari analisi Analisi delle differenze tra le due popolazioni esaminate principali risultati prevalenza di maschi (54,6%) in aumento con l’età;

circa il 50% della popolazione ha un’età < 15 aa; il 14% è fra 15 e 30aa e solo l’11% ha un’età >30aa. Modalità di diagnosi simile nei due gruppi (principalmente per ritardo di crescita/malnutrizione, infezioni basse delle vie respiratorie, steatorrea, ileo da meconio nel 13% dei casi diagnosticati per sintomi). L’11% circa per screening neonatale. Il 63% è stato diagnosticato fra 0 e 1 aa, il 23,5% fra 1 e 4 aa (dati simili fra i due gruppi), oltre i 10 aa nel 5.6%. 57,5 % è omozigote per DF508 nel gruppo dei caucasici rispetto al 24.7% del gruppo dei non caucasici. Rispetto alla distribuzione regionale nell’Irlanda del Nord è più frequentemente presente in maniera statisticamente significativa genotipo other/other rispetto alla Scozia e all’Inghilterra.

commento Utilizzando il kit per le mutazioni più frequenti, come nello screening neonatale, si avrebbe nella popolazione caucasica un detection rate del 96%, mentre nelle minoranze etniche, per la variabilità nella distribuzione delle mutazioni, non si andrebbe oltre l'80%.

codice art 49

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Sims periodo di osservazione

dati del 2002, soggetti fino a 9 anni di età

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l’effetto della diagnosi mediante screening neonatale (entro 3 mesi di età), sulla intensità delle cure rispetto alla diagnosi per sintomi

outcomes primari Terapia a lungo (per almeno 3 mesi), suddivise in bassa intensità (terapie per via inalatoria o antibiotici per uso orale), media intensità (nebulizzazione con farmaci o corticosteroidi orali); almeno un ciclo di terapia antibiotica per via endovenosa.

outcomes secondari Indici antropometrici (z-score di peso e altezza), SK score, FVG, FEV1 in percento, genotipo

analisi Due popolazioni FC ( n=184 e 950 rispettivamente) diagnosticate dopo il 1994. L’ileo da meconio era escluso da entrambi i gruppi. Dove i numeri erano sufficienti, sottogruppi di età ( da 1 a 3 aa, da 4 a 6 aa, da 7 a 9 aa). Confronto tra valori mediani, test di Mann-Whitney. Si tiene conto del confounding by deprivation (i più poveri hanno minori contatti con il sistema sanitario)

principali risultati pazienti di età <6 aa diagnosticati mediante screening riceve meno terapie (aggiustamento per età, genotipo, diversa distribuzione geografica o deprivazione sociale). 7-9 aa: meno terapia antibiotica per via endovenosa così come il gruppo senza infezione da PA diagnosticato mediante screening neonatale. Non si rilevavano invece differenze fra i due gruppi con infezione intermittente o cronica da PA. Risultati simili si riscontravano in sottogruppi omozigoti per DF508.

commento Mentre numerosi studi dimostrano benefici della diagnosi mediante screening neonatale sullo stato nutrizionale, resta ancora non chiaro il suo ruolo sul decorso della malattia polmonare che sembra essere influenzata solo nei primi anni di vita ( 6 aa) : questo studio lancia l’ipotesi che la variabile “intensità delle cure” può condizionare il valore del FEV1 e quindi nascondere l’effetto della diagnosi precoce mediante screening sull’evoluzione della malattia polmonare.

I dati riportati per gruppi ,matchati per età e genotipo, confermano l’ipotesi che il programma di screening neonatale, soprattutto nei primi 6 anni, offre l’opportunità di applicare interventi precoci di terapia prima che insorgano complicanze quali colonizzazione da PA.

67

codice art 50

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Sims periodo di osservazione

2 anni (2000-2002)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analizzare il costo di terapie somministrate in un anno ai pazienti diagnosticati mediante screening neonatale entro i 2 mesi di vita (n= 184) rispetto al costo delle terapie somministrate al gruppo diagnosticato per sintomi (n=950).

outcomes primari Costo annuale di terapie a lungo termine, farmaci nebulizzati, e antibiotici somministrati per via endovenosa( Tobramicina e Ceftazidime) per numero di giorni di terapia a domicilio o in ospedale valutato sulla base di uno specifico prontuario inglese.

outcomes secondari Costo incrementale stimato per staff, material inventariabile e di consumo per lo screening neonatale (kit IRT, DNA)

analisi Soggetti fino a 9 anni di età. Esclusi pazienti diagnosticati per ileo da meconio o familiarità. Una sottoanalisi era applicata a sottogruppi omozigoti per DF508 per entrambe le coorti esaminate. Si tiene conto dei costi annui legati alle terapie a lungo termine, soprattutto degli antibiotici intravenosi. Vengono anche calcolati i costi incrementali determinati dall’aggiunta dello screening FC ai pre-esistenti screening neonatali in Scozia. I costi sono stati aggiustati ai prezzi del 2002 ed espressi in dollari. Solo costi diretti. Confronto tra mediane e medie (test di Mann- Whitney per dati appaiati e t di student per dati non appaiati). Aggiustamento con analisi di regressione lineare

principali risultati I costi legati alla terapia sono risultati minori nel gruppo screening rispetto al gruppo “diagnosi clinica”, in media 7.228 US$ vs 12.008 US$ (IC 95% per la differenza da -6.736 a -2.028, p<0.0001), I relativi valori mediani sono 352 vs 2.442 (da -1.916 a -180, p<0.0001). Limitandosi alle sole diagnosi cliniche ottenibili con un ristretto gruppo di mutazioni CFTR (31 in tutto) e assumendo una progressione clinica simile tra i due gruppi, il risparmio medio (3,397,344 $) o mediano (947,032$) in farmaci si contrappone al costo stimato dell’aggiunta dello screening FC ai pre-esistenti screening neonatali (2,971,551$). Questi risultati si confermano anche nei sottogruppi identificati per età e genotipo. Costi invece sovrapponibili in presenza di colonizzazione intermittente o cronica da PA

commento Questi dati confermano che è auspicabile un programma di screening neonatale universale nel Regno Unito, con benefici non solo in termini clinici ma anche sociali (assenza dalla scuola, impegno delle cure a domicilio da parte della famiglia) ed economici per lo stato, riducendo l’intensità delle cure soprattutto nei primi anni.

Limiti dello studio: - disegno dello studio che arruola circa il 75% dei pazienti inglesi i cui dati sono inseriti

nel database; - nel gruppo diagnosticato per sintomi sono inclusi anche pazienti diagnosticati sotto i

due mesi di vita; - Il materiale di consumo in uso per l’applicazione dello screening neonatale è relativo

alla Scozia che è l’unico stato che applica un programma universale - Non si quantifica il tempo investito nelle terapie - Alcuni protocolli di trattamento (per esempio numero di dosi/die di Tobramicina in

vena, uso di DNase anche nelle forme moderate e severe di malattia polmonare) si sono comunque modificati nel corso del periodo osservato

68

7. STATO NUTRIZIONALE E CRESCITA

a cura di Vincenzina Lucidi

Nei pazienti con FC gli outcome clinici a lungo termine dipendono da molti fattori come l’età alla diagnosi, il genotipo, grado di malnutrizione, le complicanze intestinali e la severità della malattia polmonare ma le più importanti e convincenti evidenze scientifiche riguardano sicuramente l’associazione tra lo stato nutrizionale e la crescita staturale con la sopravvivenza. In particolare, in età pediatrica, il ritardo di crescita e la malnutrizione sono le complicanze più importanti, conseguenti alla insufficienza secretoria pancreatica, alle inadeguate introduzioni caloriche e ai fabbisogni metabolici aumentati. Alla fine degli anni ‘90, i registri dei pazienti CF sia americani che europei, attraverso l’analisi di ampie casistiche, hanno dimostrato come il miglioramento dello stato nutrizionale sia correlato ad una migliore funzionalità polmonare e ad una maggiore sopravvivenza del paziente FC con un andamento progressivo nel corso degli anni. La comparazione dei parametri nutrizionali dei diversi Centri di Cura ha sollevato però alcuni problemi riguardanti i criteri di misurazione e soprattutto la corretta definizione di malnutrizione in relazione ai parametri utilizzati. Infatti, la definizione di malnutrizione ha subito nel tempo classificazioni diverse a seconda del tipo di parametro di riferimento. L’organizzazione mondiale della sanità (OMS) in modo molto semplice ha considerato come cut-off per la malnutrizione il 3° percentile o il –2DS. Per anni la CF Foundation ha consigliato ed utilizzato il parametro della percentuale del peso ideale per altezza (%IBW). Di fatto, non esiste ancora un definitivo consenso sull’indicatore clinicamente più sensibile e utile per una corretta stadiazione della nutrizione in questi pazienti. Come indici normali di riferimento vengono presi in considerazione i parametri USA NCHS/CDC, per la mancanza di standard di riferimento specifici nelle diverse nazioni, ma questa metodologia non sempre è corretta. L’analisi della letteratura proveniente da Registri di patologia, in base ai criteri d’inclusione stabiliti, ha reperito sull’argomento crescita e nutrizione 11 studi, presentati nella tabella 14.

Tabella 14. Studi su stato nutrizionale e crescita Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus pazienti

51 Lai 1998 CF Foundation USA

Scelta dei criteri per identificare la malnutrizione

13116, <18 aa

52 Zhang 2004 CF Foundation USA

Comparazione di due paramentri nutrizionali: percentile del BMI (<15%) e del peso ideale per altezza (IBW <90%). Studio della concordanza, della sensibilità e specificità per la malnutrizione

22303, < 20 anni

53 Wiedemann 2007 Database del gruppo di studio German CFQA

Valutazione dello stato nutrizionale, comparando i diversi parametri (percentile altezza x età, percentile peso x età, percentuale del peso ideale x altezza, percentile del BMI)

4.577, 0-18 anni

54 Zemel 2000 CF Foundation USA

Studio delle relazioni tra crescita, stato nutrizionale e declino della funzionalità respiratoria (FEV1)

968, 5-8 aa

55 Lai 2000 CF Foundation USA

Valutazione dell’effetto a lungo termine della terapia cortisonica sul rallentamento della statura in paz prepuberi

224, 6-14 aa, no cortisone

69

56 Lai 2000 CF Foundation USA

Valutazione dello stato nutrizionale dei nati con ileo da meconio, rispetto agli altri neonati FC senza ileo da meconio, diagnosticati per screening. Tra i nati con ileo da meconio, valutazione dello stato nutrizionale dei resecati ileali rispetto agli altri

32 con ileo da meconio, 50 diagnosticati per screening

57 Schechter 2001 CF Foundation USA

Valutare l’influenza dello stato socioeconomico (iscrizione a Medicaid) su alcuni outcome clinici e sulla mortalità

2.390 <20 aa (1.394 con Medicaid)

58 Beker 2001 CF Foundation USA

Statura (centile, in funzione dell’età) come fattore prognostico di sopravvivenza

2273, nati dal 1980 al 1989 e vivi a 7 aa

59 Steinkamp 2002 German CF quality assurance project

Correlazione tra stato nutrizionale, danno polmonare e presenza di Pseudomonas

3.298, >2 aa

60 Konstan 2003 EPIDEMIOLOGIC STUDY OF CYSTIC FIBROSIS (ESCF)

Valutare la relazione dei valori di crescita e stato nutrizionale con la funzionalità polmonare in bambini CF di età inferiore a 6 anni

931

61 Kastner-Cole

2005 UKCFD Correlazione tra sovrappeso e obesità e funzionalità polmonare.

2987 oltre 10 anni

Analisi degli articoli Nel 1998 Lai e coll. hanno effettuato un importante lavoro statistico su tutti i 13,000 pazienti del Registro USA, confrontando i diversi parametri conosciuti per cercare di definire i parametri nutrizionali più sensibili (51). Questo studio ha individuato nel percentile del peso per età (WAP) e nel percentile dell’altezza per età (HAP) i due parametri semplici ed appropriati per identificare, almeno inizialmente, bambini FC a rischio di malnutrizione. Rimane il dubbio sulla reale validità del 5° percentile come cut-off per identificare la malnutrizione, nonché se siano applicabili o meno, in una patologia cronica come la FC, la definizione di “stunting” (percentile dell’altezza <5°) e “wasting” (percentile del peso < 5°). La percentuale del peso ideale per altezza ( IBW v.n >85%) ha dimostrato di essere non sufficientemente sensibile per i pazienti in età puberale, soprattutto per i maschi di età superiore a 11.5 anni o più alti di 145 cm. Per questo motivo gli autori suggeriscono l’utilizzo del percentile del rapporto peso/altezza per i bambini da 0-2 anni e il percentile del BMI tra i 2-18 anni. Tuttavia, nessuno dei criteri oggi utilizzati permette una corretta distinzione tra malnutrizione acuta e cronica. I risultati del lavoro di Lai e coll (51) ribadiscono che la malnutrizione è un evento che interessa soprattutto i bambini di età < 1 anno e gli adolescenti (11-18 anni), con una percentuale di pazienti malnutriti maggiore di due-tre volte rispetto alle altre età . Per questo motivo, gli autori suggeriscono di concentrare in tali periodi della vita gli sforzi terapeutici per favorire una crescita ottimale. L’analisi dei dati del Registro USA – CFF dimostra la significativa percentuale di malnutrizione nelle diverse età dei pazienti CF rispetto ai normali, pur evidenziando un miglioramento significativo nello stato nutrizionale della popolazione FC nel corso degli ultimi 2 decenni. In uno studio successivo del 2004, Lai e coll dimostrano che la percentuale del peso ideale per altezza (% Ideal body weight) comparato al percentile dell’indice di massa corporea IMC (o body mass index percentiles – BMIp) sottostima la gravità della malnutrizione nei bambini con bassa statura (< al 25° ct) e, viceversa, la sovrastima nei bambini con alta statura (> 75°ct) . Questa discrepanza aumenta con l’età e aumenta anche se la statura del bambino devia molto dal valore medio. Egli suggerisce di utilizzare nei bambini di età superiore ai due anni di vita il percentile del BMI come parametro del rapporto del peso rispetto all’altezza.(52)

70

Tra i parametri nutrizionali la statura ha dimostrato di essere un fattore prognostico importante. Su 19.000 pazienti Beker ha dimostrato che i bambini con altezza < 5°ct rispetto a quelli con altezza >5°ct hanno un rischio di morte tre volte maggiore.(58) Zemel ha dimostrato delle differenze significative nella crescita e nella riduzione del FEV1 tra i due sessi nel periodo pre pubere (54). In questo studio multicentrico, che ha utilizzato i dati del Registro USA, il declino della funzionalità respiratoria, calcolata annualmente, è maggiore nei pazienti con FEV1 >90% (sono tutti pazienti con insufficienza pancreatica) e questo correla strettamente con l’andamento dello stato nutrizionale (maggiore percentile dell’altezza si associa a minore caduta del FEV1), con una differenza significativa tra i sessi (nei maschi c’è minore riduzione rispetto alle femmine). L’articolo (55) valuta l’effetto a lungo termine della terapia cortisonica sul rallentamento della statura in pazienti prepuberi. Durante lo studio, i pazienti maschi che hanno ricevuto il trattamento hanno un'altezza ed un peso inferiore ai ragazzi cui viene somministrato il placebo. Per le ragazze invece non si rilevano differenze statisticamente significative nè per l'altezza nè per il peso. Dopo 10 anni di follow up, lo z-score per l'altezza è ancora significativamente inferiore nei maschi trattati rispetto ai non trattati (p=0.03) mentre per le ragazze ritorna ad un livello base. Per quanto riguarda il peso, lo z-score aumenta sensibilmente nei ragazzi durante il trattamento per poi diventare, a 10 anni di follow up, significativamente inferiore rispetto a coloro che sono stati trattati con il placebo (p=0.04). Non si notano differenze significative nelle ragazze. Aggiustando per la funzionalità polmonare, si ottengono risultati analoghi. In definitiva, nei maschi CF e non nelle femmine, dopo una terapia prolungata con cortisonici persiste un rallentamento della crescita staturale tale da ridurre la statura finale. A determinare una differenza sullo stato nutrizionale possono intervenire anche alcune complicanze come l’ileo da meconio (IM). Nel confronto dello stato nutrizionale tra pazienti FC diagnosticati per IM e quelli diagnosticati per screening neonatale, quelli che hanno subito una resezione ileale sono sicuramente più malnutriti (peso medio ed altezza inferiori rispetto al gruppo di controllo dalla nascita fino ai 12 anni), pur ricevendo una adeguata introduzione calorica. La differenza è così significativa che fa ipotizzare la possibilità che l’ileo da meconio rappresenti un fenotipo distinto della CF, anche se esso stesso presenta livelli diversi di gravità. Lo studio sottolinea un declino nello z-score del peso e dell’altezza nei primi 6 mesi di vita in pazienti con IM rispetto ai pazienti senza IM (56). Nel 2002 il gruppo di studio sulla qualità delle cure tedesco (German CF quality assurance – CFQA), attraverso lo studio dei dati del loro registro nazionale, ha effettuato un’analisi longitudinale e trasversale di una coorte di oltre 3.000 pazienti CF suddivisi in base alla presenza o assenza di malnutrizione. I risultati hanno dimostrato la correlazione esistente tra nutrizione, funzionalità polmonare e decorso clinico. E’ stato evidenziato che un normale stato nutrizionale associato all’assenza di infezione polmonare da Pseudomonas aeruginosa (PA) è correlato con una migliore funzionalità polmonare, viceversa la malnutrizione associata alla presenza di PA peggiora significativamente l’evoluzione del danno polmonare rispetto al paziente malnutrito ma non colonizzato da PA. (59). Le differenze tra i sessi in questo stesso studio mostrano invece risultati controversi (femmine adolescenti con minore declino del FEV1) rispetto alle evidenze di altri lavori presenti in letteratura, che tendono a dimostrare una maggiore compromissione delle femmine rispetto ai maschi (Corey M, Edwards L, Levison H, et al. Longitudinal analysis of pulmonary function decline in patienyts with cystic fibrosis. J Pediatr 1997;131:809-14). Per studiare la diversa sopravvivenza tra i due sessi sono stati esaminati nel passato diversi fattori di rischio, come lo stato nutrizionale delle femmine, la funzionalità polmonare, le infezioni polmonari, con risultati non conclusivi. Lai e coll, studiando i pazienti FC del registro CFF USA (11.275 pz) diagnosticati tra l’86 e il 98, ha dimostrato una differenza di età media di diagnosi per sintomi tra maschi e femmine a svantaggio di queste ultime (8.7 mesi vs 12.7 mesi – p<0.001) (101, vedi oltre, capitolo “miscellanea”). Il ritardo di 4 mesi nella età media di diagnosi delle femmine è sovrapponibile al ritardo dimostrato nel progetto screening neonatale del Wisconsin (età media di diagnosi per sintomi 12.7 mesi vs 8.7 mesi per i pazienti diagnosticati per screening), in cui questo ritardo di diagnosi si dimostrava sufficiente a

71

determinare differenze significative dello stato nutrizionale tra i due sessi. Di conseguenza, il ritardo dimostrato da Lai potrebbe essere la causa dei peggiori outcomes clinici osservati nelle femmine e più volte evidenziati. E’ noto che l’espressione fenotipica della FC è dovuta, oltre che alla variabilità genetica, anche alle condizioni socio – economiche. Per calcolare l’impatto di questi fattori sulla espressione clinica di malattia, Schechter ha analizzato la popolazione FC appartenente al Medicaid, (una assicurazione di base usata dalla popolazione con basso livello socioeconomico), riportata dal registro USA – CFF. I risultati di questo studio hanno dimostrato che il basso livello socio – economico si associa ad un peggiore stato di salute (valutata attraverso le prove di funzionalità respiratoria e lo stato nutrizionale) e ad un aumentato rischio di morte, pur in presenza di un uguale accesso alle cure e con sovrapponibile età media di diagnosi. Nello studio si dimostra che la maggiore severità di malattia nei pazienti con condizioni socio – economiche degradate è già evidenziabile nei primi anni di vita, con peso medio più basso, più bassa statura e ridotto FEV1 medio.(57) L’articolo di Kastner-Cole del 2005 (61) analizza altezza, peso, sesso, età, funzionalità polmonare per tutti i pz omozigoti per DF508. Parametro utilizzato il BMI z-score, definendo soprappeso i soggetti con z-score >1.40 e obesi quelli con z-score >2.48. Utilizzando il valore di BMI assoluto viene considerato 25 kg/mq2 e 30 kg/mq2 rispettivamente il sovrappeso e l’obesità. I parametri nutrizionali sono stati correlati alla funzionalità polmonare attraverso il coefficiente di correlazione di Pearson. Il 9% dei pz è risultato sovrappeso e l’1% obeso, secondo i criteri stabiliti di BMI. I bambini con omozigosi DF508 hanno mostrato una correlazione positiva tra body mass index e funzionalità polmonare per tutti i range di BMI z-score a differenza della popolazione generale. Negli adulti CF però un BMI > 23.0 kg/mq2 non correla con migliore FEV1 ma neppure è stata dimostrata una correlazione negativa in questa popolazione. I dati sottolineano l'effetto benefico di un maggiore BMI sul FEV1, che a sua volta correla con migliore sopravvivenza. L’articolo di Konstan del 2003 (60) valuta la correlazione tra crescita/stato nutrizionale e funzionalità polmonare in bambini CF di età inferiore a 6 anni. L’ipotesi di partenza è che sia la crescita che lo stato nutrizionale non adeguato nella prima infanzia (<3 anni ) e le evidenze cliniche di una malattia polmonare in questa stessa età sono fattori indipendentemente associati ad una riduzione del livello di funzionalità polmonare a 6 anni di vita. I pz che avevano a 3 anni sintomi di malattia polmonare mostrano gli stessi indici clinici a 6 anni (es. tosse 83% a 3 anni, percentuale sovrapponibile a 6 anni). I pz con peso <5°ct a 3 anni avevano minore funzionalità polmonare a 6 anni, rispetto a quelli con peso >75° ct (FEV1: 86±20SD vs 102±18% predetto). La funzionalità polmonare a 6 anni è risultata più alta nei pz con peso per età >10 ct all’età di 3 anni e più bassa in quelli con peso <10 ct. Pz con segni e sintomi di malattia polmonare all’età di 3 anni mostravano una minore funzionalità a 6 anni. Questo lavoro dimostra che bambini FC con malnutrizione all’età di 3 anni hanno una funzionalità polmonare diminuita a 6 anni. Un intervento aggressivo e precoce nei primi anni di vita sullo stato nutrizionale e sulla malattia polmonare potrebbe avere effetti positivi sulla funzionalità polmonare a 6 anni. Conclusioni L’analisi della letteratura proveniente dai Registri FC sui temi di crescita e nutrizione ha evidenziato alcuni temi interessanti, fornendo informazioni importanti sia per l’applicazione clinica quotidiana, sia per la programmazione di follow up a lungo termine o di ulteriori studi. Un 1° aspetto che si evidenzia, di carattere sia formale che sostanziale, è la difficoltà nello scegliere il giusto parametro per definire la malnutrizione nei pazienti FC. A questo proposito, vengono quindi analizzati diversi parametri e definizioni, ognuno dei quali può avere una sua validità teorica, ma che nell’applicazione pratica mostrano diverso valore. Ad esempio, almeno per i bambini di età >2 anni, il percentile del BMI sembra la variabile più attendibile per valutare lo stato nutrizionale dei pazienti FC. Un 2° aspetto molto interessante, specie dal punto di vista epidemiologico, è la costante associazione fra stato di nutrizione e prognosi, con conferme ripetute in diversi studi, di diversa provenienza e con diverso punto di vista (andamento del FEV1, prevalenza dell’infezione da PA, mortalità). Inoltre, ribaltando la questione, si può osservare come diversi

72

fattori possano influenzare lo stato di nutrizione, come l’ileo da meconio o la condizione socio – economica. Il messaggio che si ricava, come di solito nelle analisi di tipo epidemiologico, è di sottolineare queste associazioni, senza volere porre necessariamente questioni di rapporto causa – effetto. Lo scopo è di aumentare l’attenzione del clinico verso un parametro, lo stato nutrizionale, con ancora maggiore specificità in età critiche (come il 1° anno di vita e la pubertà), sia tenendo conto del suo effetto sulla condizione respiratoria, sia valorizzando preventivamente quei fattori che potrebbero influenzarlo,onde programmare, se possibile, quegli interventi che evitando la malnutrizione potrebbero riflettersi positivamente su tutta la storia clinica dei pazienti.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 51 ANNO 1998 PRIMO AUTORE Lai periodo di osservazione 1993 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Scelta dei criteri per identificare la malnutrizione

outcomes primari Peso e altezza outcomes secondari analisi 68% di tutta la popolazione FC registrata nel 1993. 13.116 pazienti Fc con un range di età tra 0 e 18

anni sono stati studiati per: percentile del peso ed altezza per età, z score dell’altezza e del peso per età, percento del valore medio del peso e dell’ altezza per età, percentuale del peso ideale per altezza.

Sono stati scelti 4 criteri di definizione di malnutrizione: a) altezza per età <5° centile (stunting) o peso per età <5°ct (wasting); b) altezza per età <90% o peso per età <80% del valore mediano di riferimento; c) altezza per età< 5°ct o la percentuale ideale del peso per altezza <85%; d) altezza per età <90% del valore mediano di riferimento o peso per altezza <85% del valore mediano di riferimento.

media, mediana, deviazione standard, z-score, confronto tra proporzioni (chi-quadro, F-test) statistica kappa, modelli matematici per la stima di peso e altezza in funzione dell’età, con smussatura delle curve.

principali risultati La media e la mediana dell’altezza e del peso per età è stata riscontrata al 30° e 20° ct nei pazienti con FC.

Il 47 % dei pazienti pediatrici ed il 34% degli adolescenti sono malnutriti. Molto elevata è la percentuale dei malnutriti alla diagnosi (44%).

E’ evidente una differenza tra sessi nello stunting tra gli 11 e i 14 anni (maschi meno bassi delle femmine) che si inverte tra i 15 e i 18 anni( il 34% dei maschi vs il 28% delle femmine)

commento Il lavoro di Lai et al giunge, a delle importanti conclusioni circa l'utilizzo dei criteri per la valutazione dello stato di malnutrizione dei pazienti FC, individuando nel WAP e nell' HAP < 5° percentile i due parametri criterio pratico e appropriato per identificare, almeno inizialmente, bambini FC a rischio di malnutrizione. In realtà rimane in dubbio se il 5° percentile sia un valido cut-off per identificare la malnutrizione, nonchè se siano applicabili o meno, in una patologia cronica come la fibrosi cistica, la definizione di "stunting" e "wasting". Inoltre nessuno dei 4 criteri permette una corretta distinzione tra malnutrizione acuta e cronica. Viene poi ribadito il concetto che la malnutrizione è un evento che interessa massimamente i bambini < 1 anno e gli adolescenti (11-18 anni), età in cui dovremmo concentrare fortemente la nostra attenzione e i nostri sforzi per permettere una crescita ottimale ai pz. Il lavoro quindi sottolinea nuovamente l' importanza dello screening neonatale nel prevenire la malnutrizione con l' intervento precoce sulla malattia.

codice art 52 ANNO 2004 PRIMO AUTORE Zhang periodo di osservazione Pazienti registrati all’anno 2000 di età inferiore a 20 aa (2- 20 aa) 13021 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studio indici di valutazione della severità di malnutrizione. Comparazione di due paramentri nutrizionali: percentile del BMI (<15%) e del peso ideale per altezza (IBW <90%). Studio della concordanza, della sensibilità e specificità per la malnutrizione

outcomes primari Peso in funzione dell’altezza (BMI e % IBW) outcomes secondari Funzionalità polmonare analisi Analisi nutrizionale di 13021 pazienti confrontando la percentuale del peso ideale per altezza < 90 e il

BMI < 15 percentile come indici di malnutrizione Confronto tra pesi (T Test), o proporzioni (chi quadrato), analisi regressione multipla per saggiare la

predittività dei modelli sulla funzione polmonare (studiata in funzione dell’età e del parametro nutrizionale). Statistica k per la concordanza.

principali risultati Principali risultati

73

1. Nei pazienti con una statura media (altezza tra 25 e 75 ct) la %IBW e il BMI percentile (BMIp) stimano ugualmente la malnutrizione. K=0,75. Viceversa il parametro %IBW rispetto al BMIp è più fedele nei pazienti di bassa statura (<25 centile per età) mentre vale il contrario nei pazienti di statura alta (>75 centile per età); il %IBW tende a sottostimare la malnutrizione nei pazienti con bassa statura e sovrastimarla nei pazienti con alta statura, il contrario di quanto accade per BMI: infatti nei bb di bassa statura per età, IBW<90% comprende il 7,3% dei soggetti, mentre BMI<15 centile ne comprende il 25,7%; nei bb di alta statura per età IBW<90% comprende il 47,7% dei soggetti, mentre BMI<15 centile ne comprende il 14,4%. K Compreso tra 0,29 e 0,41 (fig 5).

2. Il BMIp è più sensibile e specifico e correla più strettamente con il FEV1 del paziente commento Lo studio sottolinea l’importanza di usare nella valutazione nutrizionale del pazienti con FC differenti

parametri a seconda dell’età del paziente. Ribadisce l’importanza della bassa statura (<5°ct) e dei parametri nutrizionali che valutano il rapporto tra peso e altezza. Mette in guardia rispetto alle pecche che entrambi i parametri presentano nella stima della malnutrizione e del loro valore prognostico.

codice art 53 ANNO 2007 PRIMO AUTORE Wiedemann periodo di osservazione 1995-2004 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutazione dello stato nutrizionale, comparando i diversi parametri (percentile altezza x età, percentile peso x età, percentuale del peso ideale x altezza, percentile del BMI)

outcomes primari Stato di nutrizione outcomes secondari analisi Confronto del percentile del BMI, i centili per età di peso e altezza, il parametro % IBW, le prove di

funzionalità respiratoria per 4.557 pazienti. Tutte le valutazioni statistiche sono state calcolate separatamente per i 2 sessi. La malnutrizione è stata definita: < 5° percentile per peso e altezza, < 90% per % IBW e < 15% del BMI. Per la correlazione tra IBW e BMI con lo stato di malattia respiratoria (FEV1) è stato usato un modello di regressione lineare multipla.

principali risultati Il percentile del BMI (BMIp) è risultato il parametro più sensibile rispetto agli indici antropometrici convenzionali nello screenare precocemente la malnutrizione. Il 20% dei maschi e 18% delle femmine sono risultate al di sotto del 5° percentile per l'altezza. Il 28,9% dei maschi e il 29,6% delle femmine per il peso. Questa distribuzione rispetto alla popolazione normale indica che gli FC sono più bassi e pesano di meno in ambedue i sessi. La percentuale di malnutrizione e bassa statura è maggiore nei primi due anni di vita e gradualmente si riduce in ambedue i sessi, ma continua ad incrementare nell'età adulta. La percentuale di BMI evidenzia una maggiore presenza di malnutrizione rispetto alla percentuale del peso ideale per altezza (maschi 30.4%, femmine 28.7% vs maschi 20.5% e femmine 22.7%). La rilevanza clinica di questo riscontro è confermata dalla maggiore correlazione tra BMIp e FEV1 segno della progressione di malattia. BMIp è quindi più sensibile ed accurato del %IBW.

commento E' il primo lavoro nutrizionale su pazienti FC che tiene conto dei parametri auxologici della popolazione pediatrica sana europea, come confronto ai parametri dei pazienti FC per la validazione dell'indice BMIp. I risultati aggiungono ulteriore conferma alla maggiore sensibilità e accuratezza del BMIp ded inoltre definiscono il cutpoint di 15° centile del BMI per definire la malnutrizione.

codice art 54 ANNO 2000 PRIMO AUTORE Zemel periodo di osservazione 1991-1995 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studio delle relazioni tra crescita, stato nutrizionale e declino della funzionalità respiratoria (FEV1)

outcomes primari Peso e altezza (Z score), FEV1 outcomes secondari analisi studio di 4 anni su pazienti prepuberi con FEV1 tra 60%-140% con insufficienza pancreatica (età

compresa tra 5 e 8 anni) presenti nel registro nord americano nel 1991. 968 bambini di cui 507 maschi, con insufficienza pancreatica sono stati analizzati prospettivamente. Longitudinal mixed effects models, modelli di regressione in sequenza. Variabili indipendenti principali: gruppo iniziale di FEV1, tempo, sesso, giornate annue di ospedalizzazione, oltre alle interazioni.

principali risultati Il trend longitudinale del FEV1 dipende dal sesso, dal tempo, ed è legato al numero di ospedalizzazioni. I pazienti con FEV 1 > 90% hanno una diminuzione annuale media di 2.6 % anno maggiore rispetto a quelli con FEV < 90%. Le femmine hanno un declino maggiore dello z score della funzionalità polmonare rispetto ai maschi . L’andamento dello z score del peso e della percentuale dell’altezza rispetto al peso mostrano una correlazione significativa con il declino del FEV1

commento Nei pazienti prepuberi crescita, stato nutrizionale e funzionalità polmonare non sono stabili La diminuzione media annuale del FEV1 nella popolazione FC studiata è sovrapponibile a quella di altri

precedenti studi (Toronto) e conferma che i pazienti con stato nutrizionale migliore hanno un declino più lento.

Si dimostra che nei pazienti con fev1 più elevato si rischia di non fare una buona terapia di profilassi e quindi di favorire un più accelerato declino della funzionalità respiratoria

Lo studio non chiarisce le differenze tra i sessi evidenziate ma sottolinea che gli interventi nutrizionali possono ridurre il declino del FEV1

Codice art 55 ANNO 2000 PRIMO AUTORE Lai periodo di osservazione terapia somministrata tra il 1986 e il 1991; dati studiati dopo 3/4 anni di trattamento e dopo 6/7 anni

dopo la fine del trattamento FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutazione dell’effetto a lungo termine della terapia cortisonica sul rallentamento della statura in paz prepuberi

74

outcomes primari Statura outcomes secondari stato polmonare, infezione da P. aeruginosa, ileo da meconio, genotipo, insufficienza pancreatica analisi E’ stata valutata la crescita staturale 6 e 7 anni dopo la sospensione di trattamento con cortisone a gg

alterni, in un gruppo di 224 bambini dai 6 ai 14 anni di età che avevano partecipato allo studio multicentrico con questa terapia dall’86 al 91 (151 cortisone, 73 placebo). I dati antropometrici sono stati comparati con quelli del National Center of Health Statistics

Studio e confronto tra medie (test t di Student) e tra proporzioni (chi-quadro). Modello per misure ripetute, includendo lo z-score di vaseline come covariata.

principali risultati Lo z-score dell'altezza declina sia per i maschi che per le femmine nel momento in cui stanno effettuando il trattamento ma incomincia a crescere a distanza di due anni dalla sospensione del trattamento.

Durante lo studio, I maschi che hanno ricevuto il trattamento hanno un'altezza ed un peso inferiore dei ragazzi a cui viene somministrato il placebo. L'altezza media dopo i 18 anni è significativamente più bassa (4 cm, p=0.03) nei ragazzi trattati (con dosi basse o medie), un simile trend è osservato per quanto riguarda il peso (p= 0.01). Per le ragazze invece non si rilevano differenze statisticamente significative nè per l'altezza, nè per il peso. Dopo 10 anni di follow up, lo z-score per l'altezza è ancora significativamente inferiore nei ragazzi trattati rispetto ai non trattati (p=0.03) mentre per le ragazze ritorna ad un livello base. Per quanto riguarda il peso, lo z-score aumenta sensibilmente nei ragazzi durante il trattamento per poi diventare, a 10 anni di follow up, significativamente inferiore rispetto a coloro che sono stati trattati con il placebo (p=0.04). Non si notano differenze significative nelle ragazze. Aggiustando per la funzionalità polmonare si ottengono risultati analoghi.

commento Nei maschi CF e non nelle femmine, dopo una terapia prolungata con cortisonici persiste un rallentamento della crescita staturale tale da ridurre la statura finale.

L'articolo presenta alcuni dati contrastanti e di difficile interpretazione codice art 56 ANNO 2000 PRIMO AUTORE Lai periodo di osservazione Aprile 1985-Giugno 1991/Giugno 1991-Giugno 1994 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutazione dello stato nutrizionale dei nati con ileo da meconio, rispetto agli altri neonati FC senza ileo da meconio, diagnosticati per screening. Tra i nati con ileo da meconio, valutazione dello stato nutrizionale dei resecati ileali rispetto agli altri

outcomes primari Parametri antropometrici e biochimici dello stato nutrizionale tra pazienti con IM e pazienti FC diagnosticati per screening

outcomes secondari Profilo degli ac. grassi/vitamine e proteine introdotte; calorie/die introdotte analisi Confronto tra proporzioni (chi quadro) e tra mediane (Wilcoxon). Modelli per misure ripetute, aggiustati

per sesso, età, genotipo, stato pancreatico e interazione peso neonatale x età. principali risultati I pz con IM mostrano alla diagnosi un peso e un altezza inferiori rispetto a quelli senza IM e questo

persiste fino ai 13 aa di follow-up I pazienti FC diagnosticati precocemente con lo screening raggiungono una normale crescita (48°ct) fino

ai 12 aa. I pazienti con IM hanno una crescita staturale e nutrizionale inferiore rispetto a quelli diagnosticati per screening.

I pazienti con IM resecati sono più malnutriti commento E’ la prosecuzione di uno studio randomizzato e controllato sullo screening . Il campione di pz valutato è però non adeguato. codice art 57 ANNO 2001 PRIMO AUTORE Schechter periodo di osservazione 1986-1994 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l’influenza dello stato socioeconomico (iscrizione a Medicaid) su alcuni outcome clinici e sulla mortalità

outcomes primari mortalità per tutte le cause e morbosità (funzione polmonare, peso e altezza, necessità di terapia antibiotica e.v. per esacerbazioni polmonari)

outcomes secondari Età media alla diagnosi, numero di visite analisi pazienti di età inferiore ai 20 anni, non trapiantati, presenti nel Registro nord americano CFF dal 1986 al

1994; dati Medicaid per la valutazione dello stato socioeconomico. Stratificazione per genotipo. Confronto tra medie (Test di Student) o tra mediane (Wilcoxon rank-sum test) per variabili non normalmente distribuite. Confronto tra proporzioni (Test di Fisher). Modello multiplo di Cox per analisi sopravvivenza. Modelli di regressione lineare.

principali risultati Un basso livello socioeconomico si associa a più bassi livelli di outcome clinici. I pazienti assicurati Medicaid hanno infatti un rischio di morte 3.6 volte più alto rispetto agli altri CF; hanno inoltre un FEV1 medio più basso di circa il 10% e mostrano probabilità circa doppia di malnutrizione < 5 percentile di peso ed altezza).

Le possibili barriere all’accesso alle cure non spiegano questa differenza poiché non si evidenzia un numero inferiore di visite presso il centro di cura

L’accesso alle cure dimostra che il pazienti con assicurazione medicaid riceve un numero di cicli di terapia antibiotica per esacerbazioni polmonari maggiore di 1.6 volte

commento

codice art 58 ANNO 2001 PRIMO AUTORE Beker periodo di osservazione 1980-1993

75

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Statura (< 5 centile, in funzione dell’età) come fattore prognostico di sopravvivenza

outcomes primari Sopravvivenza outcomes secondari analisi Cox proportional hazard model principali risultati Il rischio di morte nei pazienti FC con bassa statura è maggiore rispetto ai pazienti più alti. Hazard ratio: M 5 anni: 2,9 (IC95% 1,23-6,91) M 7 anni: 6,3 (IC95% 2,1-18,8) F 5 anni: 4,3 (IC95% 2,4-7,3) F 7 anni: 5,8 (IC95% 2,5-13,1) commento Lavoro molto semplice dal punto di vista metodologico, con risultati estremamente espressivi, anche se

un poco grezzi: lo stato di malnutrizione, inteso come statura <5 centile all’età di 5 o 7 anni predice la sopravvivenza.

codice art 59 ANNO 2002 PRIMO AUTORE Steinkamp periodo di osservazione 1995-1996-1997 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Correlazione tra stato nutrizionale, danno polmonare e presenza di Pseudomonas

outcomes primari Stato di nutrizione, funzione polmonare outcomes secondari colonizzazione da P. aeruginosa analisi Studio trasversale al 1997: pazienti suddivisi in 4 classi di età e in classi di nutrizione secondo le

definizioni di LAI [092]. Analisi di varianza multivariata, confronto tra medie (t test di Student) e proporzioni (chi-quadro, test di Fisher)

Studio longitudinale: analisi delle differenze di FEV1, altezza e peso tra 2 periodi (1995 e 1996): “meglio” (incremento FEV1 oltre il 5%), invariate (tra -5% e +5%), “peggio” (riduzione oltre il 5%). Modello mosto con aggiustamento per confronti multipli

principali risultati La malnutrizione è frequente nei pazienti FC ed aumenta con l’età: il parametro peso per altezza è risultato patologico (< 90% ) nel 19% di bambini di età inferiore a 6 anni ma questa percentuale sale a 38% negli adulti.

I pazienti con malnutrizione mostrano un FEV1 minore ed una maggiore concentrazione di IgG. L’infezione da Pseudomonas si associa a una più marcata diminuzione della funzionalità polmonare.

Nello studio longitudinale i pazienti malnutriti di tutte le età mostrano una riduzione più significativa della funzionalità respiratoria che peggiora in presenza di Pseudomonas.

commento Lo studio tende a consolidare i nessi causali tra malnutrizione, funzione polmonare e colonizzazione da Pseudomonas

codice art 60 ANNO 2003 PRIMO AUTORE Konstan periodo di osservazione dal 1994-1996 FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la relazione dei valori di crescita e stato nutrizionale (percentile del peso per età (WFA) e dell’altezza per età (HFA), la percentuale del peso ideale per altezza (%IBW) e BMI) con la funzionalità polmonare in bambini CF di età inferiore a 6 anni. L’ipotesi di partenza è stata che sia la crescita che lo stato nutrizionale non adeguato nella prima infanzia (3 anni ) e i segni di malattia polmonare in questa stessa età sono fattori indipendentemente associati ad una riduzione del livello di funzionalità polmonare a 6 anni di vita

outcomes primari Funzionalità polmonare con valutazione del FEV1, FVC, FEF 25-75 e rapporto FEV1/FVC per i bambini di 6 anni

outcomes secondari analisi Follow up dai 3 anni ai 7.5 anni di vita dei pazienti ( 4.5 anni). Relazione tra indici nutrizionali e di

crescita a 3 anni e problemi polmonari a 6 anni: Analisi della varianza. Relazione tra nutrizione e sintomi polmonare a 3 anni: test CHI2 di Mantel-Haenszel. E’ stata usata l’analisi della regressione multipla per la correlazione tra indici nutrizionali, e sintomi polmonari a 3 anni e funzionalità polmonare a 6 anni.

principali risultati I pazienti che avevano sintomi a 3 anni di malattia polmonare mostrano gli stessi indici clinici a 6 anni (es tosse 83% a 3 anni, percentuale sovrapponibile a 6 anni). Nonostante la presenza di questi sintomi, i test di funzionalità polmonare mostravano una lieve riduzione dei parametri studiati rispetto ai paz normali, senza alcuna differenza tra maschio e femmina nella crescita, nello stato nutrizionale e nella funzionalità polmonare. I paz con peso al di sotto del 5°centile a 3 anni avevano minore funzionalità polmonare a 6 anni, rispetto a quelli con peso superiore al 75 ct (FEV1:86+_ 20SD vs 102+_18% predetto). La funzionalità polmonare a 6 anni è risultata più alta in quelli con peso per età superiore al 10 ct all’età di 3 anni e più basso in quelli con peso inferiore al 10 ct. Paz con segni e sintomi di malattia polmonare all’età di 3 anni mostravano una minore funzionalità a 6 anni

commento Questo lavoro mostra che bambini FC con malnutrizione all’età di 3 anni hanno una funzionalità polmonare diminuita a 6 anni. Un intervento aggressivo e precoce nei primi anni di vita sullo stato nutrizionale e sulla malattia polmonare può avere effetti positivi sulla funzionalità polmonare a 6 anni

E’ uno studio osservazionale molto grande ma che non tiene conto di molti fattori (genotipo, età di diagnosi, colonizzazione, ecc) che potrebbero condizionare i risultati

76

codice art 61 ANNO 2005 PRIMO AUTORE Kastner-Cole periodo di osservazione 2002 FOCUS: obiettivi - tema centrale Correlazione tra sovrappeso e obesità e funzionalità polmonare.

outcomes primari funzionalità respiratoria. outcomes secondari analisi Analisi di regressione non lineare tra parametri nutrizionali e FEV1. Sono stati analizzati:

altezza, peso, sesso, età, funzionalità polmonare per tutti i pz omozigoti per DF508. Parametro utilizzato BMI z-score, definendo soprappeso z-score >1.40 e obesità z-score > 2.48, e BMI assoluto considerando 25 kg/mq e 30 kg/mq rispettivamente soprappeso e obesità.

principali risultati Il 9% dei pz è risultato sovrappeso e 1% obeso secondo i criteri stabiliti di BMI. La funzione di regressione è sempre crescente, ma con evidente campbio di pendenza in corrispondenza del valore -1,4 di z-score BMI nei bambini, e di 23 di valore assoluto di BMI negli adulti.

commento Si conferma l'associazione positiva tra BMI e FEV1, anche per valori di BMI elevati. Non viene fornito alcun indice di bontà dell'adattamento del modello.

8. MICROBIOLOGIA E INFEZIONE a cura di Anna Silvia Neri

La problematica delle infezioni polmonari è preminente nei pazienti con FC, dal momento che la pneumopatia cronica evolutiva costituisce il fattore principale nel determinare la prognosi. La ricerca nella letteratura scientifica proveniente dai Registri di patologia sulla FC, condotta secondo i criteri di inclusione, ha identificato 7 articoli, pubblicati nel periodo 2001-2007, che rappresentano quanto prodotto in tema microbiologico FC Il contributo prevalente è portato dal Registro USA-CFF, che ha fornito i dati per 3 lavori (62, 66, 67); due studi utilizzano i dati del ESCF, studio epidemiologico della fibrosi cistica, USA (65 ), uno i dati del Registro Europeo (64), uno quelli del Registro Belga (63). Viene ribadito il concetto che le infezioni respiratorie batteriche condizionano la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Gli studi in oggetto prendono in esame i microrganismi che colonizzano l’apparato respiratorio dei pazienti FC nel tentativo di stabilire incidenza e prevalenza delle diverse colonizzazioni nelle varie fasce di età e la loro influenza sull’andamento clinico. Si cerca inoltre di definire la patogenicità dei diversi germi, in particolare di quelli più recentemente identificati. Vengono infine valutati i cambiamenti nel tempo del quadro microbiologico in relazione a diversi fattori: età, protocolli di controllo delle infezioni, terapie applicate. Dei sei articoli selezionati, due prendono in esame la colonizzazione da parte di Pseudomonas aeruginosa (PA) (62, 62); due riguardano Staphylococcus aureus (SA): il primo analizza vantaggi e svantaggi della terapia specifica per SA (64), il secondo indaga sull’influenza della presenza di SA meticillino-resistente (MRSA) sulla funzione polmonare (65); due valutano l’importanza della colonizzazione da Stenotrophomonas maltophilia (SM) (67, 66) in relazione agli esiti clinici. Due articoli (Saiman L., Microbiology of early CF lung disease. Paediatr Respir Rev. 2004;5 Suppl A:S367-9. e Burns JL, Emerson J, Stapp JR, Yim DL, Krzewinski J, Louden L, Ramsey BW, Clausen CR. Microbiology of sputum from patients at Cystic Fibrosis centers in the United States. Clin Infect Dis. 1998 Jul;27(1):158-63. 090), pur non rispondendo rigorosamente ai criteri di inclusione, e non facendo dunque parte di questa disamina, meritano di essere menzionati, in quanto prendono come punto di partenza o termine di paragone i dati microbiologici del Registro USA e costituiscono un esempio di come i registri forniscano dati utilizzabili quale base per ulteriori analisi. Il primo ribadisce l’importanza di conoscere le modificazioni precoci che avvengono a carico dell’apparato respiratorio nei pazienti FC, sostenute dall’infezione polmonare: capire la storia naturale della malattia polmonare è fondamentale per indirizzare trattamenti e strategie di prevenzione. I dati del Registro USA vengono utilizzati per fornire il quadro della colonizzazione delle vie aeree da parte dei diversi microrganismi nella popolazione infantile. Il lavoro è di per sé una revisione della letteratura sulla diffusione dei diversi germi nei soggetti affetti da fibrosi cistica e sulle diverse modalità di raccolta e analisi dei campioni microbiologici. Il secondo valuta i dati raccolti durante la fase di screening di uno studio collaborativo multicentrico di fase III sull’uso di tobramicina per via inalatoria: viene fornito un quadro della prevalenza dei vari germi patogeni nei pazienti FC. I dati del Registro USA vengono riportati per paragone.

, 68

77

La tabella sinottica n.15 riporta le caratteristiche principali degli articoli analizzati.

Tabella 15. Studi su microbiologia/infezione Codice articolo

Primo autore

Anno Registro Focus pazienti

62 Emerson 2002 CF Foundation USA Identificazione di indicatori prognostici di morbilità e mortalità per pazienti FC in età infantile, fra cui tipo di colonizzazione

3323, 1-5 anni, viventi al 31/12/90

63 Lebecque 2006 Registro belga Analisi delle caratteristiche dei pazienti afferenti a un Centro FC a bassa prevalenza di colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa

116, 2-65 anni

64 Ratjen 2001 Registro tedesco Valutazione dell’effetto di strategie terapeutiche diverse contro Staphylococcus aureus sul tasso di acquisizione di Pseudomonas

aeruginosa

639, 0-18 anni

65 Ren 2007 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Effetto dell’infezione da Staphylococcus

aureus meticillino-resistente sulla funzione polmonare

1834, ≥6 anni

66 Goss 2002 CF Foundation USA Effetto della colonizzazione da Stenotrophomonas maltophilia sulla sopravvivenza

19255, >6 anni, diagnosi di FC <45 anni

67 Goss 2004 CF Foundation USA Effetto della colonizzazione da Stenotrophomonas maltophilia sulla funzione polmonare

20755, ≥6 anni

68 Shreve 1999 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Comparare le pratiche dei laboratori di microbiologia dei vari centri con i protocolli ufficiali; mettere in relazione l'aderenza alla pratica consigliata con la prevalenza nella popolazione dei principali germi

15328

Analisi degli studi Gli articoli (62) e (63) prendono in esame la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa

(PA). L’articolo (62) si basa sui dati del Registro USA, raccolti in un periodo di 8 anni, per determinare indicatori prognostici di morbilità e mortalità per i pazienti FC in età infantile. Viene sottolineato come la colonizzazione da PA sia il maggior predittore di morbilità e mortalità a distanza. Lo studio ha una applicabilità clinica in quanto evidenzia gli effetti dell’infezione precoce da PA sull’andamento clinico della malattia. La progressione delle conoscenze in questo campo aumenta il razionale del trattamento precoce della colonizzazione da PA e spinge a sviluppare terapie efficaci da applicare in pazienti di giovane età. L’articolo (63) utilizza i dati del Registro Belga per un iniziale paragone fra Centri FC. Avendo rilevato una differenza significativa nella prevalenza della colonizzazione da PA e nel tasso di colonizzazione da PA nei pazienti di un unico Centro, gli autori con un’analisi retrospettiva cercano di ricavare indicazioni utili a prevenire la colonizzazione cronica da PA. Le conclusioni costituiscono un’ulteriore conferma dell’importanza del monitoraggio microbiologico, della segregazione, del trattamento precoce della prima colonizzazione e dell’uso di antibiotici per via inalatoria. Gli articoli (64) e (65) hanno come argomento la colonizzazione da Staphylococcus

aureus (SA).

78

L’articolo (64) fa riferimento ai dati relativi ai Centri FC della Germania, estratti dal Registro Europeo. Viene presa in esame la colonizzazione da SA e la possibilità di adottare diverse strategie terapeutiche nei confronti di questo germe. L’utilizzo precoce di una terapia anti-stafilococcica continua, peraltro non standardizzata, si associa a più alta frequenza di positività per PA e non appare pertanto consigliabile. Non viene valutata l’influenza del trattamento sulle condizioni cliniche dei pazienti al momento dell’applicazione, né gli effetti a distanza. La problematica necessita di ulteriore approfondimento. L’articolo (65) utilizza i dati del ESCF americano, studio epidemiologico della fibrosi cistica basato sui dati raccolti da 194 punti di osservazione. Un periodo di osservazione di un anno viene utilizzato per delineare un quadro della situazione dei pazienti FC con colonizzazione delle vie aeree da parte di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA), quale unico germe. Contrariamente a quanto precedentemente ritenuto si evidenzia l’influenza negativa dell’infezione da MRSA sulla funzione polmonare e sullo stato di salute complessivo dei pazienti (maggiore necessità di ospedalizzazioni, maggior utilizzo di antibiotici). Lo studio permette di approfondire le conoscenze sulla patogenicità di MRSA ma non permette di trarre conclusioni definitive, lasciando aperto il campo ad ulteriori valutazioni su effetti a lungo termine, influenza delle terapie, colonizzazione associata da parte di più germi. Gli articoli (66) e (67) sono relativi a Stenotrophomonas maltophilia (SM). Viene focalizzata l’attenzione su uno dei patogeni emergenti in fibrosi cistica. Si conferma l’aumento negli anni della sua prevalenza ma viene anche rilevata la scarsa influenza della acquisizione di S. Maltophilia sull’andamento clinico della patologia: in particolare non sembra aver effetto peggiorativo sulla funzione polmonare e sulla sopravvivenza dei pazienti FC. Non vengono valutati in questi studi altri aspetti probabilmente meritevoli di approfondimento come la sensibilità di S. Maltophilia agli antibiotici, l’eventuale utilità di specifiche terapie e la loro efficacia. L’articolo (66) basato sui dati del Registro USA, si propone di verificare il ruolo della colonizzazione da SM nei pazienti FC e giunge alla conclusione che la presenza di questo germe è associata a un quadro di malattia più severa e in fase avanzata ma non è di per sè un fattore di rischio di mortalità più precoce. L’articolo (67) parte dai dati del Registro USA per valutare l’effetto della colonizzazione da SM sulla funzione polmonare. Lo studio evidenzia che SM non influisce sul declino della funzione polmonare ma anche in questo caso la colonizzazione si associa agli stadi più avanzati della malattia. Infine, lo studio di Shreve e coll. (68) si propone di comparare le pratiche dei laboratori di microbiologia dei vari centri USA con i protocolli ufficiali e di mettere in relazione l'aderenza alla pratica consigliata con la prevalenza nella popolazione dei principali germi. I dati raccolti da 142 Centri mostrano una certa disomogeneità nei sistemi di estrazione, coltura, identificazione dei campioni microbiologici, valutazione della sensibilità antibiotica. Questi fattori possono spiegare le diversità che si riscontrano talvolta nei dati di prevalenza dei diversi patogeni. Viene infine sottolineata ancora una volta l'importanza di una attenta sorveglianza microbiologica, in particolare nelle prime età della vita, per cogliere precocemente le nuove colonizzazioni batteriche ed impostare le terapie adeguate.

Conclusioni Gli studi analizzati affrontano complessivamente un argomento di grande rilevanza: è infatti noto come la presenza di batteri nelle vie aeree dei pazienti FC sia alla base dei meccanismi di infezione/infiammazione che caratterizzano la malattia polmonare, principale determinante prognostico della patologia. Gli studi sono basati su vaste casistiche, valutate spesso per lunghi periodi, forniscono quindi un buon apporto che permette di confermare o ampliare le conoscenze già acquisite in materia. Viene confermato il ruolo chiave della colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa: questo porta a ribadire l’importanza della sorveglianza microbiologica e di definire misure preventive e interventi terapeutici più o meno aggressivi fin dalla prima colonizzazione. Per quanto riguarda

79

gli altri germi si delinea l’effetto peggiorativo della presenza di MRSA sulla funzione polmonare, viene sconsigliata una terapia “preventiva” per SA e ribadita la scarsa rilevanza clinica della colonizzazione da SM. Rimangono ancora aspetti da chiarire relativamente a questi microrganismi e ad altri patogeni emergenti. Sul ruolo prognostico sfavorevole di MRSA c’è evidente necessità di studi prospettici ad hoc. L’analisi complessiva degli articoli conferma che è attuabile l’utilizzo dei dati dei Registri FC per studi di argomento microbiologico. Va rilevato che gli studi sono complessivamente un numero esiguo a fronte dell’importanza dell’argomento e dell’attenzione ad esso dedicata in ambito FC. La possibilità di analizzare casistiche più ampie di quelle afferenti ai singoli Centri comporterebbe una maggiore attendibilità dei risultati, con apporto di conoscenze applicabili alla pratica clinica. Inoltre, il confronto fra diversi Centri potrebbe valorizzare diverse strategie di comportamento. I problemi aperti, segnalati dai diversi autori o rilevabili dalla lettura degli articoli, sono fondamentalmente di due tipi: 1) problemi di carattere generale: - precisazione del ruolo patogeno dei diversi germi - fattori di rischio per l’acquisizione dei microrganismi - utilità e necessità delle terapie: prevenzione, intervento precoce, insorgenza di resistenze, facilitazione dello sviluppo di altri microrganismi - ruolo della combinazione di più patogeni nel determinismo dell’infezione polmonare 2) problemi di tipo metodologico: - standardizzazione dei metodi di rilevamento dei parametri clinici e microbiologici: uniformità delle definizioni adottate e delle modalità di raccolta e analisi dei campioni microbiologici per avere dati attendibili e confrontabili - confluenza dei dati dei Centri nel Registro nazionale

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 62

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Emerson periodo di osservazione

1990 -1998

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Identificare indicatori prognostici di morbilità e mortalità per i pazienti FC in età infantile

Outcomes primari Sopravvivenza a 8 anni. Andamento clinico a 8 anni di distanza, valutato tramite alcuni indicatori: percentile del

peso, colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa, numero di ospedalizzazioni per esacerbazione respiratoria, FEV1

Outcomes secondari analisi Analisi univariata preliminare con Kaplan Meyer, seguita da modelli di Cox

(sopravvivenza), logistici (variabili binarie, es Pseudomonas nel 1998), lineari (variabili numeriche, es FEV1)

principali risultati Persi al follow up 343 pazienti su 3323. Fra i parametri analizzati la presenza di Pseudomonas aeruginosa (Pa) risulta essere il maggior predittore di morbilità e mortalità a distanza: i bambini positivi per Pa hanno peggiore outcome clinico (più bassi valori di FEV1 (-8,3), stato nutrizionale peggiore, maggior probabilità di avere ripetute infezioni da Pa e maggior numero di ospedalizzazioni per riacutizzazioni Pa-legate) e rischio di morte 2,6 volte più alto rispetto ai bambini Pa negativi.Le femmine con Pa hanno più morbilità (più bassi valori di FEV1 a follow-up rispetto ai maschi)

commento Lo studio ha rilevanza in quanto condotto su un ampio numero di pazienti con un lungo periodo di osservazione: identifica fattori di rischio, aiuta a migliorare la comprensione dei possibili effetti dell'infezione precoce da Pa sull'andamento clinico della malattia.

Chiarisce la forte associazione fra infezione da Pa e peggiore prognosi, dando un messaggio sulle potenzialità favorevoli dell'intervento precoce anti-Pa. Apre il campo ad ulteriori studi epidemiologici e a trials clinici, volti ad esempio ad analizzare l'impatto di nuove strategie terapeutiche anti-Pa introdotte nel corso degli anni

codice art 63

ANNO 2006

PRIMO AUTORE Lebecque periodo di 1999 – 2004

80

osservazione FOCUS: obiettivi - tema centrale

Analisi delle caratteristiche dei pazienti afferenti a un Centro FC a bassa prevalenza di colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa . Tra i Centri FC del Belgio emerge una differenza importante nella prevalenza della colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa e nel tasso di colonizzazione da Pa nei pazienti di un unico Centro, che presenta valori nettamente inferiori agli altri: lo studio analizza retrospettivamente le caratteristiche dei pazienti afferenti a tale Centro e le strategie preventive e terapeutiche adottate al fine di ricavare indicazioni utili a prevenire la colonizzazione cronica da Pa.

outcomes primari Valutare le caratteristiche cliniche dei pazienti del Centro a bassa prevalenza di Pa (prese in esame a termine dell'anno 2003) e precisare il tasso di colonizzazione cronica

outcomes secondari Valutare le modalità di intervento con la terapia antibiotica inalatoria analisi Confronti tra medie (t-test di Student), e tra proporzioni (Chi-quadro, Test di Fischer). Ma

viene in pratica presenata solo un’analisi descrittiva delle caratteristiche assistenziali del centro a bassa incidenza di PA

principali risultati Viene ribadita l'importanza del monitoraggio microbiologico, della segregazione, del trattamento precoce della prima colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa e dell'uso di antibiotici per via inalatoria (aminoglicosidi o colimicina)

commento Lo studio è una conferma di conoscenze già acquisite e uno spunto per lo sviluppo di studi più ampi e conclusivi

codice art 64

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Ratjen periodo di osservazione

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l'effetto delle diverse strategie terapeutiche contro Staphylococcus aureus sul tasso di acquisizione di P. aeruginosa in pazienti FC di età inferiore ai 18 anni afferenti ai Centri FC della Germania

outcomes primari acquisizione di P. Aeruginosa outcomes secondari presenza di colture respiratorie positive per Staphylococcus aureus, variazione dei

parametri di funzionalità respiratoria e del BMI in relazione alla terapia anti-stafilococcica analisi Vengono messe a confronto tre modalità di approccio: terapia continua (con diversi tipi di

antibiotici non standardizzati), terapia intermittente, nessuna terapia. Confronto tra medie: t-test previo test di normalità della distribuzione (test di Kolmogorov-Smirnof)

principali risultati Lo studio sottolinea come la terapia anti-stafilococcica continua riduce la positività per S. aureus ma si associa a più alta frequenza di positività per P. aeruginosa, in particolare nei bambini sotto i 6 anni di età. Il principale risultato (proporzione di pazienti che si positivizzano per PA) è presentato solo con grafico e valore di p

commento Questo lavoro sembra escludere in maniera abbastanza chiara l'utilità di terapie antibiotiche continue per lo stafilocco . I possibili vantaggi di una ridotta colonizzazione da Stafilococco vengono certamente annullati dalla maggior colonizzazione da P. aeruginosa a cui va imputata la progessione del danno polmonare in fibrosi cistica. Non viene valutata l'influenza della terapia sull'eventuale presenza di sintomi al momento dell'applicazione, nè sull'evoluzione a distanza. La problematica rimane aperta ad ulteriori approfondimenti.

codice art 65

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Ren periodo di osservazione

2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l'effetto dell’infezione da Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) sulla funzione polmonare tramite paragone fra grado di ostruzione delle vie aeree (valore del FEV1) dei pazienti FC colonizzati da MRSA e dei pazienti colonizzati da Staphylococcus aureus meticillino sensibile (MSSA)

outcomes primari Influenza di MRSA su funzione polmonare valutata tramite FEV1 outcomes secondari Legame fra infezione da MRSA e incremento delle ospedalizzazioni e maggior utilizzo di

terapie antibiotiche analisi Confronti tra medie (t-test di Student), e tra proporzioni (Chi-quadro) principali risultati Vengono valutati soggetti con sola colonizzazione da Staphylococcus aureus. La presenza

di MRSA si associa ad una peggiore funzione polmonare; valori medi di FEV1: 80.7% versus 89.4% rispettivamente nei pazienti MRSA e MSSA di età < 18 anni; 60.9% versus 70.4% nei pazienti MRSA e MSSA di età ≥ 18 anni.

A tutte le età i pazienti con MRSA vengono ospedalizzati in più alta percentuale e fanno maggior uso di terapie antibiotiche endovenose, orali e inalatorie rispetto ai soggetti con MSSA.

commento Questo studio è effettuato su una casistica discretamente ampia, selezionata in base alla sola presenza di Staphylococcus aureus. Il periodo di osservazione è limitato ad un solo anno. A differenza di precedenti conclusioni i risultati evidenziano che l’infezione da MRSA influisce negativamente sulla funzione respiratoria. Lo studio permette di approfondire le conoscenze su MRSA, lasciando comunque il campo aperto ad ulteriori valutazioni su effetti nel lungo periodo, influenza della concomitante presenza di altri germi, effetto delle terapie.

81

codice art 66

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Goss periodo di osservazione

1991-1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Effetto della colonizzazione da Stenotrophomonas maltophilia sulla sopravvivenza Ruolo della colonizzazione da Stenotropomonas maltophilia nei pazienti FC, valutando le caratteristiche cliniche dei soggetti che acquisiscono il germe, la prevalenza di S. maltophilia e l'impatto sulla sopravvivenza

outcomes primari Sopravvivenza outcomes secondari caratteristiche cliniche e demografiche eventualmente associate a colonizzazione da S.

maltophilia analisi Confronti tra medie (t-test di Student, test di Mann-Whitney), e tra proporzioni (Chi-

quadro). Analisi della sopravvivenza con modelli di Cox. Aggiustamento per sesso, età, Pseudomonas e Cepacia.

principali risultati 1,673 (8.7%) pazienti con positività escreato per S. maltophilia. Rispetto ai negative per S. maltophilia, i positivi hanno di baseline minor FEV1

(p<0.001); sono più anziani (p<0.001); in maggior misura femmine (p<0.003); maggior numero di riacutizzazioni polmonari (p<0.001), visite ambulatoriali (p<0.002), e ospetalizzazioni (p<0.001). Controllando per gravità della malattia e compresenza di Pseudomonas aeruginosa, il valori di hazard ratio è 0.89 (95% IC 0.75–1.05). La scoperta di Stenotrophomonas malthophilia è probabilmente un marker di malattia più severa in quanto si rileva soprattutto nei pazienti in peggiori condizioni cliniche, ma non è un fattore di rischio di mortalità più precoce, non associandosi a peggiore sopravvivenza

commento Vedere commenti articolo (67) codice art 67

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Goss periodo di osservazione

1994-1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare l'effetto della colonizzazione da Stenotrophomonas maltophilia sulla funzione polmonare in pazienti di più di 6 anni

outcomes primari Funzione polmonare valutata tramite FEV1 outcomes secondari analisi Incidenza annua e prevalenza SM. Modelli di regressione lineare per misure ripetute.

Aggiustamento per possibili fattori confondenti valutati nello stesso periodo quali infezione da PA e BC, altezza, peso, insufficienza pancreatica, numero di ammissioni in ospedale correlati alla FC, numero di trattamento a domicilio con terapia antibiotica per via endovenosa. Validazione su altri dati

principali risultati La presenza di S. maltophilia risulta correlata negativamente con i valori di FEV1, indipendentemente dall'età, ma non influisce sul declino della funzione polmonare.

Il declino medio annuo del FEV1 in presenza di SM ha i seguenti valori: non aggiustato 0,025; aggiustato 0,009.

Viene rilevata l'associazione della colonizzazione con un quadro di malattia più avanzata commento Il presente studio e lo studio (66) relativi a Stenotrophomonas maltophilia, svolti su

ampia casistica, contribuiscono a migliorare le conoscenze su uno dei patogeni emergenti in fibrosi cistica e rilevano al contempo l'aumento negli anni della sua prevalenza e la scarsa influenza sulle condizioni cliniche dei pazienti. Non viene valutata la suscettibilità del germe agli antibiotici, il tipo di trattamento eventualmente applicato e la sua efficacia, la necessità di utilizzare specifiche terapie. Si ribadisce l'importanza di standardizzare i metodi di raccolta e analisi dei campioni microbiologici

codice art 68

ANNO 1999

PRIMO AUTORE M.R. Shreve periodo di osservazione

1995

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Comparare le pratiche dei laboratori di microbiologia dei vari centri con i protocolli ufficiali; mettere in relazione l'aderenza alla pratica consigliata con la prevalenza nella popolazione dei principali germi

outcomes primari periodicità di raccolta e coltura dei campioni respiratori dei pazienti, tecniche di coltura, frequenza con cui viene testata la sensibilità antibiotica e correlazione con la prevalenza dei vari germi, valutata anche in base a età e funzione respiratoria espressa dal FEV1.

outcomes secondari analisi La rilevazione è eseguita nel 1995, la prevalenza dei germi e i dati clinici sono valutati su

2 anni (1994-1996). Confronto tra proporzioni (test CHI quadrato). principali risultati Tutti i Centri eseguono la sorveglianza microbiologica su escreato o tampone faringeo ma

con frequenza variabile. I dati raccolti da 142 Centri mostrano un certa disomogeneità nei sistemi di estrazione, coltura, identificazione dei campioni microbiologici, valutazione della

82

sensibilità antibiotica. Questi fattori possono spiegare le diversità che si riscontrano talvolta nei dati di prevalenza dei diversi patogeni. Vengono riportate le seguenti percentuali, differenziate fra Centri che si attengono completamente ai protocolli microbiologici raccomandati e Centri che li rispettano solo parzialmente: S. aureus: 54% versus 48%, P. aeruginosa: 66% versus 63%, B. cepacia: 4.6% versus 3.6%. Le percentuali presentano inoltre ulteriori variazioni in base alle classi di età e alle condizioni cliniche dei pazienti (epresse dal FEV1). Si evidenzia inoltre come solo 81% dei Centri segue le raccomandazioni della CF Foundation per la rilevzione di P. aeruginosa, 65% per S. aureus, < 50% per B. cepacia.

commento Lo studio ribadisce la necessità di standardizzare le metodiche microbiologiche. Viene sottolineata ancora una volta l'importanza di una attenta sorveglianza microbiologica, in particolare nelle prime età della vita, per cogliere precocemente le nuove colonizzazioni batteriche ed impostare le terapie adeguate.

9. GRAVIDANZA E PATERNITA’ a cura di Maria Lucia Furnari Dalla prima segnalazione in letteratura, nel 1960, di una gravidanza portata al termine da una paziente affetta da Fibrosi Cistica, tale evento ha perso la sua eccezionalità ed è divenuto attualmente un evento più frequente, anche grazie alla concomitanza con la migliorata qualità di vita e con l'aumento della sopravvivenza. Dall’altra parte, il fenomeno paternità nei pazienti maschi con FC, ovviamente anch’esso associato agli stessi fattori appena enunciati, comincia solo da poco ad evidenziarsi, nonostante l’assenza di un effetto diretto sulla salute dell’individuo coinvolto. Dalla ricerca effettuata sul problema della riproduzione in FC, sono stati individuati cinque articoli, pubblicati tra il 2002 ed il 2006, di cui, nella tabella 16 se ne riassumono le caratteristiche.

Tabella 16. Studi su gravidanza e paternità Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus pazienti

69 Goss 2003 CF Foundation USA Effetto della gravidanza sulla sopravvivenza

680 gravide, 3327 controlli

70 Gilet 2002 Registro francese Conseguenze della gravidanza in soggetti FC

80 gravide

71 McMullen 2006 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Valutare la prognosi e le terapie in pazienti gravide con FC

216 F (15-38 aa) e 3896 controlli

72 Boyd 2004 UKCFD Valutare la fertilità in uomini e donne FC e gli esiti delle gravidanze

4659 M e F

73 Duguépéroux 2006 Registro francese Conseguenze della paternità in soggetti FC

48 M

83

Analisi degli articoli Tutti gli studi hanno l’obiettivo comune di valutare l’impatto dell’evento gravidanza sulla situazione clinica della gestante e l’esito finale del prodotto del concepimento. L’articolo di Goss (69) è uno studio di coorte nel quale si osserva che le donne con FC che arrivano alla gravidanza stanno generalmente meglio di quelle che non hanno gravidanze per stato nutrizionale e FEV1 ed hanno anche migliore sopravvivenza a 10 anni: 77% vs 58%. Allo scopo di eliminare un possibile bias di selezione, è stata condotta una seconda analisi, appaiando le pazienti gravide e non gravide per FEV1, colonizzazione da Pseudomonas e stato pancreatico: egualmente non si osservano riduzioni della sopravvivenza nelle donne con gravidanza. Dal lavoro retrospettivo (70) di Gilet emergono alcune evidenze positive: dalle 75 gravidanze di cui si conoscono gli esiti, si sono ottenuti 64 neonati, di cui 45 a termine con un 30% di neonati di basso peso, 10 aborti (5 spontanei e 5 terapeutici, tasso di abortività del 13,3%) e nessun nato morto, con esiti globali migliori rispetto a dati più antichi del Registro Nord Americano che mostravano una percentuale di aborto nel 24% e di nati morti nel 4% delle gravidanze. L’andamento della funzionalità respiratoria nelle donne gravide non era diverso da quelle non gravide usate come controllo. Di 12 casi di morte successivi alla gravidanza, solo 3 erano avvenuti entro 1 anno dal parto, e tutti avevano un FEV1 pregravidico < 50% del predetto. Anche l’articolo di McMullen (71) mette a confronto gravide vs non gravide: i due gruppi sono stati confrontati in tre differenti periodi: al tempo base, durante la gravidanza e al follow up. I principali risultati sono che durante la gravidanza le donne avevano un maggiore tasso di esacerbazioni e di ospedalizzazioni, ma il dato più evidente è quello che riguarda il diabete, la cui prevalenza raddoppia durante la gravidanza rispetto al periodo base. Il lavoro di Boyd (72), fatto su una coorte di 4659 pazienti si pone l’obiettivo di valutare la fertilità e l’esito delle gravidanze in maschi e femmine con FC e correlare queste condizioni allo stato di salute post-puberale. Come atteso, la prevalenza di una scarsa funzionalità respiratoria (< 50% del predetto) e del diabete mellito aumentano dopo la pubertà in ambedue i sessi. Pochi individui effettuano trattamenti di fecondazione assistita (1% dei maschi e 0.5% delle femmine) e pochi diventano genitori (1,3% partner di Maschi con FC e 5,7% delle femmine con FC). Le donne con FC che hanno una gravidanza hanno una funzionalità respiratoria migliore e sono raramente omozigoti per F508del. Lo stato di salute dei maschi FC che diventano genitori non è dissimile da quello dei pazienti che non lo diventano. In questo articolo (73), mirato alla sola paternità, i pazienti che vanno incontro a paternità sono seguiti per quanto riguarda il loro status nutrizionale e la funzionalità polmonare e vengono poi confrontati con un gruppo di pazienti FC non diventati padri, per valutare eventuali differenze di questi parametri e l’eventuale insorgenza di complicanze. 48 uomini hanno avuto 69 figli, un quarto dei quali per “riferito” concepimento naturale, mentre il 69% hanno richiesto tecniche di riproduzione assistita più un piccolo numero di casi di adozione e di donazione di sperma. Nei 3 anni successivi alla paternità lo stato clinico dei pazienti “padri” non è peggiorato. Lo studio conclude che non c’è differenza tra i maschi con FC che hanno o non hanno figli. La presenza dei figli sembra non avere impatto positivo o negativo sulla prognosi della malattia.

Conclusioni: L’argomento gravidanza è trattato nella pur limitata letteratura dei registri internazionali in maniera abbastanza soddisfaciente, evidenziando i buoni risultati delle gravidanze nelle donne FC, e fornendo utili indicazioni anche sulle modalità organizzative del team multidisciplinare che deve affrontare l’evento gravidanza in FC. Il messaggio che si ricava quindi è molto diverso dai risultati cui giungevano studi più antichi che, nel trattare questo argomento, concludevano invariabilmente che la gravidanza incideva negativamente sulla prognosi della pazienti con FC.

84

Viceversa, nei lavori citati i vari autori concordano sulla principale conclusione: in FC la gravidanza è un evento che si può affrontare con una buona probabilità di esito positivo tanto per la gestante quanto per il neonato. Tale buon risultato è ottenibile a patto di una adeguata programmazione della gravidanza, con un inizio di quest’ultima nelle migliori condizioni cliniche possibili della paziente, con particolare riguardo alla situazione respiratoria. Inoltre si osserva come, tra le donne che hanno portato a termine una gravidanza, in confronto alle coetanee che non hanno condotto una gravidanza, non si evidenzia alcuna riduzione della sopravvivenza né variazioni nella prognosi della malattia.. Un ultimo punto condiviso da tutti gli autori è la forte necessità di un supporto multidisciplinare alla donna, sia nella fase della programmazione della gravidanza, sia durante (in particolare va posta molta attenzione nei confronti della insorgenza del diabete) e dopo quest’ultima. Il CF team deve collaborare strettamente con gli ostetrici e con i neonatologi per assicurare il buon andamento della gravidanza. I dati sulle paternità sono ancora molto limitati, e peccano probabilmente di imprecisione nel riportare i dati (sorprende l’elevata percentuale riferita di “paternità naturali” nello studio francese). Si tratta comunque di un argomento da valutare in futuro, in relazione al sempre maggiore numero di pazienti maschi adulti in buona salute ed al sempre più frequente ricorso di questi alle pratiche di fecondazione assistita.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 69

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Goss periodo di osservazione

1985-1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Effetto della gravidanza sulla sopravvivenza

GRAVIDANZA: studio di coorte che include donne gravide confrontate a non gravide con FC

outcomes primari Sopravvivenza outcomes secondari analisi Dopo analisi univariata preliminare, con confronti tra mediane (Test di Mann-Whitney) e

tra proporzioni (Chiquadro), modello multivariato di sopravvivenza (Cox proportional hazards). Una prima analisi ha confrontato il gruppo delle donne che hanno avuto gravidanza con controlli (donne senza gravidanza, rapporto 1:5). Una seconda analisi ha appaiato per FEV1, Pseudomonas, stato di sufficienza pancreatica

principali risultati Le donne con FC che arrivano alla gravidanza stanno generalmente meglio di quelle che non hanno gravidanze per stato nutrizionale e FEV1. Hanno anche migliore sopravvivenza a 10 anni: 77% vs 58%.

Per eliminare questo bias di selezione, seconda analisi: nonostante il matching per FEV1, Pseudomonas, stato di sufficienza pancreatica, e il controllo per età, peso, altezza, riacutizzazioni polmonari, non si osservano riduzioni della sopravvivenza nelle donne che hanno gravidanze.

commento Lo studio incoraggia le gravidanze nelle pazienti FC in buono stato di salute

codice art 70

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Gilet periodo di osservazione

1980-1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare le conseguenze della gravidanza in soggetti FC

outcomes primari FEV1, BMI. Indici perinatali outcomes secondari Caratteritische della malattia ad 1 anno dal parto analisi Analisi descrittiva. Confronto con gruppo di controllo a parità di età, genotipo e centro di

cura. Confronti tra medie (Test t di Student) e tra proporzioni (Chiquadro) principali risultati Delle 75 gravidanze di cui si conoscono gli esiti, 64 neonati, di cui 45 a termine, 10 aborti

(5 spontanei e 5 terapeutici). 30% di neonati di basso peso. Incremento di peso materno in gravidanza, media 5,5 Kg. 4 bambini affetti. La riduzione del FEV1 osservato durante la gravidanza non differisce significativamente da quello osservato nelle non gravide (tenere presente che le donne che affrontano la gravidanza hanno un miglior stato polmonare rispetto ai controlli).

Dei 12 casi di morte successivi al parto, 3 sono avvenuti entro 1 anno dal parto, in tutti i 3 casi il FEV1 pregravidico era <50%.

85

commento Una buona riuscita della gravidanza comporta che vi sia alla base comunque una collaborazione tra centro FC e ostetrici. Le donne con una buona funzionalità polmonare completano con successo la gravidanza..

codice art 71

ANNO 2006

PRIMO AUTORE McMullen periodo di osservazione

1995-2003

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare lo stato di salute di donne gravide con FC in confronto a donne non gravide durante tre differenti periodi per evidenziare la differente prognosi e la eventuale diversità nel trattamento

outcomes primari Funzionalità polmonare (FEV1), numero di riacutizzazioni, ospedalizzazioni, visite, utilizzo antibiotici,

outcomes secondari analisi Le gravide sono state monitorate in tre differenti periodi: al tempo base (18 mesi

precedenti la visita indice = ultima visita prima della gravidanza; durante la gravidanza (12 mesi dopo la visita indice) e al follow up.(18 mesi dopo la gravidanza; scelti controlli appaiati per età: le pz controllo considerate erano variabili per numero (mediana di 57 controlli per ogni gravida). Analisi della varianza con misure ripetute

principali risultati La funzionalità polmonare base (FEV1) era 74,5 e 66,4% rispettivamente nei gruppi gravide/non gravide; il declino del FEV1 era del 6,8% e 4,7% nel follow up . Durante la gravidanza le visite ambulatoriali erano del 33% più frequenti rispetto al periodo base nelle gravide e del 62% più frequenti rispetto alle non gravide. Il tasso di riesacerbazioni respiratorie e delle ospedalizzazioni aumentavano durante la gravidanza. La prevalenza del trattamento per il diabete era raddoppiato nelle gravide (9,3%/20,6%e 14,5% rispettivamente al baseline, durante la gravidanza e al follow up; mentre le donne non gravide passavano dal 18,7% nel periodo base al 25,2% al follow-up.

commento Questo lavoro conferma che durante la gravidanza è necessario aumentare le terapie e sicuramente vi è un maggior numero di ospedalizzazioni.

Inoltre si è visto una elevata insorgenza di diabete durante la gravidanza e questo rischio deve essere comunicato alle donne in fase pre-gravidanza.

codice art 72

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Boyd periodo di osservazione

2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la fertilità in pazienti con FC e l’esito delle gravidanze; correlare queste allo stato di salute post-puberale.

outcomes primari Gravidanza buona outcomes secondari analisi Rischi relativi e analisi logistica per aggiustamento per età principali risultati Il calo della funzione respiratoria e l’insorgenza di diabete aumentano dopo la pubertà. Pochi individui effettuano trattamenti per aumentare la fertilità (1% nei maschi, 0,5%

nelle femmine) e poche sono le gravidanze (18 padri per un totale di 21 gravidanze, 65 gravide FC per un totale di 84 gravidanze; 1,3% e 5,7% rispettivamente). Il 67% delle gravidanze tra le partner di maschi FC esitano in parto a termine, contro il 74% nelle donne FC.

Le donne con FC che hanno delle gravidanze hanno una funzionalità respiratoria migliore OR di FEV1<50% del predetto: 0,6), sono meno probabilmente eterozigoti per DF508 (OR = 0,5) e hanno un’età più precoce alla diagnosi (0 vs 2 anni)

commento In questo lavoro si conferma come il counselling è importante e necessario in tutti i pazienti che diventano adulti e che intendono programmare una gravidanza.

codice art 73

ANNO 2006

PRIMO AUTORE Dugueperoux periodo di osservazione

> 40 anni

FOCUS: obiettivi - tema centrale

PATERNITA’: valutare come tale evento condiziona la prognosi della malattia

outcomes primari situazione clinica e complicanze dopo la paternità outcomes secondari analisi Studio su pazienti attivi nel 2002, non morti e non trapiantati in quell’anno. Analisi

descrittiva. Confronto con gruppo di controllo su medie (Test t di Student) e proporzioni (Chiquadro, Fisher)

principali risultati 48 uomini (in discreto stato nutrizionale e respiratorio) hanno avuto 69 figli, un quarto di questi per concepimento naturale, il 69% hanno richiesto tecniche di riproduzione assistita. Poche le differenze con i non padri. Minor prevalenza di omozigoti Delta F508 nei padri, che hanno pure maggiore età alla diagnosi.

Nei 3 anni successivi ala paternità lo stato clinico non è peggiorato

86

commento Lo studio conclude che non c’è differenza tra i maschi con FC che hanno o non hanno figli. La presenza dei figli non ha impatto né positivo né negativo sulla prognosi della malattia.

Sono molto interessanti le conclusioni alle quali arrivano gli autori, anche se il numero di pz CF studiati non è elevatissimo. Inoltre come hanno fatto De Braekeleer et al sarebbe interessante conoscere quanti nostri pz maschi FC sanno che una delle manifestazioni della FC è proprio l' infertilità ( nel loro studio > 60% dei teenagers e > 86.2% degli adulti era a conoscenza del fatto che la infertilità maschile potesse essere una manifestazione della fibrosi cistica). Mentre come hanno fatto Sawyer et al sarebbe interessante sapere quanti di loro hanno conoscenza della loro possibile infertilità.

10. COMPLICANZE a cura di Maria Lucia Furnari

La fibrosi cistica si carica di complicanze sempre più frequenti con il progredire dell’età, specie in relazione al trend migliorativo della sopravvivenza. Attualmente, infatti, l’età mediana dei pazienti FC è superiore ai 35 anni e nella maggior parte dei centri circa il 50% dei pazienti ha un’età superiore ai 18 anni e nell’età adulta si concentra il maggior numero di complicanze. Dalla ricerca effettuata, sono stati individuati 10 articoli aventi come oggetto le più comuni complicanze, come l’emottisi, il pneumotorace, il diabete mellito, l’Aspergillosi Bronco- Polmonare Allergica (ABPA), la colonpatia stenosante, le neoplasie. La tabella 17 riassume le caratteristiche essenziali dei lavori.

Tabella 17. Studi sulle più comuni complicanze Codice articolo

Primo autore

Anno Registro focus pazienti

74 Flume 2005 CF Foundation USA

identificare i fattori di rischio associati all'EMOTTISI e la sua prevalenza. Valutare la prognosi dei pazienti dopo un episodio di emottisi.

1153

75 Flume 2005 CF Foundation USA

identificare i fattori di rischio associati al PNEUMOTORACE e la sua prevalenza. Valutare la prognosi dei pazienti dopo un episodio di emottisi.

965

76 Koch 2001 European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis

DIABETE: conseguenze su funzionalità respiratoria, BMI e peso per l’età.

7566, >6 aa

77 Marshall 2005 EPIDEMIOLOGIC STUDY OF CYSTIC FIBROSIS (ESCF)

valutare la incidenza del DIABETE in FC e come esso peggiora la prognosi dei pazienti FC

8247 >13 aa, di cui 7067 diabetici

78 Sims 2005 UKCFD valutare l'influenza del sesso sulle conseguenze a livello respiratorio della presenza di diabete nei pazienti FC.

2231 ≥ 10 aa

79 Geller 1999 EPIDEMIOLOGIC STUDY OF CYSTIC FIBROSIS (ESCF)

Prevalenza di ABPA assoluta e nelle 9 regioni in cui era stato diviso il nord america. Prevalenza di ABPA per sottogruppi di Pazienti in base a caratteristiche demografiche e cliniche.

14240, > 5 aa

80 Mastella 2000 European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis

Prevalenza di ABPA, associazione con condizioni cliniche

12447

81 Smyth 1995 UK CF REGISTRY

studiare il rapporto tra terapia con enzimi pancreatici e colonpatia stenosante

14, < 2 aa e 56 controlli

87

82 FitzSimmons 1997 Registro Nazionale USA

Rapporto tra dose e tipo di enzimi pancreatici e colonpatia stenosante

29 casi di col.sten. (5aa) 105 controlli

83 Neglia 1995 CF Foundation USA – Registro Canadese- CF European Association

Relazione tra Fibrosi cistica e insorgenza di tumori

25000 USA, 3000 Canada, 24500 Europa

Analisi dei lavori Lo studio di Flume (74) si pone l’obiettivo, sulla base di un disegno osservazionale con lungo follow up (10 anni), di identificare i fattori di rischio associati all'emottisi massiva (definita come sanguinamento acuto di almeno 240 ml in 24 ore ovvero come sanguinamento ricorrente di almeno 100 ml in giorni diversi), la sua prevalenza e la prognosi a distanza dei pazienti dopo un episodio di emottisi massiva. L’incidenza annua del fenomeno è dello 0,87% e il 4% dei pazienti FC ha almeno un episodio di emottisi maggiore, che diventa più frequente con l’aumentare dell’età e con la gravità della malattia polmonare. I principali fattori di rischio associati ad emottisi sono la presenza di Stafilococco aureo nello sputo (OR 1,3), e il diabete mellito (OR 1,1). L’emottisi maggiore infine si associa ad una più alta morbilità e mortalità nei 2 anni successivi all’episodio. Uno studio parallelo dello stesso autore (75) valuta, con le stesse modalità e sulla stessa coorte di pazienti il problema del pneumotorace (pnx). Il pnx ha un’incidenza annua di 0,64% ed interessa il 3,4% dei pazienti. Anch’esso è più frequente con l’aumentare dell’età ed è associato alla gravità della malattia polmonare (circa il 75% dei soggetti con FEV1 <40%). I principali fattori di rischio associati a pnx sono la presenza nello sputo di Pseudomonas aeruginosa (OR 2,3) B. cepacia (OR 1,8), Aspergillo (OR 1,3); un valore di FEV1<30% del predetto (OR 1,5) la presenza di alimentazione enterale (OR 1,7), di iscrizione a Medicaid (OR 1,1), di insufficienza pancreatica (OR 1,4), di ABPA (OR 1,5) e di emottisi massiva (OR 1,4). Il pnx si associa a una più alta morbilità e mortalità nei 2 anni successivi all’episodio. Per quanto riguarda il diabete mellito associato a FC (CFRD), 3 articoli (76, 77, 78) affrontano questa complicanza. Il lavoro (76) è un “cross-sectional” europeo sul CFRD. Esso conferma quanto asserito in altri lavori epidemiologici: c’è una marcata differenza per la funzionalità respiratoria e lo stato nutrizionale (espresso sia come BMI che come peso per età) a favore dei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici, anche indipendentemente dalla colonizzazione batterica rilevata. L’articolo di Marshall (77) studia il CFRD, definito come utilizzo di insulina o antidiabetici orali nell’anno di rilevazione, valutandone l’incidenza in FC e come esso influenzi la prognosi dei pazienti FC. ll CFRD è una complicanza comune negli adolescenti-adulti FC (17% delle femmine e 12% dei maschi), ed è associato a espressione clinica più severa. In questo studio si conferma che la comparsa di CFRD correla con età più avanzata, sesso femminile, insufficienza pancreatica, e genotipo DF508/DF508. Inoltre c’è associazione con più grave compromissione funzionale respiratoria, aumentato numero di riacutizzazioni respiratorie, aumentata prevalenza di colonizzazione da P. aeruginosa, B. cepacia (prevalenza aumentata in ogni classe di età), St. maltophilia, Candida e Aspergillo, più marcata compromissione nutrizionale e più elevata prevalenza di patologia epatica Lo studio di Sims (78) analizza le differenze fra maschi e femmine nell’effetto del CFRD sulla funzionalità respiratoria. Il principale risultato è che la presenza di CFRD si associa con un declino della funzione polmonare significativo nei soggetti di sesso femminile ma non in quelli di sesso maschile. Solamente le femmine diabetiche mostrano un valore di FEV1 inferiore del 20% rispetto ai controlli dello stesso sesso con normale tolleranza glucidica (a parità di assenza di Pseudomonas aeruginosa nello sputo). Questo non si verifica nei maschi e non è influenzato da nessuno dei fattori confondenti (età, età alla diagnosi, diagnosi per screening, altezza, peso, insufficienza pancreatica in terapia sostitutiva, disfunzione epatica, supplementazione nutrizionale per via orale, gravidanza, genotipo). Una valutazione della

88

funzionalità respiratoria condotta nel primo anno dalla comparsa di CFRD mostra come il declino della funzione polmonare non sia subito evidenziabile nei soggetti di sesso femminile, offrendo quindi una finestra d’intervento. La complicanza Aspergillosi Bronco–Polmonare Allergica (ABPA), viene affrontata in 2 studi, di cui uno europeo (80) ed uno USA (79). L’articolo (79) valuta la prevalenza di ABPA in Pazienti CF, ne studia la distribuzione in 9 regioni in cui era stato diviso il nord america, compara i valori di prevalenza della ABPA per i sottogruppi di Pazienti in base alle caratteristiche demografiche e cliniche. La prevalenza di ABPA in questa coorte di pazienti FC è del 2%, variando dallo 0,9% del Sud-ovest al 4% dell’Ovest. Una aumentata prevalenza di ABPA è stata rilevata nel sesso femminile, negli adolescenti e nei soggetti con funzione polmonare caratterizzata da bassi valori, rilievo di respiro sibilante, asma e positività delle colture dell'escreato bronchiale per Pseudomonas Aeruginosa. Il problema di una insufficiente diagnosi di ABPA viene discussa anche in rapporto alla differenza fra la clinica e le positività riportate in casistiche CF per gli aspetti radiologici, per la prevalenza di positività delle colture per Aspergillus ( riferita del 63% in Pazienti in attesa di trapianto polmonare ), la presenza di precipitine per l'Aspergillus , le positività al RAST ed allo skin test e la presenza di IgG specifiche per Aspergillus fumigatus. Ed anche i parametri riferibili alla risposta immune per l'Aspergillus fumigatus, pur nella loro variabilità , sembrano spiegare l'aumento di prevalenza della ABPA con l'età,con un‘aumentata prevalenza ( del 60% ) della diagnosi di ABPA in soggetti con coltura positiva per Ps. aeruginosa, mentre al contrario i lungo sopravviventi, che hanno una minor severità complessiva della malattia, avrebbero anche una bassa tendenza ad acquisire l'ABPA . Lo studio europeo (80) valuta la prevalenza dell'aspergillosi e la sua associazione con le condizioni cliniche dei pazienti. Si osserva come ABPA sia una complicanza che compare prevalentemente dopo i 6 anni di età ed è associata generalmente ad un peggioramento della prognosi. La prevalenza globale di ABPA è calcolata in Europa al 7.8% (range: 2.1% in Svezia, 13.6% in Belgio). Non si osservano differenze tra maschi e femmine, ed è presente nell’8.0% dei soggetti DF508/DF508 e 5-6% in soggetti DF508/G551D, DF508/G542X e DF508/N1303K. I pazienti con ABPA hanno minori valori di FEV1 rispetto a quelli senza ABPA, e ad ogni età ABPA si associa con maggiore colonizzazione microbica, pneumotorace ed emottisi massiva, e con maggiori valori di IgG e scarso stato nutrizionale. Un modello di regressione mostra un declino del FEV1 non differente tra soggetti con e senza ABPA. Gli studi (81) e (82) riguardano l’ insorgenza di colonpatia stenosante in relazione alla terapia sostitutiva con estratti pancreatici. Entrambi sono studi caso-controllo, su dati ricavati rispettivamente dai registri UK e USA e valutano insieme 43 pazienti con colonpatia contro gruppi comparabili di controllo. Viene confermata la correlazione tra l’assunzione di alte dosi di estratti pancreatici e la colonpatia stenosante. Un'altra conclusione del lavoro (82) è la conferma e supporto alle raccomandazioni della CFF per una posologia degli estratti pancreatici non superiore alle 10.000 U di lipasi per kg/die. Per finire, lo studio caso-controllo su grandi numeri di Neglia (83), riguarda l’insorgenza di tumori in pazienti FC. E’ uno studio retrospettivo di coorte effettuato in Nord America ed in Europa tra il 1985 ed il 1992. Il numero di casi osservati è stato confrontato con il numero di casi aspettato. In Nord America sono stati osservati 37 casi in confronto ai 45,6 aspettati; di questi 13 interessavano il tratto gastro – intestinale (GI) in confronto ai 2 aspettati. In Europa il risultato era sovrapponibile: infatti su 39 tumori osservati, 11 erano a carico dell’apparato GI, mostrando quindi una associazione tra tumori GI e Fibrosi Cistica (OR 6,4%). Si conclude che, nonostante il rischio di tumori in FC sia sovrapponibile a quello della popolazione generale, vi è invece una aumentata prevalenza di neoplasie gastrointestinali soprattutto nella terza decade di età. Questo deve far tenere alta l’attenzione a sintomi GI soprattutto se inspiegati o persistenti.

Conclusioni I dati demografici di tutti i registri mettono in evidenza che circa la metà dei pazienti FC viventi hanno un’età superiore ai 18 anni e che sicuramente in futuro la popolazione FC in tutti i centri sarà costituita da una maggioranza di pazienti adulti. Ciò comporta, come si evince dai lavori relativi alle complicanze, una aumentata incidenza di questi eventi. Gli articoli esaminati hanno

89

una rilevanza importante per la pratica clinica; sono affrontati in maniera completa e sicuramente hanno significative implicazioni terapeutiche. In particolare, per quanto riguarda il CFRD è necessario stimolare l’attenzione per un approccio precoce ed adeguato a tale complicanza. Infatti il diabete da un lato presenta una prevalenza molto elevata a partire dall’adolescenza (12 – 17% dei pazienti) ed è correlato, più delle altre complicanze, al declino della funzionalità polmonare e dello stato nutrizionale. In particolare sembra osservarsi un effetto negativo sulle femmine con FC, anche se tale negatività, per quanto riguarda l’impatto sulla funzionalità respiratoria, non è contemporanea all’esordio del CFRD, ma sembra esserci una finestra di intervento di circa 1 anno. In teoria, si potrebbe addirittura valutare se già di per sé l’intolleranza al glucosio possa essere momento di intervento per cercare di ritardare la comparsa del CFRD stesso e degli effetti negativi ad esso correlati. Un altro aspetto da sottolineare è come, nei diversi studi esaminati, la prevalenza di complicanze come il CFRD e l’ABPA sia molto variabile. Al di là di possibili differenze delle coorti considerate, è da rimarcare un importante aspetto metodologico. Di fatti, tali differenze sembrano spesso dovute ad una differenza nella modalità di diagnosi (differenti definizioni delle variabili considerate nei diversi registri) ed anche ad una carenza di formulazione del sospetto diagnostico o di monitoraggio sistematico degli eventi. E’ in generale necessaria una univocità nella modalità di raccolta dei dati e nella formulazione delle diagnosi secondo criteri prestabiliti, per potere confrontare in modo corretto i dati dei diversi Registri. Nella tabella 18 sono indicate le prevalenze di alcune complicanze.

Tabella 18. Prevalenza delle più comuni complicanze in fibrosi cistica Studio EMOTTISI PNX DIABETE ABPA Flume (74) 4,1% Flume (75) 3,4% Marshall (77) 17,1 % (F) 12 % (M) Koch (76) 11,5% Sims (78) 17% (F) 12.3% (M) Mastella (80) 7,8% Geller (79) 2%

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 74

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Flume periodo di osservazione

1990-1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

identificare i fattori di rischio associati all'EMOTTISI MASSIVA e la sua prevalenza. Valutare la prognosi dei pazienti dopo un episodio di emottisi.

outcomes primari Emottisi, morbilità, mortalità outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (Chi quadro) e tra medie (Student t test); regressione logistica

multipla, modello di analisi della covarianza misto per misure ripetute principali risultati L’emottisi massiva ha un’incidenza annua di 0,87%. Il 4% dei pazienti FC ha almeno un episodio di emottisi maggiore. Questa complicanza è

più frequente con l’aumentare dell’età ed è associata alla gravità della malattia polmonare.

I principali fattori di rischio per emottisi sono la presenza di Stafilococco Aureo nello sputo (OR 1,3), e il diabete (OR 1,1).

L’emottisi maggiore si associa ad una più alta morbilità e mortalità nei 2 anni dopo l’episodio.

commento L'emottisi fa parte delle complicanze che si presentano nei pazienti FC soprattutto nell'età adulta e che condizionano negativamente la prognosi.

codice art 75

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Flume periodo di osservazione

1990-1999

90

FOCUS: obiettivi - tema centrale

identificare i fattori di rischio associati al PNEUMOTORACE e la sua prevalenza. Valutare la prognosi dei pazienti dopo un episodio di pneumotorace.

outcomes primari Pneumotorace, morbilità, mortalità outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (Chi quadro) e tra medie (Student t test); regressione logistica

multipla, modello di analisi della covarianza misto per misure ripetute principali risultati Il pneumotorace ha un’incidenza annua di 0,64%. Il 3,4% dei pazienti FC ha almeno un episodio di pneumotorace. Questa complicanza è

più frequente con l’aumentare dell’età ed è associata alla gravità della malattia polmonare (circa il 75% dei soggetti con FEV1 <40%).

I principali fattori di rischio per pneumotorace sono la presenza nello sputo di Pseudomonas Aeruginosa (OR 2,3) B. Cepacia (OR 1,8), Aspergillo (OR 1,3); un valore di FEV1<30% del predetto (OR 1,5) la presenza di alimentazione enterale (OR 1,7) di iscrizione a Medicaid (OR 1,1) di insufficienza pancreatica (OR 1,4), di ABPA (OR 1,5) e di emottisi massiva (OR 1,4).

Il pneumotorace si associa a una più alta morbilità e mortalità nei 2 anni dopo l’episodio. commento Il PNX è una complicanza seria che si verifica in pazienti adulti FC; c'è una correlazione

tra il verificarsi di PNX e il peggioramento della prognosi; quindi porre attenzione al verificarsi di tale complicanza in età adulta potrebbe essere utile anche per ridurre l'ospedalizzazione.

codice art 76 ANNO 2001

PRIMO AUTORE Koch periodo di osservazione

1.7.1997 – 30.6.1998

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Pazienti C.F. con e senza diabete C.F. correlato stratificati in sei gruppi per età e confrontati riguardo: alla funzionalità respiratoria, al BMI e al peso per l’età. Differenti funzioni polmonari e strati nutrizionali fra pazienti C.F. diabetici e non d

outcomes primari funzionalità respiratoria: FCV e FEV1 %, il BMI, il peso per l’età outcomes secondari La presenza o l’assenza nell’escreato di P. Aeruginosa, B. Cepacia, S. Aureus, H.

Influenzae, X. Maltophilia A. Fumigatus - La presenza di sintomi amatici di aspergillosi broncopolmonare allergica emotisi la routinaria esecuzione di fisioterapia respirato

analisi Descrizione (viene dichiarato che non si usa analisi statistica inferenziale perché non appropriata).

principali risultati C’è una marcata differenza per gli outcome principali fra diabetici e non diabetici anche indipendentemente dalla colonizzazione batterica rilevata e il BMI è più basso nei diabetici soprattutto dopo i quindici anni in rapporto allo sviluppo puberale

FEV1%predetto (in 6 gruppi di età: <10, 10-15, 15-20, 20-25, 25-30, 30+): 87%, 77%, 69%, 58%, 55%, 53% nei pazienti FC non diabetici 79%, 66%, 55%, 49%, 46%, 44% nei pazienti FC diabetici commento Conferma l’importanza del diabete C.F. correlato nel declino della funzione polmonare e

dello stato nutrizionale. Particolarmente rilevante poiché stimola la ricerca e l’attenzione ad un approccio precoce ed adeguato alla insorgenza della intolleranza glucidica

codice art 77 ANNO 2005

PRIMO AUTORE Marshall periodo di osservazione

1 anno

FOCUS: obiettivi - tema centrale

DIABETE, definito come utilizzo di insulina o antidiabetici nell’anno di rilevazione: valutare la incidenza del diabete in FC e come esso peggiora la prognosi dei pazienti FC

outcomes primari Diabete; funzione polmonare e stato nutrizionale, valutare associazione tra sviluppo di CFRD e pratica clinica e comorbidità

outcomes secondari analisi studio preliminare dell’associazione univariata tra variabili individuali e sviluppo di CFRD

(con aggiustamento per età): confronto tra medie (analisi della varianza) e tra proporzioni (Cochrane-Mantel-Haenzel chi quadro). Analisi regressione logistica multivariata con il diabete come variabile dipendente.

principali risultati il CFRD è una complicanza comune negli adolescenti-aduti FC, ed è associato a patologia FC più severa. Come già noto, si conferma che lo sviluppo di diabete correla con età più avanzata, sesso femminile, insufficienza pancreatica, e genotipo DF508/DF508; inoltre è emerso che il diabete si associa con più grave compromissione funzionale respiratoria, aumentato numero di riacutizzazioni respiratorie, aumentata prevalenza di infezione respiratoria da P Aeruginosa, B Cepacia (prevalenza aumentata in ogni classe di età), St Maltophilia, aumentata prevalenza di colture espettorato positive per Candida e Aspergillo, più marcata compromissione nutrizionale, più elevata prevalenza di patologia epatica

91

commento E' uno dei più grossi studi che dimostra che il diabete è una complicanza prevalente negli adolescenti e negli adulti; è ben condotto e mette in evidenza quali sono i fattori di rischio per l'insorgenza del diabete in FC e come i pazienti diabetici hanno una malattia più severa.

codice art 78 ANNO 2005

PRIMO AUTORE Sims periodo di osservazione

2001-2002

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare l'influenza del sesso sulle conseguenze a livello respiratorio della presenza di diabete nei pazienti FC.

outcomes primari funzione polmonare. Il FEV1, espresso come percentuale del predetto, viene utilizzato come misura surrogata di morbilità in quanto indice dell'andamento della malattia polmonare.

outcomes secondari analisi Vengono esclusi i pazienti in terapia cortisonica e i trapiantati. Vengono creati sottogruppi

di maschi e femmine, all'interno di questi ulteriori sottogruppi secondo la presenza o no di colonizzazione cronica da PA. I soggetti di ogni strato affetti da CFRD vengono appaiati con soggetti con normale tolleranza al glucosio. Regressione logistica che controlla per diverse covariate potenzialmente confondenti: età, età alla diagnosi, diagnosi per screening, altezza, peso, insufficienza pancreatica in terapia sostitutiva, disfunzione epatica, supplementazione nutrizionale per via orale, gravidanza, genotipo.

principali risultati La presenza di CFRD si associa con un declino della funzione polmonare significativo nei soggetti di sesso femminile ma non in quelli di sesso maschile. Solamente le femmine diabetiche senza colonizzazione cronica da P. aeruginosa mostrano un valore di FEV1 inferiore del 20% rispetto ai controlli dello stesso sesso con normale tolleranza. Questo non si verifica nei maschi e non è influenzato da nessuno dei fattori confondenti. Una valutazione della funzionalità respiratoria condotta nel primo anno dalla comparsa di CFRD mostra come il declino della funzione polmonare non sia subito evidenziabile nei soggetti di sesso femminile non colonizzati da P. aeruginosa, mentre esso sembra precedere l'insorgenza di diabete nei maschi che successivamente non mostrano un andamento peggiorativo.

commento Il presente studio conferma che il diabete in corso di fibrosi cistica può influenzare negativamente l'andamento della malattia, rilevando come questo aspetto sia più evidente nei soggetti di sesso femminile. In realtà una significativa riduzione della funzione polmonare è dimostrata solo per le femmine senza colonizzazione cronica da P. aeruginosa; il dato andrebbe quindi confermato da ulteriori studi. Può essere interessante il rilievo che in questi stessi soggetti il declino della funzione polmonare non sembra manifestarsi nel primo anno dall'insorgenza del diabete: ciò potrebbe permettere di studiare e mettere in atto tempestivamente interventi volti a preservare la funzione polmonare e lo stato di salute dei pazienti con CFRD

codice art 79 ANNO 1999

PRIMO AUTORE David E. Geller periodo di osservazione

Dicembre 1993 - Maggio 1996

FOCUS: obiettivi - tema centrale

1 - valutare la prevalenza di ABPA riportata in Pazienti CF. 2 - Comparare la prevalenza di ABPA nelle 9 regioni in cui era stato diviso il nord america. 3 - Comparare i valori di prevalenza della ABPA per i sottogruppi di Pazienti in base alle caratteristiche demografiche e cliniche. 4 - descrivere la coorte ABPA in base al sesso, età e severità di malattia.

outcomes primari prevalenza di ABPA outcomes secondari analisi Studio di prevalenza; il peso dei possibili fattori di rischio associati con la diagnosi di

ABPA (sesso, età al reclutamento, funzione polmonare, presenza di asma, PA nel'anno precedente) è stato stimato con una regressione logistica multipla

principali risultati La percentuale di ABPA osservata è stata del 2% nel database considerato. La distribuzione delle diagnosi di ABPA variava dallo 0,9% del Sudwest al 4% del West. - Una aumentata prevalenza di ABPA è stata rilevata nel sesso maschile, negli adolescenti e nei soggetti con funzione polmonare caratterizzata da bassi valori, rilievo di respiro sibilante, asma e positività delle colture dell'escreato bronchiale per Pseudomonas. - La percentuale di respiro sibilante (17%) e asma (30%) era inferiore all'atteso.

commento La percentuale di prevalenza del 2% viene ritenuta bassa rispetto alle percentuali di prevalenza riportate in valutazioni su più limitate casistiche di Pazienti e per singoli centri CF e viene sostenuto che ciò sia dovuto a mancate diagnosi e mancate segnalazioni. Ma anche il Registro CF Foundation. riportava una percentuale del 2,2% per Pazienti > a 5 anni nel 1995.

92

Il problema di una insufficiente diagnosi di ABPA viene discussa anche in rapporto alla differenza fra la clinica e le positività riportate in casistiche CF per gli aspetti radiologici, per la prevalenza di positività delle colture per Aspergillus ( riferita del 63% in Pazienti in attesa di trapianto polmonare ), la presenza di precipitine per l'Aspergillus , le positività al RAST ed allo skin test e la presenza di IgG specifiche per Aspergillus fumigatus. Ed anche i parametri riferibili alla risposta immune per l'Aspergil. Fumigatus, pur nella loro variabilità , sembrano spiegare l'aumento di prevalenza della ABPA con l'età,con un aumentata prevalenza ( del 60% ) della diagnosi di ABPA in soggetti con coltura positiva per Pseudomonas A. , mentre al contrario i lungo sopravviventi che hanno una minor severità della malattia avrebbero anche una bassa tendenza ad acquisire l'ABPA .

codice art 80

ANNO 2000

PRIMO AUTORE Mastella periodo di osservazione

28/09/1993-13/12/1997

FOCUS: obiettivi - tema centrale

prevalenza di ABPA e sua associazione con condizioni cliniche

outcomes primari prevalenza dell’ABPA outcomes secondari condizioni/caratteristiche cliniche associate allo sviluppo di ABPA. patologia FC polmonare analisi Studio trasversale del Registro Europeo FC per valutare la prevalenza dell'aspergillosi;

per la valutazione dell’influenza dell’ABPA sulla progressione del danno polmonare follow up compreso tra 1 – 45 mesi, mediana di 25 mesi. Analisi regressione multipla (mixed model analysis) utilizzato per influenza sul declino funzionale

principali risultati L'aspergillosi è una complicanza frequente nei pazienti con più di 6 anni; è associata generalmente ad un peggioramento della prognosi

Prevalenza globale di ABPA: 7.8% (range: 2.1% in Svezia, 13.6% in Belgio). Prevalenza inferiore sotto i 6 anni, non differenze tra maschi e femmine. ABPA presente nell’8.0% dei soggetti DF508/DF508 e 5±6% in soggetti DF508/G551D, DF508/G542X e DF508/N1303K.

I pazienti con ABPA hanno minor valore di FEV1 di quelli senza ABPA, in ogni età ABPA si associa con maggiore colonizzazione microbica, pneumotorace ed emottisi

massiva, e con maggiori valori di IgG e scarso stato nutrizionale. Il modello di regressione mostra un declino del FEV1 non differente tra soggetti con e

senza ABPA commento E’ il secondo studio di analisi su prevalenza APBA su largo numero di pazienti. Emerge

difficoltà nella corretta definizione di ABPA (come ben confermato dagli articoli correlati) codice art 81

ANNO 1995

PRIMO AUTORE Smyth periodo di osservazione

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Studiare l’epidemiologia della colonpatia stenosante; studiare il rapporto tra terapia con enzimi pancreatici e colonpatia stenosante

outcomes primari colonpatia stenosante outcomes secondari analisi Studio caso controllo, 14 casi e 56 controlli (1:4) appaiati per età). Dati sulla terapia

ottenuti con intervista. Regressione logistica condizionale principali risultati Vi è una associazione tra gli enzimi ad alto dosaggio e la colonpatia stenosante. OR per ogni 1000 capsule “high-strength” 1,45 (95% Cl 1,14-1,84). Proteasi, OR per ogni milione di unità pro Kg: 1,55 (95% Cl 1,19-2,03) commento si conferma la già nota evidenza della associazione tra alti dosaggi di enzimi pancreatici

ad elevate concentrazioni dovuta possibilmente ad un effetto tossico diretto di alcune componenti.

codice art 82

ANNO 1997

PRIMO AUTORE FitzSimmons periodo di osservazione

1 gennaio 1990 - 31 dicembre 1994.

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Investigare la relazione fra la dose ed il tipo di enzimi pancreatici e la colonpatia fibrotica.

outcomes primari Le dosi di enzimi pancreatici utilizzati in correlazione con l'insorgenza di colonpatia fibrotica.

outcomes secondari La correlazione con la storia clinica di complicanze gastrointestinali, l'uso di farmaci anti recettore-H2, di Corticosteroidi o di Dornase alfa.

analisi Studio caso-controllo. Casi: 29 soggetti con colonpatia stenosante accertata chirurgicamente ( età media 5 anni ) e 105 controlli (età media 5,2 anni) appaiati per età, epoca dell'intervento e centro di cura. Confronto tra proporzioni (test Chi-quadro) e tra medie (analisi della varianza e T-test di student). Regressione logistica multipla per il calcolo dell'OR e del rischio relativo in funzione della dose quotidiana di enzimi pancreatici

93

assunti. principali risultati Dose media quotidiana di 50.000 unità di lipasi/Kg circa (nei casi) e 19.000 circa (nei

controlli). Il rischio relativo stimato di colonpatia negli assuntori di 24000-50000 unità giornaliere, rispetto a coloro che ne assumono meno di 24000, è pari a 10,9 (IC 95% 1,6-71.8) mentre per gli assuntori di oltre 50000 unità l RR sfiora il valore di 200.

commento Viene confermata, in bambini FC, una forte correlazione fra l'assunzione di alte dosi di enzimi pancreatici e lo sviluppo di colonpatia fibrotica, anche se gli intervalli di confidenza molto ampi inducono a prudenza nell'interpretazione

Queste segnalazioni richiamano la necessità che la maldigestione venga corretta evitando un uso eccessivo ed ingiustificato degli enzimi pancreatici, monitorando la sintomatologia addominale e favorendo un alvo regolare ed un corretto stato nutrizionale. Una conclusione del lavoro è conferma e supporto alle raccomandazioni (1995 ) della CF Foundation per un uso degli enzimi pancreatici indicativamente non superiore alle 10000 U. di lipasi per Kg / die.

codice art 83

ANNO 1995

PRIMO AUTORE Neglia periodo di osservazione

1 gennaio 1985 – 31 dicembre 1992

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la relazione tra il rischio di tumore e la fibrosi cistica in Nord America ed in Europa.

outcomes primari incidenza di tumore, in generale, e tre categorie: tratto digestivo, emopoietici e altri outcomes secondari analisi Per USA e Canada, calcolo dei casi attesi a partire dai tassi, specifici per età sesso ed

etnia, della popolazione generale; confronto con i casi osservati. Per l'Europa (17 nazioni, oltre 20.000 pazienti, ma non una vera coorte) calcolo dei tassi di incidenza proporzionali. Studio caso-controllo preliminare. Regressione logistica multipla

principali risultati Nel Nord-America 37 casi di tumore (oltre 167.000 annixpersona) a fronte di 45,6 casi attesi (rapporto osservati/attesi 0,8 IC 95% 0,6-1,1); 13 casi di tumori del tratto digestivo, a fronte di 2 attesi (rapporto osservati/attesi 6,5 IC 95% 3,5-11,1). in Europa 39 casi, di cui 11 del tratto digestivo (rapporto osservati/attesi 6,4 IC 95% 2,95-14).

commento Non si sono messi in evidenza aumenti di incidenza di tumore tranne per quelli dell’apparato gastrointestinale. Questo viene spiegato parzialmente con la diversa espressività del gene CFTR e dalla risposta individuale dell’organismo. Un’altra possibile spiegazione potrebbe essere data dall’effetto della FC su organi digestivi. A dispetto dell’aumentata incidenza di CA intestinale il n° totale di tumori non è aumentato, ma nonostante ciò è fondamentale porre attenzione ai sintomi relativi all’apparato gastrointestinale soprattutto se persistenti o inspiegabili

94

11. TRAPIANTO POLMONARE

a cura di Ermanno Baldo

La pneumopatia cronica evolutiva costituisce il principale fattore prognostico negativo nei pazienti affetti da Fibrosi Cistica (FC). La nascita ed il progressivo sviluppo della scienza trapiantologica stanno dando una importante opportunità terapeutica a soggetti giunti ad una fase grave ed irreversibile della malattia polmonare, cui le tradizionali terapie mediche non offrono più un’adeguata possibilità di cura. L’analisi della letteratura scientifica prodotta a partire dai dati di Registri di patologia FC secondo i criteri di inclusione ha evidenziato quattro articoli che fanno il punto sul trapianto polmonare in fibrosi cistica utilizzando coorti storiche del registro CFF – Usa (tabella 19)

Tabella 19. Studi sul trapianto polmonare in FC Codice articolo

Primo autore

Anno Registro Focus pazienti

84 Liou 2001 CF Foundation USA

Misura dell’impatto sulla sopravvivenza in pazienti CF del trapianto polmonare bilaterale

468 trapiantati e 11630 controlli

85 Liou 2005 CF Foundation USA

Variabili che influenzano la sopravvivenza post trapianto

845 trapiantati, 12826 controlli

86 Mayer-Hamblett

2002 CF Foundation USA

Identificazione dei migliori predittori clinici di mortalità a due anni.

278 trapiantati, 14572 controlli

87 Maisonneuve 2003 CF Foundation USA

Rischio di sviluppare cancro in Paz. CF trapiantati e non.

1063 trapiantati (901 polmone), 28858 controlli

Tre articoli (84, 85, 86) utilizzando modelli capaci di validare elementi clinici predittivi del rischio di mortalità a cinque e a due anni. In particolare, il primo dei due lavori di Liou (84) era riuscito a suggerire esiti diversi del trapianto polmonare nella popolazione CF, stratificata in base ad un modello in grado di predire la percentuale di sopravvivenza a cinque anni. Il lavoro (87) affronta il rischio di neoplasie in Pazienti con FC trapiantati e non trapiantati attraverso l’analisi dei dati raccolti nell’arco di dieci anni. Nel complesso si tratta di lavori eterogenei e poco o nulla confrontabili, anche se utilizzano per l’analisi coorti storiche tratte dallo stesso registro.

Analisi dei lavori Lo studio di Liou e coll. del 2001 (84) ha l’obiettivo primario di misurare l’effetto del trapianto polmonare (TP) in termini di sopravvivenza partendo dal dato che i Pazienti CF erano il secondo gruppo più frequente per la necessità di ricorso al trapianto polmonare e che l’effetto di quest’ultimo in termini di sopravvivenza non era stato precedentemente misurato. Si tratta di un lavoro retrospettivo su un’ampia coorte storica, che ha utilizzato 468 trapiantati e 11630 controlli. La selezione dei casi utilizzati per lo studio è stata rigorosa, basata sulla disponibilità dei parametri clinici e strumentali raccolti nei 24 mesi precedenti il trapianto. I motivi di esclusione dal campione sono esplicitati e la previsione di sopravvivenza a cinque anni, espressa in termini percentuali, ha consentito di stratificare il campione in 5 gruppi per ognuno dei quali è stato poi possibile valutare, attraverso curve di Kaplan-Meier, l’effetto del trapianto in termini di sopravvivenza.

95

E’ stato inoltre utilizzato un modello di regressione logistica multivariata (precedentemente messo a punto dallo stesso autore, (vedi referenza 5), che ha permesso di stimare la sopravvivenza a 5 anni basandosi su nove variabili (sesso, età, z-score del peso, sufficienza pancreatica, diabete, infezione da Staphylococcus aureus, infezione da B. cepacia, numero di riacutizzazioni per anno da 1 a 5, numero di esacerbazioni da B. cepacia), valutate in rapporto (calcolato con una formula di regressione) con il FEV1% del predetto. Questo articolo ha identificato vantaggi in termini di sopravvivenza solo per il gruppo che comprendeva pazienti con una sopravvivenza calcolata a 5 anni < al 30%. In questo sottogruppo si osservava una minor sopravvivenza nei primi 6 mesi dopo il TP ma poi si otteneva un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza a 2 anni, con un aumento nel tempo rispetto al gruppo di controllo. Al di sopra del 30% di probabilità di sopravvivenza calcolata a 5 anni, si hanno ancora piccoli vantaggi nel gruppo 30-50%, ma, viceversa, si rileva un sicuro svantaggio statistico in termini sopravvivenza per gli altri gruppi di trapiantati la cui percentuale di sopravvivenza stimata pretrapianto era > 50%. Questo lavoro ha il merito di aver suggerito un nuovo modello basato su più parametri clinici per la selezione e l’ indicazione al TP, smontando in maniera convincente il criterio del FEV1 > o < 30% come parametro in grado da solo di guidare l’indicazione al trapianto. Il suggerimento è che un tale modello sia più adatto a guidare l’indicazione al TP con un miglioramento in termini di sopravvivenza attesa ma anche in grado di migliorare il rapporto teorico fra le indicazioni al TP con la messa in lista e l’effettiva possibilità di eseguire il trapianto. Questo studio suggerisce che il TP abbia migliorato la sopravvivenza soltanto per una piccola minoranza di Pazienti C F , quelli con una sopravvivenza stimata a 5 anni come inferiore al 30% e che i criteri di selezione al TP vadano rivisti. In un secondo lavoro di Liou e coll del 2005 (85), l’assunto è che l’uso di un modello in grado di valutare la sopravvivenza dopo trapianto polmonare possa migliorare la selezione dei pazienti candidati al trapianto. E’ stato usato un modello di valutazione statistica ( Cox proporzional hazard) per selezionare le variabili che influenzano la sopravvivenza post-trapianto e per ogni variabile è stato prodotto un confronto per trapiantati e controlli rappresentato mediante curve di Kaplan-Meier in grado di produrre una stima del vantaggio in sopravvivenza per i trapiantati rispetto ai controlli con una attesa di sopravvivenza a 5 anni. Sono stati identificati, fra 24 variabili specifiche considerate, 3 fattori paziente – specifici in grado di condizionare la sopravvivenza post trapianto:

- l’artropatia CF correlata ( di cui non è del tutto chiaro il significato ) - l’infezione da B. Cepacia, più importante apparentemente negli adulti con una

predizione di sopravvivenza a 5 anni < 50% che nell’età pediatrica, dove non sembra in grado di condizionare la sopravvivenza post trapianto.

- l’età, con il rischio di morte che apparentemente diminuisce con l’aumentare dell’età al trapianto, così che viene suggerito a 18 anni un rigido cutoff per il trapianto di polmone.

Una delle conclusioni possibili è quindi che prioritariamente dovrebbero essere scelti, per il TP, pazienti adulti con sopravvivenza calcolata inferiore a 5 anni e senza infezione da Burkholderia cepacia (BC).

Nel commento di questo lavoro , che appare comunque di grande rilevanza, vengono enunciati e discussi anche alcuni limiti che vanno ricordati perché utili alla valutazione di altri lavori che usano coorti storiche: - l’essere lavoro retrospettivo - la selezione dei Pazienti candidati al trapianto polmonare è cambiata lungo il periodo di

studio. L’importanza di questo dato è leggibile anche nel diverso andamento della sopravvivenza dopo trapianto fra i due periodi 1991 – 1997 e 1998 – 2001.

- La scelta delle variabili considerate, fra cui manca ad esempio l’ipercapnia e il genomovar della BC.

Nel lavoro di N. Meier-Hamblett del 2002 (86), l’obiettivo era lo sviluppo di un modello in grado di identificare i migliori elementi clinici in grado di predire il rischio di morte a 2 anni, poiché viene sostenuto essere questo, realisticamente, il tempo di attesa in lista e quindi di aiutare nella selezione dei candidati al TP.

96

E’ stato utilizzato uno strumento statistico che utilizza un’analisi di regressione logistica multivariata, che dovrebbe essere in grado di pesare le diverse variabili considerate. Con questo strumento alcuni elementi clinici sono risultati buoni predittori di mortalità a due anni:

- il numero delle ospedalizzazioni - il numero di cicli antibiotici a domicilio per riacutizzazioni - la colonizzazione da BC - la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa (PA) - il Peso , l’Altezza e l’Età - il FEV1 % sul predetto

mentre apparentemente non lo sono: - la razza - il sesso.

L’età è anche in questo articolo un predittore della morte a 2 anni dal TP con un punto di cambio a 21 anni, sempre a svantaggio dei pazienti più giovani. Di fatto, pazienti trapiantati con età inferiore ai 21 anni, presentano un odd ratio di 1.32 mentre quelli con più di 21 anni hanno un odd ratio di 1.12. Questo lavoro aveva anche un secondo obiettivo: comparare l’accuratezza progostica del modello di analisi proposto con il criterio del FEV1 < 30% ed il primo non ha dimostrato di essere migliore del secondo in quanto ad accuratezza diagnostica. Entrambi mostrano una alta capacità di predizione negativa ( 98% e 97% ) ma un basso valore predittivo positivo (33% e 28% ). Viene cosi suggerito che sia ancora da individuare un buon indicatore clinico di mortalità a breve termine, utile anche per la selezione e l’indicazione al TP. Nel lavoro di Maisonneuve del 2003 (87) è stato valutato il rischio di cancro sui dati di registro disponibili per il periodo 1990 – 1999, confrontando pazienti CF trapiantati e non trapiantati e valutando il rischio espresso come SIR ( standardized incidence ratio ) rispetto all’atteso nella popolazione generale, nel rapporto fra numero di neoplasie osservate ed attese, per sesso , età e luogo. Viene segnalato nella popolazione CF un aumentato rischio di cancro dell’apparato digerente specie per il piccolo intestino, il colon e le vie biliari ( 23 casi osservati contro i 4 attesi: SIR= 51, 95% CI= 3.2 to 7.6) Il rischio però appare maggiore nei trapiantati ( 13 casi di cancro su 1063 trapiantati, mentre ne erano attesi 2.05 : SIR= 6.3 – 95% CI = 3.4 to 10.8 ). La discussione del lavoro segnala che questa conclusione si basa però su un numero inevitabilmente basso di casi ( in tutto 75 neoplasie osservate ) e che il rischio di cancro in generale appare simile nella popolazione CF e nella popolazione generale e rimane comunque un evento raro nella popolazione CF. Va comunque sottolineato che, almeno in questo articolo, il rischio di cancro del tratto digerente appare maggiore dopo trapianto polmonare e che questo dato attende ulteriori conferme.

Conclusioni Tutti gli articoli analizzati sono ben strutturati e condotti ed interessanti per la rilevanza del problema e per il possibile utilizzo dei risultati. La riproducibilità di questi studi appare anch’essa buona per la valutazione dei parametri clinici, anche se va dimostrata la possibilità di migliorare la selezione dei Pazienti da avviare al trapianto polmonare, stanti gli attuali tempi di attesa in lista. Questo sembra un punto critico, che merita di essere approfondito, poiché affronta il limite più evidente ed irrisolto nella pratica del TP: la scelta del candidato al trapianto basata su un qualche elemento di evidenza, in grado di migliorare la percentuale di successo riuscendo nel contempo ad ottimizzare l’uso dei pochi organi disponibili. Anche su dati provenienti da altre realtà rispetto a quella degli USA potrebbe essere utile la valutazione nel tempo delle percentuali di sopravvivenza pesate per l’epoca di trapianto e per gli elementi clinici utilizzati nella selezione al trapianto.

97

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI codice art 84

ANNO 2001

PRIMO AUTORE T.G. Liou periodo di osservazione

1992 – 1998

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Misurare l’effetto del trapianto polmonare in termini di sopravvivenza nei Pazienti con FC.

outcomes primari sopravvivenza a 5 anni dal trapianto nel periodo 1992 - 1997 e per il gruppo di controllo dal 1993 al 1997.

outcomes secondari Confronto fra il criterio di selezione che usa il FEV1 % ed il modello clinico proposto che seleziona i Pazienti per il trapianto polmonare in base al calcolo della sopravvivenza attesa a 5 anni.

analisi La probabilità di sopravvivenza a 5 anni è stata stimata con un modello di regressione logistica multivariata [vedi (5), sezione epidemiologia]. La stratificazione del campione in 5 gruppi in base ai valori % di sopravvivenza attesa ha reso poi possibile valutare attraverso curve di Kaplan-Meier l’effetto del trapianto in termini di sopravvivenza rispetto ai controlli per ogni gruppo.

principali risultati Vantaggi in termini di sopravvivenza solo per il gruppo che comprendeva pazienti del

gruppo 1 (sopravvivenza stimata a 5 anni <30%). Vi è stata in questo gruppo una minor sopravvivenza nei primi 6 mesi dopo il trapianto ma poi si è avuto un chiaro vantaggio in termini di sopravvivenza a 2 anni con un aumento nel tempo rispetto al gruppo di controllo. Sopra il 30% di sopravvivenza calcolata a 5 anni si hanno ancora dubbi vantaggi nel gruppo 30-50% e uno svantaggio in termini di sopravvivenza per gli altri gruppi di trapiantati con una % di sopravvivenza stimata pretrapianto > al 50%.

commento lavoro retrospettivo su un’ampia coorte storica che ha utilizzato 468 trapiantati e 11630 controlli. La selezione dei casi utilizzati per lo studio è stata rigorosa, basata sulla disponibilità dei parametri clinici e strumentali raccolti nei 24 mesi precedenti il trapianto, i motivi di esclusione dal campione sono esplicitati. e la previsione di sopravvivenza a cinque anni, espressa in termini percentuali, ha consentito di stratificare il campione in 5 gruppi

Questo lavoro applica il modello messo a punto dallo stesso autore, basato su più parametri clinici per la selezione e l’ indicazione al trapianto polmonare, smontando in maniera convincente il criterio del FEV1 > o < al 30% come parametro in grado da solo di guidare l’indicazione al trapianto. Il suggerimento è che un tale modello sia più adatto a guidare l’indicazione al trapianto con un miglioramento in termini di sopravvivenza attesa ma anche in grado di migliorare il rapporto teorico fra le indicazioni al trapianto con la messa in lista e l’effettiva possibilità di eseguire il trapianto.

Questo studio suggerisce che il trapianto polmonare abbia migliorato la sopravvivenza soltanto per una piccola minoranza di Pazienti C F , quelli con una sopravvivenza stimata a 5 anni come inferiore al 30% e che i criteri di selezione al trapianto polmonare vadano rivisti.

codice art 85

ANNO 2005

PRIMO AUTORE T.G. Liou periodo di osservazione

1991-2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

selezionare le variabili che influenzano la sopravvivenza post-trapianto a 5 anni dal trapianto di polmone. L’assunto è che l’uso di un modello in grado di valutare la sopravvivenza dopo trapianto polmonare possa migliorare la selezione dei pazienti candidati al trapianto.

outcomes primari Sopravvivenza post trapianto outcomes secondari analisi Serie di modelli di Cox univariati, seguita da modello multivariato. Per ogni variabile è

stata prodotto un confronto trapiantati vs controlli rappresentato mediante curve di Kaplan-Meier per sopravvivenza a 5 anni.

Principali risultati progressivo miglioramento del trapianto polmonare negli anni (aumento della sopravvivenza) che si ottiene confrontando la sopravvivenza per i pazienti trapiantati negli anni 1991-1997 con quelli trapiantati nel 1998-2001

Sono stati identificati, fra 24 variabili specifiche considerate, 3 fattori in grado di condizionare la sopravvivenza post trapianto, oltre al già noto indice di rischio [vedi (5)], per cui sembra cruciale il valore del 50%:

- l’artropatia CF correlata ( di cui non è del tutto chiaro il significato ) - l’infezione da B. Cepacia, più importante apparentemente negli adulti con una

predizione di sopravvivenza a 5 anni < al 50%, che nell’età pediatrica dove non sembra in grado di condizionare la sopravvivenza post trapianto.

- L’età, con il rischio di morte che apparentemente diminuisce con l’aumentare dell’età al trapianto, così che viene suggerito un rigido cutoff per il trapianto di polmone a 18 anni.

98

commento Una delle conclusioni possibili è quindi che prioritariamente dovrebbero essere scelti, per il trapianto di polmone, Pazienti adulti con sopravvivenza calcolata come inferiore a 5 anni e senza infezione da Burc.Cepacia.

Nel commento di questo lavoro, che appare comunque di grande rilevanza, vengono enunciati e discussi anche alcuni limiti che vanno ricordati perché utili alla valutazione di altri lavori che usano coorti storiche:

- il lavoro è retrospettivo - la selezione dei pazienti candidati al trapianto polmonare è cambiata lungo il periodo di

studio. L’importanza di questo dato è leggibile anche nel diverso andamento della sopravvivenza dopo trapianto fra i due periodi 1991 – 1997 e 1998 – 2001.

- Tra le variabili considerate cui mancano ad esempio l’ipercapnia e il genomovar della B. Cepacia.

La riproducibilità di questo studio, potendo utilizzare i dati del Registro italiano, appare buona per la valutazione dei parametri clinici.

codice art 86

ANNO 2002

PRIMO AUTORE Mayer-Hamblett periodo di osservazione

1996-1998

FOCUS: obiettivi - tema centrale

sviluppo di un modello in grado di identificare i migliori elementi clinici in grado di predire il rischio di morte a 2 anni, e quindi di aiutare nella selezione dei candidati al trapianto; confrontare il modello studiato con il classico criterio di candidatura al trapianto (FEV1 < 30% del predetto)

outcomes primari Mortalità post-trapianto outcomes secondari analisi E’ stato utilizzato uno strumento statistico che utilizza un’analisi di regressione logistica

multivariata, che dovrebbe essere in grado di pesare le diverse variabili considerate. Serie di modelli logistici univariati, seguita da modello multivariato. Variabili continue dictomizzate. Campione di derivazione: 90%, campione di validazione (metodo di Hosmer-Lemeshow): 10%

Calcolo di sensibilità, specificità, predittività e ROC sia per il nuovo modello che per quello basato sul FEV1

principali risultati alcuni elementi clinici sono risultati buoni predittori di mortalità a due anni: - il numero delle ospedalizzazioni - il numero di cicli antibiotici a domicilio per riacutizzazioni - la colonizzazione da B. Cepacia - la colonizzazione da P. Aeuriginosa - il Peso , l’Altezza e l’Età - il FEV1 % sul predetto mentre apparentemente non lo sono: - la razza - il sesso. L’età è un predittore della morte a 2 anni dal trapianto con un “punto di cambio” a 21

anni. Pazienti trapiantati con età inferiore ai 21 anni, presentano un odd ratio di 1.32 mentre quelli con più di 21 anni hanno un odd ratio di 1.12.

Questo lavoro aveva anche un secondo obiettivo: comparare l’accuratezza diagnostica del modello di analisi proposto con il criterio del FEV1 < al 30% ed il primo non ha dimostrato di essere migliore del secondo in quanto ad accuratezza diagnostica. Entrambi mostrano una alta capacità di predizione negativa ( 98% e 97% ) ma un basso valore predittivo positivo (33% e 28% ). Sensibilità rispettivamente 52 e 42%, specificità 96 e 95%

commento Viene suggerito che sia ancora da individuare un buon indicatore clinico di mortalità a breve termine, utile anche per la selezione e l’indicazione al trapianto polmonare.

codice art 87

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Maisonneuve periodo di osservazione

1990-1999

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Rischio di sviluppare cancro in Paz. CF trapiantati e non.

outcomes primari Sviluppo di cancro outcomes secondari analisi Calcolo dell’incidenza (casi/annixpersona) e confronto ra incidenza osservata e attesa

(standardized incidence ratio, SIR), ottenuta applicando i tassi di incidenza età specifici del Surveillance Epidemiologt and End Results, del National Cancer Institute. Stratificazione anche per genotipo. Modello di di Cox (proportional hazards) aggiustato per sesso.

principali risultati 75 casi di cancro in202.999 annixpersona nei pazienti FC non trapiantati (69.7 attesi, standardized incidence ratio [SIR] = 1.1 95% IC = 0.8 - 1.4).

Tratto digestivo: 23 osservati, 4.5 attesi (SIR = 5.1, 95% CI = 3.2 - 7.6). (soprattutto a carico di tenue, colon e vie biliari)

99

In 2725 annixpersona nei 1063 pazienti FC trapiantati 13 cancri osservati, 2.05 attesi (SIR = 6.3, 95% CI = 3.4 - 10.8) Tratto digestivo: 4 osservati, 0,19 attesi SIR = 21.2, 95% CI = 5.8 - 54.2 Linfoma: 7 osservati, 0,16; SIR = 44.0, 95% CI = 17.7 - 90.7 commento il confronto del rischio di cancro nei soggetti FC trapiantati andrebbe comparato con quelli

non fc sottoposti a trapianto ed in ogni caso l’eterogeneità delle condizioni che portano al trapianto non consente confronti attendibili

I dati sullo sviluppo di neoplasie nei pazienti FC non vengono raccolti nel RIFC. Solo nella sezione "Status Paziente" si può specificare, con testo libero, la causa di morte se diversa da causa legata a fibrosi cistica. Una ricerca sul rischio di cancro dei pazienti FC trapiantati e non trapiantati in Italia non è praticabile. I casi di cancro in pazienti FC sembrano comunque pochi per arrivare a conclusioni definitive.

12. MISCELLANEA a cura di Donatello Salvatore

L’analisi della letteratura scientifica originante da Registri nazionali o plurinazionali sulla Fibrosi Cistica (FC) ha fornito, oltre agli articoli inquadrati nei capitoli precedenti, una serie di altri lavori scientifici i cui temi si possono inquadrare in:

- Metodologia clinica - Epidemiologia descrittiva e qualità delle cure - Diagnosi vs sesso ed età - Effetto della Dornase alfa

Tabella 20. Studi su temi vari

88 Goss 2006 CF Foundation USA arruolati nei trials clinici rispetto all'intera

popolazione FC riportata nel registro FC USA

8735

89 Rabin 2004 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

esacerbazione polmonare in F C basato su segni clinici e sintomi

11692

90 Kulich 2005 CF Foundation USA specifici per la popolazione affetta da

FC

21.646 > 6 anni

91 Rosenfeld 2001 CF Foundation USA differenti modelli matematici per la

stima del FEV1% predetto

6832 età 6-18

92 Mc Cormick

2007 UKCFD Stilare il primo grafico nazionale per i valori di riferimento (centili) del Northern Score per lo studio delle radiografie del polmone nei pazienti FC

1806 (927 M, 879 F)

93 Konstan 1999 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Report descrittivo delle modalità di valutazione e monitoraggio dello stato di salute dei pazienti FC arruolati nell’ESCF

12631

94 Konstan 1999 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Report descrittivo delle modalità di intervento terapeutico nel trattamento dei pazienti affetti da FC.

12622

95 Johnson 2003 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Valutare le differenze nello stato polmonare dei pazienti FC in cura presso i diversi centri del nord America e metterle in relazione alla diversa frequenza dei monitoraggi e della terapia.

4151

96 Callahan 1994 CF Foundation USA

timare la popolazione di pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi, valutare la modalità di gestione della FC in questi pazienti e valutare se esistano differenze demografiche e di

427

Valutare la rappresentatività dei pazienti FC

Produrre una definizione operativa di

Costruzione di standard di FEV1

Valutazione comparativa di tre

S

100

outcomes tra i pazienti FC seguiti presso i centri USA accreditati dalla CFF e i pazienti FC "familiari a carico" di militari statunistensi

97 Navarro 2001 European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis

Rapporto tra esposizione a vari fattori di rischio e compromissione della funzionalità respiratoria

7010, >6aa

98 Rothman 2002 CF Foundation USA

tobramicina per via inalatoria 20662

99 Goss 2004 CF Foundation USA

atmosferico (POLLUTTANTI, OZONO, NO2,SO2,CO) e Fibrosi Cistica

11484, >6 aa

100 Padman 2007 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Operare un confronto tra centri di cura per mettere in evidenza le variabili cliniche e assistenziali legate a una migliore condizione clinica dei pazienti

837 (6-12 aa) 527 (0-3 aa); 24 centri

101 Lai 2002 CF Foundation USA

Differenza nell’età alla diagnosi e nelle condizioni cliniche tra maschi e femmine

11275

102 McCormick 2006 UKCFD

femmine (che presentano esclusivamente sintomi respiratori) possa determinare degli outcomes clinici peggiori

3851

103 Widerman 2000 CF Foundation USA

Distribuzione di parametri clinici e demografici (ritardo di diagnosi, sintomi, PFR, complicanze, cicli di terapia, necessità di O2 , enzimi usati): differenza tra pazienti diagnosticati prima e dopo i 18 anni

<18 anni :6641 - > 18 anni: 786

104 Johnson 1999 Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF) USA

Valutare gli effetti della dornase alfa nei pazienti che la praticavano come cura routinaria

283 trattati e 2382 controlli (>6aa e FEV1>40%)

105 Hodson 2003 Registro Europeo (ERCF) DORNASE ALFA in pazienti trattati rispetto

ai pazienti non trattati

13684, 6-18 aa

Analisi dei lavori

Metodologia clinica Il lavoro (88) si propone di valutare la rappresentatività dei pazienti FC arruolati nei trials clinici rispetto all'intera popolazione riportata nel registro CFF – USA (vale a dire se i pazienti arruolati in trials clinici differiscano dai non-partecipanti ai trials per caratteristiche demografiche, sociali, cliniche). Si osserva che la percentuale di partecipazione dei pazienti FC ai trials clinici è elevata (30%), che hanno più marcata compromissione del FEV1 (FEV1% predetto 68 vs 77 p< 0.001), più elevata prevalenza di infezione da P.Aeruginosa (71% vs 65%, p< 0.001), sono in prevalenza di razza bianca (OR 1.98) e dispongono più frequentemente di copertura assicurativa privata (OR 1.25). Durante l'osservazione di 7 anni questi pazienti hanno avuto un minor declino funzionale/annuo (1.33%/anno vs 1.55%/anno). Gli Autori non sono in grado di indicare le ragioni del minor declino funzionale respiratorio annuo osservato nei pazienti FC arruolati negli RCT e ipotizzano che forse la partecipazione ai trials permette una migliore valutazione globale rispetto alla gestione usuale o che i pazienti inseriti nei trials avrebbero un facilitato accesso alle cure Lo studio (89), partendo dall'assunto che la definizione di esacerbazione polmonare in FC non è ben caratterizzata, si propone di produrre un modello basato su segni clinici e sintomi per diagnosticare correttamente una esacerbazione polmonare in FC, proposito molto utile potenzialmente, tanto per la conduzione di trials clinici quanto per la valutazione della risposta alle terapie. E’ uno studio osservazionale prospettico che dà corpo all'operare clinico formalizzando una definizione di esacerbazione polmonare in FC , attorno alle caratteristiche

Rischio di morte dopo trattamento con

Esposizione a diversi livelli di inquinamento

Valutare se il ritardo di diagnosi nelle

Valutare la terapia a lungo termine con

101

cliniche che più guidano la scelta di utilizzare un trattamento antibiotico. Per alcune caratteristiche cliniche considerate è stata trovata per ogni gruppo di età una più forte correlazione con la decisione di utilizzare il trattamento per esacerbazione polmonare. Sotto i 6 anni erano: il rilievo di nuovi crepitii, aumento della tosse, un declino relativo del peso e un aumento dell'escreato. Sopra i 6 anni : relativo declino del FEV1, aumento della tosse, il rilievo di nuovi crepitii ed emottisi. Questi criteri clinici consentono di definire una esacerbazione polmonare. Meritano una considerazione a parte le valutazioni in merito ad analisi sui dati di riferimento per la valutazione della funzione respiratoria (90, 91) che indicano l’esigenza di standardizzare le equazioni di riferimento utilizzate per il calcolo della percentuale della funzione respiratoria rispetto al predetto per non incorrere in differenze nella classificazione di gravità del singolo caso che si tradurrebbero quindi anche in bias di selezione dei casi per studi multicentrici sia longitudinali che trasversali. Un altro strumento per monitorare l’andamento della malattia respiratoria dei pazienti FC è la valutazione longitudinale delle Rx del torace. Lo studio (92) stila il primo grafico per i valori di riferimento (centili) dello score radiologico “Northern Score” per la valutazione delle radiografie del torace nei pazienti FC. La “Northern Score centile card” dimostra una quasi linearità nella fanciullezza che si allarga in modo crescente tra il 5° e il 95° centile, paragonato al 50° centile nell'adolescenza. Il grafico fornisce uno strumento per monitorare ogni singolo paziente durante l'età pediatrica

Epidemiologia descrittiva e qualità delle cure Lo studio (93) ha un intento anzitutto descrittivo. Esso infatti è un report delle modalità di valutazione e monitoraggio dello stato di salute dei pazienti FC arruolati nell’Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis (ESCF), nella loro aderenza ai protocolli stilati dalla CF Foundation. Nella maggioranza dei pazienti i criteri raccomandati per la valutazione routinaria della FC sono soddisfatti. Tuttavia in molti casi ciò non accade ed è necessaria una strategia complessiva per il miglioramento generalizzato delle cure. In questo caso, i dati del registro permettono una puntuale verifica dell’aderenza dei singoli centri e dell’ intero servizio sanitario nazionale alle linee guida per il monitoraggio e la valutazione della FC. Questo articolo trova una sua naturale continuità nello studio (94) che descrive le modalità di intervento terapeutico nel trattamento dei pazienti FC in rapporto a sesso, età, gravità della malattia polmonare e colonizzazione da Pseudomonas. In generale i farmaci erano più usati nei pazienti più anziani, con peggiore funzionalità respiratoria e colonizzazione da Pseudomonas. Questo assunto non vale però per la fisioterapia respiratoria, gli antibiotici orali, gli enzimi pancreatici e gli stabilizzatori mastocitari. Quattro terapie (supplementazione calorica orale, nutrizione parenterale, diuretici ed enzimi pancreatici) venivano usati più nei maschi che nelle femmine, nonostante l’assenza di significative differenze di genere sullo stato polmonare o nutrizionale. Il messaggio che si ricava è che un primo passo per la valutazione della qualità delle cure è rappresentato dall’acquisizione di informazioni sullo stato attuale delle pratiche terapeutiche. Ancora nell’ambito descrittivo dell’ESCF si inserisce l’articolo (95). Si intende determinare se esistono differenze sostanziali nella situazione polmonare dei pazienti FC in cura presso i diversi centri del nord America e verificare se tali differenze sono imputabili alla diversità di frequenza dei monitoraggi e della terapia. I centri aderenti allo studio ESCF vengono classificati secondo il FEV1 mediano dei loro pazienti nel 2003 (per ognuna delle tre classi di età: 6-12 anni, 13-17 anni e > 18 anni, la distribuzione dei centri avviene in 4 quartili). Dal punto di vista microbiologico il quartile più basso presenta una maggior positività delle colture dell’escreato per Pseudomonas aeruginosa, batteri multiresistenti, Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia. La terapia è usata maggiormente nel quartile più basso. Non si rilevano differenze significative per quanto riguarda l'insufficienza pancreatica. Il presente studio condotto su un numero elevato di pazienti provenienti da tutti i centri USA dimostra una differenza significativa e clinicamente rilevante tra i diversi centri per quanto riguarda la situazione clinica a livello polmonare dei diversi soggetti (misurata col FEV1). Lo studio suggerisce l'ipotesi che un monitoraggio frequente e un maggior numero di interventi,

102

incluso l'uso maggiore di antibiotici per via ev per lunga durata, potrebbe avere come risultato outcomes migliori per i pazienti FC. L’articolo (100), anch’esso derivante dall’ESCF, è uno studio osservazionale, multicentrico, longitudinale che tenta di mettere in evidenza una “best practice” per il trattamento respiratorio in diversi centri, ove la media del FEV1 dei pazienti si attesta su valori più alti o più bassi. Sono stati divisi i centri in base ai quartili superiore ed inferiore del FEV1 dei pazienti. Sono stati inclusi 755 bambini nel quartile superiore e 743 in quello inferiore. I centri appartenenti al quartile superiore hanno, da un punto di vista demografico, prevalentemente pazienti con diagnosi effettuate non per sintomi (familiarità o screening), sono più spesso caucasici e la maggior parte è DF508 omozigote. Dal punto di vista delle strategie assistenziali, questi stessi centri fanno più visite, più frequenti colture di escreati, terapie farmacologiche più aggressive (antibiotici endovena, cortisonici orali), anche se prescrivono meno spesso fisioterapia e supplementi nutrizionali, probabilmente in base alla maggior percentuale di pazienti screenati poco sintomatici. Da questa analisi si conclude che la funzionalità polmonare può essere influenzata in base a specifici interventi nei primi anni di vita. Una valutazione particolare dell’importanza della centralità delle cure presso un servizio accreditato per la FC può essere considerata l’analisi in merito alla gestione sanitaria dei pazienti FC familiari di militari USA (96) , in relazione ad alcuni outcomes clinici ed alla sopravvivenza. Questa particolare coorte di pazienti FC sono di età più giovane rispetto alla popolazione FC USA nel suo insieme, ma hanno una più severa compromissione funzionale respiratoria, più elevata prevalenza di infezione respiratoria batterica e tassi grezzi di mortalità più precoci. L’analisi in esame non permette peraltro di trarre conclusioni definitive. Lo studio appare peraltro interessante anche per aver messo in evidenza come una grossa parte di malati FC è di fatto ignorata dal registro nazionale CFF-USA e viene recuperata invece occasionalmente al contatto con i servizi militari USA. Lo studio di Navarro su dati del registro europeo (97) valuta i vari fattori di rischio associati a compromissione della funzionalità respiratoria. I fattori associati con valori di FEV1 inferiori del 10% o più rispetto al predetto per sesso ed età erano: basso peso, emottisi, pneumotorace, sintomi polmonari all’esordio, Pseudomonas, Burkholderia, l’uso di steroidi orali, FANS, dornase-alfa, ossigeno e ventilazione e, solo in pazienti di età maggiore ai 12 anni, uso di fisioterapia, necessità di supplementi nutrizionali orali, enzimi pancreatici ed insulina o ipoglicemizzanti orali. Una funzione compromessa moderatamente (tra il 5 e il 10% del predetto) era associata con: diabete (sopra i 18 anni), reflusso gastro-esofageo, ABPA, sintomi asmatici, ipertensione portale, Aspergillo e Candida. Sesso, Hemophilus influenzae e Staphylococcus aureus non erano associati con compromissione dello stato funzionale respiratorio. L’esercizio fisico regolare (specialmente nei soggetti più grandi) e poliposi nasale erano associati con valori di FEV1 moderatamente superiori al predetto. Il lavoro di Rothman, dal Registro CFF-USA (98) è di tipo retrospettivo e valuta il rischio di morte nei soggetti in trattamento con tobramicina inalatoria per 4 o più mesi vs quelli con trattamento per 1-3 mesi e vs il non trattamento. Il rischio grezzo di morte nei pazienti che avevano assunto il farmaco per 4 o più mesi era 3,5 volte maggiore che nei non trattati (IC 95% 3,0-4,2). Ciò può essere dovuto al fatto che ad essere trattati sono i pazienti che versano in peggiori condizioni (bias “by indication”). Di fatto, aggiustando per i fattori confondenti, il rischio relativo cala a 1,2. E’ molto difficile eliminare il bias “by indication”. Comunque la durata dell’osservazione (un anno) appare troppo breve perché il trattamento considerato possa incidere significativamente su un outcome (la mortalità) cui concorrono numerosi altri fattori, variabili da paziente a paziente. Il lavoro di Goss, dal registro CFF-USA (99) ci conferma quanto la esposizione ad ambienti inquinati (aumentata polluzione atmosferica) sia negativo per la prognosi della malattia. Utilizzando i dati di un sistema di monitoraggio ambientale, si osserva come l’effetto dell’esposizione a diversi livelli di inquinamento atmosferico (ozono, NO2,SO2,CO) in pazienti FC sia associata con un aumentato rischio di esacerbazioni polmonari e con un più rapido declino della funzionalità polmonare.

103

Diagnosi vs sesso ed età Lo studio (101) ha l’obiettivo di analizzare l’età alla diagnosi e le caratteristiche cliniche nei due sessi al momento della diagnosi, tra l’anno 1986 e 1998, dei pazienti riportati nel CFF Registry e comparati con i pazienti identificati dallo screening neonatale nel Wisconsin. Tra i pazienti diagnosticati per sintomi le femmine (F) hanno un’età alla diagnosi più tardiva rispetto ai maschi (M) (mediana 12,7 mesi vs 8,7 mesi), cosa che ovviamente non accade per gli screenati. Il ritardo di diagnosi è più evidente soprattutto nelle femmine con sintomi respiratori e potrebbe essere la causa dei peggiori outcomes clinici nelle femmine, più volte evidenziati. Gli autori non trovano una spiegazione convincente per questo fenomeno, e pongono varie ipotesi, dalla maggiore frequenza di wheezing nei maschi a fattori psico-sociali della società USA, visto che tale dato non si osserva fra gli screenati. Si propone quindi lo screening anche per equiparare questo gap. Anche lo studio (102), derivante dai dati del registro UK, analizza l’età alla diagnosi e le caratteristiche cliniche nei due sessi al momento della diagnosi. Si mette in evidenza che le femmine diagnosticate per sintomi respiratori avevano la diagnosi 9 mesi più tardi rispetto ai maschi (età mediana alla diagnosi nei 325 maschi 22 mesi, vs 31 mesi delle 322 femmine, p= 0.028). Invece le pz femmine diagnosticate per sintomi gastrointestinali, o con la combinazione sintomi gastrointestinali e respiratori o per ragioni sconosciute, non avevano una diagnosi più tardiva rispetto ai pz maschi. Paragonando i due studi inglese (102) e americano (101), sebbene entrambi mostrino un ritardo di diagnosi nelle femmine presentanti esclusivamente sintomi respiratori, nello studio inglese questo ritardo diagnostico è dimezzato rispetto all’ americano (9 mesi versus 18), anche se le ragioni di ciò rimangono sconosciute. In contrasto con lo studio americano, in quello inglese non ci sono differenze di genere per gli outcomes clinici. L’articolo (103) si pone lo scopo di studiare la distribuzione di parametri clinici e demografici (ritardo di diagnosi, sintomi, funzione respiratoria, complicanze, cicli di terapia, necessità di O2 terapia, uso di enzimi pancreatici) tra pazienti diagnosticati prima e dopo i 18 anni. L’incidenza di diagnosi tardive nel 1996 è il 7,8%, la prevalenza il 10,9%. I sintomi respiratori sono risultati correlati al ritardo di diagnosi. I pazienti diagnosticati in età adulta presentano in percentuale minore mutazioni gravi come la DeltaF508 con presenza di numerose forme lievi come dimostrato anche dal riscontro di un numero minore di complicanze, di ospedalizzazioni, minore necessità di Ossigeno – terapia. Inoltre i pazienti diagnosticati in età adulta sono in percentuale maggiore sposati e inseriti nel mondo del lavoro. La diagnosi tardiva è più frequente nelle donne. In conclusione, i pazienti FC diagnosticati come tali in età adulta sembrano costituire una entità differente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto diagnosi di FC più precocemente (< 18 anni), sia in termini di caratteristiche cliniche (genetica, complicanze, funzione pancreatica, ricorso a terapia antibiotica ev, O2 terapia, complicanze della malattia) sia per caratteristiche socio – demografiche (età alla diagnosi, etnia [diagnosi più tardiva negli asiatici], sesso, scolarità, impiego a tempo pieno, matrimonio.

Effetto della Dornase alfa Lo studio (104) nasce dalla revisione dei dati utilizzati per uno studio di fase 4 sulla DNase in FC. In esso si valutano gli effetti della dornase alfa nei pazienti che la praticavano come cura routinaria. All’inizio del trattamento i pazienti trattati con dornase alfa presentavano una peggiore funzionalità polmonare (FEV1 76% vs 87,6%), maggior colonizzazione da Pseudomonas (64,1% vs 46,7%), più esacerbazioni polmonari nei 6 mesi precedenti (56,4% vs 22,2%). I valori medi di FEV1 nei pazienti trattati con dornase alfa miglioravano del 3,9% del predetto rispetto ad un calo del 1,6% nella coorte dei non trattati. I risultati sono comunque da interpretare con cautela: la valutazione dell’efficacia di un trattamento a partire dai dati di un registro comporta dei limiti per non omogeneità del gruppo dei trattati rispetto ai controlli. Ad ogni modo, gli autori utilizzano un modello di regressione multipla che tiene conto di numerosi variabili e ne discutono i benefici nei confronti di uno studio caso – controllo. Lo studio (105) utilizza i dati di un registro europeo nato in concomitanza con lo studio clinico per l’uso della Dornase alfa. Esso valuta, a lungo termine, l’effetto clinico dell’uso della

104

DNase in pazienti trattati rispetto ai pazienti non trattati, in base alla decisione autonoma del medico prescrittore. Per quanto riguarda il FEV1, i pazienti trattati con dornase alfa mostravano una variazione positiva del FEV1 del 2,5% rispetto al predetto dopo un anno ma non dopo due anni (0.5% del predetto). La differenza verso i non trattati era del 3.6 % ad un anno e del 2.5 % a due anni a favore dei trattati; non c'era differenza fra i due sessi, mentre il gruppo di pazienti di età compresa fra 6-13 anni sembrava beneficiarne di più rispetto agli altri gruppi. Inoltre i pazienti trattati avevano un significativo miglioramento nella frequenza delle esacerbazioni polmonari rispetto ai non trattati. Anche qui non c'era differenza fra i due sessi, mentre il gruppo di pazienti di età compresa fra 6-13 anni sembrava beneficiarne di più rispetto agli altri gruppi. Nonostante possibili bias relativi alla scelta terapeutica con dornase alfa per pazienti più grandi e con maggiore compromissione polmonare rispetto ai non trattati (non si tratta di studio randomizzato), lo studio offre spunti di riflessione sui possibili benefici del farmaco sulla funzionalità respiratoria e sul declino della funzione polmonare correlato al numero di riacutizzazioni respiratorie per anno. Resta valida l'ipotesi che nella pratica clinica ed anche per bambini più piccoli il dornase alfa possa svolgere la sua attività nel migliorare la clearance mucociliare.

Conclusioni

I Registri di patologia possono consentire svariate analisi, in grado di fornire al clinico informazioni di carattere generale, applicabili in diversi scenari clinici (per es. valutazione di strumenti diagnostici, scelta adeguata di procedure e di strategie terapeutiche) ovvero nella fase di impostazione di uno studio, ove la scelta degli outcomes e la loro precisa definizione ne costituisce momento essenziale. Gli studi esaminati in questo capitolo si muovono nell’ambito che abbiamo appena delineato. Si può ricavare infatti che alcune analisi, su dati molto numerosi, come quelli tratti dai registri, possono avere implicazioni più ampie per ricercatori e clinici che cercano di ottenere campioni rappresentativi della popolazione che stanno studiando. Esempi di questa necessità si ricavano da studi che hanno appunto valutato le caratteristiche e gli outcomes di pazienti che entrano in trials clinici rispetto a quelli che non vi entrano, allo scopo di ridurre la probabilità di un bias di selezione. Egualmente sono affrontati in modo esauriente problemi relativi alla necessità di definire criteri di selezione per uno studio ma anche per necessità puramente cliniche (per es. la definizione di esacerbazione respiratoria, i valori della funzionalità respiratoria o un punteggio radiologico che dovrebbero fare riferimento a standard condivisi per potere poi essere confrontati). Molto importante è l’aspetto, descrittivo prima ed analitico poi, che si ritrova negli studi provenienti dall’ESCF. Articoli derivanti dai dati di questo studio, un vero modello per costruzione, qualità ed interesse dei risultati, offrono una enorme messe di informazioni sui pazienti, le loro caratteristiche cliniche e l’andamento della patologia, ma soprattutto costituisce un sistema per rivedere la qualità di un sistema di cure complesso come quello statunitense. Di fatti, le procedure e le strategie nei diversi centri vengono messe a confronto sia nella loro capacità di essere applicate agli standard migliori di cura sia nel reale risultato sul campo. Egualmente utile è l’informazione ricavata dal registro europeo che ha studiato le associazioni fra vari “fattori di rischio” ed il declino della funzionalità respiratoria in oltre 7000 pazienti. Anche qui le informazioni per il clinico sono rilevanti e probabilmente applicabili nella buona pratica clinica. Un altro elemento di grande interesse si ricava dall’analisi dei dati relativi alle problematiche diagnostiche, quando rapportate al sesso, all’età ed alla modalità della diagnosi stessa. Di fatti, questi studi mettono in evidenza fenomeni come il ritardo diagnostico nel sesso femminile, quando ci si basa sulla sintomatologia all’esordio, che, al di là di una difficile comprensione dei meccanismi che stanno dietro questo evento, sembra un messaggio ulteriore, almeno in quelle realtà, allo sviluppo di programmi di screening. Così pure l’osservazione delle caratteristiche dei pazienti che sono diagnosticati in età adulta sembrano costituire una entità differente, rispetto alle forme più “classiche”, il che costituisce un indicazione per il clinico , ma anche per il ricercatore a non confondere nelle casistiche la globalità dei pazienti con FC, ma imparando a

105

tenere distinti, fin dall’inizio di ogni analisi, fattori come l’età alla diagnosi, onde non vedere sfumati fenomeni clinico – epidemiologici importanti. Infine, gli articoli derivanti dai trials condotti sulla Dornase alfa offrono spunti di riflessione generali sulle modalità di selezione dei pazienti per la conduzione di studi clinici, sui modelli statistici necessari per ridurre il ruolo di eventuali bias, ma anche risultati clinici di grande interesse da applicare, con modalità “evidence based”, nella pratica clinica.

SCHEDE DI ANALISI DELLE PUBBLICAZIONI

codice art 88

ANNO 2006

PRIMO AUTORE Goss periodo di osservazione

1992-1998

FOCUS: obiettivi - tema centrale

alutare la rappresentatività dei pazienti FC arruolati nei trials clinici rispetto all'intera popolazione FC riportata nel registro FC USA (se i pazienti FC arruolati nei trials clinici differiscano dai non-partecipanti ai trials per caratteristiche demografiche, sociali, cliniche come sesso, razza, età, età alla diagnosi, stato civile, condizione lavorativa, scolarità, FEV1%, FVC%, infezione da P.Aeruginosa)

outcomes primari partecipazione, nel periodo di osservazione, ad almeno 1 dei 32 trials clinici effettuati negli USA

outcomes secondari analisi Considerate 3 coorti di pazienti: 1) presenti nel registro nel 1992 con età >6; 2) presenti

nel registro nel 1992 con età >6 e non morti ne' persi al follow up nei successivi 7 anni; 3) sottogruppo di pazienti includibili nel RCT su Tobramicina intermittente (>6 aa e FEV! compreso tra 25% e 75% del predetto. Confronto tra medie e mediane (t Student e Mann-Whitney), tra proporzioni (CHI2 test). Modello di regressione logistica per la partecipazione al trial nel periodo di osservazione. Modello di regressione lineare per misure ripetute per valutare l'effetto della partecipazione ai trials sul FEV1 (Huber/White).

principali risultati 1. la percentuale di partecipazione dei pazienti FC registrata nel registro FC USA ai trials clinici è elevata (30%). 2. gli Autori analizzano in particolare i pazienti arruolati nel trial TOBI, che risultano essere rappresentativi della popolazione totale FC eleggibile. 3. I pazienti arruolati nei trials hanno più marcata compromissione del FEV1 (FEV1% predetto 68 vs 77 p< 0.001), più elevata prevalenza di infezione da P.Aeruginosa (71% vs 65%, p< 0.001), sono in prevalenza di razza bianca (OR 1.98) e dispongono più frequentemente di copertura assicurativa privata (OR 1.25), ma durante l'osservazione di 7 anni hanno avuto un minor declino funzionale/annuo (1.33%/anno vs 1.55%/anno).

commento Gli Autori non sono in grado di indicare le ragioni del minor declino funzionale respiratorio annuo osservato nei pazienti FC arruolati negli RCT e ipotizzano che forse la partecipazione ai trials di per sè permette una migliore valutazione globale del paziente rispetto alla gestione usuale o che forse i pazienti inseriti nei trials hanno un facilitato accesso alle cure, mentre risulta di difficile valutazione l'analisi dell'influenza dello stato assicurativo governativo o privato.

Viene evidenziato come i registri FC (ad esempio quello USA che rappresenta l' 85% della popolazione FC USA) costituiscano una opportunità per dare un giudizio sulla rappresentatività della popolazione arruolata nei trials clinici rispetto al totale dei pazienti eleggibili, valutazione che non è effettuabile per altre patologie in cui manca un registro. Qualche dubbio sul disegno di studio, che, nato come coorte, finisce di fatto per seguire una logica di tipo caso-controllo

codice art 89

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Rabin periodo di osservazione

periodo di arruolamento dal 1 gennaio 1994 al 31 marzo 1995

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Partendo dall'assunto che la definizione di esacerbazione polmonare in FC non è ben caratterizzata, produrre una definizione operativa di esacerbazione polmonare in FC basato su segni clinici e sintomi e potenzialmente importante per la conduzione di trials clinici e per la valutazione della risposta a nuove terapie.

outcomes primari esacerbazione polmonare che richiede trattamento antibiotico outcomes secondari analisi Studio osservazionale prospettico , che ha usato l'ampio database multicentrico dell'

ESCF. Ha arruolato 11692 Pazienti divisi in 4 sottogruppi per età: < a 6 anni, da 6 a 12 anni, da 13 a 17 anni e > a 18 anni. Periodo baseline: 12 mesi dopo l'arruolamento; periodo di osservazione: 6 mesi successivi. Analisi univariata preliminare seguita da multivariata mediante regressione logistica. L'esacerbazione viene messa in relazione a 10 variabili predittive (asma, emottisi, sinusite, respiro sibilante, crepitii respiratori, frequenza della tosse, quantità di escreato, isolamento di Ps. Aeruginosa, declino del peso

V

106

espresso come centile per l'età, declino del FEV1 come % del predetto). analisi separate per differenti classi di età: <6 anni e >6 anni.

principali risultati Le variabili predittive di esacerbazione polmonare < i 6 anni erano: il rilievo di nuovi

crepitii, aumento della tosse, un declino relativo del peso e un aumento dell'escreato. > i 6 anni : relativo declino del FEV1, aumento della tosse, il rilievo di nuovi crepitii ed emottisi.

commento Lavoro che probabilmente darà un contributo alla definizione clinica, ancora carente, di esacerbazione polmonare in FC. Probabilmente questa mancanza di una solida definizione dell'esacerbazione prima dello studio può costituire un limite dello studio stesso

Nel commento al lavoro è sottolineato come manchino alla valutazione altri parametri che non erano disponibili nel database ESCF , come il diminuire della tolleranza allo sforzo e altri sintomi soggettivi. Ma pare rilevante il metodo indicato dal lavoro che lascia aperta la possibilità di dare un peso a qualunque dato clinico utilizzabile nella decisione terapeutica e nella sua valutazione / verifica.,

codice art 90

ANNO 2005

PRIMO AUTORE Kulich M. periodo di osservazione

1994-2001

FOCUS: obiettivi - tema centrale

costruzione di standard di FEV1 specifici per la popolazione affetta da FC. (creazione attraverso modelli matematici su funzionali respiratori di curve percentili del FEV1 specifiche per la FC in funzione dell'età, altezza e sesso)

outcomes primari outcomes secondari analisi 93.7% delle misurazioni (escluse 0.7% di tutte le misurazioni per incongruenza dei dati

sull'altezza). Creazione attraverso modelli matematici su funzionali respiratori di curve percentili del FEV1 specifiche per la FC in funzione dell'età, altezza e sesso. Analisi condotta su 287.108 misurazioni di FEV1 eseguite su 21.646 pazienti FC (in media 13,3 misurazioni di FEV1 per paziente (range 1-47) e con valori di altezza 105-190 tra i M e 105-180 per le femmine. Analisi eseguita distintamente tra maschi e femmine. Analisi condotta separatamente per sesso. Metodo di regressione polinomiale sui quantili

principali risultati Equazioni e relative curve centili dei valori di FEV1 commento Desta qualche perplessità il senso di un confronto con una popolazione malata; il valore

di FEV1 è solitamente riferito alla popolazione standard sana. Diversamente dalle osservazioni condotte nall'articolo (91) in merito all'importanza della scelta dell'equazione di riferimento per la valutazione della funzione respiratoria nella FC, risulta difficile comprendere la reale rilevanza per la gestione del paziente FC della problematica affrontata in questo lavoro. Inoltre il modello non è assoggettato a validazione

codice art 91

ANNO 2001

PRIMO AUTORE Rosenfeld M. periodo di osservazione

1990 - 1995

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutazione comparativa di tre differenti modelli matematici per la stima del FEV1% predetto in termini di:

a) valutazione del declino della funzione polmonare nel tempo b) classificazione della severità della malattia polmonare c) nella valutazione della

funzione respiratoria in studi longitudinali e/o trasversali d) associazione fra le caratteristiche demografiche e i dati di funzione polmonare e) utilizzo dei valori di FEV1% quale parametro per predire la mortalità a 5 anni outcomes primari validità di modelli matematici outcomes secondari analisi analisi trasversale relativa al 1990; longitudinale relativa al periodo 1990-1995. Soggetti

con almeno una misurazione del FEV1 nel corso del 1990. Dati di follow up relativi al 1991-1996. Analisi condotta separatamente per classi di età 6 -11 anni, e 12 - 18 anni.

per l'analisi longitudinale signed rank test per dati appaiati per l'analisi trasversale Wilcoxon test predizione di mortalità espresso con curve ROC principali risultati Importanti discrepanze del FEV1% del predetto calcolato con le diverse equazioni

considerate (Dockery, 1983; Wang, 1993; Knudson , 1983; Polgar e Promadhat 1971), con implicazioni sia in osservazioni trasversali (es classificazione della gravità della compromissione respiratoria sia nella pratica clinica che nella selezione di pazienti in studi trasversali stratificati per la funzione respiratoria, sia in osservazioni longitudinali di valutazione del declino funzionale respiratorio tanto nella pratica clinica che in studi clinici). Ad esempio nei pazienti che nel 1990 avevano un'età compresa tra 12 - 14 anni il declino del FEV1% predetto nel periodo 1990-1995 variava tra il 2 e l' 11% a seconda dell'equazione di riferimento utilizzata (rispettivamente Polgar e Promadhat vs Wang). Analogamente, l'impiego di differenti equazioni di riferimento nel calcolo del FEV1% predetto, porta a variazioni nella classificazione della gravità della malattia polmonare in

107

lieve, moderata, grave con discrepanza del 7% tra le classificazioni in base al FEV% predetto utlizzando le equazioni di Dockery vs Knudson e discrepanza del 15% tra le equazioni di Dockery vs Polgar.

Così pure l'associazione tra caratteristiche demografiche e funzione respiratoria risulta influenzata dall'equazione di riferimento impiegata.

commento Si tratta di una analisi originale e complessa le cui conclusioni hanno implicazioni cliniche rilevanti, probabilmente non considerate nella quotidianità della pratica clinica e spesso non sufficientemente indagate nell'ambito di studi clinici. Occorre considerare la possibilità di bias di selezione dei pazienti stratificati in base alla funzione respiratoria % del predetto per trials clinici. Inoltre occorre rivedere l'importanza attribuita ad un dato valore di FEV1 % predetto quale criterio di gravità per l'indicazione al trapianto polmonare. Ne deriva l'indicazione a indicare l'equazione di riferimento impiegata per il calcolo del FEV1% predetto, tanto nella pratica cllinica, che nei dati raccolti nei registri. Gli Autori non concludono in merito a quale sia l'equazione di riferimento da utilizzare nella FC, ma offrono riflessioni in merito alla fattibilità del confronto tra la popolazione FC e la popolazione utilizzata come riferimento per le equazioni della funzione respiratoria (considerare le alterazioni somatiche caratteristiche del pazienti FC, sovente di altezza ai limiti inferiori per l'età rispetto alla popolazione generale e con alterato rapporto tra altezza e funzione respiratoria a causa del ritardo di pubertà)

codice art 92

ANNO 2007

PRIMO AUTORE J. McCormick periodo di osservazione

dati dei pazienti attivi nel 2002 (927 maschi, 879 femmine)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Stilare il primo grafico nazionale per i valori di riferimento (centili) del Northern Score per lo studio delle radiografie del polmone nei pazienti FC

outcomes primari curve di valori di riferimento (5, 25, 50, 75, 95 centile) outcomes secondari analisi Soggetti classificati in classi annuali di età; costruzione di curve con metodo Sigma Plot

Wizard Regression. principali risultati La Northern Score centile card dimostra una quasi linearità nella fanciullezza che si

allarga in modo crescente tra il 5th e il 95th centile paragonato al 50th centile nell'adolescenza.

commento Il grafico fornisce uno strumento per monitorare ogni singolo paziente durante l'età pediatrica

codice art 93

ANNO 1999

PRIMO AUTORE Konstan periodo di osservazione

1 anno (1995)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Report descrittivo delle modalità di valutazione e monitoraggio dello stato di salute dei pazienti FC arruolati nell’ESCF

outcomes primari Frequenza delle visite, numero delle spirometrie, degli esami colturali dell’espettorato e radiografie del torace in rapporto a sesso, età, gravità della malattia polmonare e colonizzazione da Pseudomonas.

outcomes secondari analisi Analisi descrittiva, volutamente senza inferenza. Sono esclusi pazienti deceduti, persi di

vista e ritirati. Stratificazione in 4 classi di età (<6; 6-11; 12-17; 18+); 4 classi di FEV1% pred. (<40; 40-69; 70-99; 100+) e 2 classi per la presenza di Pseudomonas nelle colture (SI/NO)

principali risultati Nel 57,5% dei pazienti è stata soddisfatta l’indicazione di praticare almeno 4 visite l’anno includendo sia quelle di routine che per malattia.

Solo il 27,4% dei pazienti aveva avuto almeno 4 visite di routine l’anno; il 3,15 è stato visitato solo per malattie intercorrenti e il 59,0% non ha avuto alcuna visita per malattia.

Un terzo dei pazienti (34,6%) è stato ospedalizzato almeno in una occasione. I pazienti che ricevono il maggior numero di visite per malattia sono quelli più anziani con

peggiore funzionalità respiratoria e colonizzazione da Pseudomonas. Tre quarti dei pazienti (75,8%) hanno eseguito le due spirometrie annuali raccomandate

dalle linee guida. Nel 79,3% è stata eseguita almeno un esame colturale dell’espettorato come

raccomandato dalle linee guida. Il 68% ha eseguito almeno una spirometria annuale. commento Nella maggioranza dei pazienti i criteri raccomandati per la valutazione routinaria della FC

sono soddisfatti. Tuttavia in molti casi ciò non accade ed è necessaria una strategia complessiva per il miglioramento generalizzato delle cure.

I dati del registro permettono una puntuale verifica dell’aderenza dei singoli centri e dell’ intero servizio sanitario nazionale alle linee guida per il monitoraggio e la valutazione della fibrosi cistica.

codice art 94

ANNO 1999

108

PRIMO AUTORE Konstan periodo di osservazione

1 anno (1995)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Descrivere le modalità di intervento terapeutico nel trattamento dei pazienti affetti da FC.

outcomes primari Tipo di terapie praticate in rapporto a sesso, età, gravità della malattia polmonare e colonizzazione da Pseudomonas.

outcomes secondari analisi Analisi descrittiva, volutamente senza inferenza. Sono esclusi pazienti deceduti, persi di

vista e ritirati. Stratificazione in 4 classi di età (<6; 6-11; 12-17; 18+); 4 classi di FEV1% pred. (<40; 40-69; 70-99; 100+) e 2 classi per la presenza di Pseudomonas nelle colture (SI/NO)

principali risultati La percentuale dei trattamenti effettuati sul sistema respiratorio fu la seguente (in ordine decrescente):

Fisioterapia respiratoria 88,2% Broncodilatatori per via inalatoria 82,2% Antibiotici orali (eccetto i chinoloni) 68,2% Dornase alfa 52,9% Antibiotici e.v. 34,3% Chinolonici orali 34,3% Antibiotici per via inalatoria 34,3% Stabilizzatori dei mastociti 29,5% Corticosteroidi inalatori 25,9% Corticosteroidi orali 17,1% Broncodilatatori orali 16,2% Ossigeno 8,1% Mucolitici per via inalatoria 6,5% Diuretici 1,4% La percentuale dei trattamenti effettuati sul sistema digestivo fu la seguente (in ordine

decrescente) : Enzimi pancreatici 96% Supplementazione orale 31,1% Nutrizione entrale 7,3% Nutrizione parenterale 0,7% Inoltre il 7,9% dei pazienti usava farmaci anti-infiammatori non steroidei ed il 6,1%

insulina o ipoglicemizzanti orali. In generale i farmaci erano più usati nei pazienti più anziani con peggiore funzionalità

respiratoria e colonizzazione da Pseudomonas. Questo assunto non vale però per la fisioterapia respiratoria, gli antibiotici orali, gli enzimi pancreatici e gli stabilizzatori mastocitari.

Quattro terapie (supplementazione orale, nutrizione parenterale, diuretici ed enzimi pancreatici) venivano usati più nei maschi che nelle femmine, nonostante l’assenza di significative differenze di genere sullo stato polmonare o nutrizionale.

commento Il primo passo per la valutazione della qualità delle cure è rappresentato dall’acquisizione di informazioni sullo stato attuale delle pratiche terapeutiche.

Col tempo lo studio delle modalità prescrittive potrebbe valutare l’impatto delle modalità prescrittive sugli esiti in termini di mortalità e morbilità.

I registri possono essere una fonte preziosa di informazioni sugli effetti di un intervento terapeutico sulla popolazione affetta da FC.

codice art 95

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Johnson periodo di osservazione

1995-1996

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Determinare se esistono differenze sostanziali nella situazione polmonare dei pazienti FC in cura presso i diversi centri del nord America e verificare se tali differenze sono imputabili alla diversità di frequenza dei monitoraggi e della terapia.

outcomes primari FEV1 outcomes secondari numero di visite, spirometria, coltura batterica analisi I centri aderenti allo studio ESCF vengono classificati secondo il FEV1 mediano dei loro

pazienti nel 2003 (per ognuna delle tre classi di età: 6-12 anni, 13-17 anni e > 18 anni, la distribuzione dei centri avviene in 4 quartili; analisi entro centro con coefficiente di correlazione di Spearman). Per ogni gruppo si confrontano il quartile superiore con quello inferiore (test di Mantel-Haenszel per le variabili dicotomiche e di Wilcoxon rank sum test e t test per il numero di eventi e durata della terapia, stratificati per il FEV1)

principali risultati Dal punto di vista microbiologico il quartile più basso presenta una maggior positività a Pseudomonas aeruginosa, batteri multiresistenti, Burkholderia cepacia e a Stenotrophomonas maltophilia. La terapia è usata maggiormente nel quartile più basso. Non si rilevano differenze significative per quanto riguarda l'insufficienza pancreatica.

commento Il presente studio condotto su un numero elevato di pazienti provenienti da tutti i centri del nord america dimostra una differenza significativa e clinicamente rilevante tra i diversi centri per quanto riguarda la situazione clinica a livello polmonare dei diversi soggetti (rilevata attraverso il FEV1). Lo studio suggerisce l'ipotesi che un monitoraggio frequente

109

e un maggior numero di interventi, incluso l'uso maggiore dei IV antibiotici per lunga durata, potrebbe avere come risultato outcomes migliori per i pazienti FC.

codice art 96

ANNO 1994

PRIMO AUTORE Callahan C. periodo di osservazione

1991

FOCUS: obiettivi - tema centrale

stimare la popolazione di pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi, valutare la modalità di gestione della FC in questi pazienti e valutare se esistano differenze demografiche e di outcomes tra i pazienti FC seguiti presso i centri USA accreditati dalla CFF e i pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi

outcomes primari identificare la popolazione di pazienti FC "familiari a carico" di militari USA in servizio ed identificare il luogo di ricorso alle cure.

outcomes secondari caratterizzare il profilo demografico e clinico dei pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi.

analisi nel 1991 era distribuito ai pediatri referenti di 196 ai MTFs (Military Treatment Facilities includenti Esercito, Aviazione, Marina, Guardia Costiera ) un questionario simile a quello del report annuale per il registro CFF USA includente richieste di informazioni in merito a notizie demografiche e cliniche dei pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi (nome, età, sesso, età e data di diagnosi, peso, altezza, funzione polmonare, numero visite ambulatoriali, numero ospedalizzazioni, informazioni sulla istituzione di riferimento per la cura della FC (ospedale militare, ospedale civile, centro FC accreditato CFF). Confronto tra proporzioni (X2 Mantel Haenszel Weighted Odds Ratio) e tra media (Test T Student)

principali risultati Identificati 427 pazienti FC familiari di militari (analisi incrociata tra i dati del registro CFF USA, e inchiesta nei MTFs). Dalle risposte ottenute da 151 MTFs (77%) si evidenziava che i familiari a carico di militari USA affetti da FC ricevevano cure presso un centro medico militare nel 71%, presso un ospedale comunitario a gestione militare nel 18%, presso un centro FC civile nel 27%,presso un centro civile non specifico per FC nel 6.4%. Erano confrontati età media, età alla diagnosi, tasso mortalità, tasso ospedalizzazione, frequenza delle visite ambulatoriali, infezione batterica, funzione polmonare, peso, altezza. I familiari di militari sono più giovani rispetto alla popolazione FC USA e la diagnosi di FC è stata posta in epoca più precoce. Non sono osservate differenze a riguardo alla infezione batterica ed alla compromissione funzionale respiratoria, misure antropometriche, nè sul numero di controlli ambulatoriali e di ospedalizzazioni. Gli autori concludono auspicando che la gestione dei pazienti FC "familiari a carico" di militari statunitensi sia centralizzata o perlomeno supervisionata da Centri CF accreditati.

commento Analisi teoricamente interessante per valutare la superiorità o meno del trattamento della FC presso centri di riferimento specializzati, ma l'analisi è inficiata dal fatto che l'inchiesta presso i servizi militari è stata indirizzata solo presso i referenti pediatri; ne emerge peraltro che a parità di infezione batterica e di compromissione della funzione respiratoria i pazienti FC familiari di militari hanno un'età più giovane.

codice art 97

ANNO 2001

PRIMO AUTORE NAVARRO periodo di osservazione

1 anno

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Rapporto tra esposizione a vari fattori di rischio e compromissione della funzionalità respiratoria

outcomes primari Funzionalita’respiratoria (FEV1) outcomes secondari analisi Descrizione. Comparazione degli intervalli di confidenza principali risultati Fattori associati con valori di FEV1 inferiori al 10% erano: basso peso, emottisi,

pneumotorace, sintomi polmonari all’esordio, Pseudomonas, Burkholderia,steroidi orali, FANS, dornase-alfa, ossigeno e ventilazione e, solo in pazienti si eta’ maggiore ai 12 anni, uso di fisioterapia,supplementi nutrizionali orali,enzimi pancreatici ed insulina o ipoglicemizzanti orali.

Una funzione compromessa moderatamente (5-10%) era associata con: diabete (sopra i 18 anni), reflusso gastro-esofageo, ABPA, sintomi asmatici, ipertensione portale, aspergillo e candida.

Sesso, Hemophilus Influenzae e Staphilococcus aureus non erano associati con compromissione dello stato polmonare. l’esercizio fisico regolare (specialmente nei soggetti più anziani) e poliposi nasali erano associati con valori moderatamente migliori di FEV1

commento Lo studio affronta un problema molto importante poiché il FEV1 è uno dei migliori indicatori della funzionalità respiratoria ed uno dei maggiori predittori per la sopravvivenza. Identificare quali siano i fattori correlati con il deterioramento della funzionalità respiratoria è un obiettivo determinante per la conoscenza della storia naturale della malattia e fornirebbe preziose indicazioni per scelte di natura clinica (quali aspetti affrontare con maggior determinazione) e per orientare gli indirizzi della ricerca

Il numero ampio di variabili considerate (tipico delle analisi esplorative) non consente di

110

individuare rapporti diretti di causa/effetto. Manca un modello inferenziale per espressa scelta degli autori

codice art 98

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Rothman periodo di osservazione

1 anno

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare il rischio di morte dopo trattamento con tobramicina per via inalatoria

outcomes primari mortalità outcomes secondari analisi Stratificazione delle variabili; analisi di regressione multipla per aggiustamento dei fattori

confondenti. principali risultati Il rischio grezzo di morte nei pazienti che avevano assunto TOBI per 4 o più mesi era 3,5

volte maggiore che nei non trattati (IC 95% 3,0-4,2). Ciò può essere dovuto al fatto che ad essere trattati sono i pazienti che versano in peggiori condizioni (bias “by indication”). Tuttavia, usando metodi che aggiustano per i fattori confondenti, la relazione tra TOBI il rischio relativo è 1,2..

commento E’ molto difficile eliminare il bias “by indication”. Il TOBI ha probabilmente azione protettiva, come visto negli studi randomizzati

La durata del trattamento (un anno) appare troppo breve per incidere significativamente su un outcome (la mortalità) su cui incidono numerosi altri fattori, variabili da paziente a paziente. L'assunto che il TOBI sia stato somministrato a pazienti in peggiori condizioni non è dimostrato e superato dall'attuale pratica clinica che ne prevede frequentemente un uso più estensivo.

codice art 99

ANNO 2004

PRIMO AUTORE Goss periodo di osservazione

1999-2000

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Effetto dell’esposizione a diversi livelli di inquinamento atmosferico (inquinanti, ozono, NO2, SO2, CO) in pazienti FC

outcomes primari esacerbazioni polmonari. funzionalita’ respiratoria (FEV1) outcomes secondari analisi Esposizione valutata linkando i dati dell’Aerometric Information Retrieval System Con il codice postale dei pazienti. Confronto tra proporzioni (Chi quadro) e tra medie

(Student t test) e mediane (Mann Whiteney); regressione logistica multipla avendo come variabile di risposta almeno 2 esacerbazioni polmonari vs 0-1; eseguita anche regressione logistica politomica.

principali risultati l’esposizione media annuale agli agenti inquinanti e’associata con un aumentato rischio di esacerbazioni polmonari ed un declino della funzionalità’ polmonare

commento Non sono stati valutati alcuni fattori potenzialmente confondenti quali il fumo passivo. L'esposizione ambientale ad agenti inquinanti può avere una rilevanza prognostica nella

fibrosi cistica. Questo dato appare rilevante dal punto di vista generale ed indica la necessità per i pazienti affetti da fibrosi cistica di prediligere ambienti a basso tasso di inquinamento, oltre ad essere una motivazione aggiuntivo alle politiche di difesa dell'ambiente.

codice art 100

ANNO 2007

PRIMO AUTORE Padman periodo di osservazione

12 mesi

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Operare un confronto tra centri di cura per mettere in evidenza le variabili cliniche e assistenziali legate a una migliore condizione clinica dei pazienti

outcomes primari Caratteristiche cliniche outcomes secondari N° di visite, uso di terapia antibiotica e terapie routinarie analisi I centri aderenti allo studio ESCF vengono classificati secondo il FEV1 mediano dei loro

pazienti nel 2003. La distribuzione dei centri avviene in 4 quartili. Si confrontano il quartile superiore con quello inferiore. Sono inclusi 24 centri, 755 bambini nel quartile superiore e 743 in quello inferiore. Utilizzo di due gruppi di soggetti: outcomes cohort (6-12 anni nel 2003) e infant cohort (0-3 anni nel periodo 1994-99). Confronto tra proporzioni (test Chi-quadro) e tra medie (test t di student). Regressione logistica multipla con l'utilizzo di variabili cliniche e assistenziali predittive.

principali risultati I centri appartenenti al quartile superiore hanno bambini con maggior proporzione di diagnosi effettuate per familiarità o per screening e di DF508 omozigote. I bambini visti in questi centri avevano inoltre più visite, più frequenti colture dell'escreato, più terapie antibiotiche per via endovenosa, maggior utilizzo di cortisone, minor utilizzo di fisioterapia respiratoria, di terapia con broncodilatatori, supplementi nutrizionali ee enzimi pancreatici

111

commento Analisi descrittiva che permette di confrontare le variabili cliniche e assistenziali dei diversi centri. Molte di queste variabili andrebbero modellizzate meglio per poter distinguere cause e conseguenze dell'assistenza, distinzione non sempre chiara.

codice art 101

ANNO 2002

PRIMO AUTORE LAI periodo di osservazione

1986 - 98

FOCUS: obiettivi - tema centrale

analizzare l’età alla diagnosi, le caratteristiche cliniche nei due sessi al momento della diagnosi tra l’anno 86 e 98 dei pazienti riportati nel CFF Registry e comparati con i pazienti identificati dallo screening neonatale nel Wisconsin

outcomes primari eta’ alla diagnosi per sesso, quadro clinico alla diagnosi outcomes secondari analisi Suddivisione dei pazienti in 4 gruppi: ileo da meconio, diagnosi per screening, per

familiarità, per sintomi Stratificazione dei pazienti in base alla presenza o assenza di malattia polmonare prima

della diagnosi Analisi dei sintomi che portano alla diagnosi (respiratori, gastrointestinali, ecc) Confronti tra proporzioni (Fisher, chi quadro) e mediane (test non parametricI), analisi

per misure ripetute principali risultati Tra i pazienti diagnosticati per sintomi le F hanno un’età alla diagnosi > M (mediana 12,7

mesi vs 8,7 mesi), cosa che non accade per gli screenati Il ritardo di diagnosi è soprattutto nelle femmine con sintomi respiratori commento Lo studio mette in evidenza, a parte il solito gender gap, anche la differenza tra dati e

risultati del registro rispetto a quelli del trial randomizzato questo studio mostra che negli USA, tra i pazienti diagnosticati per sintomi le femmine

hanno un ritardo diagnostico significativo. gli autori non trovano una spiegazione convincente per questo fenomeno, e pongono varie ipotesi, dalla > frequenza di wheezing nei maschi, in generale, a fattori psico-sociali della societa' usa. visto che tale dato non c'è fra gli screenati, si propone lo screening anche per equiparare questo gap

codice art 102

ANNO 2006

PRIMO AUTORE McCormick periodo di osservazione

1995- aprile 2003

FOCUS: obiettivi - tema centrale

valutare se il ritardo di diagnosi nelle femmine (che presentano esclusivamente sintomi respiratori) possa determinare degli outcomes clinici peggiori

outcomes primari Altezza e peso( z-score), FEV1%, tempo dalla diagnosi, infezione cronica da Pseudomonas, infezione da Stafilococco aureo, assenza di supplementazione nutrizionale.

outcomes secondari analisi I 3851 pazienti, dopo il 1986 (per compararli pz tratti dal Registro USA, vedi 051), sono

divisi in 4 categorie per modalità di presentazione dei sintomi: - ileo da meconio o sindrome da ostruzione intestinale distale (DIOS); - storia familiare positiva (senza sintomi); - screening neonatale; - altri sintomi di presentazione che non fossero ileo da meconio o DIOS, in quest'ultimo gruppo, sottogruppo di presentazione solo per sintomi respiratori. Confronto tra mediane (test di Mann-Whitney), analisi discriminante (lambda di Wilks)

principali risultati Le femmine diagnosticate per sintomi respiratori avevano diagnosi 9 mesi più tardi rispetto ai maschi (età mediana alla diagnosi nei 325 maschi 22 mesi, vs 31 mesi delle 322 femmine, p= 0.028). Invece le pz femmine diagnosticate per sintomi gastrointestinali, o con la combinazione sintomi gastrointestinali e respiratori o per ragioni sconosciute, non avevano una diagnosi più tardiva rispetto ai pz maschi.

I pz del gruppo ileo da meconio/DIOS erano diagnosticati più precocemente, età mediana di diagnosi di 0 mesi (intervallo interquartile 0-1 mesi) , quelli screenati alla nascita età mediana di 1 mese (differenza interquartile =1-2 mesi), quelli con storia familiare positiva età mediana alla diagnosi 1 mese, intervallo interquartile 0-24 mesi. I diagnosticati per sintomi che non fossero ileo da meconio/DIOS aveva un’età mediana di diagnosi di 12 mesi (intervallo interquartile 4-36 mesi), significativamente più tardiva rispetto alle altre 3 categorie ( P<0.001). Se le 4 categorie erano esaminate separatamente, non emergevano differenze statisticamente significative nell’età mediana di diagnosi per quanto riguarda il genere. Le pazienti diagnosticate per altri sintomi come prolasso rettale, poliposi nasale/sinusiti, disordini elettrolitici, infertilità e ittero prolungato, avevano una età mediana di diagnosi più precoce, con una differenza di 16.5 mesi ( nei maschi al 41°mese,5 e nelle femmine al 25°mese).

Non differenze di genere per i dati antropometrici, funzionalità polmonare, microbiologia, supplementazione nutrizionale o tempo dalla diagnosi. Non differenze per genere tra i pazienti appartenenti alle classi di mutazioni I-III gruppo o IV-V gruppo, né negli outcomes clinici tra pazienti ∆F508/∆F508.

commento Paragonando i due studi inglese e americano (051), sebbene entrambi mostrino un ritardo di diagnosi nelle femmine presentanti esclusivamente sintomi respiratori, nello

112

studio inglese questo ritardo diagnostico è dimezzato rispetto all’ americano (9 mesi versus 18), anche se le ragioni di ciò rimangono sconosciute. In contrasto con lo studio americano, in quello inglese non ci sono differenze di genere per gli outcomes clinici.

codice art 103

ANNO 2000

PRIMO AUTORE Widerman periodo di osservazione

CFF 1996 annual report (relativo ai pazienti in cura presso centri CFF nei due anni precedenti)

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Distribuzione di parametri clinici e demografici (ritardo di diagnosi, sintomi, PFR, complicanze, cicli di terapia, necessità di O2, enzimi usati): differenza tra pazienti diagnosticati prima e dopo i 18 anni

outcomes primari Variabili socio demografiche, genotipo, funzione polmonare, colture, complicanze, peso, altezza, utilizzo di enzimi, longevità, causa di morte

outcomes secondari analisi Confronto tra proporzioni (chi quadrato) e tra medie (T test), correlazione di Pearson principali risultati Incidenza d late diagnosis nel 96: 7,8%, prevalenza 10,9%. I sintomi respiratori sono risultati correlati al ritardo di diagnosi. I pazienti diagnosticati in

età adulta presentano in percentuale minore mutazioni gravi come la DeltaF508. Viceversa non si trova correlazione statisticamente significativa tra età alla diagnosi e FEV1, che conferma la presenza di forme mild nei casi con diagnosi tardiva e ciò è supportato anche dal riscontro di un numero minore di complicanze, meno ospedalizzazioni e meno necessità di Ossigeno terapia nei casi diagnosticati in età adulta

I pazienti diagnosticati in età adulta sono in percentuale maggiore sposati e lavoratori La diagnosi tardiva è più frequente nelle donne. commento I pazienti FC adulti diagnosticati come tali in età adulta costituiscono una entità differente

rispetto ai pazienti che hanno ricevuto diagnosi di FC precoce ((età < 18 anni) sia in termini di caratteristiche cliniche (genetica, complicanze, funzione pancreatica, ricorso a terapia antibiotica ev, O2 terapia, complicanze della malattia…), sia per caratteristiche socio demografiche (età diagnosi, razza (diagnosi più tardiva negli asiatici), sesso, scolarità, impiego a tempo pieno, matrimonio.

Un limite dello studio è determinato dal fatto che un’elevata percentuale di pazienti con forme lievi adulti sono seguiti al di fuori dei centri CFF - dati relativi solo al 1996; dati relativi alle condizioni socio economiche presenti nelle cartelle cliniche non sempre sono confermate dai pazienti

codice art 104

ANNO 1999

PRIMO AUTORE Johnson periodo di osservazione

18 mesi

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare gli effetti della Dornase alfa nei pazienti che la praticavano come cura routinaria.

outcomes primari Funzionalità polmonare (FEV1) outcomes secondari colonizzazione batterica, esacerbazioni. analisi I pazienti per essere inclusi, oltre che età >6 anni e FEV1>40% del predetto, devono

avere una spirometria di base, 6 mesi dopo l'arruolamento, e un'altra 12 mesi dopo la prima (18 mesi dopo l'arruolamento). Regressione lineare multipla per tenere conto di ben 49 covariate

principali risultati All’inizio del trattamento i pazienti trattati con Dornase alfa presentavano una peggiore funzionalità polmonare (FEV1 76% vs 87,6%), maggior colonizzazione da Pseudomonas (64,1% vs 46,7%), più esacerbazioni polmonari nei 6 mesi precedenti (56,4% vs 22,2%).

I valori medi di FEV1 nei pazienti trattati con Dornase alfa miglioravano del 3,9% del predetto rispetto ad un calo del 1,6% nella coorte dei non trattati (differenza 55,5 a favore del gruppo trattati

Tale beneficio aggiustato con analisi multivariata vale 4,3 (SE: 0,9; P<0,0001). commento I due gruppi confrontati non sono omogenei, e quindi per evitare fattori confondenti (es.

trattamenti antibiotici più aggressivi nei pazienti trattati con Dornase alfa, in quanto affetti da forme più gravi di malattia) è stata effettuata un’analisi delle covariate.

La valutazione dell’efficacia di un trattamento a partire dai dati di un registro comporta dei limiti (non omogeneità del gruppo dei trattati rispetto ai controlli). I criteri di inclusione sembrano particolarmente rigidi: il dover avere i dati spirometrici dopo 1 anno dal baseline implica l'esclusione ad esempio dei pazienti deceduti o dei molto gravi.

105

ANNO 2003

PRIMO AUTORE Hodson periodo di osservazione

periodo di osservazione medio 2.3 anni

FOCUS: obiettivi - tema centrale

Valutare la terapia a lungo termine con dornase alfa in pazienti trattati rispetto ai pazienti non trattati

outcomes primari Funzione polmonare, numero di riacutizzazioni respiratorie/anno

113

outcomes secondari analisi Analisi soprattutto descrittiva. Presentazione di intervalli di confidenza al 95% principali risultati FEV1: su 2023 pazienti eleggibili i non trattati con dornase alfa mostravano una

variazione media del FEV1, espresso come % del predetto, di -1.1 dopo un anno e di -2.3 dopo due anni rispetto al valore baseline; i pazienti trattati con dornase alfa mostravano una variazione del FEV1 del 2,5% rispetto al predetto dopo un anno ma non dopo due anni (0.5% del predetto). La differenza fra i due gruppi era del 3.6 % ad un anno e del 2.5 % a due anni; non c'era differenza fra i due sessi, mentre il gruppo di pazienti di età compresa fra 6-13 anni sembrava beneficiarne di più rispetto agli altri gruppi. N° esacerbazioni polmonari/anno: su 4299 pazienti elegibili i trattati avevano un significativo miglioramento nella frequenza delle esacerbazioni polmonari di -0.25 rispetto ai non trattati (intervallo di confidenza del 95% compreso fra -0.12 e -0.39); non c'era differenza fra i due sessi, mentre il gruppo di pazienti di età compresa fra 6-13 anni sembrava beneficiarne di più rispetto agli altri gruppi

commento Nonostante possibili bias relativi alla scelta terapeutica con dornase alfa per pazienti più grandi e con maggiore compromissione polmonare rispetto ai non trattati (non si tratta di studio randomizzato), lo studio offre spunti di riflessione sui possibili benefici del farmaco sulla funzionalità respiratoria e sul declino della funzione polmonare correlato al numero di riacutizzazioni respiratorie per anno. Resta valida l'ipotesi che nella pratica clinica ed anche per bambini più piccoli il dornase alfa possa svolgere la sua attività antiinfiammatoria. Si auspicano studi randomizzati controllati per la conferma di tali risultati.

13. COMMENTI METODOLOGICI Gli studi esaminati presentano alcuni punti di forza ma anche alcuni lati deboli. Si tratta generalmente di studi su dati storici, sui quali vengono ricostruiti studi di coorte, o in altri casi analisi trasversali; più raramente le osservazioni sono raccolte prospetticamente (54) (89), o con disegno caso-controllo (36) (82). Si va da studi con esclusivo intento descrittivo, spesso con dichiarata rinuncia a opzioni di tipo inferenziale (93) (94) (97), fino a veri e propri studi analitici con tecniche di analisi più o meno sofisticate. Tra i punti di forza, la grande numerosità dei soggetti studiati, talvolta dell’ordine delle decine di migliaia, e la lunga durata dei follow up, spesso anche di decenni. Questa disamina si concentra sui punti critici, alcuni di ordine generale, comuni a tutti i capitoli, altri più tipici e specifici del particolare contesto di studio. Della prima categoria fanno parte ad esempio il problema delle definizioni operative, quello della completezza delle rilevazioni, e quello della comparabilità tra diversi gruppi. Si segnalano importanti differenze nella definizione di molte variabili. Ad esempio il FEV1 nel registro francese è rilevato all'ultima registrazione dell'anno, mentre nel registro australiano si utilizza il miglior valore nell'anno: questo potrebbe tradursi in variazioni anche del 20% del valore, non legate all’aspetto clinico ma a quello meramente registrativo (23). Non tutti i registri riportano le equazioni per il calcolo dei centili del peso e della statura e, quando riportati, sono talvolta differenti (20). Notevoli differenze si osservano nella composizione etnica della popolazione, nel modo di raccogliere e di registrare i dati. In ambito microbiologico, ad esempio, si soffre una certa disomogeneità nei sistemi di estrazione, coltura, identificazione dei campioni microbiologici e nella valutazione della sensibilità antibiotica, e si invoca pertanto la necessità di standardizzare le metodiche microbiologiche (68). Talvolta si auspica che siano gli studi da registri a portare maggiore chiarezza nelle definizioni, ad esempio in quella, ancora carente, di esacerbazione clinica del quadro polmonare (89). Vi sono poi problemi di incompletezza della “copertura”: legata in taluni casi ai pazienti FC di cui non si conosce la diagnosi (forme lievi) o diagnosticati, ma non censiti dal registro (solo l’80-85% dei pazienti FC americani sarebbe registrato. Inoltre, un’elevata percentuale di pazienti adulti con forme lievi sono seguiti al di fuori dei centri FC (103). Sarebbe auspicabile, per una migliore copertura, una rilevazione multifonte (13) che affianchi cioè ai pazienti censiti dal registro quelli catturati attraverso altre rilevazioni. Pensando alla realtà italiana, vengono in mente i database amministrativi quali quelli del consumo di farmaci, di prestazioni specialistiche, delle dimissioni ospedaliere, delle esenzioni dal ticket sanitario, e altri ancora. Quando l’incompletezza dei dati non è omogeneamente distribuita, ma differenziale tra gruppi di pazienti, tra diverse epoche o tra registri differenti, si genera una distorsione nel reporting dei dati (“reporting bias”) (24). La condizione che i pazienti devono essere stati visti almeno una volta nel periodo considerato (pazienti “attivi”), e che debbano avere dati completi per tutte le variabili, è molto limitante, e in taluni casi fa restringere il numero degli eleggibili per gli studi a meno della metà dei pazienti del registro; ma soprattutto può introdurre un bias di selezione se, come detto, la incompletezza dei dati non è casualmente distribuita. Nel registro inglese, i non attivi sarebbero circa il 30% del totale (23), per svariati motivi, tra cui il ritardo nella registrazione dei dati, legato a sua volta alla fatica che questa procedura richiede e per contro alla scarsità delle risorse. In uno studio di confronto tra registri sugli aspetti genetici, le informazioni relative alla mutazione del gene CFTR erano riportate per il 52.6% dei pazienti CF americani, per il 67.7% dei canadesi e per il 90.4% dei francesi (27). Altro esempio, la richiesta di disponibilità dei dati spirometrici dopo un anno dall’inizio dello studio implica l'esclusione ad esempio dei pazienti deceduti o dei molto gravi (104). 114

Per tutti questi motivi alcuni autori (2) concludono che i registri si prestano abbastanza bene ai confronti al loro interno, tra centri o tra diverse epoche; male invece al confronto esterno, tra differenti registri. In altri casi, i dati sono formalmente completi, ma va attentamente valutata la loro qualità: per esempio fra i 27.703 soggetti registrati durante il periodo 1986-2000 negli USA, 69 (8%) su 898 soggetti catalogati come diagnosticati per screening neonatale o prenatale hanno avuto la diagnosi oltre i 12 mesi e 90 (10%) risultano diagnosticati prima del 1980, anche se lo screening è stato introdotto negli Stati Uniti per la prima volta nel 1982 e solo nel Colorado per molti anni (43). E soprattutto va valutata la sensatezza di talune rilevazioni: a volte la brevità del periodo considerato non permette di studiare alcuni esiti. Si ricordino a mo’ di esempio la colonizzazione cronica da germi patogeni (2), l'impatto della diagnosi precoce sulla funzionalità respiratoria (42), la mortalità dopo trattamento con TOBI osservata dopo un solo anno di follow up (98). Volendo ora affrontare il problema della comparabilità dei gruppi, per il confronto tra centri, tra registri, tra diverse epoche, o addirittura tra diversi interventi, va ricordato che, in assenza di allocazione randomizzata, è sempre in agguato il bias di selezione. Citiamo qui solo alcuni dei numerosissimi esempi

• I soggetti diagnosticati per screening sono più probabilmente nati in anni più recenti, perciò il confronto tra screenati e non screenati senza aggiustamento per anno di nascita è soggetto a bias, considerato il miglioramento delle cure nel corso degli anni. Inoltre, lo screening neonatale è correlato con la regione di nascita e pertanto potrebbe essere difficile separare le differenze regionali nella qualità delle cure dall’effetto dello screening. Infine, l'età alla diagnosi può variare in base all’entità dei sintomi clinici e pertanto esporre al bias di accertamento. (43)

• I diagnosticati per sintomi presentano, nelle prime fasi della vita, maggior tasso di complicanze rispetto ai diagnosticati per screening; ma tale fenomeno potrebbe essere legato alla presenza di forme mild tra i diagnosticati con lo screening, che notoriamente anticipa all’inizio della vita tutte le diagnosi che sarebbero emerse nell’arco di diversi anni. (46)

• I pazienti asiatici non sono sottoposti a screening neonatale alla nascita e presentano differenze culturali, socio-economiche, fattori nutrizionali, fattori dietetici, barriere relative al linguaggio. Tutti questi fattori chiaramente rendono molto difficoltoso l’accesso alle cure da parte di questi pazienti, e questo potrebbe spiegare in parte le peggiori condizioni cliniche in cui si trovano i pazienti asiatici (39)

• Alcuni farmaci hanno una probabile azione protettiva, e dunque l’apparente peggior esito tra i trattati rispetto ai non trattati può essere dovuto al fatto che i trattati sono spesso pazienti che versano in peggiori condizioni (bias “by indication”). (98)

• Negli studi sulla genetica, i pazienti che vivono più a lungo sono anche quelli più probabilmente genotipizzabili (33)

• Le donne con FC che arrivano alla gravidanza stanno generalmente meglio di quelle che non hanno gravidanze per stato nutrizionale e FEV1 (69)

Sarà dunque importantissimo l'aggiustamento per il “case-mix” (6) e per una serie di variabili prognosticamente importanti. La maggior parte degli studi, dopo avere esplorato preliminarmente le differenze tra medie, mediane, o proporzioni dei diversi gruppi, si propone di tenere sotto controllo il confondimento con opportune tecniche di matching (39) (47) (69), stratificazione (41) (57) (76), standardizzazione (33) (83), ma soprattutto con il ricorso a modelli multivariati, in grado di fornire stime aggiustate per le principali covariate (sesso, età, età alla diagnosi, genotipo, variabili cliniche); importante includere tra le covariate anche l'anno di calendario (con il passare degli anni si modificano infatti molte pratiche assistenziali), nonché prevedere nei modelli anche i termini di interazione (esempio età x sesso, età x terapia, ecc). Quando si vogliano creare modelli predittivi, andrebbe sempre ricordato che oltre al “derivation sample”, il campione dal quale si stimano gli effetti delle variabili indipendenti, andrebbe sempre previsto un “validation sample”, su cui testare la bontà del modello (5). 115

I modelli hanno poi le loro assunzioni di base: il modello di Cox assume la costanza dei rischi, il modello di regressione lineare la gaussianità della variabile dipendente ai suoi vari livelli, ecc D'altra parte anche il metodo delle life table, che consiste nell'eseguire analisi su brevi intervalli di tempo ed estenderle a coorti fittizie (pseudo-longitudinale) si basa sull'assunto della stazionarietà della popolazione (natalità costante, incidenza FC costante, ecc) Andrebbe infine prestata attenzione all’eccesso di aggiustamento cui si rischia di andare incontro quando si voglia tenere conto di troppi fattori con pochi pazienti; in questo caso un buon indice rivelatore della scarsa potenza sono i limiti troppo ampi degli intervalli di confidenza degli effetti stimati. Gli studi sulla sopravvivenza sono soggetti ad alcuni caveat, di seguito elencati:

• selezionare i pazienti viventi a una certa data comporta il fatto che vengono ignorati i soggetti deceduti prima di quella data (survivor bias). Pertanto non è possibile eseguire una analisi della sopravvivenza;

• l'età mediana alla morte è un surrogato del tasso di mortalità (non si conoscono i denominatori);

• cruciale il tipo di controlli utilizzati: interni (altri gruppi dello stesso registro), esterni (confronto tra centri o addirittura confronto con dati censuari, vital statistics);

• i persi al follow up sono frutto di processo casuale o di selezione? Per quanto riguarda l’incidenza, va anzitutto ricordato che l’incidenza osservata è influenzata dalla definizione della malattia (grande importanza hanno i criteri diagnostici); dall’incidenza reale, che è diversa dall’incidenza di diagnosi; da problemi di sovra/sottodiagnosi; e infine da variabili quali il sesso, l’età alla diagnosi, l’etnia, lo screening (l’introduzione dello screening neonatale può anticipare la diagnosi, potendo far pensare a un incremento di incidenza; l’introduzione della diagnosi prenatale può far diminuire realmente l’incidenza), le forme mild o le malattie CF-correlate, negli anni passati poco diagnosticate. Ciò detto, alcuni punti da rammentare sono i seguenti:

• importante considerare anche i competing risks (morti prima della diagnosi); • la notevole variabilità di incidenza tra regioni (14) pone dubbi sulla causa di tale

variabilità (reale e sottodiagnosi?); • importanti anche l’aggiustamento per il “censoring” dei pazienti non ancora

diagnosticati, e l’aggiustamento per la composizione della popolazione; • il calcolo dell’incidenza nelle piccole aree pone problemi di instabilità delle stime, che

andrebbero forse sottoposte a correzioni, quali ad esempio la “smussatura spaziale”. Quanto sin qui esposto si applica naturalmente sia allo studio dell’incidenza e della sopravvivenza della FC come tale, sia ad aspetti particolari, come l’incidenza di (e la sopravvivenza in caso di) genotipi differenti, talune complicanze, quali l’insorgenza di infezioni croniche con determinati germi, o vere e proprie condizioni cliniche, dal diabete all’ABPA, al trapianto polmonare. Un’area tematica particolare è infine quella degli studi sulla crescita e sulla nutrizione. Questi studi rilevano un indice strategico quale lo stato di nutrizione, al centro della catena causale in FC (si noti ad esempio come i sostenitori dello screening di massa si appellino a ragionamenti del tipo “gli screenati hanno un migliore stato di nutrizione; i pazienti con migliore stato di nutrizione hanno migliori esiti polmonari; migliori esiti polmonari sfociano in una maggiore sopravvivenza”). Sembrano dunque di particolare importanza gli studi che tentano di individuare tra i numerosi indici (51) (52) (53) i più idonei, per sensibilità, specificità e predittività, a rivelare precocemente gli stati di malnutrizione, a monitorare i pazienti nel tempo e soprattutto a classificare correttamente un fenomeno di non facile inquadramento quale appunto la malnutrizione. Particolarmente benvenuti sono l’utilizzo di standard di riferimento corretti, il che vale per tanti altri parametri, tra i quali soprattutto il valore di FEV1, anche se il suo valore assoluto nella predizione prognostica è messo fortemente in dubbio (5). 116

In conclusione sembrerebbe di poter dire che le informazioni fornite dai registri, pur con l’inevitabile “tara” legata alla completezza delle rilevazioni, alla qualità dei dati in termini di coerenza e aggiornamento, all’arbitrarietà di talune definizioni operative, costituiscono una fonte e un motore molto importanti per la ricerca in una malattia come la FC, a condizione che vengano utilizzati per scopi coerenti quali soprattutto la reportistica, l’analisi dei trend temporali dell’incidenza e della sopravvivenza della malattia o di sue particolari espressioni genotipiche, cliniche, microbiologiche nonché il ruolo di particolari condizioni socio-economiche; mentre andrebbe fatta una seria riflessione sull’utilizzo ai fini della ricerca clinica vera e propria, che esige massima correttezza nell’esplicitazione degli obiettivi primari e secondari, massima raffinatezza nella raccolta e gestione dei pazienti, e soprattutto l’antecedenza temporale dei quesiti di ricerca rispetto all’espletamento della ricerca stessa, con analisi preferibilmente di natura prospettica. I registri sembrano in ogni caso un’ottima palestra per la formulazione di ipotesi e per l’orientamento della ricerca clinica futura. 117

118

14. SOMMARIO

Epidemiologia generale L’analisi degli studi sulla sopravvivenza dei pazienti FC, derivanti sia da registri con un elevato numero di soggetti, come quello della CFF Foundation USA, sia da registri, più ridotti, di altre nazioni (Svezia, Italia, Francia, Germania, UK), conferma l’aumento della sopravvivenza negli anni, soprattutto per le classi di età più giovani, permettendo inoltre di segnalare alcuni fattori prognostici negativi, tra i quali spicca il sesso femminile, per ragioni non ancora chiarite. Considerando che la prognosi della FC è multifattoriale, le analisi proposte sui fattori prognostici non sono conclusive. Importanti sono gli studi volti a individuare modelli di studio della sopravvivenza che tengano in considerazione la compresenza di più variabili, con la proposta di metodi di aggiustamento per le molteplici variabili implicate nella prognosi della FC, da applicarsi in particolare negli studi di confronto tra registri, onde evitare bias di selezione. Fondamentale è risultato l’approccio metodologico a questi studi. Indispensabile è apparsa l’analisi per classe di età e per anno di nascita del paziente. E’ emersa l’importanza di evitare il bias introdotto dall’inserimento nelle analisi di forme lievi o atipiche o “CFTR correlate”. Gli studi sull’ incidenza della FC hanno riscontrato incidenze estremamente variabili, con grandi differenze a livello interregionale e internazionale, spesso in funzione della modalità di diagnosi (ad esempio, della disponibilità o meno dello screening neonatale). Ne deriva che lo studio dell’incidenza della FC deve prevedere un’analisi incentrata anche sulle realtà locali e possibilmente l’integrazione dei dati del registro con informazioni provenienti da altre fonti (schede di dimissione ospedaliera, certificati di morte, interruzioni di gravidanza, informazioni da approfondite analisi genetiche). Il confronto tra i registri di diverse nazioni, nonostante i molti limiti metodologici di tali confronti, legati alle differenti definizioni e modalità di registrazione dei pazienti, ha permesso in alcuni casi di valutare il significato di variazioni rilevantila cui conoscenza appare utilizzabile per migliorare lo standard di cura dei pazienti FC. Purtroppo la variabilità nelle modalità di raccolta dei dati e spesso l’incompletezza o la non correttezza dei dati disponibili limita non poco il valore dei registri per questo tipo di analisi.

Genetica Viene confermata da numerosi studi la maggiore frequenza della mutazione deltaF508, che risulta in genere essere correlata con il fenotipo più severo. Grazie ai lavori dei vari registri è stato inoltre possibile avere informazioni circa la frequenza di mutazioni nuove e rare in popolazioni studiate meno frequentemente, come la popolazione nera o la asiatica, e sulla distribuzione delle stesse in località specifiche (isole Réunion o altre piccole regioni della Francia), anche se la scarsa numerosità dei campioni studiati consiglia spesso prudenza nel considerare i risultati.

Screening neonatale Gli studi esaminati confermano gli effetti benefici dello screening neonatale sulla crescita, soprattutto in altezza, con riduzione della morbilità e, in uno studio, del numero di terapie effettuate nel lungo termine. I numerosi problemi metodologici presenti nella gran parte dei lavori, quali il disegno di tipo osservazionale, e il bias di selezione nei campioni esaminati, non consentono invece, al momento attuale, di comprendere l’effetto dello screening sull’evoluzione della malattia polmonare e sulla sopravvivenza nei pazienti FC, ad eccezione di uno studio che evidenzia una migliore funzionalità respiratoria in una sottopopolazione di soggetti FC diagnosticati negli anni recenti mediante screening neonatale. Si auspicano studi sempre più rigorosi e dotati di adeguati modelli di analisi statistica.

Stato nutrizionale e crescita Diversi studi mostrano che la malnutrizione è un evento che interessa particolarmente i bambini FC di età inferiore a un anno e gli adolescenti, con una percentuale di pazienti malnutriti maggiore di due-tre volte rispetto alle altre età. Nell’ultimo decennio, anche se non esiste ancora un definitivo consenso sull’indicatore clinicamente più utile per un corretto inquadramento della nutrizione nei pazienti con FC, sono stati effettuati diversi studi

119

longitudinali utilizzando i dati dei Registri Nazionali. I risultati dimostrano una correlazione positiva tra buona nutrizione e migliore funzionalità polmonare: la malnutrizione peggiora significativamente l’evoluzione del danno polmonare, in particolare quando si associa alla colonizzazione cronica polmonare da Pseudomonas aeruginosa. Le differenze nutrizionali tra i sessi mostrano invece dati discordanti nei diversi studi, pur confermando la minore aspettativa di vita delle femmine rispetto ai maschi. Un altro aspetto importante è la conferma che il basso livello socioeconomico si associa ad un peggiore stato nutrizionale ed a una più marcata riduzione della funzionalità respiratoria, oltre che a un aumentato rischio di morte, a parità di accesso alle cure ed età alla diagnosi.

Microbiologia e infezione Esistono finora pochi studi tratti dai registri sull’argomento microbiologico. Essi sottolineano la necessità di un intervento terapeutico precoce e intenso sulla Pseudomonas aeruginosa, di cui si ribadisce il ruolo prognostico negativo; sconsigliano una terapia preventiva per Staphylococcus aureus; ribadiscono la scarsa patogenicità di Stenotrophomonas maltophilia. Rimangono ancora aspetti da chiarire relativamente al ruolo patogeno dei diversi germi (in particolare per lo Stafilococco aureo meticillino-resistente), all’utilità di terapie mirate, all’importanza della colonizzazione combinata di diverse specie microbiche.

Gravidanza e paternita’ Questi argomenti vengono trattati in maniera abbastanza soddisfacente dai pochi lavori trovati. Gli Autori concludono che in FC la gravidanza con esito positivo è un evento possibile, soprattutto nelle donne con forme mild. Viene ribadita la raccomandazione di un intenso supporto multidisciplinare alle donne sia prima che durante e anche dopo la gravidanza. Per quanto riguarda la paternità, oggi possibile seppur limitatamente, stante anche l’accessibilità dei pazienti FC a pratiche di fecondazione assistita, viene sottolineata la necessità di comunicare con i pazienti e informare sulla infertilità e sulle tecniche di fecondazione. I pazienti divenuti padri non mostrano alcuna differenza nell’andamento clinico della malattia rispetto ai non padri.

Complicanze La prevalenza delle complicanze in FC (in particolare emottisi, diabete FC correlato, aspergillosi broncopolmonare allergica e pneumotorace) è in aumento, in relazione all’aumentata sopravvivenza dei pazienti. I lavori analizzati, provenienti principalmente dal Registro della CF Foundation USA e dal Registro Europeo, mettono in rilievo la diversa prevalenza delle complicanze e la loro correlazione con la prognosi della malattia: il diabete in particolare risulterebbe un evento che influisce negativamente sul suo decorso. La segnalazione di tali complicanze in appositi registri secondo criteri univoci potrebbe essere utile per migliorare le scelte terapeutiche e per orientare gli indirizzi di ricerca.

Trapianto polmonare Tutti i lavori considerati utilizzano i dati del Registro CFF – USA, e in maggioranza affrontano il tema di una possibile migliore selezione, nella popolazione CF, dei candidati al trapianto polmonare. Essi infatti propongono modelli, costruiti ponderando in maniera combinata diversi parametri clinici, in grado di predire il rischio di mortalità nel tempo, e dunque di selezionare i soggetti candidati al trapianto polmonare. Questi studi attendono conferma da lavori prospettici in popolazioni di Pazienti FC, sia per quanto riguarda la possibilità di miglioramento della sopravvivenza post trapianto, sia per una attesa migliore allocazione degli organi disponibili per il trapianto stesso.

Miscellanea Metodologia clinica. Le analisi dei dati da registri potrebbero avere implicazioni più rigorose, e più utili, se fossero basate su campioni sempre meglio rappresentativi della popolazione studiata. Alcuni studi incentrano l’attenzione sulla necessità di meglio definire i criteri di selezione dei pazienti da arruolare in uno studio anche in vista di una comparazione tra studi differenti: tra questi criteri, ricordiamo la definizione di esacerbazione respiratoria, i valori della funzionalità respiratoria, il punteggio clinico o radiologico. Epidemiologia descrittiva e qualità delle cure. Articoli derivanti dall’ESCF – USA e dal ERCF – Europa offrono molte informazioni sui pazienti, sulle loro caratteristiche cliniche e

120

sulll’andamento della malattia, con valutazione di associazioni fra outcome clinici e specifici fattori di rischio. Questi studi possono costituire anche un importante riferimento per rivedere in modo critico la qualità dei sistemi di cura. Diagnosi vs sesso ed età. L’analisi dei dati relativi alle problematiche diagnostiche, quando rapportate al sesso, all’età e alla modalità della diagnosi stessa, mettono in evidenza particolari fenomeni, come il ritardo diagnostico nel sesso femminile quando ci si basi sulla sintomatologia all’esordio: al di là di una difficile comprensione dei meccanismi sottostanti, tale fenomeno si presenta forse come un incentivo allo sviluppo di programmi di screening neonatale. L’osservazione delle caratteristiche dei pazienti diagnosticati in età adulta evidenzia una entità clinica probabilmente differente, rispetto alle forme più “classiche” diagnosticate in età infantile, il che costituisce una indicazione per il ricercatore a stratificare i pazienti nelle casistiche in studio tenendo nel dovuto conto alcune variabili importanti come l’età alla diagnosi. Effetto della Dornase alfa. Gli articoli sull’effetto della Dornase alfa, originati da ampie casitiche di registri CF (assimilabili in qualche misura a studi di fase IV), offrono spunti di riflessione generali sulle modalità di selezione dei pazienti per la conduzione di studi clinici ad hoc, sui modelli statistici necessari per ridurre il ruolo di eventuali bias, ma anche sui risultati clinici, da applicare con modalità “evidence based” nella pratica clinica.

121

15. BIBLIOGRAFIA

La bibliografia qui riportata si riferisce agli studi esaminati dalla revisione. Altri riferimenti bibliografici sono inclusi nel testo.

1 FitzSimmons SC. The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Pediatr. 1993 Jan;122(1):1-9. 2 Corey M, Farewell V. “ Derminants of Mortality from Cystic Fibrosis in Canada 1970-1989”. Am J Epidemiol.

1996 May 15;143(10):1007-17. 3 Singer RB. Cistic fibrosis mortality: registry of cystic fibrosis. J Insur Med. 1997;29(4):233-9. 4 Rosenfeld M, Davis R, FitzSimmons S, Pepe M, Ramsey B. Gender gap in cystic fibrosis mortality. Am J

Epidemiol. 1997 May 1;145(9):794-803 5 Liou TG, Adler FR, Fitzsimmons SC, Cahill BC, Hibbs JR, Marshall BC. Predictive 5-year Survivorship model of

Cystic Fibrosis. Am J Epidemiol. 2001 Feb 15;153(4):345-52. 6 O'Connor GT, Quinton HB, Kahn R, Robichaud P, Maddock J, Lever T, Detzer M, Brooks JG; Northern New

England Cystic Fibrosis Consortium. Case-mix adjustment for evaluation of mortality in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002 Feb;33(2):99-105.

7 Viviani L, Padoan R, Giglio L, Bossi A. REGISTRO ITALIANO FC: CHE COSA E' CAMBIATO NELL'ULTIMO DECENNIO. Epidemiol Prev. 2003 Mar-Apr;27(2):91-6.

8 O'Connor GT, Quinton HB, Kneeland T, Kahn R, Lever T, Maddock J, Robichaud P, Detzer M, Swartz DR. Median Household Income and Mortality Rate in Cystic Fibrosis. Pediatrics. 2003 Apr;111(4 Pt 1):e333-9.

9 Kulich M, Rosenfeld M, Goss CH, Wilmott R. Improved survival among young patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 2003 Jun;142(6):631-6.

10 Bellis G, Cazes MH, Parant A, Gaimard M, Travers C, Le Roux E, Ravilly S, Rault G. Cystic Fibrosis mortality trends in France. J Cyst Fibros. 2006 Aug 14; [Epub ahead of print]

11 Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):522-6. Epub 2006 Dec 20.

12 Kosorok MR, Wei WH, Farrell PM. THE INCIDENCE OF CYSTIC FIBROSIS. Stat Med. 1996 Mar 15;15(5):449-62.

13 Scotet V, Gillet D, Dugueperoux I, Audrezet MP, Bellis G, Garnier B, Roussey M, Rault G, Parent P, De Braekeleer M, Ferec C; Reseau Mucoviscidose Bretagne et Pays de Loire. Spatial and temporal distribution of cystic fibrosis and of its mutations in Brittany, France: a retrospective study from 1960. Hum Genet. 2002 Sep;111(3):247-54. Epub 2002 Aug 1.

14 Bossi A, Casazza G, Padoan R, Milani S; Assemblea Dei Direttori Dei Centri. What is the incidence of Cystic Fibrosis in Italy?Data from the National Registry (1988-2001). Hum Biol. 2004 Jun;76(3):455-67.

15 Dupuis A, Hamilton D, Cole DE, Corey M. Cystic Fibrosis Birth Rate in Canada: a decreasing trend since the onset of genetic testing. J Pediatr. 2005 Sep;147(3):312-5.

16 Kollberg H. Incidence and survival curves of cystic fibrosis in Sweden. Acta Paediatr Scand. 1982 Mar;71(2):197-202.

17 Bossi A, Battistini F, Braggion C, Magno EC, Cosimi A, de Candussio G, Gagliardini R, Giglio L, Giunta A, Grzincich GL, La Rosa M, Lombardo M, Lucidi V, Manca A, Mastella G, Moretti P, Padoan R, Pardo F, Quattrucci S, Raia V, Romano L, Salvatore D, Taccetti G, Zanda M. REGISTRO ITALIANO FC: 10 ANNI DI ATTIVITA'. Epidemiol Prev. 1999 Jan-Mar;23(1):5-16.

18 Hamosh A, FitzSimmons SC, Macek M Jr, Knowles MR, Rosenstein BJ, Cutting GR. Comparison of clinical manifestations of Cystic Fibrosis in black and white patients. J Pediatr. 1998 Feb;132(2):255-9.

19 Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival,growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin Epidemiol. 1988;41(6):583-91.

20 Lai HC, Corey M, FitzSimmons S, Kosorok MR, Farrell PM. Comparison of growth status patients with cystic fibrosis between the United States and Canada. Am J Clin Nutr. 1999 Mar;69(3):531-8.

21 Rault G, Guilloud-Bataille M, Feingold J. MUCOVISCIDOSE:ANALYSE COMPARATIVE DES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUE DES OBSERVATOIRES FRANCAIS ET NORD-AMERICAINS. Rev Pneumol Clin. 1995;51(3):115-21.

22 Delaisi B, Grosskopf C, Reignault E, Goehrs JM, Navarro J. Registre international sur la mucovescidose: comparaison des données francaise avec les données européennes pour 1995. Arch Pediatr. 1998 Apr;5(4):384-8.

23 McCormick J, Sims EJ, Green MW, Mehta G, Culross F, Mehta . Comparative analysis of cystic fibrosis registry data from the UK with USA, France and Australia. J Cyst Fibros 2005;4(2):115-22

24 Koch C, McKenzie SG, Kaplowitz H, Hodson ME, Harms HK, Navarro J, Mastella G. “ International Practice Patterns by Age and Severità of Lung Disease in Cystic Fibrosis: Data from the epidemiologic registry of cystic fibrosis (ERCF)”. Pediatr Pulmonol. 1997 Aug;24(2):147-54

25 Wiedemann B, Steinkamp G, Sens B, Stern M; German Cystic Fibrosis Quality Assurance Group. The German cystic fibrosis quality assurance project: clinical features in children and adults. Eur Respir J. 2001 Jun;17(6):1187-94.

26 Kingdom TT, Lee KC, FitzSimmons SC, Cropp GJ. Clinical characteristic and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis requiring surgery. Arc Otolaryngol Head Neck Surg 122: 1209-1213

27 Feingold J, Guilloud-Bataille M, De Crozes D. An abnormal distribution of ∆F508 genotypes in cystic fibrosis patient registries. Ann Genet. 1998;41(1):31-3.

122

28 Feingold J, Guilloud-Bataille M. Genetic Comparison of Patient with Cystic Fibrosis with or Without Meconiun Ileus. Ann Genet. 1999;42(3):147-50.

29 Guilloud-Bataille M, De Crozes D, Rault G, Degioanni A, Feingold J. Cystic Fibrosis Mutations: Report from the French Registry . Hum Hered. 2000 Mar-Apr;50(2):142-5.

30 Koch C, Cuppens H, Rainisio M, Madessani U, Harms H, Hodson M, Mastella G, Navarro J, Strandvik B, McKenzie S; Investigators of the ERCF. European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations. Pediatr Pulmonol. 2001 Jan;31(1):13-6.

31 Palomaki GE, Haddow JE, Bradley LA, FitzSimmons SC. Update assessment of cystic fibrosis mutation frequencies in non-Hispanic Caucasians. Genetics in Med. 2002 (4);2:90-94

32 Duguépéroux I, Bellis G, Férec C, Gillet D, Scotet V, De Braekeleer M. Relationship between genotype and phenotype for the CFTR gene W846X mutation. J. Med. Genet. 2002;39;32-33

33 McKone EF, Emerson SS, Edwards KL, Aitken ML. Effect of genotype on phenotype and mortalità in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet. 2003 May 17;361(9370):1671-6.

34 Dugueperoux I, De Braekeleer M; The Participating Centres to the French National Cystic Fibrosis Registry. Genotype –phenotype relationship for five CFTR mutations frequently identified in western France. J Cyst Fibros. 2004 Dec;3(4):259-63.

35 Dugueperoux I, Bellis G, Lesure JF, Renouil M, Flodrops H, De Braekeleer M. Cystic Fibrosis at the Reunion Island (France): spectrum of mutatios and genotype-fenotype for the Y122X mutation. J Cyst Fibros. 2004 Aug;3(3):185-8.

36 Maisonneuve P, Campbell P, Durie P, Lowenfels AB. Pancreatitis in hispanic patients with cystic fibrosis carrying the R334W mutation. . Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jun;2(6):504-9

37 Badet F, Bellis G, De Braekeleer M, Nove Josserand R, Vital Durand D, Durieu I and the Cystic Fibrosis Centre of ONM. Phenotype and genotype of French cystic fibrosis patients with long survival and follow-up. European Journal of Internal Medicine, 2004;15:238– 241

38 Dugueperoux I, De Braekeleer M. The CFTR 3849 + 10kbC - >T and 2789+5g->A alleles are associated with a mild CF phenotype. Eur Respir J. 2005 Mar;25(3):468-73.

39 McCormick J, Ogston SA, Sims EJ, Mehta A. Asians with cystic fibrosis in the UK have worse disease outcomes than clinic matched white homozygous Delta F508 controls. J Cyst Fibros 2005;4:53-58

40 McKone EF, Goss CH, Aitken ML. CFTR Genotype as a Predictor of Prognosis in Cystic Fibrosis. Chest. 2006 Nov;130(5):1441-7.

41 Wang SS, FitzSimmons SC, O'Leary LA, Rock MJ, Gwinn ML, Khoury MJ. Early diagnosis of Cystic Fibrosis in the newborn period and risk of Pseudomonas aeruginosa acquisisition in the first 10 years of life:a Registry-Based longitudinal study. Pediatrics. 2001 Feb;107(2):274-9.

42 Wang SS, O'Leary LA, Fitzsimmons SC, Khoury MJ. The impact of early cystic fibrosis diagnosis on pulmonary function in children. J Pediatr. 2002 Dec;141(6):804-10.

43 Lai HJ, Cheng Y, Cho H, Kosorok MR, Farrell PM. Association between initial disease presentation, lung disease outcomes, and survival in patients with Cystic Fibrosis. Am J Epidemiol. 2004 Mar 15;159(6):537-46.

44 Lai HJ, Cheng Y, Farrell PM. The survival advantage of patients with cystic fibrosis diagnosed through neonatal screening: evidence from the United States Cystic Fibrosis Foundation Registry Data. J Pediatr. 2005 Sep;147(3 Suppl):S57-63.

45 Sims EJ, McCormick J, Mehta G, Mehta A; Steering Committee of the UK Cystic Fibrosis Database. Neonatal screening for cystic fibrosis is beneficial even in the context of modern treatment. J Pediatr. 2005 Sep;147(3 Suppl):S42-6.

46 Accurso FJ, Sontag MK, Wagener JS. Complication associated with symptomatic diagnosis in infants with cystic fibrosis. J Pediatr. 2005 Sep;147(3 Suppl):S37-41.

47 Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, Connett G, Mehta A and on behalf of the United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics 2007;119:19-28

48 McCormick J, Green MW, Mehta G, Culross F, Mehta A . Demographics of the UK cystic fibrosis population: implications for neonatal screening. Eur J Hum Genet 2002;10:583-90.

49 Sims EJ, McCormick JD, Mehta G, Mehta A . Newborn screening for cystic fibrosis is associated with reduced treatment intensity. J Pediatr 2005;147:306-311

50 Sims EJ, Mugford M, Clark A, Aitken D, McCormick J, Mehta G, Mehta A . Economic implications of newborn screening for cystic fibrosis: reduced therapy may offset screening costs. Lancet 2007;369:1187-1195

51 Lai HC, Kosorok MR, Sondel SA, Chen ST, FitzSimmons SC, Green CG, Shen G, Walker S, Farrell PM. Growth status in children with CF based on the national Cystic Fibrosis Patient Registry data: evaluation of various criteria used to identify malnutrition. J Pediatr. 1998 Mar;132(3 Pt 1):478-85.

52 Zhang Z, Lai HJ. Comparison of the use of body mass index percentiles and percentage of ideal body weight to screen for malnutrition in children with Cystic Fibrosis. Am J Clin Nutr. 2004 Oct;80(4):982-91.

53 Wiedemann B, Paul KD, Stern M, Wagner TO, Hirche TO. Evaluation of body mass index percentiles for assessment of malnutrition in children with cystic fibrosis. Eur J Clin Nutr.2007;61(6):759-68

54 Zemel BS, Jawad AF, FitzSimmons S, Stallings VA. Longitudinal relationship among growth, nutritional status, and pulmonary function in children with Cystic Fibrosis ; analysis of the Cystic Fibrosis Foundation National CF Patient Registry. J Pediatr. 2000 Sep;137(3):374-80.

55 Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, Kosorok MR, Rosenstein BJ, Campbell PW, Farrell PM. Risk of Persistent Growth Impairment after alternate - day Prednisone Treatment in Children with Cystic Fibrosis. N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):851-9.

123

56 Lai HC, Kosorok MR, Laxova A, Davis LA, FitzSimmon SC, Farrell PM. Nutritional Status of Patients With Cystic Fibrosis With Meconium Ileus: A Comparison With Patients Meconium Ileus and Doiagnosed Early Through Neonatal Screening. Pediatrics. 2000 Jan;105(1 Pt 1):53-61.

57 Schechter MS, Shelton BJ, Margolis PA, Fitzsimmons SC. The association of socioeconomic status with outcomes in cystic fibrosis patients in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2001 May;163(6):1331-7.

58 Beker LT, Russek-Cohen E, Fink RJ. Stature as a prognostic factor in Cystic Fibrosis survival. J Am Diet Assoc. 2001 Apr;101(4):438-42.

59 Steinkamp G, Wiedemann B. Relationship between nutritional status and lung function in cystic fibrosis: cross sectional and longitudinal analyses from the German CF quality assurance (CFQA) project. Thorax. 2002 Jul;57(7):596-601.

60 Konstan MW, Butler SM, Wohl MEB, Stoddard M, Matousek R, Wagener JS, Johnson CA, Morgan WJ For The Investigators And Coordinators Of the ESCF. GROWTH AND NUTRITIONAL INDEXES IN EARLY LIFE PREDICT PULMONARY FUNCTION IN CYSTIC FIBROSIS. J Pediatr 2003;142:624-30

61 Kastner-Cole D, Palmer CNA, Ogston SA, Mehta A, Mukhopadhyay S . Overweight and obesity in Delta F508 homozygous cystic fibrosis. J Pediatr 2005;147:402-404

62 Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas Aeruginosa and other predictors of mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2002 Aug;34(2):91-100.

63 Lebecque P, Leal T, Zylberberg K, Reychler G, Bossuyt X, Godding V. Towards Zero Prevalence of Chronic Pseudomonas Aeruginosa Infection in Children with Cystic Fibrosis . J Cyst Fibros. 2006 Dec;5(4):237-44. Epub 2006 Jun 21.

64 Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K; German Board of the European Registry for Cystic Fibrosis (ERCF). Effect of continuous Antistaphylococcal Therapy on the Rate of P. aeruginosa Acquisition in Patients With Cystic Fibrosis. Pediatric pulmonology, 2001;31:13-16

65 Ren CL, Morgan WJ, Konstan MW, Schechter MS, Wagener JS, Fisher KA, Regelmann WE, MD 6 for The Investigators and Coordinators of the ESCF. Presence of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus in Respiratory Cultures From Cystic Fibrosis Patients Is Associated With Lower Lung Function. Pediatr Pulmonol. 2007; 42:513-518.

66 Goss CH, Otto K, Aitken ML, Rubenfeld GD. Detecting Stenotrophomonas maltophilia Does not Reduce Survival of Patient with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 1;166(3):356-61.

67 Goss CH, Mayer-Hamblett N, Aitken ML, Rubenfeld GD, Ramsey BW. Association between Stenotrophomonas maltophilia and lung function in cystic fibrosis. Thorax. 2004 Nov;59(11):955-9.

68 Shreve MR, Butler S, Kaplowitz HJ, Rabin HR, Stokes D, Light M, Regelmann WE For North American Scientific Advisory Group And Investigators FOR THE ESCF. Impact of Microbiology Practice on Cumulative Prevalence of Respiratory Tract Bacteria in Patients with Cystic Fibrosis. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 1999, 753-757 Vol. 37, No. 3

69 Goss CH, Rubenfeld GD, Otto K, Aitken ML. The effect of pregnancy on survival in women with Cystic Fibrosis. Chest. 2003 Oct;124(4):1460-8.

70 Gillet D, de Braekeleer M, Bellis G, Durieu I; French Cystic Fibrosis Registry. Cystic fibrosis and pregnancy. Report from French data (1980-1999). BJOG. 2002 Aug;109(8):912-8.

71 McMullen AH, Pasta DJ, Frederick PD, Konstan MW, Morgan WJ, Schechter MS, Wagene JS for the Investigators and Coordinators of the ESCF. Impact of Pregnancy on Women With Cystic Fibrosis*. CHEST 2006; 129:706 -711

72 Boyd JM, Mehta A, Murphy DJ . Fertility and pregnancy outcomes in men and women with cystic fibrosis in the United Kingdom. Human Reprod 2004;19(10):2238-43

73 Dugueperoux I, Hubert D, Dominique S, Bellis G, De Braekeleer M, Durieu I. Paternity in men with cystic fibrosis: A retrospective survey in France. J Cyst Fibros. 2006 Dec;5(4):215-21. Epub 2006 Apr 19.

74 Flume PA, Yankaskas JR, Ebeling M, Hulsey T, Clark LL. Massive hemoptysis in cystic fibrosis. Chest. 2005 Aug;128(2):729-38.

75 Flume PA, Strange C, Ye X, Ebeling M, Hulsey T, Clark LL. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest. 2005 Aug;128(2):720-8.

76 Koch C, Rainisio M, Madessani U, Harms HK, Hodson ME, Mastella G, McKenzie SG, Navarro J, Strandvik B; Investigators of the European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Presence of Cystic Fibrosis-Related Diabetes Mellitus Is Tightly Linked to Poor Lung Function In Patients With Cystic Fibrosis: Datat From the European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001 Nov;32(5):343-50.

77 Marshall BC, Butler SM, Stoddard M, Moran AM, Liou TG, Morgan WJ. Epidemiology of Cystic Fibrosis-related diabetes. J Pediatr. 2005;146(5):681-7.

78 Sims EJ, Green MW, Mehta A . Decreased Lung Function in Female but not Male Subjects With Established Cystic Fibrosis–Related Diabetes. Diabetes Care 2005;28:1581-7

79 Geller DE, Kaplowitz H, Light MJ, Colin AA on behalf of the Scientific Advisory Group, Investigators, and Coordinators of the ESCF. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in Cystic Fibrosis* Reported Prevalence, Regional Distribution, and Patient Characteristics. CHEST 1999;116:639-646

80 Mastella G, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME, Koch C, Navarro J, Strandvik B, McKenzie SG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study. Eur Respir J. 2000 Sep;16(3):464-71.

81 Smyth RL, Ashby D, O'Hea U, Burrows E, Lewis P, van Velzen D, Dodge JA. FIBROSING COLONOPATHY IN CYSTIC FIBROSIS: RESULTS OF A CASE-CONTROL STUDY. Lancet. 1995 Nov 11;346(8985):1247-51.

82 FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, Grand RJ, Hammerstrom T, Durie PR, Lloyd-Still JD, Lowenfels AB. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1997 May 1;336(18):1283-9

124

83 Neglia JP, FitzSimmons SC, Maisonneuve P, Schöni MH, Schöni-Affolter F, Corey M, Lowenfels AB. The risk of cancer among patients with cystic fibrosis . N Engl J Med. 1995 Feb 23;332(8):494-9

84 Liou TG, Adler FR, Cahill BC, FitzSimmons SC, Huang D, Hibbs JR, Marshall BC. Survival effect of lung transplantation among patients with cystic fibrosis. JAMA. 2001 Dec 5;286(21):2683-9

85 Liou TG, Adler FR, Huang D. Use of Lung Transplantation SurvIval Models to Refine Patient Selection in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005 May 1;171(9):1053-9. Epub 2005 Feb 1.

86 Mayer-Hamblett N, Rosenfeld M, Emerson J, Goss CH, Aitken ML. Developing Cystic Fibrosis Lung Transplant Referral Criteria Using Predictors of 2-Year Mortality. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Dec 15;166(12 Pt 1):1550-5. Epub 2002 Aug 15.

87 Maisonneuve P, FitzSimmons SC, Neglia JP, Campbell PW 3rd, Lowenfels AB. Cancer risk in nontransplanted and transplanted cystic fibrosis patients: a 10-year study. J Natl Cancer Inst. 2003 Mar 5;95(5):381-7.

88 Goss CH, Rubenfeld GD, Ramsey BW, Aitken ML. Clinical trial participants compared with nonparticipants in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006 Jan 1;173(1):98-104

89 Rabin HR, Butler SM, WOHL MEB, Geller DE, Colin AA, Schidlow DV, Johnson CA, Konstan MW, Regelmann WE on behalf of the Scientific Advisory Group and Investigators of the ESCF. Pulmonary Exacerbations in Cystic Fibrosis . Pediatric Pulmonology 37:400-406 (2004)

90 Kulich M, Rosenfeld M, Campbell J, Kronmal R, Gibson RL, Goss CH, Ramsey B. Disease-specific reference equations for lung function in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(7):885-91

91 Rosenfeld M, Pepe MS, Longton G, Emerson J, FitzSimmons S, Morgan W. Effect of Choice of Reference Equation on Analysis of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis Patients. Pediatr Pulmonol. 2001 Mar;31(3):227-37.

92 McCormick J, Conway SP, Mehta A . Paediatric Northern Score Centile Charts for the Chest Radiograph in Cystic Fibrosis. Clin Radiol 2007;62:78-81

93 Konstan MW, Butler SM, Schidlow DW, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA for the Investigators and Coordinators of the ESCF. Patterns of Medical Practice in Cystic Fibrosis: Part I. Evaluation and Monitoring of Health Status of Patients. Pediatr Pulmonol. 1999; 28:242-247.

94 Konstan MW, Butler SM, Schidlow DV, Morgan WJ, Julius JR, Johnson CA for the Investigators and Coordinators of the ESCF. Patterns of Medical Practice in Cystic Fibrosis: Part II. Use of Therapies. Pediatr Pulmonol. 1999; 28:248-254.

95 Johnson C, Butler SM, Konstan MW, Morgan W, Wohl MEB on behalf of the Scientific Advisory Group and the Investigators of the ESCF. Factors Influencing Outcomes in Cystic Fibrosis* A Center-Based Analysis. CHEST 2003; 123:20-27

96 Callahan CW Jr, FitzSimmons SC, Schidlow DV. SOURCE OF HEALTH CARE FOR MILITARY DEPENDENTS WITH CYSTIC FIBROSIS. Mil Med. 1994 Feb;159(2):126-30.

97 Navarro J, Rainisio M, Harms HK, Hodson ME, Koch C, Mastella G, Strandvik B, McKenzie SG. Factors associated with poor pulmonary function: cross-sectional analysis of data from the ERCF. European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Eur Respir J. 2001 Aug;18(2):298-305.

98 Rothman KJ, Wentworth CE 3rd. Mortality of cystic fibrosis patients treated with tobramycin solution for inhalation. Epidemiology. 2003 Jan;14(1):55-9.

99 Goss CH, Newsom SA, Schildcrout JS, Sheppard L, Kaufman JD. Effect of ambient air pollution on pulmonary exacerbations and lung function in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Apr 1;169(7):816-21. Epub 2004 Jan 12.

100 Padman R, McColley SA, Miller DP, Konstan MW, Morgan WJ, Schechter MS, Ren CL, Wagener JS; Investigators and Coordinators of the Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis. Infant care patterns at epidemiologic study of cystic fibrosis sites that achieve superior childhood lung function. Pediatrics. 2007 Mar;119(3):e531-7

101 Lai HC, Kosorok MR, Laxova A, Makholm LM, Farrell PM. Delayed diagnosis of US females with cystic fibrosis. Am J Epidemiol. 2002 Jul 15;156(2):165-73.

102 McCormick J, Sims EJ, Mehta A . Delayed diagnosis of females with a purely respiratory presentation of Cystic Fibrosis does not segregate with poorer clinical outcome. J Clin Epidemiol 2006;59:315-322

103 Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000 Aug;118(2):427-33.

104 Johnson CA, Butler SM, Konstan MW, Breen TJ, Morgan WJ for the Investigators and Coordinators of the ESCF. Estimating effectiveness in an observational study: A case study of dornase alfa in cystic fibrosis. J Pediatr 1999;134:734-9

105 Hodson ME, McKenzie S, Harms HK, Koch C, Mastella G, Navarro J, Strandvik B; Investigators of the Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Dornase alfa in the treatment of Cystic Fibrosis in Europe: a report from the epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2003 Nov;36(5):427-32.

N O T E

note vol ffc 14-11-2007 16:17 Pagina 1

N O T E

note vol ffc 14-11-2007 16:17 Pagina 1

N O T E

note vol ffc 14-11-2007 16:17 Pagina 1

N O T E

note vol ffc 14-11-2007 16:17 Pagina 1