UNE QUESTION DE TÂCHES - gerneurofibromatosis.chgerneurofibromatosis.ch/assets/documents/NF1 et cognition.pdf · –Plus souvent une forme de TDAH avec prédominance de l’inattention

UNE QUESTION DE TÂCHES ?

LA NEUROCOGNITION DANS LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE I

C. Poloni _ Neuropédiatre _ RSV/CHUV 06.05.2017

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PLAN

• Introduction :

– Quelques chiffres

– Un peu d’histoire

• Phénotype cognitif :

– De quoi parle-t-on?

• Des gènes à la salle de classe….


QUELQUES CHIFFRES

• La neurofirbromatose de type I :

– Prévalence de 1 /2500 à 1/3500

– Sévérité variable :

• 20% des enfants : complications physiques

– Troubles développementaux et d’apprentissages :

• 40 à 80% des cas (prévalence variable en fonction des études)

• Cause importante de morbidité tout au long de la vie


UN PEU D’HISTOIRE

• Début des années 1980 :

– Peu d’études

– Surestimation de l’incidence de la déficience mentale :

• Car critères diagnostiques formels

• Car inclusion de patients avec tumeurs cérébrales

• Car utilisation de tests psychométriques non standardisés


GÉNÉTIQUE

• Le gène NF 1 :

– Cloné en 1990

– Protéine appelée neurofibromine

– A pu être étudié car similaire à la neurofibromine produite par la souris (98% de similarité)


PHÉNOTYPE COGNITIF

QUELLES CARACTÉRISTIQUES ?


DEUX SOUS-TYPES

• Un groupe qui présente des difficultés générales d’apprentissages :

– Sans dissociation entre le niveau intellectuel général et les difficultés académiques => déficience mentale

• Un groupe qui présente des difficultés spécifiques :

– Dissociation entre le niveau intellectuel et les performances académiques


PHÉNOTYPE


COGNITION FACTEUR G

Capacités de catégorisation

APPRENTISSAGES Langage écrit, arythmétique, connaissances académiques

ATTENTION ET FONCTIONS EXÉCUTIVES

COMPÉTENCES LINGUISTIQUES COMPÉTENCES MNÉSIQUES

PRAXIES et visuospatial

GNOSIES

Mémoire de travail


COGNITION FACTEUR G






GNOSIES

Mémoire de travail


DÉFICIENCE MENTALE

• Fréquence estimée, selon les études : 4 – 8 %

– Le double que la population générale

• Malgré que cette fréquence soit plus élevée que dans la population générale, elle reste bien inférieure à celle d’autres syndromes neurogénétiques


DÉFICIENCE MENTALE

• Hyman et al. (Neurology, 2005) :

– QI moyen dans la moyenne : 90.6

– QI dévié vers la gauche par rapport à la population non malade

– ATTENTION : cette moyenne tient compte des troubles spécifiques (verbal/non verbal ou visuosaptial)


COGNITION FACTEUR G






GNOSIES

Mémoire de travail


TROUBLE SPÉCIFIQUE DU LANGAGE

• Atteinte des fonctions verbales :

– déficits du langage oral touchant les versants expressif > réceptif.

– Touche > 70% des enfants

• L’équipe de Kathryn North (Lorenzo et al., 2011) :

– différence significative de niveau de langage oral entre des enfants NF1 et des contrôles âgés de 30 mois.


TROUBLES SPÉCIFIQUES DES APPRENTISSAGES

• Fréquence rapportée beaucoup plus élevée que la population générale :

– 30 à 65 %

– D’après une étude de Huson et al. (Brain 1988) :

• 10 % des enfants nécessitent de prise en charge spécialisée

• 17% d’enseignement spécialisé



• Phénotype « troubles spécifiques des apprentissages » large :

– Sous-entend une discrépance par rapport au niveau cognitif général

– Touche un ou plusieurs de ces domaines : • Lecture : décodage et compréhension (D’après Levine

et al. 2006) => dyslexie phonologique

• Orthographe

• Mathématiques



• Etudes sur le sujet donnent des descriptions variables

• Hyman et al. (Neurology 2005) ont trouvé : – Difficultés en lecture (dyslexie)

– Difficultés en orthographe (dysorthographie)

– Difficultés en mathématiques (dyscalculie)

• 37% des garçons NF1, 5% des filles NF1 – Différences entre les genres plus importante que

dans la population générale


COGNITION FACTEUR G






GNOSIES

Mémoire de travail


TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ

• Un des phénotypes cognitifs les plus fréquents chez les patients NF1

• Critères DSM 5 du TDAH dans :

– 30 à 50% des patients avec NF1

– Fréquence identique entre filles et garçons NF1 :

• Contrairement à la population générale (3 garçons / 1 fille)



• Les enfants NF1 :

– Plus souvent une forme de TDAH avec prédominance de l’inattention

– Attention soutenue et divisée

• Population générale :

– Prédominance de forme avec hyperactivité et impulsivité


FONCTIONS EXÉCUTIVES

• Le terme « fonctions exécutives » regroupe des super-fonctions cérébrales :

– Planification

– Organisation

– Inhibition

– Initiation

« CHEF D’ORCHESTRE DU CERVEAU »



• Utiles pour :

– Résolution de problèmes à plusieurs étapes

– Autonomie

– Contrôle émotionnel

– Flexibilité



• Troubles des fonctions exécutives :

– Fréquentes chez les enfants atteints de NF1

– Troubles persistent à l’âge adulte :

• Planification

• Mémoire de travail

• Flexibilité mentale

• Impact important sur la vie quotidienne


COGNITION FACTEUR G






GNOSIES

Mémoire de travail


TROUBLES VISUO-SPATIAUX

• Les troubles visuo-spatiaux :

– Parmi les premiers troubles cognitifs mis en évidence dans les études sur les patients avec NF1

– Touchent ~50% des patients

– Un des tests les plus sensibles pour ce type de difficultés chez les patients avec NF1 :

• Jugement d’Orientation de Lignes de Benton (JLO)

• 56.3% des enfants NF1 : score < moyenne


JUGEMENT D’ORIENTATION DE LIGNES DE BENTON


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TEST D’ORGANSATION VISUELLE DE HOOPER


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TROUBLES MOTEURS

• Troubles moteurs fréquents, mais incidence globale inconnue :

– Difficultés en motricité fine : 20% des patients avec NF1 (Hyman et al. Neurology 2005)

– Touche motricité fine et motricité globale

– Vitesse du mouvement plus spécifiquement touchée

– Graphomotricité souvent touchée


MÉMOIRE

• Pas de troubles :

– Mémoire à court terme

– Mémoire à long terme :

• Ni dans la modalité visuelle

• Ni dans la modalité verbale


DES GÈNES À LA CLASSE… PUIS AU TRAITEMENT ?

COMMENT L’EXPLIQUER ?


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NEUROFIBROMINE

• Au niveau biologique le gène mis en cause dans la NF1 :

– gène suppresseur de tumeur

• situé en 17q11.2

– code pour une protéine appelée Neurofibromine

• La Neurofibromine :

– frein à la croissance et à la multiplication cellulaire en régulant l’expression de la protéine RAS


NEUROFIBROMINE


NEUROFIBROMINE


NEUROFIBROMINE

• En régulant l’action de RAS, de l’Adénylcyclase et des microtubules :

– joue un rôle clé dans la régulation des signaux de transduction cellulaire impliqués dans :

• Phénomènes de plasticité synaptique

• Phénomènes de mémorisation et

• Phénomènes d’apprentissage


CHEZ LA SOURIS

• L’équipe de Costa et al. (2002), a étudié un modèle de souris avec une mutation hétérozygote sur le gène NF1 (NF1+/-).

• Ces souris :

– prédisposées au développement de tumeurs et de troubles des apprentissages


TRAITEMENTS ?

• Efficacité potentielle d’agents ayant en général une action anti-RAS

– Li et al. (2005) ont montré :

• réversibilité des difficultés d’apprentissages dans le modèle de souris « knockout », après administration de Lovostatine – Bloqueur de l’activation RAS

– Un médicament déjà utilisé dans le traitement de l’hypercholestérolémie chez l’homme


TRAITEMENTS ?

• Cette voie thérapeutique prometteuse a toutefois été freinée

• Publication par Krab et al. (2008) : – absence d’effet démontré de la Lovostatine après

12 semaines de traitement sur plusieurs paramètres cognitifs,

– essai en double aveugle contre placebo chez 62 enfants NF1 âgés entre 9 et 15 ans


INFLUENCENT LE PHÉNOTYPE NF1



• Traitement psychostimulant traditionnel :

– Peut se montrer efficace même chez les patients NF1

• Autre possibilités :

– Traitement non médicamenteux :

• Ergothérapie, remédiation

• Mesures adaptatives




LE FUTUR…


MERCI POUR VOTRE ATTENTION !


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