© Masson, Paris, 2006 Gastroenterol Clin Biol 2006;30:292-294

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Cahier FMCCahi

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Cahier FMCCas clinique

Une tumeur endocrine bien différenciée

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Michel Ducreux (1, 2), Eric Baudin (3)

Cas clinique

L’histoire de cette malade, âgée de 67 ans commence en novembre 1992 par l’apparition de douleurs abdominales et des épisodes sub-occlusifs motivant d’une laparotomie. A l’intervention, on notait une petite tumeur sténosante de l’intestin grêle avec multiples adénopathies mésentériques, une carcinose péritonéale localisée et des métastases hépatiques (exemple de tumeur endocrine de l’intestin grêle avec ganglion satellite, figures 1 et 2). La tumeur primitive était réséquée ainsi qu’une partie de la masse ganglionnaire et quelques métastases hépatiques. Il persistait des résidus ganglionnaires dans la région coeliaque, la racine du mésentère, un résidu péritonéal et des métastases hépatiques diffuses. L’examen anatomopathologique de la pièce d’exérèse affirmait le diagnostic de tumeur endocrine bien différenciée de l’intestin moyen (Ki-67 : 2 %). Les explorations faites au décours montrait une élévation des 5-HIAA urinaires à 680 unités/24 h (valeurs usuelles : 5 — 45 U/24 h). Il existait, à l’interrogatoire fait a posteriori, un syndrome carcinoïde avec 3 à 4 flushs par jour sans diarrhée. La scintigraphie de récepteurs de la somatostatine (SRS) (Octréoscan®) montrait des hyperfixations hépatiques ainsi qu’une fixation d’une petite zone sous-mésocolique médiane correspondant vraisemblablement à un résidu tumoral. Un traitement par octréotide sous-cutané à doses croissantes (jusqu’à 500 µg, trois fois par jour) était entrepris avec bon contrôle des flushes, et une diminution des 5-HIAA urinaires.Aucun traitement supplémentaire n’était donné jusqu’en janvier 1996 alors que des examens morphologiques réguliers (scannographies tous les 6 mois puis annuellement) montraient une parfaite stabilité de la maladie. A cette date, on notait une progression tumorale de 30 % environ en particulier au niveau hépatique (figure 3); le syndrome carcinoïde était bien contrôlé par des analogues de la somatostatine. La plus volumineuse métastase mesurait alors 60 mm de diamètre. Devant cette progression morphologique, une chimiothérapie de type 5-FU

(1) Département de médecine, Service de Cancérologie Digestive,Institut Gustave Roussy, Villejuif.

(2) Service de Cancérologie, Hôpital Paul Brousse, Villejuif.(3) Service de Cancérologie Endocrinienne, Institut Gustave Roussy,

Villejuif.Tirés à part :

M. Ducreux, à l’adresse ci-dessus.

associée à la streptozotocine était débutée. Dix cycles étaient réalisés avec une bonne tolérance clinique et biologique en particulier rénale avec une concentration de créatinine initiale stable aux alentours de 90 µmol/litre. Une protéinurie des 24 heures modérée à 1 g/24 h apparaissait au décours du quatrième cycle nécessitant une modification des doses de la streptozotocine (diminution de la moitié de dose). A l’issue de la chimiothérapie, les 5-HIAA urinaires restaient stables mais la malade se plaignait de 3 à 4 flushes par jour malgré un traitement par des analogues de la somatostatine. A la scanographie les métastases hépatiques étaient stables et un Octréoscn® de contrôle ne montrant pas d’évolution extra hépatique. Il était discuté soit la chimio-embolisation, soit une éventuelle hépatectomie qui paraissait cependant peu logique en raison de l’existence de lésions péritonéales et ganglionnaires associées. Devant la progression des métastases hépatiques, la chimio-embolisation était retenue et un premier geste était réalisé en janvier 1997 à l’aide d’adriamycine. Au décours du traitement une douleur angineuse était notée nécessitant un traitement médical qui demeurait efficace. Une nette diminution des flushs était observée rapidement au décours de cette première séance de chimio-embolisation. Le traitement cardiologique anti-angoreux était intensifié. Sur la scanographie réalisée un mois après la première cure de chimio-embolisation il existait des fixations lipiodolées faisait espérer une bonne réponse (figure 4). Les doses d’octréotide étaient diminuées à 500 µg par jour contre 1500 µg par jour avant la chimio-embolisation. A trois mois du traitement, la scanographie de contrôle confirmait une nette régression des métastases : la plus grosse lésion du foie droit était passé de 60 mm x 65 mm à 45 mm x 40 mm, soit une réponse tumorale d’ environ 50 %. Une deuxième séance de chimio-embolisation était donc réalisée en juin 1997. Des crises douloureuses de l’hypochondre droit avec fièvre à 38,5° survenaient 8 jours plus tard. Elles étaient rapportées à une vraisemblable cholécystite alithiasique. Ces douleurs décroissaient progressivement à l’aide des antalgiques de niveau deux avec cependant une anorexie prolongée et une perte de poids de 3 kg. Le contrôle morphologique montrait de nouveau une réduction des lésions au scanner : la lésion la plus volumineuse à droite ne mesurant plus que 20 mm de diamètre environ. Une troisième chimio-embolisation, à l’aide d’une dose réduite d’adriamycine (20 mg), en raison des antécédents cardiaques, était réalisée en novembre 1997. Des douleurs coronariennes avec modifications électrocardiographies survenaient en fin d’embolisation avec une évolution satisfaisante

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sous traitement médical. Le syndrome carcinoïde restait bien contrôlé (besoins moindres en octréotide de l’ordre de 500 µg/jour) et aucune évolutivité n’était notée sur des examens de surveillance (tous les 6 à 12 mois) jusqu’en février 2003.A cette date, des douleurs abdominales réapparaissent nécessitant la mise en route d’un traitement par morphiniques. Une échographie et un scanner montraient une progression majeure des adénopathies de la région coeliaque avec, parallèlement une élévation des 5 HIAA (680 U/24 h). Alors que la chimiothérapie type 5 FU — streptozotocine n’était pas efficace et afin d’éviter une chimiothérapie agressive de type 5-FU associée à de la dacarbazine, un traitement par capécitabine a été proposé à la dose de 3 600 mg par jour associé toujours à l’octréotide. La capécitabine entraînait une régression modérée mais indiscutable des adénopathies coeliaques mais, en mai 2003, une toxicité majeure apparaissait avec un syndrome main-pied sévère et une diarrhée nécessitant l’arrêt de ce traitement. Une chimiothérapie de type 5-FU avec dacarbazine (sept cures) était ensuite réalisée de juin à novembre 2003 entraînant une stabilisation et permettant une nouvelle pause thérapeutique. La malade restait en bon état générale jusqu’en juillet 2005 avec quelques flushes hebdomadaires (la malade recevait toujours des analogues de la somatostatine). Depuis lors, on notait une discrète augmentation des adénopathies coeliaques (< 20 %) mais la malade était réticente d’entreprendre des nouvelles séances de chimiothérapie. Un traitement par une radiothérapie métabolique restait théoriquement possible devant la fixation assez intense sur la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine cependant ce dernier n’était pas encore disponible en France.

Commentaires

Une histoire naturelle emblématique

Cette observation est emblématique de l’histoire des tumeurs endocrines bien différenciées pour de multiples raisons. Les circonstances du diagnostic sont habituelles pour ce genre de tumeur avec la présence de signes cliniques évocateurs de syndrome carcinoïde qui peuvent passer totalement inaperçus avant la découverte de la tumeur. Certains malades ont des symptômes évocateurs de syndrome carcinoïde pendant plusieurs années avant le diagnostic [1]. La lenteur d’évolution de la maladie diagnostiquée à un stade d’emblée métastatique il y a plus de 11 ans est également habituelle avec une médiane de survie même à un stade avancé qui peut aller de 1 à 10 ans [2, 3]. Cette évolutivité particulièrement lente est beaucoup plus l’apanage des tumeurs endocrines bien différenciées de l’intestin grêle, les tumeurs pancréatiques étant plutôt plus agressives.Les phases successives d’évolutivité et de stabilité de la maladie, parfois spontanées, sont fréquentes dans ce type de tumeurs. Le

but des traitements est donc de s’adapter à l’évolutivité tumorale afin de ne pas proposer de traitements trop agressifs alors que la maladie n’a que peu de retentissement sur la qualité de vie et qu’elle ne menace pas le pronostic vital. Les traitements les plus agressifs doivent être évités chez des malades à faible potentiel de progression. C’est la raison pour laquelle il est très souvent recommandé de proposer dans un premier temps une surveillance simple (ou d’un traitement par des analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde). Ceci permet d’apprécier la pente de croissance tumorale [4]. Une fois cette pente tumorale évaluée, il peut être décidé soit de ne proposer aucun traitement soit d’envisager un traitement par analogues de la somatostatine en cas de croissance lente (alors qu’il n’y a pas d’AMM dans cette indication) soit une chimiothérapie ou une chimio-embolisation si la croissance tumorale est plus rapide et/ou le symptômes sont marqués [5]. Malgré cette longue histoire de la maladie, la malade présentée ici était encore capable d’avoir des activités quasiment normales et ce, alors que les périodes de traitement intensif n’ont occupé qu’environ un tiers du temps écoulé depuis le diagnostic.

La chimiothérapie par 5 FU-streptozotocine reste-t-elle un standard de traitement des malades ayant une tumeur endocrine différenciée de l’intestine grêle ?

La malade présentée ici souligne le fait que la chimiothérapie de type 5 FU–streptozotocine, longtemps considérée comme un standard [6] reste un traitement médiocre pour des tumeurs endocrines bien différenciées de l’intestin grêle. Il est à noter également que l’analogue oral du 5FU, la capecitabine qui n’a pas d’indication « officielle » dans ces tumeurs, a eu une assez bonne efficacité. Cette efficacité a cependant été associée à une toxicité importante qui a nécessité l’arrêt du traitement. Des résultats antérieurs de protocoles thérapeutiques de type 5-FU en perfusion continue suggèrent que la capecitabine pourrait trouver sa place dans le traitement de ces tumeurs. La chimiothérapie de type LV 5-FU2-dacarbazine, donnée en troisième ligne chez cette malade, a été évaluée chez des malades ayant une maladie moins évoluée avec des résultats satisfaisants : 27 % de réponses chez 18 malades [7]. Elle est considérée par certains comme un traitement de référence de première ligne. Quoi qu’il en soit, il semblerait que la chimiothérapie systémique a une place limitée dans le traitement des tumeurs avancées provenant de l’intestin

Fig. 1 – La tumeur est bien vue au scanner, en fait il s’agit le plus souventd’adénopathies satellites (flèche) de la tumeur qui elle même estpetite. Notez la rétraction mésentérique caractéristique.The tumor is well visualized on the CT; the usual sign is satellitenodes (arrow) of a very small tumor. Note the characteristic me-senteric retraction.

Fig. 2 – Exemple de fixation d’une tumeur endocrine de l’intestin grêle à lascintigraphie à de analogues de la somatostatine (Octréoscan®).Octreoscan ® showing uptake by an endocrine tumor of the smallbowel.

M. Ducreux et al.

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moyen et on espère que des nouvelles molécules tels les anti-angiogéniques ou d’autres traitement cibles seront plus efficaces et responsables de moins d’effets indésirables. Des résultats intéressants avec la radiothérapie à l’aide de analogues de la somatostatine marquée (90-Yttrium ou 177-Lutétium) ont été obtenus [8]. Cependant, ces études de phase II doivent être complétées par des études de phase III et il reste un problème majeur de disponibilité (uniquement quelque centres actuellement en Europe ; aucun en France).

Quelle place pour les traitements locorégionaux ?

En parallèle à cette inefficacité relative des traitements systémiques, il faut noter que le traitement le plus actif a été la chimio-embolisation qui a permis à la fois un contrôle des symptômes avec un effet anti-tumoral important au prix de trois séances suivies d’une rémission persistante de la maladie hépatique. La chimio-embolisation artérielle hépatique a presque toujours une grande efficacité symptomatique chez les malades ayant une tumeur endocrine bien différenciée avec une masse tumorale essentiellement hépatique [9]. Une efficacité biologique est également obtenue dans près de 70 % des cas, et dans la moitié des cas environ sur un plan morphologique. La chimio-embolisation doit donc être proposée largement à ces malades, soit à visée anti-sécrétoire afin de diminuer les symptômes et les besoins en analogues de la somatostatine, soit à visée anti-tumorale. L’existence d’une maladie extra-hépatique n’exclut pas obligatoirement ce traitement si la maladie prédomine au niveau du foie.

Des complications cardiaques imputables au syndrome carcinoïde ?

La toxicité coronarienne observée chez cette malade est inhabituelle mais peut être due à l’hyperactivité circulatoire liée au syndrome carcinoïde associée à une insuffisance coronarienne. Elle n’a rien à voir avoir avec les manifestations cardiaques habituellement rencontrées en cas de syndrome carcinoïde et qui sont des manifestations cardiaque droite avec épaississement endocardique et valvulaire aboutissant à des insuffisances cardiaques droites et des fuites tricuspidiennes de traitement très difficile [10].

Carcinose péritonéale et tumeur endocrine

La carcinose péritonéale qu’avait d’emblée cette malade, a eu un très faible retentissement sur l’histoire de sa maladie. La carcinose

péritonéale est fréquente en cas de tumeur endocrine de l’intestin moyen bien différenciée puisqu’elle est trouvée dans 25 % à 30 % des cas avec, de manière inégale, un retentissement sur le pronostic de la maladie. Lorsque la carcinose péritonéale est au premier plan, il a été suggéré de proposer à ces malades des traitements à but curatif de type chimio-hyperthermie intra-péritonéale. Ces traitements ne peuvent être envisagés que chez des malades en bon état général et avec maladie limitée à la cavité abdominale [11].

RÉFÉRENCES

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3. Madeira I, Terris B, Voss M, Denys A, Sauvanet A, Flejou JF, et al.Prognostic factors in malades with endocrine tumours of the duodeno-pancreatic area. Gut 1998;43:422-7.

4. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E, Sabourin JC, De Baere T,Mitry E, et al. Antitumour activity of somatostatin analogues in progres-sive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2001;37: 1014-9.

5. Ducreux M, Baudin E, Schlumberger M. [Treatment strategy of neu-roendocrine tumors]. Rev Prat 2002;52:290-6.

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7. Ollivier S, Fonck M, Becouarn Y, Brunet R. Dacarbazine, fluorouracil,and leucovorin in malades with advanced neuroendocrine tumors: aphase II trial. Am J Clin Oncol 1998;21:237-40.

8. Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, Kooij PP, de Herder WW,Feelders RA, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3] octreotate in malades with endocrine gastroenteropancreatic tu-mors. J Clin Oncol 2005;23:2754-62.

9. Roche A, Girish BV, de Baere T, Baudin E, Boige V, Elias D,et al. Trans-catheter arterial chemoembolization as first-line treatment forhepatic metastases from endocrine tumors. Eur Radiol 2003;13: 136-40.

10. Moller JE, Connolly HM, Rubin J, Seward JB, Modesto K, Pellikka PA.Factors associated with progression of carcinoid heart disease. N Engl JMed 2003;348:1005-15.

11. Elias D, Sideris L, Liberale G, Ducreux M, Malka D, Lasser P, et al.Surgical treatment of peritoneal carcinomatosis from well-differentiat-ed digestive endocrine carcinomas. Surgery 2005;137:411-6.

Fig. 3 – Scanner après injection de produit de contraste montrant des métastases hépatiques hypodenses et bien limitées avant la chimioembolisation.CT scan after contrast injection showing well delimited hypodense hepatic matastases before chemoembolization.

Fig. 4 – Scanner après la chimioembolisation montrant du lipiodol capté par les métastases et ébauche de réponse morphologique.CT scan after chemoembolization showing lipiodol capture by metastases and early phase morphological reponse.

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