Ministère De l’Enseignement Supérieur Et De La Recherche Scientifique

Université d’ORAN

Faculté de Médecine

DEPARTEMENT DE MEDECINE

THESE

POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES

Présentée par :

Dr MADOURI Rachida épouse BENSAFIR Maitre Assistante en Radiothérapie Oncologie

Jury Président du jury : M. MEHADJI Professeur Faculté de Médecine d’ORAN Membres : M. BOUZIANI Professeur Faculté de Médecine d’ORAN A. MALLEM Professeur Faculté de Médecine d’ORAN M. YAMOUNI Professeur Faculté de Médecine d’ORAN A. BOUKERCHE Maitre de conférences (A) Faculté de Médecine d’ORAN Directeur de thèse : A.F. DALI-YOUCEF Professeur Faculté de Médecine d’ORAN

- Année 2012 -

« Place de l’Association Radiothérapie chimiothérapie Concomitante (ARCC) dans la

Stratégie Thérapeutique des Cancers du Cavum »

Tous nos Remerciements

A mon père et à ma mère

Amon mari

A ma belle mère et mes enfants

A mes Frères et sœurs

A la mémoire de mon beau père

A toute ma Famille

A ma belle Famille

A tous mes amis.

A Monsieur AF. Dali-Youcef Professeur de Radiothérapie Faculté de Médecine Oran

Vous nous avez accueilli dans votre service et vous avez été présent dés l’ébauche de ce travail par vos conseils et encouragements, vous avez accepté de diriger ce travail qu’il nous soit permis de vous

témoigner ici nos plus vifs remerciements.

A Monsieur M.Mehadji

Professeur d’ORL Faculté de Médecine d’Oran

Vous nous avez fait l’honneur d’avoir accepté de présider notre jury, veuillez trouver ici nos

remerciements et le témoignage de notre profond respect.

A Monsieur M.Bouziani

Professeur d’Epidémiologie Faculté de Médecine d’Oran

Vous nous avez fait l’honneur d’accepter de juger ce travail.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre très grande considération et profond respect.

A Monsieur A.Mallem

Professeur d’Anatomie Pathologique Faculté de Médecine d’Oran

Vous avez bien voulu évaluer notre travail, veuillez trouver ici le témoignage de notre reconnaissance et

de nos plus vifs remerciements.

A Monsieur M.Yamouni

Professeur d’Oncologie Médicale Faculté de Médecine d’Oran

Nous avons apprécié l’intérêt que vous avez toujours manifesté pour l’élaboration de ce travail, votre

disponibilité et votre écoute bienveillante. Que ce travail soit l’occasion de vous remercier.

A Monsieur A.BOUKERCHE

Maitre de Conférence (A) en Radiothérapie Faculté de Médecine d’Oran

Mes remerciements fraternels pour votre soutien moral et vos conseils avisés

Au Professeur Mohamed BOUZIANE qu’il trouve ici l’expression de toute notre reconnaissance pour encouragements son aide et ses conseils dans la

réalisation de ce travail.

A tous les membres, du service de Radiothérapie d’Oran :

« Personnel médical et paramédical » A toutes les personnes qui m’ont aidée dans la

réalisation de ce travail.

Soyez amicalement remercié

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A. INTRODUCTION

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INTRODUCTION : Le cancer du nasopharynx (CNP) est connu depuis des millénaires. Suspecté 3000 ans avant J.C sur des momies égyptiennes, il est le premier cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS) dans nos régions, avec1500 à 2000 nouveaux cas par an [70]. Il est le 9éme cancer en Algérie [117]. Contrairement aux autres cancers des (VADS), il touche les patients jeunes souvent non alcolo tabagiques, il a une relation particulière avec le virus d’Epstein-Barr (EBV) [57-175]. Sa distribution géographique est très particulière et son tropisme racial exclut pratiquement les Caucasiens. Le CNP par ses modalités d’expression clinique (syndrome rhinologique, otologique, neurologique et ganglionnaires) constitue un modèle de pédagogie sémiologique. L’association fréquente à des syndromes paranéoplasiques (dermatomyosites, hippocratisme digital, fièvre) du cancer du nasopharynx est une des conséquences de l’augmentation des taux des protéines de prolifération (interleukines …). L’endoscopie est l’exploration de première intention, elle permet d’établir le diagnostic positif au moyen de prélèvements biopsiques [168-14-142]. Le CNP est très radiosensible et aussi très chimiosensible pour les lésions volumineuses T3-T4, et en cas d’atteintes ganglionnaires étendues (N2-N3) [168-24]. La classification tumors-nodes-métastases (TNM 2002) actuelle permet une meilleure stadification lésionnelle qui a une corrélation étroite avec le pronostic de la maladie. Actuellement le scanner, l’IRM et le PET Scan doivent identifier le plus précisément possible les volumes ciblés tumoraux locaux et ganglionnaire (PTV et CTV) pour permettre une radiothérapie adéquate [14]. De diagnostic tardif et trompeur (fréquence élevée des T3-T4/N2-N3) et malgré la radio et la chimio-sensibilité des CNP, le taux de récidives et de métastases reste élevé malgré tous les moyens thérapeutiques ce à quoi se surajoute un taux de séquelles non négligeable (surtout chez l’enfant).La survie à 5ans ne dépasse guère 50%. Son caractère très évolutif et son haut potentiel métastatique, le distinguent de tous les autres cancers des VADS. L avènement de la radio chimiothérapie concomitante à base de sel de platine, a amélioré la survie des patients. C’est pour cela qu’il nous a semblé utile d’évaluer cette stratégie thérapeutique en commun avec l’équipe d’oncologie médicale et de comparer entre deux schémas thérapeutiques. L’un constitué de la chimiothérapie néo adjuvante suivie de la radiothérapie et l’autre basé sur la radio chimiothérapie concomitante ce qui nous permettra de rapporter notre expérience.

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B. REVUE DE LA LITTERATURE

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I. EPIDEMIOLOGIE : Parmi les tumeurs épithéliales, le carcinome du nasopharynx qui est un ensemble de tumeur maligne, qui se développent au déppant des différentes structures histologiques et anatomiques du nasopharynx dont le type histologique dominer est l’UCNT , rarement observée en Europe Occidentale et en Amérique du Nord, il constitue un problème de santé publique en Asie du Sud-Est et au niveau des pays de pourtour méditerranéen. I.1 EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE : I.1.1 Répartition géographique : Le cancer du nasopharynx est un bon exemple de la variation de répartition géographique des cancers dans le monde, dont l’incidence est de l’ordre de 0,5 à 2/100 000hts [119]. On distingue trois niveaux de fréquence : * Les zones géographiques à haut risque : L incidence du cancer du nasopharynx varie de 20 à 50 /100 000 maximale dans le Sud -Est de la Chine (Kwantung) et à Hong Kong [98-99]. Elle est, à Hong Kong, de 20,2/100 000 chez l’homme et 7,8 chez la femme avec une baisse observée, lors de la dernière décennie, expliquée par la réduction de la consommation de poisson séché salé dans la l’alimentation des enfants. [124-24] * Les zones géographiques à risque intermédiaire : Des taux d’incidence intermédiaires, 3 à 7/100 000 sont retrouvés dans le Maghreb et le pays du pourtour méditerranéen. [98-85] C’est ainsi qu’en Algérie le cancer du cavum constitue un problème de santé publique, du fait de sa fréquence .On enregistre chaque année entre 1500 et 2000 nouveaux cas par an [70], le CNP est le 9éme cancer en Algérie. Selon les données du registre des cancers de Sétif, le cancer du nasopharynx représente 8,9% de l’ensemble des cancers chez l’homme et 3,8%chez la femme [70]. Alors qu’à Oran la fréquence est de 4% chez l’homme, ou il occupe le 8éme rang de l’ensemble du cancers et 1,8% chez la femme, occupant le 9éme rang [117].

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Figure 1. Comparaison des incidences standardisées du cancer du nasopharynx [70]

* Les zones géographiques à bas risque : L’incidence (I) du cancer du nasopharynx est faible en Europe et dans les pays occidentaux (I <1/100 000cas) [99]. Il est à noter que du point de vue histologique chacune de ces zones se distingue par un type pré dominant c’est ainsi que pour les zones géographiques à bas risque ce sont les formes épidermoïdes bien différenciées qui varient de 75% à 90%. Pour les zones géographiques à haute fréquence ou à fréquence intermédiaire, c’est les formes indifférenciées qui sont les plus rencontrées, elles varient de 80% à 90% [168-175]. Tableau 1 : Profil épidémiologique des carcinomes de nasopharynx

Auteurs/références Gharbi [65] Lee [99] Leung [103] Pays Tunisie USA Chine

Nombre 2010 4860 1070 Période 1969-1985 1973-1999 1990-1998

Incidence 1,78 0,7 25 Tranche d’âge 10-70 11- 75 15-86

Age moyen 38 56,5 48 Sexe-ratio 2,4 2,12 2,6 % enfant 4 < 1 3 %UCNT > 90 20 91,5

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I.1. 2 Age et sexe : Le cancer du nasopharynx se rencontre à tout âge avec un pic de fréquence entre 40 et 50 ans. Dans les pays du Sud-est Asiatique, les cancers du nasopharynx sont observés à partir de l’âge de 20 ans avec un pic aux alentours de 50 ans. Dans les zones à risques intermédiaires, telles que le Maghreb, la répartition est bimodale, avec un premier pic entre 10 et 24 ans et un deuxième pic à 50 ans. Dans les populations à faible risque, les cancers du nasopharynx sont observés avec deux pics de fréquence, un premier dans la tranche d’âge de 15 à 24 ans et l’autre de 65 à 74 ans [175-71-58]. Les cancers du nasopharynx sont plus fréquents chez l’homme avec un sex-ratio allant de 2 à 3 hommes pour 1 femme.

Figure 2. Répartition des cancers du nasopharynx selon l’âge : Taux d’incidence standardisée-Sétif 2001 2005 [70]

I.2 EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE : Les différentes études actuellement menées incriminent l’interaction de plusieurs facteurs, des facteurs viraux, des facteurs génétiques, et des facteurs environnementaux et diététiques. I.2.1 Facteurs viraux : Le CNP est une affection maligne liée au virus EBV comme le lymphome de Burkitt [163] .L’infection à EBV qui est latente commence dans les cellules de l’épithélium oropharyngé et affecte aussi bien les cellules épithéliales que les lymphocytes B. Figure 3 L’infection à EBV représente très probablement un processus précoce de la carcinogenèse.

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Ce virus appartient à la famille des Herpes viridae. Les virions (forme infectieuse du virus) sont constitués d’une capside, d’une membrane et d’un noyau rudimentaire. C’est un virus à ADN linéaire double brin de 172 kpb. L’EBV existe sous deux formes latentes et réplicatives [157]. L’EBV possède deux caractéristiques majeures : Il transforme les lymphocytes B. Il persiste durant toute la vie de l’individu sous forme latente. Les arguments en faveur d’une contribution d’EBV à l’oncogenèse des carcinomes du nasopharynx sont les suivants : la régularité d’association qui ne souffre aucune exception pour les types II et III. Le type II étant obtenu sur des lignées de lymphocyte B issues de lymphomes de Burkitt.Le génome de ces cellules est transformé, ce qui provoque une dérégulation du cycle cellulaire : la cellule est tumorale. Le type III est obtenu sur des lignées de lymphocyte B issues de sujet séropositif pour le virus EBV (c’est-à-dire exprimant les 9 protéines de latences), il n’y a pas dans ce cas d’anomalie du génome cellulaire. La présence du génome viral et des marqueurs viraux dans les cellules épithéliales malignes du CNP [157].l’ADN détecté est de type clonal provenant d’une seule cellule infectée. La précession de modification sérologique vis-à-vis d’antigènes viraux (plusieurs mois ou années avant le développement d’une tumeur invasive), le profil sérologique typique anti-EBV d’un CNP consiste en une augmentation des IgG et IgA comme le Early Antigen (EA) et le viral capside antigène (VCA), ainsi que les IgG antinucléaires (EBNA)].

Figure 3. Cycle infectieux de l’EBV chez un sujet immunocompétent [162]

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On remarque dans cette figure une pénétration du virus dans les cellules de l'épithélium oropharynx, multiplication du virus, infection des LB (multiplication et prolifération), entraînant une réponse cytotoxique aspécifique puis spécifique (les Lb infectés possèdent des protéines virales à leur surface), puis la constitution d’un réservoir de latence dans des LB mémoire, parfois, le virus échappe au contrôle immunitaire d'où réinfection des cellules épithéliales et transmission du virus. Il existe deux lignés cellulaires : Les lignées cellulaires infectées mais non productrices de virus possédant les protéines virales suivantes : EBNA (1, 2, 3A, 3B, LP, 3C). LMP(1, 2A, 2B), EBER. - Le gène codant pour la protéine LMP1 est un oncogène viral. Le produit du gène EBNA1 assure la persistance du génome viral (il active la réplication du génome viral) sous la forme d'un épisome au niveau du chromosome cellulaire. EBNA1 est peu puissant (il permet juste qu’a chaque division cellulaire soit associé la réplication viral). Le virus EBV est, dans ces cellules épithéliales, en Latence. Les lignées cellulaires productrices de virus. Ces lignées expriment en outre des gènes précoces immédiats (ZEBRA). Ces gènes possèdent un très fort pouvoir activateur de réplication, permettant au virus d'effectuer plusieurs milliers de réplications pour une division cellulaire (de cellule infectée). Ceci permet de constituer un réservoir important de virus permettant de propager l'infection à d'autres cellules. Le virus peut, dans ces cellules, passer en cycle lytique.

Figure 4. [162] Cycle infectieux de l’EBV chez un sujet immunocompétent.

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Tableau 2: Profils sérologiques des affections associées à l'Epstein-Barr virus (EBV) [14]

VCA IgG VCA IgM VCA IgA EA IgG

EBNA-1 IgG

ZEBRA IgG

Sujet séropositif 1/40-1/320 <1/40 <1/40 ≤1/40 1/40-1/320

≤1/40

Primo-infection (MNI)

1/640-1/ 280

1/40-1/320 ≤1/40 ≤1/40 <1/40 ≤1/40

Lymphome de Burkitt EBV+

> 1/1 280 <1/40 <1/40 1/640-1/1 280

≤1/40 ?

Carcinome indifférencié du

nasopharynx

> 1/1 280 <1/40 1/40-1/320 1/640-1/1 280

1/640-1/1 280

1/40-1/320

Légende: MNI : mononucléose infectieuse. Ig : immunoglobuline. EBNA : Epstein-Barr nuclear antigen EA : early antigen. ZEBRA : Z EBV réplication activator . VCA : viral capsid antigen.

L’EBV comporte six protéines nucléaires (EBNA) et trois membranaires (Latent Membrane Proteïn), ces derniers semblent avoir un effet favorisant sur la prolifération cellulaire épithéliale. L’EBNA 1 est exprimé dans 100% des cellules tumorales sur biopsies de NPC. La LMP 1 est exprimée dans 40 à 66% des CNP EBV-positifs [89]. L’EBNA 1 est essentielle au maintien de l’infection virale latente [89-49], elle s’attache à la séquence nucléotidique originale au niveau du fragment Bram C de l’ADN viral, puis contrôle l’initiation et la fin de la réplication de l’ADN viral épisomal [134-60]. La LMP 1 , s’exprime aussi bien dans les cellules épithéliales que dans les lymphocytes infiltrantes du NPC , elle a une action transformante sur les cellules infectées par inhibition de la différenciation terminale des cellules épithéliales pouvant expliquer la nature très indifférenciée des UCNT[139,46,122]. La LMP1 semble avoir un pouvoir oncogène primordial par le biais de sa partie terminale du gêne BARF-1 [144] et exerce un effet sur la prolifération des cellules épithéliales in vitro [55]. Avec la LMP-1, la protéine BARF-1 est la seule protéine de l’EBV présentant une action transformante sur les fibroblastes murins. Ooka et al ont montré par technique du westem blot que la BARF-1 est régulièrement exprimé dans les CNP avec une fréquence de 85% supérieure à celle (50%) de la LMP-1 [47]. Le pouvoir oncogène de la LMP-1 semble être lié à l’intégrité de ses trois domaines inter membranaires et peut varier en fonction de certaines modifications de sa région carboxyterrminale. Il a été démontré que la queue C –terminal de la LMP-1 interagit avec le facteur TRAF-3 (TNF associated factor) et induit des signaux alternatifs pour l’activation des lymphocytes B et leur prolifération.

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Les marqueurs pour les CNP : La sérologie anti-EBV à été largement explorée chez les patients atteints de CNP Tableau 3: Principaux marqueurs d'Epstein-Barr virus (EBV) utilisés pour le diagnostic de cancer du nasopharynx [14]

Légende : EBNA : Epstein-Barr nuclear antigen ; EA : early antigen ; ZEBRA : Z EBV replication activator ; VCA : viral capsid antigen ; LMP : latent membran proteins ; IF : immunofluorescence ; Elisa : enzyme-linked immunosorbent assay ; PCR : polymerase chain reaction ; ARN : acide ribonucléique ; EBER : Epstein-Barr encoded RNA I.2.2 Facteurs génétiques : La part des facteurs héréditaires dans ces altérations reste difficile à évaluer, par ailleurs et contrairement aux altérations génétiques qui conduisent à des formes mono génétiques majeures de prédisposition au cancer, les altérations génétiques associées à des prédispositions mineures restent mal connues. Cependant quelques indications suggèrent que la susceptibilité à l’apparition de cancer associé à des facteurs viraux ou environnementaux pourrait en partie être influencée par des facteurs génétiques. De nombreuses altérations génétiques (amplifications génétiques, délétions, mutations) et épigénétiques (hyperméthylation) ont été détectées au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs essentiellement sur les chromosomes 3p, 9p, 11q, 13q ,14q, et 16q [80]. L’altération génétique la plus fréquemment détectée dans les biopsies de CNP de patients asiatiques est une délétion au niveau de la région chromosomique 3q. Des études ont montré une fréquence importante de délétion dans la région 3p21.3, localisation ou l’on à récemment identifié le gène RASSF1A qui intervient dans la réparation de l’ADN et dans le contrôle de la prolifération cellulaire dépendante de la voie Ras [109-101]. De plus ce gène (RASSFA.1) est inactivé par hyperméthylation de son promoteur dans 75% des tumeurs primaires.

Marqueurs Échantillons Méthodes Anticorps

VCA, EBNA-1,-2, EA, ZEBRA

Sérum Sérologie IF ou Elisa

Antigènes LMP, EBNA-2, ZEBRA

Cellules (apposition ou biopsie)

Immunohistochimie

Génome viral (détection)

Salive Biopsie

PCR, southern blotting PCR, hybridation in situ

Génome viral (quantification)

Lymphocytes du sang périphérique

Sérum

PCR en temps réel

ARN EBER Cellules (biopsie) Hybridation situ Virus infectieux Salive Culture sur lymphocytes

Lymphocytes infectés Lymphocytes du sang périphérique

Culture spontanée

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Des délétions homozygotes du gène FHIT, localisées dans la région 3p14.2 ont également été détectées dans les tumeurs primaires [44]. Le gène RAR β2 localisé en position 3p24 à été impliqué dans le développement du CNP [91], il code pour le récepteur de l’acide rétinoïque et intervient dans la régulation de la prolifération et différenciation cellulaire [170]. Le chromosome 9 a aussi été fortement impliqué dans le CNP ; des études ont montré que 61% à 85% des CNP présentaient une perte d’hétérozygotie (LOH) au niveau de la région 9p. [169]; des délétions homozygotes des gènes p15 p16 localisées dans la région 9p21 ont été détectées dans 40% des tumeurs primaires de CNP et l’expression p16 est perdue dans la majorité de ces tumeurs [79-108], une mutation du gène p14 à été mise en évidence dans 54% des tumeurs primaires. Des études de cytogénétique ont montré une délétion fréquente de la région 11q dans le CNP. Le gène TSLC1 /IGSF4 localisé dans la région 11q23 code pour une molécule d’adhésion cellulaire dont l’altération pourrait perturber la prolifération cellulaire [90]. Au niveau du chromosome 16q12-2, le géneRb2 /p130 à été impliqué exclusivement dans le CNP de l’Afrique du Nord [39]. Aucun gène n’a encore été impliqué sur le chromosome 14, bien que la fréquence des LOH au niveau de la région 14q24-32 soit de 85% dans les tumeurs CNP. * CNP et type HLA : Le but est de rechercher une association entre le CNP et certains allèles du système HLA, des études ont porté sur des populations appartenant aux trois régions à risques (tableau 3). Les spécificités antigéniques et alléliques de HLA classe I et II sont associées à un risque accru de CNP variable selon l’aire géographique [39-69], en Extrême-Orient (A2, B46, DRB1*03) et en Afrique du Nord (B13, A23, DRB1*05) ; cette variation témoigne de l’existence de gènes récessifs en liaison avec la région HLA ayant un rôle déterminant dans le risque de NPC. Tableau 4: HLA et Carcinome du Nasopharynx

Zones à risque Pays Allèles HLA Association Références Zones à haut

risque Sud de la Chine * A2, B14, B46

*A11, B13, B22 Positive Négative

Goldsmith [69]

Zone à risque intermédiaire

Maroc

Tunisie

* B18,B13,A10, A9 * B13,DR3,DR15

A23,DR11

Positive Négative Positive Négative

Dardari[45]

Mokni[118]

Zone à faible risqué

USA * B5 *A2,A4

Positive Négative

Burt[22]

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I.2.3 Facteurs environnementaux et diététiques : Leurs rôles dans l’etiopathogenie du CNP ont été étudiés sur la base d’enquêtes cas-témoins effectué en zones d’endémies. Ces enquêtes incriminent essentiellement les habitudes culinaires traditionnelles. En Chine du Sud, le poisson conservé par salaison selon un mode traditionnel (procédé typiquement Cantonnais) apparaît comme le suspect numéro un, ce risque est d’autant plus accru que cet aliment est consommé à une période précoce de la vie dés le sevrage et en association avec un régime pauvre en fruits et légumes [83-175]. En Afrique du Nord sont incriminées certaines préparations de viandes salées et les graisses conservées à température ambiante (beurre rance). La ventilation insuffisante des logements serait également un facteur de risque important [83].

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II. RAPPELS EMBRYOLOGIQUE, HISTOLOGIQUE, ANATOMIQUE ET RADIOANATOMIQUE : II.1 Embryologie: [86] Le rhinopharynx se caractérise par une dualité d’origine qui explique le dimorphisme historique de sa muqueuse. Le cavum dérive en effet pour les ¾ postéro-inferieur de l’intestin primitif et pour le ¼ antéro-supérieur du sinus naso-buccal. Ces deux portions sont séparées par la membrane pharyngienne de RATHKE voile didermique dont la résorption ultérieure donnera le rhinopharynx définitif. II.2 Histologie : La muqueuse qui tapisse le rhinopharynx est constituée dans son ¼ postéro-supérieur par un épithélium de type respiratoire cylindrique stratifié et dans ses ¾ antéro-inferieur par un épithélium pavimenteux malpighien. II.3 Anatomie: Le nasopharynx encore appelé épipharynx ou rhinopharynx ou cavum ou arrière cavité de fosses nasales constitue l’étage supérieur du pharynx qui est exclusivement aérien. Il s’agit d’un conduit musculo-membraneux vertical situé sous la base du crâne, en avant des premières vertèbres cervicales, communiquant en avant avec les cavités nasales par les choanes, latéralement avec les oreilles moyennes par les trompes auditives et se continue en bas par l’oropharynx.

Figure 5. [41] Situation cavum, coupe sagittale du pharynx

La paroi du rhinopharynx est constituée de dedans en dehors: d'une muqueuse faite d'un épithélium de type respiratoire et d'un chorion riche en glandes et en tissu lymphoïde. D'un fascia interne appelé fascia pharyngobasilaire fait d'une couche conjonctive épaisse et résistante qui amarre le nasopharynx à la base du crâne et au massif facial et sépare la muqueuse du plan musculaire. D'un fascia externe fait d'une mince couche de tissu conjonctif séparant le plan musculaire des espaces profonds de la face. Le fascia pharyngobasilaire est une structure fibreuse

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épaisse et résistante en forme de fer à cheval constituant une puissante barrière à l'extension tumorale. Il importe de connaître ses insertions, car elles représentent des voies de diffusion des processus tumoraux.

Ce fascia s'insère :

En haut : sur le basi-occiput, au niveau du tubercule pharyngé de l'occiput. En avant : il se continue par le raphé ptérygomandibulaire jusqu'à la partie postérieure du muscle mylohyoïdien. Latéralement : il s'étend de la pointe de l'apex pétreux, en dedans du foramen ovale à la base des apophyses ptérygoïdes. En bas : il se réfléchit sur l'os hyoïde et le cartilage thyroïdien. Le fascia pharyngobasilaire livre passage à la trompe auditive entre le foramen ovale en dedans et le foramen lacerum en dehors.

Le nasopharynx a la forme d'un cube et présente à décrire six parois : La paroi supérieure : ou toit répond au plancher du sinus sphénoïdal et au clivus recouvertes d'un épais périoste. Sa muqueuse renferme à ce niveau un amas de follicules lymphoïdes appelé tonsille pharyngienne et de deux reliefs médians en rapport avec les reliquats embryonnaires : * La bourse pharyngienne résultant d'un accolement localisé de l'endoderme pharyngé avec la chorde dorsale et qui peut se kystiser (kyste de Tornwald) . * Et plus au-dessous, l'hypophyse pharyngienne qui est un reliquat de la poche de Rathke. La paroi postérieure : est en continuité avec le toit, constituée par le basi-occiput et la membrane atlanto-occipitale qui relie l'os occipital à l'atlas. Celle-ci est doublée en avant par les muscles pré vertébraux recouverts pas l'aponévrose pré vertébrale. La paroi antérieure : est représentée par les choanes qui font communiquer le nasopharynx avec les cavités nasales. La paroi inférieure : est située dans un plan virtuel passant par le palais osseux et le bord supérieur de l'arc antérieur de l'atlas. Elle est largement ouverte sur l'oropharynx. Les parois latérales : répondent aux régions para pharyngée et rétrostylienne. Elles ont une structure complexe avec une partie supérieure aponévrotique ainsi qu'une partie inférieure musculoaponévrotique et sont caractérisées par deux reliefs : * un relief central : répondant à l'orifice tubaire de la trompe auditive qui est longé par un repli musculomuqueux postéro supérieur appelé torus tubaire bordé par les muscles constricteurs supérieurs du pharynx et les muscles péri staphylins interne (élévateur du voile) et externe (tenseur du voile) . * un récessus postéro latéral : situé entre le torus tubaire et la paroi postérieure du rhinopharynx, appelé récessus pharyngé ou fossette de Rosenmüller qui est formé par la réflexion du fascia pharyngobasilaire sur le foramen lacerum.

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Figure 6. Coupe sagittale médiane du rhinopharynx [9]

Figure 7. [41] : coupe sagittale du pharynx

Apophyse basilaire de l’occipital Sphénoïde Ligament occipito-atloïdien antérieur

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Figure 8. [41] Schéma montrant les insertions du fascia pharyngo-basilaire sur la base du crane

Figure 9. [41] Deux parois latérales musculo-aponévrotiques Traversées par les fossettes tubaires et de Rosen Müller.

3.1 Vascularisation : [41] Le nasopharynx est vascularisé par le système carotidien externe. L'apport artériel est constitué, en grande partie, par l'artère pharyngienne ascendante, qui alimente un réseau muqueux et sous-muqueux, mais également par des branches de l'artère maxillaire et de l'artère faciale. L'espace sous-muqueux contient le plexus veineux para pharyngé avec des veines para pharyngées qui se drainent partiellement dans la veine rétro pharyngée et la veine faciale avant de rejoindre la veine jugulaire interne.

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3.2 L'innervation : [41] L'innervation motrice du nasopharynx est assurée par les nerfs crâniens IX et X, sauf pour le muscle péri staphylin interne innervé par la 3e branche du V (V3). L'innervation sensitive est assurée par la 2e branche du V (V2). 3.3 Le drainage lymphatique:[41] Le drainage lymphatique du nasopharynx se fait vers les ganglions rétro pharyngés qui constituent le premier relais, puis vers les chaînes cervicales profondes représentées par trois groupes correspondant aux territoires : Sous-digastrique et spinal haut (groupe II) . Sus-homohyoïdien (groupe III). Spinal et sus-claviculaire (groupe V).

Figure 10. Systématisation des ganglions du cou .(American Head and Neck Society).[41] II.4 Les moyens et techniques d’imagerie du Nasopharynx:[41] II.4. 1 L'imagerie par résonance magnétique (IRM) : De sensibilité très supérieure au scanner du fait de sa grande résolution spatiale et en contraste, elle est l'examen de choix dans l'exploration des lésions du nasopharynx, elle met en évidence le processus lésionnel tumoral, le franchissement du Fascias pharyngo-basilaire , l’éventuel extension vers les espaces profonds et l’endôcrane , sans oublier son rôle majeur dans l’envahissement du ganglion rétro-pharyngé qui constitue le premier relais ganglionnaire. Les séquences de base utilisées sont les séquences en écho de spin pondérées T1 et T2. L'injection de produit de contraste paramagnétique à type de gadolinium, à la dose de 0,2 ml/kg, permet de rehausser le signal des tissus pathologiques.

Topographie des ganglions du cou. 1. ganglions submentaux ; 2. ganglions submandibulaires ; 3. ganglions sous-digastriques ; 4. ganglions rétro auriculaires ; 5. ganglions intra parotidiens ; 6. ganglions spinaux ; 7. ganglions jugulocarotidiens moyens ; 8. ganglions jugulocarotidiens inférieurs 9. ganglions sus-claviculaires ; 10. ganglions occipitaux ; 11. ganglion pré laryngé.

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II.4.2 La Tomodensitométrie (TDM) : Elle est également un examen performant dans l'étude de la pathologie du nasopharynx et constitue parfois un complément nécessaire à l'IRM pour l'exploration de l'os cortical et la détection précoce d'érosions osseuses dans les pathologies tumorales. II.4.3 L'endoscopie virtuelle : Elle est réalisée par certaines équipes dans des centre spécialisés, à partir des coupes natives générées par les acquisitions TDM multi coupe, et elle obtient des images de bonne qualité, permettant en cas de normalité d'éviter le recours à l’endoscopie. Cependant, cette technique ne permet pas d'établir un diagnostic différentiel entre une hyperplasie lymphoïde et un lymphome. II.4.4 La tomographie par émission de positrons couplée au canner : La tomographie par émission de positrons couplée au scanner ou PET-CT est une technique scintigraphique qui utilise le 18-fluorodésoxyglucose (18-FDG). Ce métabolite se fixe sur les cellules en hyperactivité métabolique. La place de cette technique dans l'exploration des pathologies du cavum est en cours de validation. La technique est indiquée pour détecter les lésions résiduelles et les récidives locorégionales des cancers du nasopharynx. En effet, la PET-CT a une sensibilité et une spécificité supérieures à celles de l'IRM pour la détection du tissu tumoral résiduel ou d’une récidive. II.5 Radio anatomie : L’imagerie en coupes permet une étude précise des parois du nasopharynx et de leurs reliefs muqueux ainsi que des rapports de celui-ci avec les espaces profonds de la face et enfin, la recherche d’éventuelles adénomégalies. Les parois du nasopharynx sont constituées de l’espace muqueux et sont tapissées de plusieurs couches : Une muqueuse. Recessus pharyngien latéral ou fossette de Rosenmüller qui sépare la paroi postérieure de la paroi latérale du nasopharynx. Le torus tubaire. Une sous muqueuse richement vascularisée, qui se rehausse après injection intraveineuse de produit de contraste (Iode : au scanner), ou (Gadolinium : IRM), soulignant l’espace muqueux. Une couche musculaire faite de deux muscles (péri staphylin interne et externe) sépare par le fascia pharyngobasilaire. Le fascia pharyngobasilaire est aponévrose délimitant l’espace muqueux pharyngé en profondeur, constituant une barrière à la progression des processus tumoraux avec des points de faiblesses à savoir le foramen lacerum et la trompe d’eustache. L’orifice pharyngien de la trompe d’eustache.

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Figure 11. TDM du rhinopharynx, coupe axiale : [41]

Figure 12. IRM du rhinopharynx. Coupe axiale en pondération T1 avec injection de gadolinium. [41]

Figure 13. Schémas montrant les espaces profonds [41] D’après Diagnostic Imaging, Hunsberge, édition AMIRSYS

1- Orifice de la trompe d'Eustache. 2- Récessus pharyngien latéral.

1- Torus tubaire 2- Muscle tenseur du voile du palais 3- Muscle élévateur du voile du palais 4- Orifice de la trompe d'Eustache 5- Cartilage tubaire 6- Récessus pharyngien latéral 7- Sous-muqueuse du nasopharynx.

Espace rétro pharyngé (RPS) Espace para pharyngé Antérieur (PPS) Espace carotidien (CS) ou rétro-stylien Espace muqueux latéro Pharyngé(PMS) Espace parotidien (PS) Espace masticateur (MS) Espace péri vertébral (PVS)

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Le nasopharynx a des rapports étroits avec les espaces profonds de la face et avec la base du crâne. Espaces profonds : 04 espaces pairs : - Espace para pharyngé pré stylien - Espace carotidien retro stylien - Espace parotidien - Espace masticateur. 03 espaces impairs : - Espace muqueux pharyngé - Espace rétro- pharyngé - Espace péri vertébral. Les rapports antérieurs du rhinopharynx répondent de haut en bas par l’orbite l’éthmoïde, sinus maxillaires et fosses nasales. Les rapports supérieurs du rhinopharynx entrent en contact à travers les os sphénoïde et occipital avec la fosse cérébrale moyenne, le sinus caverneux et les nerfs crâniens (V et VII), le tronc cérébral et les X et XII paires crâniennes. En haut par la paroi postéro supérieure ou toit du cavum qui répond aux os de la base du crâne. En arrière: Il livre des rapports avec l’espace rétro-pharyngé, l’atlas et la moitié supérieure de l’apophyse odontoïde de l’axis, muscles et ligaments pré-vertébraux. Latéralement, par le diaphragme stylien il répond au foramen lacerum et au sinus caverneux. En bas il est en rapport avec l’oropharynx.

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III. ANATOMIE PATHOLOGIQUE : La muqueuse nasopharyngée est constituée essentiellement d’un épithélium de surface de structure variée reposant sur une lame basale et un chorion plus ou moins riche en follicules lymphoïdes. Le nasopharynx comporte trois types d épithélium :

malpighien types stratifié non kératinisé. pseudo stratifié cilié de type respiratoire. intermédiaire de transition.

Les tumeurs épithéliales représentent 80% de l’ensemble des tumeurs malignes du cavum, (le carcinome naso-pharyngé – adénocarcinome – carcinome adénoïde kystique (cylindrome)). Les lymphomes 15%, il existe quelques variétés tumorales plus rares notamment les tumeurs conjonctives. III. 1 Macroscopie : La tumeur peut apparaître comme exophytique volumineuse et assez irrégulière. Elle prend la forme végétante, ulcèro-végétante ou infiltrante dont le diagnostic est difficile. Les carcinomes prennent habituellement naissance au niveau de la fossette de Rosenmüller dans la cavité rhinopharyngée. III. 2 Microscopie : Classification OMS 2002 Tumeurs épithéliale :

Carcinome du nasopharynx Non kératinisant bien différencier représente 7% Non kératinisant indifférencier représente moins de 92% Basaloïde rare représente moins de 0,2%. Adénocarcinome papillaire Carcinome de type salivaire

Tumeurs conjonctive :

Tumeur hémolymphatique Lymphome hodgkinien Lymphome non hodgkinien à grand cellule Lymphome extra gonglionnaire NKT (naturel killer lymphocyte) Sarcome à cellule folleculaire dendértiique Plasmocytome extra medulaire ● Sarcome rare tel que le botryoïde

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Aspect histologique de carcinome épidermoïde bien différencié (tête de flèche) du nasopharynx. Figure 14. [89]

Aspect histologique d’un carcinome indifférencié du nasopharynx. Figure 15. [89].

Marquage en immunohistochimie des cellules par l’Ac anti-latent membrane protéine. Figure 16. [89]

Marquage intense par la technique d’hybridation in situ d’un carcinome indifférencié du nasopharynx. Figure 17. [89]

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III.3 Extension tumorale : L’extension peut se faire : En avant vers les fosses nasales, en arrière vers l’espace rétro pharyngé, en bas vers l`oropharynx et en haut vers le sphénoïde et le sinus sphénoïdal. En raison de son riche réseau lymphatique sous muqueux, le cancer du nasopharynx est extrêmement lymphophile. L’extension est souvent précoce et bilatérale dans plus de 60%, le premier relais est le groupe rétro pharyngé l’atteinte des ganglions sus claviculaires est associée a un plus mauvais pronostic [98-99]. Les zones de faiblesse sont représentées par la région para pharyngée 70% des cas, la trompe d’Eustache, les choanes et les fosses nasales, l`oropharynx ainsi que la région parasellaire. Les zones de résistance à l extension tumorale sont la base du crâne, les apophyses ptérygoïdes, l’orbite et les structures osseuses naso-sinusiennes. La dissémination métastasique, représente la circonstance la plus fréquent d’échec thérapeutique et le plus souvent osseux axiale ou plus rarement hépatiques ou pulmonaires [98-124].

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IV. DIAGNOSTIC

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La symptomatologie d’appel des carcinomes nasopharyngés est souvent tardive et trompeuse, cela est dû à sa situation profonde et à son accès difficile et ses rapports avec les structures voisines. C’est un cancer de diagnostic difficile et tardif dont le délai entre le premier symptôme et la première consultation reste encore en moyenne de (8 à 10 mois) [160-78]. Ce retard diagnostique constitue un facteur pronostique important. IV . 1 Signe clinique révélateur : Adénopathies cervicales : Principal signe révélateur des cancers nasopharyngés, elles s’observent dans plus de 50% des cas, ce sont en général des adénopathies uni- ou bilatérales, le plus souvent hautes et postérieures sous digastriques, jugulo-carotidiennes, spinales postérieures ou plus rarement sus-claviculaires [168-98-85-103]. Signes otologiques : Présents dans 40 à 60% des cas [142], unilatéraux à type de : Hypoacousie de transmission, ou otite séro-muqueuse. Acouphènes unilatéral-ou bilatérales, plus rarement d’une otalgie ou d’une otorrhée.

Leur persistance, et leur association à d’autres signes doivent bénéficier d’un examen systématique du nasopharynx. Signes rhinologiques : Obstruction nasale uni ou bilatérale avec parfois une anosmie. Epistaxis de faible abondance. Rhinorrée souvent colorée non améliorée par le traitement symptomatique [142] Ces signes doivent évoquer une origine tumorale surtout s’ils sont unilatéraux. Signes neurologiques : Il sont souvent le témoin d un envahissement de la base du crane et sont présents dans 10% des cas [142]. On peut observer : Une diplopie par atteinte du VI. Une névralgie faciale et une algie du pharynx témoin d une atteinte du IX ou V. Des céphalées ou hémicrânies en rapport avec une extension endocrânienne. Dans 5%des cas on observe une exophtalmie, une paralysie oculomotrice, [129]

ou un trismus évocateur d’une extension de la tumeur à la fosse ptérygomaxillaire. Cette symptomalogie est trompeuse car on ne pense pas toujours à bien examiner le cavum en cas d’atteinte de ces paires crâniennes.

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IV .2 Examen clinique : 1. L’examen des aires ganglionnaires cervicales : Il doit être systématique et intéresser la région cervico-faciale :

Figure 18. Classification clinique des chaînes ganglionnaires cervicales. [129] Tableau 5 : Les groupes ganglionnaires cervicaux. [129] Niveaux Chaines ganglionnaires Territoires de drainage IA sous-mentales lèvres, mentons, gencives, Plancher buccal, langue, glandes IB sous-mandibulaires salivaires, muqueuse buccale II jugulaire interne Supérieure partie antérieure de la tête Et du cou (carcinome de VADS), III jugulaire interne parotide, chaines rétro- Moyenne pharyngée, sub- mandibulaire Et sous-mentale IV jugulaire interne Inférieure V spinale accessoire chaines occipitale Et mastoïdienne, cuir chevelu (région pariétale) et tissus cutanés latéraux du cou cervicale transverse chaînes jugulaire interne et spinale accessoire, tissus cutanés antéro-latéraux, partie antérieure du thorax, larynx sous-glottique, thyroïde, trachée VI pré-laryngée régions sus et sous-glottiques, pré-trachéale sinus piriformes, glande thyroïde, trachée et œsophage Pré-thyroïdienne

OH = Os Hyoïde. SCM = Muscle Sterno-Cléido-Mastoïdien. SOH = Muscle Sus-Omo-Hyoïdien

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Les critères sémiologiques des adénopathies (siège, taille, limites, mobilité, adhérence) sont les éléments clés de classification du N du tumor-nodes métastases (TNM) 2.2. Examen endoscopique : 2. L’examen endoscopique : Devant toute adénopathie haute associée ou non à des symptômes rhinologiques ou otologiques un examen clinique centré sur le nasopharynx s’impose [168.16.113]. Il est dominé par l’examen au nasofibroscope souple, permettant une meilleure vision que la rhinoscopie postérieure et antérieure au miroir. Il précise son volume et permet de pratiquer des biopsies. La lésion est le plus souvent latérale ou postéro supérieure, d’aspect bourgeonnant ou infiltrant. Chez les malades difficiles à explorer, l’examen du cavum par nasofibroscopie se fait sous anesthésie générale

Adénopathies cervicales gauches basses Figure 19. [14]

Mesure de la taille des adénopathies cervicales figure 20. [14]

Figure 21. Vue endoscopique normale du nasopharynx [84].

Figure 22. Vue endoscopique d’un carcinome du nasopharynx [84].

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3. Examen otoscopique : L’examen otoscopique est systématique. Il met en évidence fréquemment une otite séreuse ou peut se révéler normal lorsque la lésion est localisée au toit du nasopharynx. 4. Audiométrie : L’audiométrie peut trouver une surdité de transmission. 5. Examen de l `oropharynx : Il doit chercher des signes d `extension vers la paroi postérieure du pharynx ou des signes d’atteinte des nerfs mixtes (absence de réflexe nauséeux ou signe du rideau). Il apprécie l’état dentaire et est complété par une radiographie panoramique dentaire afin d’évaluer les soins et les extractions dentaires nécessaires avant la radiothérapie. 6. Examen neurologique des paires crâniennes : L’exploration des nerfs crâniens doit être systématique. Leur atteinte peut se manifester par différents syndromes en rapport avec l’extension tumorale locorégionale ou bien avec la présence de grosses adénopathies compressives.

Figure 23. Ptosis gauche par atteinte du III chez un patient ayant un Cancer du cavum T4N2a [14]

Figure 24. Strabisme convergent par atteinte du VI gauche chez un patient ayant un cancer du cavum T4N1 [14].

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Tableau 6 : Principaux syndromes topographiques d’atteinte des nerfs crâniens associés au Cancer du nasopharynx. [14]

IV.3 Evaluation de l’état général et recherche des symptômes de métastases: Cette évaluation se fait selon l’index de Karnofsky ou de l’OMS, on recherchera également des symptômes suggestifs de métastases (présentes au diagnostic dans moins de10 % des cas) surtout osseuses, par une douleur ou une tuméfaction, plus rarement hépatique devant une hépatomégalie ou ictère, ou pulmonaires devant des douleurs thoraciques ou une gène respiratoire [98.124.113]. L’association à un syndrome paranéoplasique présent dans le CNP est évoquée dans 5% des cas devant une fièvre, une réaction leucémoide, un hippocratisme digitale, une dermatomyosite, ou un syndrome de Pierre Marie. [15.114] IV.4 Examen complémentaire : L’imagerie intervient dans l’extension tumorale locorégionale aux espaces profonds et structures voisines échappant à l’examen clinique et à l’endoscopie, elle retrouve également les atteintes ganglionnaires et les métastases. Elle aide ainsi à la classification TNM du cancer du nasopharynx et à la détermination des limites du champ d’irradiation. Elle contribue enfin à la surveillance post-thérapeutique. 1. Imagerie par résonance magnétique (IRM) : [11] L’IRM est nettement supérieure au Scanner dans l’évaluation de l’extension tumorale péri-nerveuse ou intra-spongieuse du cancer du cavum, elle permet une stadification plus précise (étude comparative IRM / Scanner rapporté par LIO et al sur 420 patients atteints de cancer du nasopharynx).

Tableau clinique Nerfs crânien atteints Extension tumorale locorégionale

Syndrome de la fissure orbitaire (fente sphénoïdale)

Syndrome de l’apex orbitaire Syndrome de la paroi externe

du sinus caverneux Syndrome de l’apex pétreux

Syndrome de Garcin

Syndrome du foramen jugulaire

(trou déchiré postérieur) Syndrome du carrefour

jugulohypoglosse (condylodéchiré postérieur)

Rétrostylien (sous-parotidien postérieur)

III IV,VI,VI Rarement le II si lésion localisée

à l’apex orbitaire II

III,IV,VI,VI Exophtalmie fréquente

V (névralgie), VI Atteinte extradurale unilatérale de

tous les nerfs crâniens IX, X, XII

IX, X, XI, XII

IX, X, XI, XII et sympathique

Antérosuperieure

Antérosuperieure et latérale

Latérale

Adénopathies compressives

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Protocole : Antenne tête-cou. Une séquence en écho de spin turbo (TSE) T2 haute résolution pour préciser les limites de la tumeur. Une séquence T1 sans injection et sans saturation du signal de la graisse centrée sur la base du crâne pour détecter une éventuelle extension tumorale aux structures osseuses. Une séquence T1 avec injection de Gadolinium et saturation du signal de la graisse (fat-sat) dans les plans axial et coronal pour l’analyse de l’extension tumorale en profondeur notamment en perinerveux et dans l’endocrâne. Une séquence axiale TSE T2 pour l’étude des aires ganglionnaires

Figure 25.

Cancer du cavum [73]

2. Scanner : Reste l’examen de référence pour faire le bilan pré thérapeutique du cancer du cavum permettant l’évaluation du volume tumoral ainsi que l’extension locorégionale, il s’agit d’une technique irradiante avec faible résolution de contraste nécessitant l’injection de produit de contraste iodé. On réalise une acquisition hélicoïdale qui s’étend depuis le crâne jusqu’à l’orifice supérieur du médiastin afin d’explorer la base du crâne, le cavum et l’ensemble des aires ganglionnaires cervicales. Une seconde acquisition sur le thorax voire sur l’abdomen en complément est toujours associée, à la recherche de localisations secondaires. Des reconstructions MPR (reconstruction multi-planaires) sont nécessaires dans les différents plans de l’espace, ainsi que des reconstructions en fenêtre osseuse à la recherche d’une lyse. [40-112]

a: coupe axiale pondérée en T2

b : coupe axiale pondérée en T1 + inj Gadolinium

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3. Bilan d’extension : 3.1 Bilan d’extension locorégionale : L’imagerie moderne en coupes, IRM et Scanner réalise une extension loco régionale du processus tumoral du nasopharynx (tableau7) ; elles permettent une stadification selon la classification TNM des carcinomes du nasopharynx de l’Union Internationale contre le cancer (UICC) 2002.

A. Vue Axiale : [73]

1. Extension aux fosses nasales. 2. Extension à la fosse ptérygopalatine à Travers le foramen sphénopalatin.

3. Extension au Processus ptérygoïde puis à la FPP.

4. Une extension de l'espace préstylien. 5. Extension à la fosse infra temporale. 6. Une extension de l'espace rétrostylien. 7. Postérieure à l'extension de l'espace rétro pharyngé.

B.Vue coronale : [73]

1. Extension au sinus sphénoïdal supérieure. 2. Extension supérolatérale à l'endocrâne à travers le foramen ovale. 3. Latérale extension à l'espace préstylien puis à la FIT. 4. Inférieure à l'extension de l'oropharynx puis à l'hypopharynx.

Figure 26. Voies d'extension du cancer cavum

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Tableau 7 : Voies d’extension des cancers du nasopharynx [41]

3.2 Bilan d’extension à distance : Les localisations secondaires des CNP sont particulièrement fréquentes durant les deux premières années suivant la fin du traitement, elles touchent par ordre de fréquence décroissante, des os (28,4%), les poumons (21,6%), et le foie (13,5%) [28]. La radiographie du thorax, l’échographie abdominale et la scintigraphie osseuse restent des examens clés du bilan d’extension d’un CNP. Des études récentes ont trouvé une sensibilité et une spécificité plus élevées du PET-CT par rapport à celle de la TDM, de la scintigraphie osseuse et de la tomographie par émission de positon [37-174]. 4. Sérologie virale : Le dosage des anticorps anti-EBV a été largement utilisé chez les patients atteints de tumeurs du nasopharynx. Différentes études ont montré que les anticorps anti –EBV IgA de type EA et VCA sont intéressants avec une augmentation spécifique des proliférations de type épithélial ayant une valeur prédictive de survenue de l`ordre de 6 mois à 1an. L`étude chinoise de Mai et al .Rapporte une sensibilité de 0,84 du marqueur viral dans le plasma / sérum [111]

Extension T1 T2a T2b : rupture fascia pharyngobasilaire

T3 : atteinte osseuse

T4

Antérieure - Fosses nasales +- fosses nasales Sinus de la face +- Fosses nasales et sinus

postérieure - Espace rétro-pharyngé +- rachis cervical, méningé

Inférieure - Oropharynx Muscles pré-vertébraux +- oropharynx

Rachis cervical +- oropharynx

hypo pharynx

Supérieure - - -

Sinus sphénoïdal

Dure mère Sinus caverneux Foramen ovale, rond, jugulaire, fissure orbitaire

supérieure Lyse osseuse

endocrânienne Latérale - - Espaces para pharyngés

Antérieur et postérieur Grandes ailes du

sphénoïde Orbite par la fissure infra-orbitaire ou l’éthmoïde Fosse infra-

temporale par la fente ptérygo-

palatine

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5. Les formes cliniques : 5.1 Les formes de l’enfant : Elles sont rares et représentent 25% des cancers cervico-faciaix de l’enfant. Le diagnostic est souvent tardif. Les signes cliniques du CNP de l’enfant sont similaires à ceux de l’adulte, dominés par les adénopathies cervicales qui peuvent être bilatérales dans 50% des cas. Dans plusieurs études, la majorité des enfants avec CNP ont une maladie localement avancée avec une incidence élevée des métastases à distance et moins de 10% sont diagnostiqués aux stades I ou II versus 20 à 40% chez l’adulte. 5.2 Les lymphomes : Représente 30% des localisations tumorales du cavum. Ils se révèlent le plus souvent par des adénopathies cervicales hautes mais sans symptomatologie douloureuse et sans atteinte des paires crâniennes.

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V. CLASSIFICATION

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Classification des tumeurs du cancer du nasopharynx: Plusieurs classifications existent, la plus usitée étant celle de l’AJC/UICC qui a subi plusieurs remaniements débutés en 1997, et ont débouché sur une version plus récente proposée en 2002 [146]. Ces dernières versions semblent supérieures à celle de Ho (1978) et de l’AJC 1987 avec une meilleure définition des groupes pronostiques aussi bien pour le T (tumeur) que le N (adénopathie). Le mauvais pronostic étant associé à l’atteinte orbitaire, à celle des nerfs crâniens, à l’extension endocrânienne (T4) ou à la présence d’adénopathies rétropharyngées. [92] Classification de JHC.Ho (Hong Kong) 1978: T1 : Tumeur limitée à la muqueuse du nasopharynx. T2: Tumeur étendue hors du nasopharynx (fosses nasales, oropharynx, muscles ptérygoïdiens troncs nerveux extra-crâniens). T3a: Tumeur avec extension osseuse en-dessous de la base du crâne mais incluant l’atteinte du plancher du sinus sphénoïdal. T3b: Tumeur avec atteinte osseuse de la base du crâne. T3c: Atteinte des nerfs crâniens. T3d: Extension aux orbites, au larynx ou l’hypopharynx, à la fosse sous temporale. N0: Absence d’adénopathie palpable. N1 : Adénopathie(s) limitée(s) au tiers supérieur du cou (I), mobile(s) ou fixée(s), uni ou bilatérale(s). N2: Adénopathie(s) palpable(s) dans la zone cervicale moyenne (II), mobile(s) ou fixée(s), uni ou bilatérale(s). N3: Adénopathie(s) palpable(s) dans la région sus claviculaire (III), mobile(s) ou fixée(s), uni ou bilatérale(s). Stade I: T1N0. Stade II: T2N0, T1N1, T3N2, T2N2. Stade III: T3N0, T3N1, T3N2, T2N2. Stade IV: Tous cas N3 quelle que soit T Stade V : Cas avec métastase. Classification TNM de l’UICC 1997 :

(Union International de Classification des Cancers) T : Tumeur primitive. Tx: Aucun renseignement pour classer T. T1: Tumeur occupant une seule région du cavum. T2: Extension de la tumeur au tissu lisse de l’oropharynx et / ou des fosses

nasales. T2a: Sans extension para pharyngée. T2b: Avec extension para pharyngée. T3: Extension à la base du crâne / ou aux nerfs crâniens.

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N: Adénopathie. Nx: aucun renseignement pour classer N. N0: Pas de ganglions palpables. N1: Adénopathie cervicale homolatérale unique ≤ 6cm de diamètre. N2: Adénopathies cervicales bilatérales ≤ 6cm de diamètre. N3: N3a: Adénopathie cervicale > 6cm de diamètre. N3b: Adénopathies sus claviculaires. M: Métastase. Mx: Aucun renseignement pour classer M. M0: Pas de métastase. Classification TNM de l’UICC 2002 (Union International de Classification des Cancers). T. Tumeur primitive. T1 : Tumeur limitée au cavum. T2 : extension vers les tissus mous de l’oropharynx et / ou des fosses nasales. T2a : Sans extension para pharyngée. T2b : Avec extension para pharyngée. T3 : Envahissement des structures osseuses et / ou des sinus paranasaux T4 : Extension endocranienne et / ou atteinte des nerfs crâniens, de la fosse infratemporale et / ou de l’hypopharynx et / ou de l’orbite. N. Adénopathie. N0 : Absence de ganglions cervicaux. N1 : Ganglions homolatérale < 6cm. N2 : Envahissement ganglionnaire bilatéral < 6cm. N3 : N3 a : Envahissement ganglionnaire > 6cm N3 b : Extension des adénopathies à la région sus claviculaire. M. Métastase. M 0 : Pas de métastase à distance. M1 : Présence de métastase à distance. Stades. Stade I : T1N0 M0. Stade II A : T2a, N0, M0. Stade II B : T1 N1, M0 ou T2a N1 M0 ou T2b N0-1 M0 Stade III : T1-N2 M0 ou T2a, 2b, N2 M0 ou T3 N0-1-2 M0 Stade IV A : T4 N0-1-2 M0 Stade IV B : Tout T N3 M0 Stade IV C : Tout T Tout N M1 Il existe une nouvelle classification TNM de l’UICC 2009 qui est en coure de validation.

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VI. FACTEURS PRONOSTIQUES

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1. Facteurs pronostiques: Différents éléments permettant d’identifier les facteurs pronostiques. 1.1 Tumeurs : La plupart des études ne montrent pas de différence dans l’évolution clinique selon l’extension à l’intérieur du rhinopharynx (T1 versus T2 UICC 1987) [143] justifiant le regroupement de ces stades dans la classification (UICC 1997) en stade T1. Bien que le taux de rechute locale soit clairement plus élevé pour les lésions classées T3 et T4, on note pour ces stades des différences de pronostic en fonction des structures envahies [128-140-141]. Ainsi, l’atteinte des nerfs crâniens présente un impact majeur sur la probabilité de contrôle local et la survie, qu’il y ait ou non une association avec un envahissement osseux [68-148]. L’extension intracrânienne est également associée à une très faible probabilité de survie .Une redéfinition des paramètres pronostiques incluant les données scanographiques a été proposée [116-156] et est en partie incorporés dans la classification UICC 2002. 1.2 Adénopathies: L’envahissement ganglionnaire cervical est un facteur pronostique majeur qui influence la probabilité de survie et le contrôle locorégional [15-97] dont deux éléments sont important la taille supérieure à 6cm et le niveau d’envahissement gonglionnaires (cervical supérieur, moyen et inférieur). 1.3 La biopsie ganglionnaire: La réalisation d’une biopsie exérèse ganglionnaire n’influence pas la survenue de métastase à distance. 1.4 Age et sexe : [47] L’influence de l’âge au diagnostic est controversée, avec un pronostic qui serait meilleur chez l’enfant après ajustement aux stades, bien que des résultats contraires aient également été rapportés. Les femmes ont tendance à présenter un pronostic plus favorable dans la majorité des séries. 1.5 Histologie : Les carcinomes bien différenciés (Type I de l’OMS) présentent un pronostic défavorable. Dans les séries chinoises l’importance de ce facteur est difficile à mettre en évidence, compte tenu de la rareté de cette forme histologique. En revanche, dans les séries occidentales où le type I est largement représenté, cette forme histologique est associée à une réduction du contrôle local et de la survie.

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1.6 Marqueurs sériques : [48] Le taux initial et les variations des titres d’anticorps circulants anti-EBV en cours du traitement ne sont généralement pas prédictifs de l’évolution à long terme. La valeur de la sérologie dans le suivi est également limitée. Cependant une fois la rémission clinique obtenue, une élévation de la sérologie est suggestive de rechute. 1.7 Autres facteurs : La protéine ZEBRA, qui est impliquée dans le passage de la forme latente au cycle productif et la surexpression de HER2 et de EGFR sont également des facteurs pronostiques.

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VII. TRAITEMENTS

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1. Traitement : Du fait de l’impossibilité d’obtenir une résection carcinologiquement satisfaisante de ces tumeurs proches de la base du crâne, la radiothérapie est la principale modalité thérapeutique en raison de la grande radiosensibilité des carcinomes du nasopharynx et en particulier des UCNT ce qui permet un taux de contrôle locorégional satisfaisant amélioré récemment par l’association à la chimiothérapie concomitante pour les lésions avec atteinte ganglionnaire cervicale étendue (N2-N3) ou avec un important volume tumoral (T4) [123] . 1.1 Radiothérapie: Le but de la radiothérapie est la stérilisation (destruction- éradication) des cellules cancéreuses, tout en épargnant le mieux possible les organes ou les tissus sains avoisinants. la radiothérapie utilise des rayonnements ionisants. En pratique, elle utilise essentiellement des photons et des électrons, dont les capacités de pénétration dans les tissus sont différentes. Pour le cancer du rhinopharynx, les énergies de photons employées varient de 4 à 6 MV et celle des électrons de 6 à 15 Mev. Les rayons gamma du cobalt 60 sont aussi employés avec des énergies de 1,25 Mev. La dose de radiations ionisantes s’exprime en grays (gy) densité massique d’énergie D= équivalente à l’énergie absorbée par une masse de matière donnée (1gy = 1j/kg). 1.1.1 Mécanisme d’action des radiations ionisantes: On distingue les effets physiques, extrêmement rapides, cette phase physique est suivie par une phase dite « physico-chimique » où entrent en jeu des réactions chimiques liées essentiellement à la coupure des molécules d’eau. Ces cassures entraînent la formation des « radicaux libres ». Ainsi les molécules des cellules vivantes peuvent être lésées soit par une « action directe » des particules ionisantes soit par une action indirecte due aux réactions induites par les radicaux libres issus de la radiolyse de l’eau. 1.1.2 Rayon et le cycle cellulaire: Le cycle cellulaire se décompose en 4 phases : la phase G1 de durée variable qui suit la mitose, la phase S (synthèse) phase de réplication de l’ADN, la phase G2 et enfin la phase M (mitose). Les cellules hors cycle sont dites « en G0 ». La radiosensibilité des cellules est maximale durant les phases G2 et M et minimale en S. 1.1.3 Radiothérapie et oxygène: [18-66-100] L’oxygène est indispensable à l’action biologique des radiations ionisantes. En absence d’oxygène (anoxie), les cellules sont moins sensibles aux radiations ; il a été démontré que la dose nécessaire pour détruire une cellule doit être 2,5 à 3 fois plus élevée en hypoxie que dans des conditions normales d’oxygénation.

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L’anémie est un facteur pronostique négatif sur la réponse et la survie après une radiothérapie. Une hémoglobinémie inférieures à 13g/dl peut être associée à des zones d’hypoxie tumorale, cette dernière va être radio résistante si elle reçoit une dose unique, par contre la cellule cancéreuse hypoxique peut passer d’un compartiment hypoxique vers un compartiment oxygéné (réoxygénation tumorale). 1.1.4 Préparation du traitement: [110] La mise en route de la radiothérapie nécessite une prise en charge spécifique buccodentaire avec examen minutieux complété par des soins dentaires. Toutes les dents mais particulièrement celles qui sont comprises dans les champs d’irradiation, doivent être minutieusement évaluées, une étude menée au Royaume Uni a révélé que seulement 11,2% des patients consultaient leur dentiste régulièrement avant leur maladie. La confection de gouttières porte gel fluoré, est un élément clé de la protection dentaire ceci, pour prévenir la détérioration dentaire et diminuer le risque de complication. [110] La pratique, lors de la radiothérapie de bains de bouche permet de diminuer la fréquence et l’intensité des complications muqueuses oropharyngés. L’élimination de tous matériaux incompatibles avec les rayonnants. 1.1.5 Radiothérapie externe: L’objectif d’une radiothérapie est de délivrer une dose suffisante et la plus homogène possible à la tumeur tout en préservant au mieux les tissus sains avoisinants et notamment les organes à risque, organes pour lesquels on ne peut dépasser certaines doses sans risquer des complications. 1.1.5.1 Volume cible: Sa détermination est une étape capitale pour la réalisation d’un acte en radiothérapie, elle est précisée de façon très claire dans les dernières recommandations de l’ICRU (International Commission Radiation Units) [82] Volume tumoral macroscopique (Gross Tumour Volume, GTV): Il comprend l’ensemble des lésions tumorales, mesurables, palpables ou visibles avec les moyens actuels d’imagerie. Il correspond à ce que l’on appelait « la tumeur » en première approche, révélant une concentration élevée de cellules tumorales. Volume cible clinique (Clinical Target Volume, CTV): Il comprend l’ensemble du volume cible dans lequel on veut éradiquer la maladie cancéreuse macroscopique et microscopique. Il est défini selon les mêmes principes que le volume tumoral macroscopique, avec une marge de sécurité définie autour du volume tumoral macroscopique. Volume cible prévisionnel (Planning Target Volume, PTV): Il est défini à partir du volume cible anatomo-clinique, et d’une marge de sécurité prenant en compte toutes les incertitudes liées au patient, à la mise en place et, à

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l’équipement. Pour des raisons évidentes, les marges peuvent ne pas avoir la même importance dans toutes les directions. En outre, ce volume peut être limité dans certaines directions à cause de la tolérance des organes à risque. 1.1.5.2 Organes à risque (OAR) et leurs contraintes de dose: Tronc cérébral : dose maximale 50 Gy. Nerf optique, chiasma : dose maximale 54 Gy. Moelle épinière cervicale : dose maximale 45 Gy. Cerveau (lobe temporal) : 60 Gy. Œil : Dose moyenne < 35 Gy. Parotide controlatérale : Dose moyenne < 30 Gy. Articulation temporo-mandibulaire : Dose maximale < 65 Gy. Conduit auditif, oreille moyenne et interne : Dose maximale de 50 à 55 Gy si l’extension loco régionale le permet. Langue (hors PTV) : Dose maximale de 55 Gy. Larynx sain : Dose maximale de 20 Gy. Thyroïde à protéger. 1.1.5.3 La simulation: Le volume cible ainsi défini est le plus souvent invisible en radiologie classique, il faut donc le situer par rapport à des repères anatomiques pour déterminer les limites géométriques du faisceau d’irradiation. Ce repérage est réalisé avec un appareil de simulation ou simulateur (classique, simulateur scanneur, scanneur–simulateur). La simulation est une étape essentielle au cours de laquelle les paramètres de traitement seront déterminés : l’angle de bras, plan de table, profondeur du traitement, les dimensions des champs, les angles du collimateur… Technique d’irradiation du cancer du nasopharynx: Quelque soit l’indication de la radiothérapie, la technique d’irradiation de base est la même, seuls varient les volumes cibles traités ainsi que les doses délivrées, le problème essentiel étant de minimiser les séquelles et les complications par une technique rigoureuse en respectant les organes critiques. Trois principales techniques sont possibles suivant les équipements ou l’accès à l’imagerie :

Traitement par deux faisceaux latéraux opposés, réduction successive et

champ antérieur sus claviculaire, dont les limites sont déterminées par rapport à des repères cliniques et osseux (2D)

Traitement par deux faisceaux latéraux opposés : - La limite supérieure est au milieu du sinus sphénoïdal ou à la base de la selle

turcique. - La limite inférieure est à l’os hyoïde ou à la branche horizontale du maxillaire

inférieure.

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- La limite antérieure est à mi-mandibule. - La limite postérieure inclue les ganglions spinaux (tangente les apophyses

épineuses). Les caches : - Cache oculaire : si on dépasse le rebord orbitaire externe - Cache occipital : à 2 cm de la selle turcique. - Cache mandibulaire si nécessaire. Traitement par deux faisceaux latéraux réduits : Ils sont utilisés lors de la réduction postérieure en général après 40 Gy pour exclure la moelle épinière du champ d’irradiation : Les limites supérieures, inférieures et antérieures sont les mêmes que les initiaux par contre la limite postérieure est avancée à mi-corps vertébral. Champs antérieur sus claviculaire : - Limite supérieure : est jointive aux champs latéraux lorsqu’elle coupe une

adénopathie, dans le cas contraire un intervalle de 5mm à la peau évite tout risque de recoupement avec le volume supérieur.

- Limite inférieure : se situe à 1cm sous l’articulation stèrno-costale ou stèrno claviculaire.

- Limite latérale : Jonction 2/3 interne et le 1/3 externe des clavicules. Les caches : - Médian médullaire protège la moelle et le larynx. - Pulmonaires sous les clavicules. Champs cervicaux réduits : Les obliques : l’utilisation de faisceau d’électron de 9-12Mev permet à la fois : - de poursuivre l’irradiation des chaînes spinales supérieures sans danger pour la moelle. - d’homogénéiser la dose au niveau des chaînes cervicales postérieures irradiées par le champ cervical antérieur. - de compléter l’irradiation d’une ou de plusieurs adénopathies dans un volume réduit après une dose de base délivrée à l’ensemble des chaînes cervicales. Traitement avec simulation virtuelle: Radiothérapie conformationnelle

en 3 dimensions (RC3D) La radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle est une irradiation transcutanée, dans laquelle le volume traité est adapté au volume-cible reconstruit en 3 dimensions à partir d’une imagerie multimodale. La mise en œuvre de cette technique fait appel à : - Des moyens assurant la reproductibilité du traitement (immobilisation du patient, contentions…) - Une imagerie tridimensionnelle de la totalité du volume irradié (scannographie, éventuellement complété par IRM, TEP avec fusion d’images…) - La délimitation des contours des volumes cibles et des organes à risque. - Une balistique et une collimation personnalisée des faisceaux.

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- Un contrôle de la reproductibilité du traitement (imagerie portale, gammagraphie). Traitement avec simulation virtuelle : Radiothérapie conformationnelle

avec modulation d’intensité (RCMI) Il s’agit d’une modulation volontaire de la dose dans l’espace, faisceau par faisceau, pour contrôler celle-ci en chaque point du patient, elle est intimement liée à la radiothérapie de conformation. Cette modulation peut être statique, faisant alors appel à des filtres en coin (modulation en 1 dimension), ou à des compensateurs (modulation en 2 dimensions). Avec les accélérateurs modernes, une modulation dynamique peut être réalisée en superposant plusieurs formes de faisceaux pendant une séance unique, celles-ci ayant été calculées afin d’obtenir la déformation des isodoses recherchées. Cette technique a pour but d’optimiser la dose délivrée dans le volume tumoral tout en limitant au maximum la dose aux tissus sains.

Figure 27. Une coupe représentatif dosimétrique d’un plan passant par le nasopharynx d’un patient atteint d’un NPC [84]

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a b

c d

Figure 28. RCMI du cancer du rhinopharynx [84]

a) Représente une coupe passant par le cavum b) Représente une coupe passant par le palais c+d) Représentent une coupe passant par la cavité buccale visualisant la distribution de dose pour les adénopathies cervicales bilatérales.

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e f

g h

Figure 29. RCMI du cancer du rhinopharynx [84] e+f) coupes passant par le larynx représentant une distribution de dose. g) coupe frontale de la sphère ORL représentant une distribution de dose. h) coupe sagittale de la sphère ORL représentant une distribution de dose.

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1.1.5.4 Variantes du fractionnement: La tumeur primitive est irradiée par deux faisceaux latéraux, opposés, d’un accélérateur linéaire de 4 à 6MV ou d’un appareil de télécobaltothérapie [20- 27]. Dans certaines institutions, un faisceau antérieur est ajouté pour uniformiser la dose dans les tumeurs qui présentent une extension vers les fosses nasales [27-96] mais d’autres techniques utilisent deux faisceaux antéropostérieurs [27] ou une arcthérapie [27]. Dans le cadre des petites tumeurs ces techniques permettaient de diminuer la dose dans les glandes salivaires, les oreilles internes, le tympan et les articulations temporo-maxillaires.La dose totale délivrée varie de 65 Gy à 70 Gy, délivrée, par fractions de 1,8 à 2 Gy, cinq fois par semaine. Les aires ganglionnaires supérieures sont irradiées par des faisceaux latéraux qui sont réduits en arrière à la dose de 45 Gy afin de protéger la moelle. La partie postérieure des aires ganglionnaires supérieures est alors irradiée par des faisceaux d’électrons d’énergie variable. Les aires ganglionnaires cervicales basses et moyennes sont irradiées par un faisceau antérieur de photons en jonction avec les faisceaux latéraux. En l’absence d’envahissement parapharyngé latéral ou postérieur, un cache médian permet de protéger le larynx, la moelle et la partie basse du pharynx. Une dose dite prophylactique, en l’absence d’atteinte ganglionnaire, de 45 Gy à 50 Gy en 4,5 à 5 semaines est considérée comme suffisante mais, en cas d’envahissement, un complément de 15 à 20 Gy en 1,5 à 2 semaines est nécessaire dans les zones initialement envahies. Des caches personnalisés sont confectionnés afin de protéger les régions anatomiques saines à distance de la maladie. Plusieurs études randomisées ont montré la supériorité de la technique hyperfractionnée dans les cancers otorhinolaryngologiques par rapport à la radiothérapie classique [165-106]. Dans les NPC, un traitement par deux fractions de 1,6 Gy 5 j/semaine jusqu’à 38,4 Gy avec 2 semaines d’arrêt puis complément jusqu’à 70-72 Gy a été utilisé. Le taux de contrôle local à 5 ans était de 85 % versus 52 % pour le traitement classique et la survie globale à 5 ans de 85% versus 53%. Le contrôle local et la survie semblent également meilleurs après radiothérapie bifractionnée de 1,5 Gy par fraction à 6 heures d’intervalle, les premières, cinquième et sixième semaines de radiothérapie et une radiothérapie classique pendant les trois autres semaines pour des NPC stade IV. Les taux de survie globale et de survie sans récidive (SSR) à 3 ans étaient de 73,6 % et de 92,8 % pour des doses totales de 72-74 Gy. La toxicité aiguë est plus importante qu’avec l’irradiation classique, dominée par les mucites et les radioépithélites grade III, précoces, à la fin de la première semaine [106].

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1.1.6 Curiethérapie : [121] La curiethérapie, volontiers associée à la radiothérapie externe est une arme de choix dans le traitement des cancers de la sphère ORL. Dans le cancer du cavum, elle permet une augmentation focalisée de la dose d’irradiation délivrée, soit à bas débit soit à haut débit. L’application fait appel à une sonde endotrachéale pédiatrique portant des sources radioactives ou un dispositif utilisant l’iridium 192 appliqué sous anesthésie locale. Les doses administrées varient de 6 à 24 Gy en deux à cinq fractions après l’irradiation externe. Le taux de contrôle local de l’association radio-curiethérapie est supérieur à 90% avec une bonne tolérance. Taheri–Tadoka et al [149] rapportent leur expérience du traitement de 8 patients stade IV par IMRT associée à une curiethérapie. Les doses prescrites au nasopharynx étaient de 72,6 Gy, 66 Gy et 52,8 Gy en 33 fractions VS 72 Gy pour le traitement en 3D-RT, l’IMRT-curiethérapie s’est révélée supérieure en terme de dose moyenne équivalente uniforme (67 VS 63,7 Gy, P=0,016). 1.1.7 Complication de la radiothérapie [26- 30- 31-32] : Toxicité aigue : La toxicité aigue survient dans les premières semaines de la radiothérapie, et peut durer plusieurs semaines après la fin de l’irradiation. Les effets secondaires aigus pendant l’irradiation sont constants, mais leur intensité et leur durée varient selon la dose et la proportion de volume de l’organe concerné par l’irradiation. Sous maxillite ou parotidite Dans 5% des cas, les toutes premières séances de radiothérapie sont marquées par un œdème des glandes salivaires, qui concerne plus fréquemment les glandes sous-maxillaires que les glandes parotides. Radiomucite La radiomucite débute, généralement, par un exanthème au-delà de 10 Gy délivrés en fractionnement classique. Après 20 à 30 Gy, une dysphagie oblige les patients à modifier leur alimentation, en la mixant ou en favorisant une alimentation semi-liquide. Radiodermite La radiodermite se présente dans un premier degré sous la forme d’un érythème. La destruction des cellules basales épidermiques se traduit par un aspect de desquamation sèche. Une crème cicatrisante émolliente et sans alcool ni parfum, appliquée après les séances, permet d’atténuer ces effets. A un stade plus avancé, une desquamation exsudative traduit l’incapacité de réparation de l’épiderme, accompagnée de douleurs et de d’hyperesthésie au moindre contact. A ce stade, des applications régulières d’éosine aqueuse aident à la cicatrisation.

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● Xérostomie aigue Les parotides, principalement, et les glandes sous-maxillaires, produisent 70% à 80% de la salive, La contribution des glandes sublinguales est de 2 % à 5%. Le reste de la salive est apporté par les glandes salivaires accessoires. Les cellules salivaires sont très sensibles aux radiations, puisqu’elles peuvent être détruites dès la dose de 10 Gy. La xérostomie dépend du volume de glande salivaire irradié. Perte de goût L’irradiation des papilles gustatives et la xérostomie éventuellement associée à une mycose expliquent la dysgueusie quasi constante ; elle est aussi majorée par l’utilisation de chimiothérapie (comme les sels de platine ou les taxanes) concomitante à la radiothérapie. La récupération du goût s’effectue dans les mois qui suivent la fin de la radiothérapie, parfois de façon incomplète. Effets secondaires tardifs : Les séquelles tardives surviennent dans les mois et les années qui suivent la fin de la radiothérapie. Des phénomènes de dévascularisation sont mis en cause, conduisant à un risque de nécrose des tissus irradiés. Elles sont majorées par l’hypofractionnement, c’est-à-dire des doses par séances supérieures à 2 Gy. Une classification internationale SOMALENT (Subjective / Objective / Management / Analytic – Late Effects of Normal Tissues) permet une cotation des effets tardifs, établie conjointement par la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et le Radiation Therapy Oncologie Group (RTOG) américain. [102] Les effets à long terme sont dominés par : La fibrose/sclérose cervicale gradée selon (RTOG) et observé dans 30% des cas, [173], probablement plus important chez l’enfant, secondaire aux doses élevées de radiothérapie administrées (>70 Gy), et accentuée par l’association à une chimiothérapie [23] L’hyposialie est présente dans plus de (80%) des cas, rarement sévère (25%) est en rapport avec l’irradiation des parotides, source de plus de 50% du flux salivaire [93,173] Des caries dentaires, prévenues par l’utilisation régulière et systématique à vie des gouttières fluorées. Une obstruction nasale chronique par rhinite croûteuse, motivant la prescription de gouttes nasales ou de sérum physiologique en instillations nasales [113]. L’ostéoradionécrose touche 2,7% des patients selon Cheng et al. [29]. L’hypoacousie par otite séreuse secondaire à la fibrose obstructive de la trompe d’Eustache est observée dans plus de 60% des cas [173]. Le trismus secondaire à la fibrose musculaire ou de l’articulation temporomandibulaire survient dans les 3 ans après traitement et peut être sévère et serré dans moins de 20% des cas [98-175-173].

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La radionécrose cérébrale, affectant le plus souvent la région frontotemporale et concernant moins de 1% des patients [93]. Chez les patients traités dans l’enfance [65] peuvent s’observer des troubles localisés de croissance osseuse des os de la face. Les troubles les plus fréquents sont représentés par une dysmorphie craniofaciale secondaire aux défauts de croissance osseuse associant une hypotrophie du menton et des maxillaires et un petit cou.

Figure 30. xerostomie Radio-induites [14]

Figure 31. Caries dentaires secondaires à la radiothérapie [14]

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1.2 Chimiothérapie: Le taux de contrôle local et celui de la survie globale des patients atteints de cancer de nasopharynx localement évolué sont décevants alors que la radiothérapie classique, est considérée comme efficace sur les tumeurs du cavum[1-77-94-95-127-138-153-155]. Les difficultés techniques de la radiothérapie [7-36-53-59] additionné au risque de rechute métastatique [1-7-133], ont incité à revoir l’impact de l’utilisation de la chimiothérapie en situation adjuvante ou néoadjuvante. Cette approche a été confortée par les résultats d’essais randomisés significatifs qui incluent des patients atteints de cancer de la sphère ORL. Les résultats avaient montré une diminution sensible du taux de dissémination métastatique [54-72]. Toutefois, ces résultats restent encore controversés dans les cancers du cavum [27-154-155] et cela bien que l’association des sels de platine à la radiothérapie ait augmenté les taux de survie globale des patients atteints de cancer du cavum localement évolués, Sans toutefois que le rôle de la chimiothérapie sur le contrôle local n’ait été clairement établi [4-34-42-63-76]. 1.2.1 La chimiothérapie adjuvante : La chimiothérapie adjuvante dernière née de l’arsenal thérapeutique a souvent été relégué aux seconds plans intervenant toujours après l’irradiation ce qui a permis de la nommée adjuvante. Les premières expériences ont été souvent décevantes, l’explication de ces échecs était due au fait que l’exploitation de ces deux armes intervenait dans des espaces temps inadéquat. Quelques essais ont été réalisés dans le cancer du cavum, ces essais ont donné des résultats peu convaincants [88-158-176-135], car la chimiothérapie adjuvante n’a pas montré clairement de bénéfice en termes de contrôle local et de survie globale. Dans le but de ne pas augmenter l’intervalle de temps entre le diagnostic et la radiothérapie, une chimiothérapie adjuvante à une radiothérapie a été proposée dans le cancer du cavum. Rahima et al. Ont comparé dans une série de 77 patients ceux qui avaient eu une radiothérapie exclusive et ceux qui en plus de l’irradiation avaient reçu six à 12 mois d’une chimiothérapie associant du cyclophosphamide, du méthotrexate, du 5- uoro-uracile ou de la bléomycine. Il y avait une différence statistiquement significative en termes de survie globale, de survie sans récidive et d’incidence de métastases, en faveur du groupe qui avait reçu la chimiothérapie, respectivement 61,4 % et 83,3 % (p = 0,02), 49,7 % et 77 % (p = 0,05) et p < 0,05

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Tableau 8: Résultats de la chimiothérapie adjuvante [123].

Séries Nombre de Protocole, nombre Chimiothérapie Taux de survie Taux de survie Taux de

patients

de patients sans

rechute globale Dissémination Métastatique

Dimery et al. 103 RT : 69 Cyclophosphamide RT : 44 % Médiane de

survie RT : 11%

Ou Méthotrexate RT-CT : 78

% RT : 67 mois RT-CT : 17,5%

RT-CT : 34 5-fluoro-uracile p < 0,001 RT-CT : 111

mois p = 0,41 Bléomycine p = 0,04 Ou Méthotrexate Cisplatine Bléomycine

Khoury et al. 52 RT : 38 À base de cisplatine NP À 3 ans NP

Ou RT : 35% RT-CT : 14 RT-CT : 86% NS

Rahima et al. 91 RT :66 Cyclophosphamide À 3 ans : À 3 ans : NP Ou Méthotrexate RT : 49,7 % RT : 61,4 %

RT-CT : 25 Ou RT-CT : 77

% RT-CT : 83,3 % 5-fluoro-uracile p < 0,05 p < 0,05 Bléomycine

Tsujii et al. 77 RT : 55 Cyclophosphamide À 5 ans : NS NP Ou Méthotrexate RT : 35 %

RT-CT : 22 UFT RT-CT :

50% p < 0,01

Rossi et al. 229 RT : 116 Vincristine À 4 ans : À 4 ans :

Environ 50% dans les

deux bras Ou Cyclophosphamide RT : 55,8% TR : 67,3%

RT-CT : 113 Adriamycine RT-CT : 57,7 % RT-CT : 58,5 %

p = 0,45 p = 0,13

*: étude non randomisée ; ** : essai randomisé NP : non précisé ; RT : radiothérapie seule ; RT-CT : radiothérapie et chimiothérapie adjuvante ; NS : différence non signicative.

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1.2.2 La chimiothérapie néoadjuvante : Vers la fin des années 70, des produits de plus en plus variés et efficaces ont été proposé aux oncologues, et les résultats encourageants ont été observés par l’introduction de nouveaux protocoles mono ou multi produit. Ainsi d’adjuvante qu’elle était la chimiothérapie a permis l’essor de nouveau concept celui de la chimiothérapie néoadjuvante, cette technique d’association fait toujours ce succédé les deux armes (ce qui a permis d’introduire la notion de séquence). Les premiers essais de chimiothérapie néoadjuvante contenant au moins un sel de platine délivraient deux ou trois cycles de chimiothérapie toutes les trois semaines. Les résultats étaient très encourageants (tableau 10) avec des taux de réponse de 53 à 98 %. La toxicité était en général acceptable [6-105-38- 50-61-150]. Dans l’essai du Dana Farber, 24 patients atteints de tumeur de stade IV ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine suivie de radiothérapie. La durée de surveillance médiane était de 42 mois. Le taux de réponse globale à la chimiothérapie était de 75 % et le taux de survie sans maladie à deux ans de 57 % [38]. À l’Institut Gustave Roussy, 39 patients atteints d’une tumeur classée N3 ont été traités par trois cycles de chimiothérapie néoadjuvante associant bléomycine, épirubicine et cisplatine (BEP) qui ont permis d’obtenir un taux de contrôle local de 98 %. Avec une durée de surveillance médiane de 50 mois, le taux de survie globale était de 64 % [105]. Dans la même institution, 30 patients atteints d’un cancer localement évolué ont reçu deux cycles de chimiothérapie néoadjuvante associant cisplatine, 5- uoro-uracile et bléomycine puis une radiothérapie de 70 Gy en deux parties égales séparées par une 3e cure du même protocole de chimiothérapie. La toxicité était acceptable. Avec une durée de surveillance médiane de 55 mois, le taux de survie globale était de 52 % [65]. Ainsi et globalement si la chimiothérapie néoadjuvante n’a pas permis d’améliorer clairement les taux de contrôle local ou métastatique et de survie par rapport à la radiothérapie seule, la chimiothérapie à base de sel de platine et d’anthracyclines a été utilisé principalement dans les carcinomes indifférenciés avec un taux de réponse complète de l’ordre de 20% et plus (selon G Noel et al [123]).

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Tableau 9: Résultats de la chimiothérapie néoadjuvante [123]

* essai phase II randomisé ; CT + RT: Study Group ; NP : non précisé ; RT : radiothérapie ; SG : survie globale ; SSR : survie sans récidive. Chimiothérapie et radiothérapie ; INCSG : International Nasopharynx Cancer 1.2.3 Les traitements associant une chimiothérapie néo adjuvante et une chimiothérapie adjuvante: Concernant Les traitements associant une chimiothérapie néo adjuvante et une chimiothérapie adjuvante, l’état de recherche actuelle est particulièrement celle entreprise au Prince of Wales Hospital, ne recommande pas ce TRT dans le cancer du cavum. La possibilité d’obtenir une réduction tumorale par une chimiothérapie néo adjuvante et une réduction de l’incidence des métastases par un complément de chimiothérapie adjuvante a conduit à associer ces deux types de chimiothérapie. Au Prince of Wales Hospital, 82 patients atteints d’un cancer localement évolué ont été randomisés entre une radiothérapie exclusive et une radiothérapie associé à deux cycles de chimiothérapie néo adjuvante et quatre cycles de chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie comportait du cisplatine et du 5- uoro-uracile.

Série Nombre de

patients Chimiothérapie Taux de réponse Taux de RC à la Taux de survie

complète(RC) et de chimiothérapie et

réponse partielle (RP) à la radiothérapie

à la chimiothérapie %

Atichartakarn et al. 28 Cisplatine NP 82% 64% (SG)

5-fluoro-uracile

Azli et al. Cisplatine RC : 10 % 93% 57 %(SG) à 4ans

Bléomycine RP : 73 %

5-fluoro-uracile

Bachouchi et al. 39 Bléomycine RC : 66 % 100% NP

Epirubicine RP : 32

Cisplatine

Clarck et al. 24 À base de cisplatine RC : 29 % 77% 57% SSR à 2 ans

RP : 46 %

Dimery et al. 43,47 Cisplatine RC : 20,5 % 86% 80% SG à 2 ans

5FU RP 72,70% 67,4% SG à 6 ans

Garden et al. 65 Cisplatine RC : 11 % 64% 68% SG à 5 ans

5-fluoro-uracile RP : 75 %

Geara et al. 61 Cisplatine RC : 18 % 64% 69% SG à 5 ans

5-fluoro-uracile RP : 61%

Hong et al. 30 Cisplatine RC : 4 % 60% 71% SG à 4 ans

5-fluoro-uracile RP : 75%

INCSG * CT + RT : 171 Bléomycine RC : 47 % CT-RT : 55 % Pas de différence de

médiane de survie.

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Avec une durée médiane de surveillance de 28 mois, il n’y avait pas de différence en terme de contrôle local, de survie globale et de rechute à distance. Il n’y avait pas non plus de différence de sites de rechute entre les deux groupes. Au total en dehors d’une augmentation suggérée de la survie sans maladie, l’association d’une chimiothérapie néo adjuvante et adjuvante dans le traitement des cancers du cavum n’est pas actuellement recommandée en dehors d’essais prospectifs randomisés. 1.2.4 La radio-chimiothérapie concomitante: 1.2.4.1 Introduction Afin d’éviter toute confusion avec le traitement en alternance de la chimiothérapie néoadjuvante avec la radiothérapie puis la chimiothérapie adjuvante, nous parlerons de la radio chimiothérapie concomitante. Tenant compte des expériences associatives de chimiothérapie et de radiothérapie avec les aléas thérapeutiques qui on été identifiés ; soit ceux qui étaient du à la chimiothérapie avec une perte en termes d’éradication des micro métastase, soit ceux due à la radiothérapie avec la possibilité de perte en termes de contrôle local. Pour cela de nombreux travaux se sont attachés à limiter la réparation des lésions radio-induites de l’ADN dans la tumeur. C’est ainsi que l’un des moyens les plus efficaces est sans doute d’associer des molécules cytotoxiques au moment de l’obtention des lésions radio- induites. Nous expliquerons le processus et les mécanismes d’action ultérieurement des associations radio chimiothérapie qui possèdent trois avantages théoriques : La coopération spatiale (la radiothérapie traite la maladie locorégionale alors que la chimiothérapie vise éventuelle micro métastases). Une additivité des effets antitumoraux . Une potentialisation (supra-additivé) éventuelle d’une des modalités par l’autre. L’expérience de la chimio-radiothérapie dans les cancers du nasopharynx a été limitée jusqu’à récemment du fait du risque de mucite et de myélosuppression comme cela avait été observé dans les premiers essais de traitement concomitant dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures avec l’utilisation du 5- Fluoro-uracile, du cisplatine ou de la mitomycine C. D’autre part, deux essais de phase II de chimiothérapie concomitante à la radiothérapie, mais ne contenant pas de cisplatine, n’avaient pas montré d’augmentation de la durée de survie globale [147-35]. Le cisplatine a clairement un avantage comme chimiothérapie d’association car le champ de sa toxicité ne recouvre pas celui de la radiothérapie. Un ensemble d’expériences a montré que le cisplatine inhibait la réparation des cassures sublétales ou potentiellement létales, favorisait la réoxygénation, et donc le recrutement des cellules en phase de prolifération et radiosensibilisait les cellules hypoxiques.

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Le cisplatine ou cis-diaminedichloroplatine(II) (CDDP): est un complexe à base de platine appartenant à la classe des composés alkylant l'ADN, en se fixant sélectivement sur les bases puriques de l'ADN (A ou G) il induit une variation de la conformation locale du double brin d'ADN. Cette déformation inhibe la réplication et la transcription de l'ADN en ARN, entrainant par ce biais la mort cellulaire.

Effets secondaires:

Toxicité digestive : très émétogène , il convient systématiquement de lui associer un corticoide avant la perfusion , voire un anxiolytique pour éviter les vomissements anticipés lors des différentes cures.

Toxicité rénale : quasi constante , nécessite une hyper-hydratation par voie veineuse. Creatinine sanguine et calcul de clairance avant chaque cure.

Toxicité neurologique : neuropathie sensitive (dose cumulée > 600mg/m2). Toxicité auditive : bourdonnements d’oreilles , hypo-acousie pour les hautes

fréquences. Toxicité allergisante : quelques rares cas d’éruption au cisplatine.

Le cisplatine est aussi un des médicaments les plus efficaces dans ces cancers. Comparant deux périodes de traitement des tumeurs du cavum, avant et après 1980, Lee et al., ont noté une amélioration des taux de survie et de contrôle local chez les patients traités après 1980; outre les améliorations de la balistique de la radiothérapie, une autre cause envisagée était l’apparition du cisplatine dans l’arsenal thérapeutique [96]. Al-Sarraf et al ont rapporté les résultats d’un essai de phase II qui avait inclus 27 patients traités par 100 mg/m2 de cisplatine toutes les trois semaines concomitamment à la radiothérapie. Les effets secondaires étaient tolérables sans arrêt de la radiothérapie. Par comparaison à un groupe historique, les taux de survie sans maladie, de sur vie globale et de dissémination métastatique étaient meilleurs dans le groupe étudié [2- 3]. En conséquence, le Head and Neck Intergroup a randomisé 138 patients atteints d’un cancer du cavum de stade III ou IV (UICC/AJCC) entre une irradiation de 70 Gy avec des fractions quotidiennes de 2 Gy associée ou non à une chimiothérapie à base de 100 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines suivie de trois cycles de chimiothérapie adjuvante associant du cisplatine et du 5-fluoro

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uracile. La médiane de survie sans progression était de 13 mois dans le bras radiothérapie seule et de 52 mois dans le bras association. Les taux de survie globale à deux ans étaient respectivement de 55 % et de 80 % [4]. D’autres protocoles peuvent être utilisés. Tableau 10: Résultats de la radio chimiothérapie concomitante [123]

Séries Nombre de

patients Chimiothérapie concomitante Taux de survie sans Taux de survie

rechute locorégionale Globale

Souhami et al. 30 5-fluoro-uracile À 4 ans À 4 ans : 49 %

Méthotrexate 35%

Mitomycine

Turner et al. 43 5-fluoro-uracile À 5 ans À 5 ans : 71 %

Mitomycine 37%

Al Sarraf et al. 27 Cisplatine (jours 1, 22, 43) Contrôle local : 89 % À 5 ans : 55 %

Tan et al. 57 Cisplatine (jours 1 à 4, semaines 1, 4, 7) Médiane de durée de Médiane de durée de

surveillance : 17 mois surveillance : 17 mois

14 rechutes 11 décès

Cooper et al. ( a ) 35 Cisplatine (jours 1, 22, 43) Réponse complète : 85

% À 3 ans : 93 %

Serin et al. 70 Cisplatine (hebdomadaire) À 3 ans : 79 % À 3 ans : 63 %

Ong et al. 14 Cisplatine (quotidien) Réponse complète :

100% À 3 ans : 40 %

5-fluoro-uracile

Cheng et al 32 Cisplatine (semaine 1 et 6) À 3 ans : 100% À 3 ans : 100%

5-fluoro-uracile

Al Sarraf et al. *( a) RT seule : 69 Cisplatine (jours 1, 22, 43) Réponse complète : À 3 ans :

RT-CT : 78 RT : 36% RT : 46%

RT-CT : 49% RT-CT : 76% p = 0,14 p < 0,001

(a) plus chimiothérapie adjuvante ; * essai randomisé ; RT : radiothérapie ; RT-CT: radiothérapie et chimiothérapie. L’association de la radio-chimiotherapie concomitante est actuellement le standard thérapeutique pour les formes avec atteinte ganglionnaire cervicale N2- N3 ou à gros volume tumoral (T3-T4).

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1.2.4.2 Mode d’action biologique des éléments thérapeutiques intervenant dans la radio chimiothérapie concomitante : Les deux armes thérapeutique interviennent en complémentarité, car il se crée une forme de coopération à deux niveaux comme nous l’avons signalé ci-dessus. - Un niveau spatial : La radiothérapie agit sur la maladie locorégionale ; la chimiothérapie, quant à elle, agit sur la prévention de la diffusion métastatique et peut interagir avec la radiothérapie au niveau locorégional. Il est aussi possible pour la radiothérapie d’atteindre des sanctuaires pharmacologiques qui ne peuvent être correctement traités par la chimiothérapie. - Un niveau temporel : Elle est observée lorsque les deux agents sont utilisés simultanément ou à faible distance dans le temps, aboutissant à une action combinée au niveau de la cible. Cette coopération est surtout observée pour les associations concomitantes. L’efficacité d’une thérapeutique est fonction du temps, plus ce temps est court meilleurs sont les résultats car la tumeur échapperait partiellement au contrôle de l’irradiation par accélération de la reproduction cellulaire après quelques semaines.C’est ainsi que l’association pertinente de la chimiothérapie et de la radiothérapie permet de mieux lutter contre l’effet temps. [74] Cette coopération peut éviter l’émergence de clones résistants comme ce fut le cas pour la cisplatine et le carboplatine de même que sachant que les cellules hypoxiques sont très peu sensibles aux radiations ionisantes. La chimiothérapie, en réduisant la masse tumorale améliore l’apport sanguin et permet une réoxygénation améliorant ainsi la radiosensibilité par diminution de la masse tumorale comme cela a été le cas pour le carboplatine et le 5 - fluors - uracile [130-137]. Cette hypoxie responsable de radio résistance peut être quelquefois utilisée comme élément ״associé״ elle permet l’utilisation de produit biologique dont la cyptotoxicité est strictement observé en situation d’hypoxie ainsi est le cas de la mitomicyne c ou la tirapazamine entre autre [67] Cette coopération est également remarquable selon la phase du cycle cellulaire, la cellule étant plus radiosensible à la fin de la phase G2 et à la phase mitose, alors qu’elle est plus radio résistante en fin de phase de synthèse (S). L’utilisation concomitante à la radiothérapie qui est d’avantage cytotoxique en phase G2 et M, et un agent chimique tel le taxotere dont la cytotoxicité est plus efficace en phase (S) nous pouvons espérer une mort cellulaire plus probable grâce à cette complémentarité, chaque agent agit à une phase sensible et différente du cycle cellulaire.

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Mécanisme d’action au niveau des réparations de l’ADN : L’ADN est la cible privilégiée des deux agents thérapeutiques la plupart des drogues antinéoplasiques induisent au niveau de l’ADN différents types de lésions (pontage adduit, rupture de chaînes, lésions des bases, etc. …). L’irradiation elle, induit au niveau de l’ADN des pontages mais surtout des cassures d’un seul brins ou des 2 brins qui constituent l’ADN, la mortalité cellulaire est liée particulièrement au nombre de cassures double brin non réparée au niveau de l’ADN. [75] Une dose de 1gy peut induire 40 cassures doubles brin et 1000 cassures simples brin par génome haploïde. Certaines drogues peuvent induire une inhibition de la réparation des lésions sublétale ou potentiellement létales telle que la cisplatine ou la mitocyne C. [21] Le premier mécanisme: repose sur la transformation d’une cassure simple brin radio induite (généralement réparable) en cassure double brin par une lésion chimio induite à proximité d’une cassure simple brin liée à l’irradiation.

CDB

CSB Radio induite

Effet chimio-induit

Conversion

Figure 32. Conversion d’une cassure simple brin (CSB) en une cassure double brin (CDB) [75]

réparable et non létale

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Le deuxième mécanisme : se situerait au niveau de la réparation des lésions double brin radio induite qui pourrait être inhibé par l’agent chimique la présence d’un adduit du platine pourrait gêner la réparation par un phénomène d’encombrement stérique [8-17].

Mesure de l’effet de l’association chimio radiothérapie : Afin d’obtenir un effet optimal de l’association thérapeutique il a été développé une méthode de mesure de l’effet observé c’est ainsi que les interactions entre agents chimique et radiothérapique ont été classés en quatre grandes catégories, Ceux qui ont un effet Antagoniste .Cet effet se traduit par un effet moindre que celui de l’agent le moins efficace utilisé isolément. Ceux qui ont un effet infra Additif C’est-à-dire quand l’effet globale est inférieur à la somme des effets cumulé mais supérieur à l’effet de chacun des deux agents. Ceux qui ont un effet Additif Quand chacun des agents thérapeutiques est efficace pour son propre compte, cet effet est maximal si les deux traitements peuvent être délivrés de façon optimale sans entraîner d’augmentation de la toxicité aigue. Enfin, il y a : Ceux qui ont un effet supra Additif ou radio potentialisantent. Dans ce cas l’effet de l’association reste pour chacun des deux agents supérieurs à leur effet s’ils avaient utilisé séparément.

CDB Radio-induite

CDB Radio-induite

Effet chimio-induit

Figure 33. Inhibition de la réparation d’une cassure double-brin (CDB) radio-induite par une lésion chimio-induite située à proximité [21]

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1.2.5 Les traitements de rattrapage des rechutes des cancers du cavum : Les cancers du nasopharynx diffèrent des autres carcinomes de la sphère ORL par leur capacité à rechuter tardivement. Vingt-deux pour cent des patients souffrent d’une rechute au-delà de cinq ans, un long suivi est donc nécessaire pour les détecter [96]. Cependant, peu de méthodes permettent de détecter ces rechutes précocement. Les rechutes peuvent aussi apparaître précocement, Lee et al , ont noté 53% de récidives sur 4 157 patients traités pour une tumeur du cavum, le délai médian de rechute après traitement était de 1,4 ans, 83 % des rechutes avaient lieu avant trois ans [165]. Les traitements de rattrapage des récidives locales des cancers du cavum peuvent entraîner de longues survies [33, 104 132, 161, 165, 172]. Cependant, le traitement optimal reste à établir. Dans tous les cas, ces traitements ne peuvent pas répondre uniquement à des règles générales et doivent être adaptés à chaque cas, prenant en compte l’extension de la maladie récidivante, les doses précédemment délivrées, les volumes irradiés, la condition générale du patient et le matériel disponible. Plu sieurs facteurs favoriseraient ces rechutes, le stade tumoral initial [35-151-152], le stade ganglionnaire initial, l’extension préstyloïdienne ou l’envahissement parapharyngé [35, 155]. 1.2.6 Chimiothérapie et chimioradiothérapie de rattrapage des récidives locales et/ou régionales et/ou métastatiques : Les données sur l’efficacité de la chimiothérapie dans le traitement des rechutes sont limitées. De nombreux protocoles de chimiothérapie ont été utilisés. Les taux de rechute sont cependant difficiles à évaluer. Les médicaments les plus souvent utilisés dans le cadre d’une monothérapie étaient le méthotrexate, la bléomycine, le 5 fluoro-uracile, le cisplatine et le carboplatine. Les taux de réponse étaient de 15 % à 31 % [2-48]. La chimioradiothérapie reste très controversée car certains auteurs ont obtenu des résultats décevants et d’autres très prometteurs. Elle reste cependant logique devant les résultats obtenus dans le cadre d’un traitement d’induction. Chu et al, ont rapporté huit cas de récidive traitée par réirradiation associée à une chimiothérapie ou une chirurgie, les résultats étaient médiocres puisque toutes les tumeurs ont rechuté avec un délai maximal de 30 mois [36]. Ces résultats montrent que si les cancers du cavum en rechute locale ou métastatique restent chimiosensibles, les durées médianes de survie sont faibles. 1.3 Chirurgie : Bien que le traitement des récidives des cancers du nasopharynx par chirurgie ne soit pas clairement défini, la chirurgie reste le traitement de choix dans le cas des récidives ganglionnaires [96-81-167]. Hwang et al. Ont obtenu une durée médiane de contrôle local ganglionnaire de 40 mois pour les patients qui avaient eu une chirurgie associée ou non à une curiethérapie cervicale ou un traitement par électrons, contre dix mois pour ceux qui n’avaient pas eu de chirurgie.

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VIII. LES INDICATIONS THERAPEUTIQUES.

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1. Les indications thérapeutiques : Les indications thérapeutiques sont fonction du degré d’évolution de la maladie, c'est-à-dire le stade, ainsi que les atteintes ganglionnaires. 1.1 Carcinomes du nasopharynx (CNP) T1 T2 N0 : Pour les carcinomes du nasopharynx du stade T1, T2, N0 après une radiothérapie de la tumeur et des adénopathies a une dose de 70 gy en 35 fractions et 7 semaines pour la tumeur et 50 gy pour les aires gonglionnaires cervicaux, spinale et sus claviculaires bilatéraux, une réévaluation se fait par un TDM et IRM plus cavoscopie 8 semaines après la radiothérapie. Si la réponse est complète une surveillance sera instituée, s’il persiste un reliquat tumoral une seconde réévaluation avec TDM et IRM et cavoscopie complétée par une biopsie sera faite après 8 semaines. Si la réponse est complète, le malade est placé sous surveillance, si le reliquat tumoral est confirmé le malade sera proposé à une concertation pluri disciplinaire. Figure.34

Carcinome du nasopharynx T1, T2, N0

Radiothérapie T et N 70 Gy en 35 fractions en 7 semaines

50 Gy sur N cervicaux, spinaux et sus-claviculaires bilatéraux

Réévaluation TDM/IRM + cavoscopie 8 semaines après la fin de la radiothérapie

Reliquat tumoral

Réponse complète

Surveillance

Réunion de concertation pluridisciplinaire

Reliquat tumoral

Réévaluation TDM/IRM + cavoscopie +/- biopsie

Après 8 semaines

Figure 34. Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx T1, T2, N0. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance

magnétique.[14]

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T3 T4 N0 OUN1 N2 N3 QUEL QUE SOIT T : Concernant les carcinomes du nasopharynx T3,T4,N0 ou N1,N2,N3 quelque soit T, le même traitement que précédemment sera institué renforcé par une chimiothérapie (cisplatine concomitante), après réévaluation comme précédemment 8 semaines après la fin de la radiothérapie le même processus que pour le schéma thérapeutique précédant sera entrepris avec s’il subsiste un reliquat gonglionnaires l’adénectomie ou curage cervical sera effectué.

Carcinome du nasopharynx T3, T4, N0 ou N1

N2, N3 quel que soit le T

Radiothérapie T et N 70 Gy en 35 fractions en 7 semaines sur T et N envahis

50 Gy sur N0 Chimiothérapie par cisplatine concomitante (hebdomadaire ou j1, 21, 43)

Réévaluation TDM/IRM + cavoscopie 8 semaines après la fin de la radiothérapie)

Reliquat tumoral Reliquat ganglionnaire

Réévaluation TDM/IRM + cavoscopie +/- biopsie

Après 8 semaines Réponse complète

Surveillance Reliquat tumoral Adénectomie ou curage cervical

Comité de concertation multidisciplinaire

Figure 35. Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx T3, T4, N0 ou N1 N2, N3 quel que soit le T. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par

résonance magnétique [14].

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1.2. Carcinome du nasopharynx métastatique d’emblée : A titre indicatif pour le carcinome du nasopharynx métastatique d'emblée, une chimiothérapie est prescrite. Si la réponse est complète sur les métastases une radiothérapie locorégionale avisée curatrice est indique Si la réponse est incomplète, un traitement palliatif est préconisé.

Carcinome du nasopharynx métastatique d'emblée

3 à 6 cycles de chimiothérapie à base de cisplatine

Réévaluation TDM/IRM + cavoscopie plus cibles métastatiques

2 à 3 semaines après la fin de la chimiothérapie

Réponse incomplète ou progression Réponse complète

Radiothérapie locorégionale

Radiothérapie palliative Chimiothérapie palliative/rattrapage

Soins palliatifs

Figure 36. Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx métastatique d’emblée. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par

résonance magnétique [14].

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C. PRESENTATION DE L’ÉTUDE

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I. PRINCIPES DE RÉALISATION

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1. Introduction et problématique : Le cancer du cavum représente la première localisation des cancers des voies aérodigestives supérieures dans notre pays. Il touche tous les âges. Le cancer du nasopharynx est radiosensible et chimio sensible. L'impact thérapeutique de la chimiothérapie première suivie de la radiothérapie externe n'a pas été concluant. L'association concomitante de la radio chimiothérapie selon un protocole bien établi a permis d'améliorer les résultats en terme de survie globale comme il a été démontré par les études d’Al Sarraf et l’Inter groupe 009. [42] Le cancer du cavum est considéré dans notre pays comme un problème de santé publique préoccupant. Cette préoccupation particulière est due au fait que le plus souvent la prise en charge ne se fait qu’ à des stades localement avancés de ces atteintes (T3T4-N1N2) et cela en raison des retards de diagnostic qui ne permettent pas l’interception des formes précoces (T1T2-N0) et qui entraîne par conséquence une fréquence élevée des rechutes locales (récidive) ou à distance (métastase) à plus ou moins long terme. La radiothérapie transcutanée reste le traitement locorégionale de référence pour les cancers du cavum. La première utilisation de chimiothérapie à titre palliatif fût introduit au cours des années quatre vingt, puis à titre de traitement adjuvant un peu plus tard. Les résultats obtenues ne furent pas probants en terme de survie [136-131] et des séquelles tardives furent même observées [25]. La chimiothérapie première est une approche standard recommandée chez des patients avec adénopathies cervicales de plus de 3cm ainsi que chez les patients jeunes [98-124] apportant un bénéfice plus probable sur la survie sans métastase, que sur la survie globale. Dés le début des années quatre vingt dix, l'avènement de la radiothérapie chimiothérapie concomitante a permis d'entrevoir de meilleurs résultats, s’appuyant sur l'essai Al Sarraf et al, résultats confirmés et confortés par l'essai de l'inter groupe 009 qui a démontré la nette amélioration de la survie globale, consécutive à la radiothérapie chimiothérapie concomitante à base de cisplatine versus radiothérapie exclusive [5]. Afin d’apporter notre contribution nous nous somme proposé de rapporter notre expérience au sein du service de radiothérapie oncologie d’Oran par une comparaison entre une première cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie et une deuxième cohorte radio chimiothérapie concomitante à base de cisplatine, étant donné qu'une bonne partie de nos patients ont reçu un traitement par chimiothérapie première.

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2. Protocole de l’étude : 2.1 Les objectifs : L’objectif primaire : L’objectif de notre travail est de comparer en terme de survie globale les effets de la radio-chimiothérapie concomitante à base de cisplatine par rapport à la chimiothérapie première suivie de radiothérapie, pour les malades atteints du cancer du cavum au niveau du service de radiothérapie oncologie du CHU d’ Oran pour les stades II – III - IV. Les objectifs secondaires : Il s’agit pour nous : d’étudier les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, ainsi que les délais de

prise en charge diagnostique des patients atteints du cancer du cavum traités soit par radio chimiothérapie concomitante soit par chimiothérapie première suivie de radiothérapie.

d’évaluer le contrôle local et ganglionnaire. d’évaluer les résultats thérapeutiques : survie sans maladie (sans évènement). 2. 2 Les méthodes : Type d’étude : Il s’agit d’une étude phase IV qui compare deux (2) cohortes : Une première cohorte, étudiée durant les années 2002-2003 et qui a reçu le traitement chimiothérapie première suivie de radiothérapie à une deuxième cohorte de 2004-2005 qui, elle, a reçu le traitement de radio chimiothérapie concomitante à base de cisplatine dans le service de radiothérapie oncologie du CHU d’ ORAN. 2.3 La population d’étude : Le recrutement des malades présentant un cancer du cavum s’est fait à partir du Service d’O.R.L CHU Oran., des Services d’oncologie médicale d’Oran., ainsi que du Secteur privé en particulier ceux d’O.R.L et d’autres centres hospitaliers et universitaires de l’Ouest Algérien, ce qui a permis d’élargir le champ de notre recrutement. ○ La sélection des patients : La sélection des patients pour cette étude, s’est faite selon les critères suivants : - Critère d’inclusion : Les critères retenus sont : Les patients atteints d’un cancer du cavum stade II-III-IV TNM/UICC 2002. Avec

Index de performance selon l’OMS inférieur à 2. Les patients doivent être non prétraités avec des fonctions biologiques (FNS, bilan

hépatique, bilan rénal) correctes.

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- Critère d’exclusion : la présence d’autres affections cancéreuses ou la présence de métastases de même

que l’état de grossesse constituent des critères d’exclusion de notre recrutement. ○ Mode de recrutement : - Définition de la maladie : Ainsi notre étude a concerné tous les malades atteints d’un cancer du cavum et qui sont définis selon la classification TNM / UICC de l’union internationale de classification des cancers 2002 comme telle qu’elle ressort dans le tableau si dessous. Stade II : T1 N0- N1, T2a N0-N1 , T2b N0-N1 Stade III : T1 N2 , T2b N3 , T2a N3 , T3 N0-N1-N2 Stade IV : Tous T N3 , T4-N0-N1-N2-N3 - Définition des traitements : Le Traitement pour la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie : Les patients qui ont reçu la chimiothérapie première sont appelés à recevoir l’un de ces protocoles tous les 21 jours entre 3à 6 cures : BEC : Bleomycine :15mg/m2 Cisplatine : 100mg/m2 Epirubicine ; 70 mg/m2 CT : Cisplatine ; 75mg/m2 Taxotére : 75mg/m2 CE : Cisplatine : 75mg/m2 Epirubicine : 70 mg/m2 La radiothérapie est délivrée par télé cobalt (aux photons gamma de 1.25Mev). Elle concerna le cavum et la chaîne ganglionnaire cervicale supérieures et moyennes par deux faisceaux latéraux droit et gauche, au niveau du cavum à une dose de45Gy. On continue l’irradiation par deux champs latéraux réduits au niveau du cavum ou un champ antérieure nasal en cas d’extension antérieur jusqu'à 65-75Gy (2gy par fraction et 5 fractions par semaine) .En cas d’adénopathie cervicale (N1-N2-N3) un boost sera délivrer jusqu’a une dose de 50 à 65gy (2gy par fraction et 5 fraction par semaine). Une dose prophylactique sur la chaîne sus claviculaire de 45Gy (2gy par fraction et 5 fractions par semaine) sera délivrée .Cette radiothérapie est délivrée généralement en 3à6 semaines après la fin de la dernière cure de chimiothérapie.

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Le traitement pour la cohorte radiothérapie chimiothérapie concomitante : Le protocole de chimiothérapie concomitante à la radiothérapie associait du cisplatine 40mg /m2 de 6 cures de chimiothérapie programmée en hebdomadaire. La première cure est administrée le même jour que la première séance de la radiothérapie. Une hydratation adéquate est mise en route 2h avant l’administration du cisplatine. La radiothérapie est délivrée par télé cobalt (aux photons gamma de1.25Mev). Elle concerna le cavum et la chaîne ganglionnaire cervicale supérieures et moyennes par deux faisceaux latéraux droits et gauche au niveau du cavum à une dose de45Gy. On continue l’irradiation par deux champs latéraux réduits au niveau du cavum ou un champ antérieur nasal en cas d’extension antérieure jusqu'à 65-75Gy (2gy par fraction et 5 fractions par semaine), une dose prophylactique sur la chaîne sus claviculaire est délivrée à une dose de 45Gy (2gy par fraction et 5 fractions par semaine). On cas de présence d’adénopathie cervicale (N1-N2-N3) un boost sera délivrée jusqu'à une dose de 50 à 65gy (2gy par fraction et 5 fraction par semaine). ○ Critères de jugement : - Critère de jugement principal : notre critère de jugement est basé sur

La durée de survie globale des patients. mesurée du premier jour du traitement jusqu’ à la date du décès.

- Critères de jugement secondaire : Le taux de réponse tumorale (réponse complète, réponse partielle, réponse

objective, aucun changement, progression de la maladie). La réponse tumorale. L’évaluation de la toxicité. Les taux de réponse objective des traitements. Le survie sans maladie (sans événement). ○ L’organisation et le déroulement de l’étude : - L’interrogatoire Il doit être minutieux, à la recherche des antécédents personnels et familiaux avec une appréciation des circonstances de découverte de la date de début des troubles, du délai de consultation et du délai de prise en charge. - Un bilan d’extension local et régional l’examen clinique comporte un examen lymphogonglonnaire reporté sur un

schéma daté et un examen somatique complet. Un examen ORL spécialisé, constitue l’étape la plus importante de la prise en

charge du cancer du cavum, il peut s’agir soit d’une simple rhinoscopie postérieure, soit le plus souvent d’une endoscopie. Cet examen permet de voir la tumeur, d’évaluer son extension aux organes de voisinage et de pratiquer des biopsies pour un diagnostic histologique.

73

Un scanner du cavum est un examen indispensable pour le diagnostic et pour la classification.

- Un bilan d’extension à distance Une radiographie pulmonaire à la recherche d’une localisation secondaire, une échographie abdominale à la recherche de métastases hépatiques, un bilan osseux à la recherche d’une métastase osseuse. - Un bilan pré thérapeutique Un bilan stomatologique pour une remise en état de la dentition avant toute

traitement radiothérapie. Une numération de formule sanguine avant chaque cure de chimiothérapie. Une fonction rénale : créatinémie et urée sanguine avant chaque cure. Un bilan hépatique : phosphatase alcaline, transaminase et la bilirubine avant

chaque cure. - La classification TNM Au terme de ce bilan, les malades ont été classés selon la classificationTNM / UICC 2002. ○ Méthode de suivie : Le suivi durant le traitement radiothérapique : Durant toute la durée du traitement radiothérapique, un examen clinique hebdomadaire étant réalisé, afin d’étudier la tolérance à la radiothérapie (à court terme), selon l échelle RTOG des réactions aigues (voir annexe 2). Le suivi après la fin du traitement : Les malades étaient suivis en consultation, tous les trois mois, durant les deux premières années qui ont suivie la fin du traitement, puis tous les six mois à une année. Durant ce suivi un examen ORL était réalisée, avec un éventuelle examen complémentaire (dans le cadre d un bilan d’extension), afin de déceler d’éventuelle rechutes de la maladie (locorégionale, métastatique) et d’évaluer la tolérance à long terme du traitement radiothérapique. Etude de la tolérance et de l’efficacité des traitements : Etude de la tolérance : L’évaluation de la toxicité est faite à partir de l’interrogatoire, l’examen clinique et l’examen biologique afin de grader la toxicité en : - Grade 1 : toxicité mineure. - Grade 2 : toxicité modérée, sans retentissement sur l’état général. - Grade 3 : toxicité sévère altérant de façon significative l’état général. - Grade4 : toxicité très sévère dégradant l’état général et imposant l’arrêt du traitement.

74

Etude de l’efficacité : - les critères de réponse : Ce sont ceux de l’OMS, la réponse au traitement est appréciée, en déterminant le taux de réponse. Ce taux est défini par le pourcentage des patients ayant obtenu une réponse (complète, partielle). RC : Réponse complète = disparition complète de toute lésion connue durant au moins 04 semaines. RP : Réponse partielle = diminution de la taille de la lésion estimée à 50% ou plus pendant au moins 04 semaines. AC : Aucun changement = pas de changement significatif à l’évaluation après au moins 06 semaines depuis le début du traitement, ceci inclue la maladie stable. PM : Progression de la maladie = apparition d’une nouvelle lésion non antérieurement identifiée, ou augmentation estimée à 25% ou plus de la lésion antérieure. La durée de la réponse objective=RC+RP : est calculée depuis la date d’obtention d’une réponse objective, jusqu’à une progression documentée ou un décès. [172] 8. Recueil des données : Pour tous les patients porteurs d’un cancer du cavum et recrutés durant les années (2002-2003)/ (2004-2005) au service de radiothérapie-oncologie du CHU d’Oran, une fiche uniformisée a été remplie (voir annexe 1) Les variables étudiées : Le tableau 12 illustre les variables retenues pour l’analyse statistique. Tableau 11 : Liste des différentes variables étudiées

Désignation de la variable Données retenues 1. Identification des sujets 2. Antécédents personnels Familiaux 3. Diagnostic

Age Sexe Lieu et milieu de résidence Etat précancéreux Cancer du cavum (degré de parenté) Autre cancer (degré de parenté) - Symptômes révélateurs - Délai entre le 1er symptôme et la première consultation - Délai entre la consultation et le diagnostic - Nasofibroscopie - Biopsie (Tumeur, ganglion) - Diagnostic positif

75

4. Classification TNM : 5. Anatomopathologie 6. Traitement Chimiothérapie Radiothérapie 7. suivi post thérapeutique

-Date de diagnostic T (Tumeur) N (Ganglion) M (Métastase) Stades Type histologique Type de chimiothérapie (néo adjuvante / ou concomitante) protocole de chimiothérapie Nombre de cures Irradiation du cavum Irradiation des aires ganglionnaires cervicales Irradiation des ganglions sus claviculaires Dose délivrée par séance Dose totale délivrée dans chaque volume cible Date de début et fin de traitement Interruption du traitement Motif de l’interruption Evaluation de la tolérance à court terme Evaluation de la tolérance à long terme Récidive locorégionale Date de la récidive locorégionale Rechute métastatique Type de la métastase Date de la rechute métastatique Deuxième cancer Localisation du deuxième cancer Date du deuxième cancer Date des dernières nouvelles Suivi en cours Perdu de vue Décès Date du décès

○ Analyse des données : Saisie et traitement informatique de données : La saisie de données s’est faite sur micro-informatique. On a utilisé : Le logiciel « EPI INFO 6b.fr du center of Disease Control / Atlanta » pour la

saisie, la transformation des données, l’analyse uni et bivariée. Le logiciel « SPSS.version 11.5 » Pour l’étude des courbes de survies et les

calculs statistiques affinés.

76

Analyse des données et tests statistiques : Un contrôle de validité a été réalisé au moment de la saisie à la recherche de cohérence entre les variables. Les tests utilisés pour l’analyse et la réduction des données sont : Transformation des variables : Par regroupement utilisant soit le recodage, soit des transformations conditionnelles pour la mise en tableaux et l’analyse. Analyse univariée : au niveau d’une seul variable dépendante ou indépendante par le calcul des fréquences, des caractéristiques de tendance centrale ou de dispersion : la moyenne (m), la variance (ϭ2 ) et l’écart type (δ ) ainsi que l’intervalle (IC) autour de la moyenne et de la médiane (me) pour le risque α =0.05 pour les variables quantitatives ; et la détermination des fréquences et des intervalles de confiance pour les variables quantitatives. L’intervalle de confiance autour de la médiane (me ) a été calculé selon la formule : IC = me ± 1.58 (q3-q1) / √ n q1 : la valeur du premier quartile de la distribution q3 : la valeur du troisième quartile de la distribution n : le nombre de patients. L’intervalle de confiance autour de la moyenne (m) a été calculé selon la formule : IC = m ± 1.96 δ / √ n δ : l’écart type. L’analyse de la survie a été réalisée par la méthode de Kaplan-Meier. La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) : elle est calculée de la date du

début de traitement à la date de la survenue de la récidive locale et/ou régionale. La survie sans maladie (SSMa) : elle est calculée de la date du début de

traitement à la date de la survenue du premier évènement (La récidive locorégionale, la rechute métastatique, ou autre évènement).

La survie sans métastase(SSMé) : elle est calculée de la date du début de traitement à la date de la survenue d une métastase

La survie globale (SG) : est calculée de la date du début de traitement à la date du décès.

Analyse bivariée : Pour la comparaison des résultats nous avons utilisée -Le test x2 de Pearson, le test x2 corrigé de Yate’s, le test x2 de Mann-Whitney et le test de Fischer pour les variables ordinales avec détermination des seuils de signification. - La méthode de l’analyse de variance (ANOVA) basée sur le test de Snedecor pour la comparaison deux à deux ou plus des variables quantitatives. Le calcul du Khi2 par le test de Log Rank pour la comparaison des courbes de survie.

77

Analyse multivariée : Par le modèle de régression de Cox qui permet de fournir des estimations de coefficients de chacune des covariables étudiées, permettant d’évaluer leur impact dans le même modèle. 3. Validité : Pour pouvoir extrapoler les résultats de cette étude à une population plus importante de malades, il y a lieu d’étudier les principes d’interférence en faisant appel au concept de validité. La validité repose sur l’exclusion des erreurs systématiques (biais) dans la sélection, l’observation des malades et l’analyse des résultats : Le biais de sélection : Dans notre étude, tous les malades ont été recrutés pour recevoir une radio chimiothérapie concomitante / ou une chimiothérapie première suivie de la radio chimiothérapie. Les biais d’information : Ils peuvent intervenir dans le recueil des données : les biais d’observation (liés à l’enquêteur) et les biais de déclaration (lié au patient interrogé).

78

II. RESULTATS

79

II. A. RESULTATS DE L’ETUDE DU PROFIL EPIDEMIOLOGIQUE

80

1. Caractéristiques de la population d’étude : Nous avons étudié les caractéristiques de notre population d’étude : 200 patients porteurs d’un cancer du cavum, remplissant les critères d’inclusion déjà cités, ont été colligés durant les années (2002-2003) et (2004-2005) au service de radiothérapie oncologie d’Oran. 1.1 Etude descriptive de la population : 1.1.1 Répartition selon le sexe : Notre population d’étude comporte 200 cas de cancer du cavum, 64 femmes et 136 hommes. Nous constatons qu’il ya une prédominance masculine, de 68%, et 32% de sexe féminin, avec un sexe ratio de 2,12.

Figure 37. Répartition de la population d’étude selon le sexe Service de Radiothérapie, CHU Oran.

Années (2002-2003) et (2004-2005)

Sexe Ratio= 2.12

81

1.1.2 Répartition selon l’âge : Dans notre population d’étude, la répartition des patients par tranches d’âge montre que la moyenne d’âge au diagnostic est de 40, 14 ± 1,06 ans ; la médiane est située à 42 ans avec des extrême de 14 et 73 ans. On remarque que Plus de la moitie des cancers du cavum sont survenus à la tranche d’âge de 40-49 ans.

Figure 38. Répartition de la population d’étude par tranche d’âge Service de Radiothérapie, CHU Oran

Années (2002-2003) et (2004-2005)

Fréq

uenc

e (%

)

Tranche d’âge

82

1.1.3 Répartition selon l’âge et le sexe : L’analyse des résultats met en évidence l’atteinte la plus fréquente aussi bien chez la femme que chez l’homme aux tranches d’âge 40-49 ans, avec une moyenne d’âge de 37,39 ± 1,68 ans chez la femme, et une moyenne de 41,16 ±1,32 ans chez l’homme avec une différence dans la limite de la significativité (P =0,094) voir (figure. 39)

Figure 39. Répartition de la population d’étude selon l’âge et le sexe Service de Radiothérapie, CHU Oran

Années (2002-2003) et (2004-2005)

Fréq

uenc

e

Tranche

83

1.1.4 Répartition selon le lieu de résidence : Nous avons jugé utile d’étudier la répartition de notre population de malades par wilaya, pour essayer de dégager un certain nombre d’information concernant certaines habitudes alimentaires et certains facteurs environnementaux.

Figure 40. Répartition de la population d’étude selon le lieu et milieu de résidence Service de Radiothérapie, CHU Oran.

Années (2002-2003) et (2004-2005)

Dans notre population d’étude, la répartition selon la wilaya de résidence, montre que 33% des patients demeurent à Oran, 14% à Mascara, 10% à Mostaganem et les autres sont partagées à travers les différentes wilayas de l’ouest algérien .Ces constatations n’ont pas de valeur épidémiologique, mais ce ne sont que de simples constatations de recrutement de service. 1.1.5 Répartition selon le milieu de résidence: La répartition des patients selon leur milieu de résidence montre que la majorité des patients sont citadins (86%), et les autres viennent d’un milieu rural.

Fréquence (%)

Wila

ya

84

1.1.6 Répartition selon le type histologique : Dans notre population d’étude, le type histologique le plus fréquent est le carcinome indifférencié, retrouvé dans 92% des cas. On note 7% de carcinome bien différencié et 1% de carcinome moyennement différencier.

Figure 41. Répartition de la population d’étude selon le type histologique Service de

Radiothérapie, CHU Oran Années (2002-2003) et (2004-2005)

1.1.7 Répartition selon les antécédents : 1.1.7.1 Antécédents familiaux de cancer : Dans la population étudiée nous avons répertorié un (1) patient, ayant un membre de la famille qui est traité pour un cancer du cavum (son frère), et huit (8) patients ayant au moins un membre de la famille traité pour un autre cancer : cancer du foie (mère), cancer du poumon (père), les autres localisations n’étaient pas précisées.

92%

7% 1%UCNT

CBD

CMD

85

1.2 Etude Clinique : 1.2.1 Les circonstances de découverte : Les circonstances de découverte sont variables d’installation progressive et souvent annoncées par une atteinte ganglionnaire dans la moitié des cas. L’atteinte ganglionnaire peut être isolée ou associée à d’autres signes cliniques. (Tableau 13) Tableau 12: Répartition selon les signes d’appel G : ganglionnaire, O : otologique, R : rhinologique, N : neurologique. Dans notre série, vingt sept (27) patients (13,5%) avaient présentés un seul signe d’appel, soit une adénopathie cervicale (8,5), soit une simple hypoacousie isolée unilatéral (3%),soit une obstruction nasale qui était le plus souvent unilatérale retrouvée chez un (1) seul patient .Par ailleurs cent soixante treize(173) patients présentaient deux ou plusieurs signes associés .voir tableau 13. 1.2.2 Délai de la prise en charge : La prise en charge des patients atteints de cancer du cavum dépend en grande partie de l’importance du délai qui sépare l’apparition du premier symptôme et le diagnostic.

Syndrome n (%)

Isolés n = 27

(13.5%)

G 17 (8.5) O 6 (3) R 3 (1.5) N 1 (0.5)

Associés n = 173 (86.5%)

G+R 24 (12)

G+O 14 (7)

G+N 1 (0.5)

R+O 22 (11)

O+N 5 (2.5)

R+N 1 (0.5)

R+O+N 16 (8)

G+R+O 52 (26)

G+R+N 6 (3) G+O+N 6 (3)

G+R+O+N 25 (12.5)

86

1.2.2.1 Délai entre les premiers symptômes et le diagnostic : Le délai moyen entre l’apparition des premiers symptômes et la première consultation est de 38,98 ± 1,63 semaines (9,74 mois) avec un intervalle de 4 semaines jusqu’à 148 semaines, et une médiane de 40 semaines (9 – 10 mois). Ce délai est relativement long. Dans la majorité des cas le diagnostic a été posé durant les neuf mois qui ont suivi l’apparition des symptômes ce qui explique le stade avancé de notre population d’étude. (Voir tableau 14)

Tableau 13: Délai écoulé entre les premiers symptômes et la première Consultation

1.2.2.2 Délai thérapeutique : Le délai thérapeutique est le temps écoulé de la date du diagnostic et le début du traitement .On constate dans notre travail que le délai moyen de la chimiothérapie est de 37.08±10.43 jours alors que pour la radiothérapie est de 147.91±16.7 jours, pour la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Pour la cohorte radio-chimiothérapie concomitante le délai thérapeutique est de62.36±12.21jours. 1.2.3 Répartition de la population d’étude selon la tumeur (T): Dans cette étude les tumeurs ont été classées comme suit, pour les Tumeurs classés T1on observe onze patients soit 5,5%, T2 soixante deux patients (31%), T3 cinquante quatre patients (27%) et les T4 soixante triez patient (36.5%).

Délai n (%) ≤ 3 Mois 13 (6.5)

3 – 6 Mois 48 (24)

6 – 9 Mois 32 (16) > 9 Mois 107 (53.5)

Délai moyen (± IC95%) 9.74 Mois (±0.4 Mois)

87

Figure 42. Répartition de la population d’étude selon l’étendue de la Tumeur (T) Service de Radiothérapie, CHU Oran

Années (2002-2003) et (2004-2005)

1.2.4 Répartition de la population d’étude selon l’atteinte ganglionnaire (N) : La figure 43 nous indique la répartition de la population d’étude selon l’atteinte ganglionnaire pour les N3 on’ a une fréquence de 30,5% , les N2 (25,5%) et les N0 (21,5%).

Figure 43. Répartition de la population d’étude selon l’atteinte ganglionnaire (N) Service de Radiothérapie, CHU Oran. Années (2002-2003) et (2004-2005)

0

10

20

30

40

T1 T2 T3 T4

5,5

3127

36,5

T (Tumeur)

Fréq

uenc

e %

0

5

10

15

20

25

30

35

N0 N1 N2 N3

21,5 22,5 25,5 30,5

N (Adénopathie)

Fréq

uenc

e %

88

La distribution des tumeurs (T) par rapport à l’atteinte ganglionnaire (N) est représentée dans le tableau suivant, on remarque que les tumeurs classes T2 N3 représente 12,5%, les T4 N0 12% alors que les T1 N2 ce la s’explique par la découverte tardive de la maladie. Tableau 14 : Répartition du cancer du cavum en fonction du (T) et du (N) Service de Radiothérapie, CHU Oran 1.2.5 Répartition de la population d’étude selon le stade : Cette répartition est représentée à la figure 44

Figure 44. Répartition de la population d’étude selon le stade Service de Radiothérapie, CHU Oran

Années (2002-2003) et (2004-2005) On constate que la majorité de nos patients présentaient une maladie d’un stade avancé, soit 59% de stade (III-IVA) et 31% stade IVB.

n (%) N0 N1 N2 N3 Total

T1 - - 4(2) 7(3.5) 11(5.5)

T2 4(2) 16(8) 17(8.5) 25(12.5) 62(31)

T3 15(7.5) 10(5) 16(8) 13(6.5) 54(27)

T4 24(12) 19(9.5) 14(7) 16(8) 73(36.5)

Total 43(21,5) 45(22,5) 51(25.5) 61(30,5) 200(100)

Stade

Fréq

uenc

e %

89

II. B. EVALUATION DE LA PRISE EN CHARGE ET RESULTATS DE LA COHORTE

CHIMIOTHERAPIE PREMIERE SUIVIE DE LA RADIOTHERAPIE EXTERNE

(CT+RT)

90

1. Caractéristique des patients traités par chimiothérapie Première Suivie de la radiothérapie externe : Durant la période allant de 2002 au 2003, 91 patients présentant un cancer du cavum et qui ont reçu une chimiothérapie première suivie de la radiothérapie externe. Les caractéristiques de ses patients sont résumées dans le tableau suivant : Tableau 15 : Caractéristiques épidémiologiques des patients traités par chimiothérapie première Suivie de la radiothérapie externe. Service de la radiothérapie CHU Oran.

Caractéristique Nombre (%) Nombre total des

patients

91

100

Sexe Femme Homme

27 64

29,7 70,3

Age Moyen 40,86 ± 1,64 ans

Intervalle 12-73 Variété histologique

UCNT 78

85,7

Carcinome différencié 13 14,3

Tumeur T1 8 8,7 T2 23 25,3 T3 20 22 T4 40 44

Node N0 17 18,7 N1 21 23,1 N2 21 23,1 N3 32 35,1

Stade II III

4 22

4,4 24,2

IV 65 71,4

91

2. Les réponses aux traitements : 2.1 La réponse tumorale de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie : On constate dans cette série que la réponse complète est de 51,6% et la réponse partielle est de 36 ,3% d’où une réponse objective de 87,9% et une stabilité de la maladie de 5,5%.

Figure 45. Répartition de la réponse tumorale de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie.

0%10%20%30%40%50%60%

RC RP AC PM

51,6%

36,3%

5,5% 6,6%

92

2.2 La réponse tumorale en fonction du sexe : On constate que le sexe n’a pas d’influence sur l’obtention d’une réponse complète (p= 0,37) ou partielle (p=0,70), par contre on a un meilleur taux de réponse objective chez l’homme (92 ,1%) par rapport à la femme (77,7) avec une différence qui semble être significative (p=0,06). Tableau 16 : La réponse tumorale en fonction du sexe de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

2.3 La réponse tumorale en fonction de l’âge: On a un meilleur taux de réponse objective chez les sujets de plus de 40ans avec un p=0,06, et une maladie qui ne change pas chez les patient de plus de 40 ans avec une différence qui semble être significative (p=0,05)

Femme (n=27) n %

Homme (n=64) n %

p

Réponse complète 12 (44,4) 35 (54,6) 0,37

Réponse partielle 9 (33.3) 24 (37,5) 0,70

Réponse objective 21 (77,7) 59 (92,1) 0,06

Aucun changement 2 (7,4) 3 (4,6) 0,98

Progression de la maladie

4 (14,8)

2 (3,12) 0,06

93

Tableau 17: La réponse tumorale en fonction de l’âge de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran.

2.4 La réponse tumorale en fonction de la tumeur (T) : L’évaluation de la réponse complète en fonction de la tumeur, a retrouvé une différence statistiquement significative en faveur des patients qui présentaient une tumeur T1-T2 (71.8%), par rapport à ceux qui présentaient une tumeur T3-T4 (40.6%). Et une réponse partielle qui semble être statistiquement significative avec un p=0,01 Tableau 18 : La réponse tumorale en fonction de la tumeur (T) de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran.

≤ 40ans (n=40) n %

> 40ans (n=51) n %

P

Réponse complète 23 (57,5) 24 (47) 0,32

Réponse partielle 15 (37,5) 18 (35,2) 0,82

Réponse objective 38 (95) 42 (82,3) 0,06

Aucun changement 0 5 (9,8) 0,05

Progression de la maladie 2 (5)

4 (7,84) 0,46

T1-T2 (n=32) n %

T3-T4 (n=59) n %

p

Réponse complète 23 (71,8) 24 (40,6) 0,001

Réponse partielle 6 (18,7) 27 (45,7) 0,01

Réponse objective 29 (90,6) 51 (86,4) 0,20

Aucun changement 1 (3,12) 4 (6,7) 0,44

Progression de la maladie 1 (3,12)

5 (8,4) 0,32

94

2.5 La réponse tumorale en fonction du type histologique : Tableau 19 : La réponse tumorale en fonction du type histologique de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran L’évaluation de la réponse complète en fonction du type histologique statistiquement est très significative en faveur de l’UCNT avec un p=0,02. 2.6 La réponse tumorale en fonction du stade : Tableau 20 : La réponse tumorale en fonction du stade de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

Le stade de la maladie a un impact significatif aussi bien sur la réponse complète (p=0,0004) que sur la réponse partielle (p=0,008).

UCNT ( n=78)

n %

Carcinome différencié ( n=13) n %

p

Réponse complète 44 (56) 3 (23) 0 ,02

Réponse partielle 24 (30) 9 (69) 0,08

Réponse objective 68 (87) 12 (92) 0,59

Aucun changement 5 (6) 0 0,34

Progression de la maladie 7 ( 8)

1 (7,6) 0,86

II-III (n=26) n (%)

IV (n=65) n (%)

p

Réponse complète 2 1 (80,7) 26 (40,6) 0,0004

Réponse partielle 4 (14,5) 29 (44,6) 0,008

Réponse objective 25 (96,2) 55 (84,6) 0,11

Aucun changement 1 (3,84) 4 (6) 0,55

Progression de la maladie

0

6 (9,2) 0,12

95

3. Evaluation de la tolérance de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie : 3.1 Evaluation de la tolérance à la radiothérapie : L’évaluation à la tolérance à la radiothérapie a été faite en utilisant les critères de la RTOG pour l’évaluation de la tolérance à court terme (la toxicité aigue) et l’échelle SOMA-LENT pour l’évaluation de la tolérance à long terme (la toxicité tardive) [Annexe : 3] 3.1.1 La tolérance à court terme de la radiothérapie: Tableau 21 : La toxicité aigue de la radiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

Grade G0

n (%) GI

n (%) GII

n (%) GIII

n (%) Radiodermite 52 (57,1) 37 (40,7) 2 (2,2)

Mucite 23 (25,3) 51 (56) 15 (16.5) 1 (2,2)

Dysphagie 2 (2,2) 39 (42.9) 48 (52,7) 2 (2,2)

Dans la population cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie on ne retrouve aucun cas de toxicité aigue de grade 4.La majorité des patients ont bien toléré leur traitement : 97,8% des cas ont présenté une radiodermite grade 0 ou 1 ; et 81,3% des cas ont présenté une mucite de grade 0 ou 1 et 45,1% des cas de dysphagie de grade 0 ou 1. Cependant, 18,7% des cas ont présenté des mucites de grade 2 ou 3 et 54,9% des cas de dysphagie de grade 2 ou 3. 3.1.2 La tolérance à long terme de la radiothérapie: Tableau 22: La toxicité à long terme de la radiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

Grade G0

n (%) G1

n (%) GII

n (%) GIII

n (%)

Fibrose 89 (97,8) 1 (1,1) 1 (1,1)

Hyposialie 52 (57,1) 37 (40,7) 2 (2,2)

96

La Fibrose : Elle est retrouvée dans un cas (1,1%) de grade 2. L’Hyposialie: 89 cas (97,8%) de la population cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie ont présenté une Hyposialie grade 1 ou 2 et 2 cas (2,2 %) grade 3. Ostéoradionecrose: Aucun malade n’a présenté une Ostéoradionecrose. 3.2 Evaluation de la tolérance à la chimiothérapie : Cette évaluation est rappelée dans le tableau 23 Tableau 23 : La toxicité à la chimiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

Grade GO n (%)

GI n (%)

GII n (%)

GIII n (%)

GIV n (%)

Nausées 4 (4,4) 24 (26,4) 38 (41,8) 23 (25,3) 2 (2,2)

Vomissements 2 (2,2) 28 (30,8) 38 (41,8) 21 (23,1) 2 (2,2)

Stomatite 40 (44) 26 (28,6) 21 (23,1) 3 (3.3) 1 (1,1)

Diarrhée 61 (67) 15 (16,5) 11 (12,1) 4 (4.4) -

Alopécie 28 (30,8) 8 (8,8) 22 (24,2) 33 (36,3) -

Anemie 51 (56) 23 (25,3) 17 (18,7) - -

Leucopénie 64 (70,3) 14 (15,4) 12 (13,2) 1 (1,1) -

Thrombopénie 86 (94,5) 1 (1,1) 3 (3,3) 1 (1,1) -

3.2.1 La toxicité hématologique: Elle représente la principale toxicité limitante de toute chimiothérapie. Elle est souvent dominée par l’anémie et cela dans 18,7% des cas. Cette toxicité est illustrée dans le tableau 25. L’anémie: Elle est observée chez 40 cas, soit (44%). Elle est de grade 1 chez 23 cas. La leucopénie: Elle est observée dans 27 cas, soit (29.7%) dont 1.1% de grade 3. La thrombopénie : La thrombopénie de grade 1 a été retrouvée dans (1,1%) des cas, le grade 2 dans 3,3% et le grade 3 dans (1,1%).

97

3.2.2 La toxicité non hématologique: Elle a été dominée par la toxicité digestive dans 1/3 des cas, il s’agissait des nausées et des vomissements de grade 3 et 4. Les principales toxicités non hématologiques sont représentées dans le tableau 25 Les nausées et les vomissements: Ils étaient observés chez tous les patients, ils étaient de grade 3, 4 chez 25 cas, soit (27,5%). La stomatite: On retrouve 51 cas de stomatite dont 3 cas grade 3 et un seul cas grade 4. La diarrhée: Elle est observée dans 30 cas avec une fréquence respective de 16,5%, 12,1% et 4% pour les grades 1, 2 et 3. L’alopécie: L’alopécie est retrouvée dans 63 cas (69,3%). Les grades 1, 2 et 3 sont observés avec des fréquences respectives 8,8%, 24,2% et 36,3%.

98

4. Etude de la survie de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie :

4.1 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) : La survie sans récidive est définie comme étant la durée qui sépare le début du traitement de la rechute locorégionale. On retrouve un temps de survie moyen sans récidive locorégional de 92.09 mois (IC à 95% : 85.78-98.40 mois) avec un plateau à 81.63% à partir du 65ème mois. La survie sans récidive locorégionale est de 84,88% à 5ans. Figure 46. Courbe de la survie sans récidive locorégionale.

Cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran.

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

à 5 ans : 84.88% à 8 ans : 81.63%

Temps de survie en mois

99

4.1.1 La survie sans récidive locorégional (SSRLR) selon le sexe: Selon le sexe on retrouve :

Figure 47. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie

première suivie de radiothérapie selon le sexe. . Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran.

- Un temps de survie moyen de 89.07 mois (IC à 95% : 78.81-99.32 mois) avec un plateau à 83.08% à partir de 64ème mois pour les patients de sexe féminin. - Un temps de survie moyen de 91.39 mois (IC à 95% : 83.69-99.08 mois) avec un plateau à 81.00% à partir de 65ème mois pour les patients de sexe masculin. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.77)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 88.27% 83.38% à 8 ans : 83.08% 81.00% P= 0.77

100

4.1.2 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon l’âge :

Selon l’âge on retrouve :

Figure 48. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge.

Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 96.41 mois (IC à 95% :88.66-104.16 mois) avec un plateau à 85.24% à partir de 65ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins. - Un temps de survie moyen de 88.18 mois (IC à 95% :79.07-97.29 mois) avec un plateau à 79.49% à partir de 41ème mois pour les patients de plus de 40 ans. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.32)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

≤ 40 ans > 40 ans

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 92.06% 79.49% à 8 ans : 85.24% 79.49% P= 0.32

Temps de survie en mois

101

4.1.3 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon la tumeur (T): Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 49. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de

radiothérapie selon T (Tumeur) Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 100.21 mois (IC à 95% :93.32-107.104 mois) avec un plateau à 92.64% à partir de 39ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2. - Un temps de survie moyen de 87.75 mois (IC à 95% :79.07-96.43 mois) avec un plateau à 75.96% à partir de 65ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4. L’analyse des courbes de survie montre une différence dans la limite de la signification statistique (P=0.06)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-T2 T3-T4

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 92.64% 80.82% à 8 ans : 92.64% 75.96% P= 0.06

Temps de survie en mois

102

4.1.4 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon Node (N): Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 50. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de

radiothérapie selon N Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 77.33 mois (IC à 95% : 66.98-87.68 mois) avec un plateau à 86.88% à partir de 45ème mois en cas de N0. - Un temps de survie moyen de 92.06 mois (IC à 95% : 84.99-99.14 mois) avec un plateau à 79.91% à partir de 36ème mois en cas de N1, N2 ou N3. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence signification (P=0.89)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N1,2,3 N0

N1, 2,3 N0

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 86.88% 79.91% à 8 ans : _ 79.91% P= 0.89

Temps de survie en mois

103

4.1.5 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon le type histologique: Selon le type histologique on retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 51. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologique

Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 92.19 mois (IC à 95% : 85,45-98,94 mois) avec un plateau à 81,68 à partir de 61ème mois en cas de l’UCNT. - Un temps de survie moyen de 92,16 mois (IC à 95% : 75,44-108,87 mois) avec un plateau à 83,33% à partir de 30ème mois en cas des carcinomes différenciés L’analyse statistique ne montre pas de différence signification (P=0.95)

CD UCNT

CD UCNT à 5 ans : 83,33% 87,23% à 8 ans : 83,33% 81,68% P= 0.95

104

4.1.6 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon le stade:

Selon le stade on retrouve :

Figure 52. Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade

Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 97.32 mois (IC à 95% : 88,.33-106,31 mois) avec un plateau à 88.46% à partir de 31ème mois en cas de stade II-III. - Un temps de survie moyen de 89.72 mois (IC à 95% : 81.71-97.72 mois) avec un plateau à 78.26% à partir de 45ème mois en cas de stade IV. L’analyse statistique ne montre pas de différence signification (P=0.35)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

II-III IV à 5 ans : 88.46% 78.26% à 8 ans : 88.46% 78.26% P= 0.35

Temps de survie en mois

105

Le tableau 24 illustre le taux de SSRLR à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie selon les variables étudiées. Tableau 24: Le taux de SSRLR à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans à 8 ans Nobr Patient P Cohorte : 91 84.88% 81.63% _ Age : > 40 ans 79.49% 79.49% 0.32 ≤40 ans 92.06% 85.24% Sexe : F 88.27% 83.08% M 83.38% 81.00% 0.77 T(tumeur) : T1 92.64% 92.64% 0.06 T3-T4 80.82% 75.96% N(Node) : N0 86.88% _ 0.89 N1,2,3 79.91% 79.91% Stade : II-III 88.46% 88.46% 0.35 IV 78.26% 78.26% Histologie: UCNT 87,23% 81,68% 0,95 Carcinomes 83,33% 83,33% Différenciés

En analyse univariée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants : L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le sexe, le N (N0 et N1-2-3), le stade (II-III et IV) le T (T1-2 et T3-4) et le type histologique n’ont pas d’influence significative sur la survenue de récidives locorégionales.

106

4.2 La survie sans métastases (SS Métastases) : On retrouve un temps de survie moyen sans métastase de 90.69 mois (IC à 95%

84.04-97.34 mois), avec un plateau à 54.72% à partir du 65ème mois. La survie à 5ans est de81.28% et à8ans elle est de54.72%.

Figure 53 : Courbe de SS Métastase de la cohorte chimiothérapie

première suivie de radiothérapie Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran

En analyse univariée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants : - Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le T (T1-2 et T3-4), le N (N0 et N1-2-3), et le type histologique n’ont pas d’influence sur la survie sans métastase dans la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. - Le stade de la maladie (II-III et IV) semble avoir une influence dans la limite de la significativité sur la survie sans métastase, dans la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

à 5 ans : 81.28% à 8 ans : 54.72%

Temps de survie en mois

107

4.2.1 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le sexe: Selon le sexe on retrouve :

Figure 54. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le sexe.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran. - Un temps de survie moyen de 87,88 mois (IC à 95% : 76,81-98,96 mois) avec un plateau à 83,71% à partir de 33ème mois pour les patients de sexe féminin. - Un temps de survie moyen de 89,93 mois (IC à 95% : 81,90-97,96 mois) avec un plateau à 80,23% à partir de 45ème mois pour les patients de sexe masculin. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.71)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

F H à 5 ans : 83.71% 80.23% à 8 ans 83.71% 80.23% P= 0.71

Temps de survie en mois

108

4.2.2 La survie sans métastases (SS Métastases) selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 55. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première

suivie de radiothérapie selon l’âge. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran.

- Un temps de survie moyen de 90.15 mois (IC à 95% :79.75-100.55 mois) avec un plateau à 81.01% à partir de 45ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins. - Un temps de survie moyen de 90.08 mois (IC à 95% : 81.50-98.66 mois) avec un plateau à 81.41% à partir de 31ème mois pour les patients de plus de 40 ans. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.91)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

>40 ans ≤40 ans

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 81.01% 81.41% à 8 ans : 81.01% 81.41% P= 0.91

Temps de survie en mois

109

4.2.3 La survie sans métastases (SS Métastases) selon la tumeur (T):

Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 56. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon (T).

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 89.31 mois (IC à 95% : 77.77-100.85 mois) avec un plateau à 80.18% à partir de 31ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2. - Un temps de survie moyen de 91.21 mois (IC à 95% : 83.05-99.36 mois) avec un Plateau à 81.74% à partir de 45ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.82)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T3-T4 T1-T2

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 80.18% 81.74% à 8 ans : 80.18% 81.74% P= 0.82

Temps de survie en mois

110

4.2.4 La survie sans métastases (SS Métastases) selon Node (N):

Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 57. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon (N).

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 80.00 mois (IC à 95% : 70.57-89.43 mois) avec un plateau à 86.88% à partir de 45ème mois en cas de N0. - Un temps de survie moyen de 89.38 mois (IC à 95% : 81.72-97.04 mois) avec un plateau à 79.91% à partir de 36ème mois en cas de N1, N2 ou N3. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.46)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N0 N1-2-3

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 86.88% 79.91% à 8 ans : _ 79.91% P= 0.46

Temps de survie en mois

111

4.2.5 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le type histologique :

Selon le type histologique on retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Met

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 58. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologique.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 91,70 mois (IC à 95% : 84,78-98,63 mois) avec un plateau à 82,24% à partir de 46ème mois en cas de l’UCNT. - Un temps de survie moyen de 84,31 mois (IC à 95% : 63,53-105 mois) avec un plateau à 75,52% à partir de 23ème mois en cas des carcinomes différenciés. L’analyse statistique ne montre pas de différence signification (P=0.44)

UCNT CD

CD UCNT à 5 ans : 75,85% 82,24% à 8 ans : 75,85% 82,84% P= 0.44

112

4.2.6 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 59. Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première

suivie de radiothérapie selon le stade. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 96.71 mois (IC à 95% : 87,16-106,27 mois) avec un plateau à 88.46% à partir de 31ème mois en cas de stade II-III. - Un temps de survie moyen de 87,92 mois (IC à 95% : 79,48-96,37 mois) avec un plateau à 78,26% à partir de 45ème mois en cas de stade IV. L’analyse statistique ne montre pas de différence signification (P=0.26)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

II-III IV à 5 ans : 88.46% 78.26% à 8 ans : 88.46% 78.26% P= 0.26

Temps de survie en mois

113

Le tableau 25 illustre le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie selon les variables étudiées.

Tableau 25 : le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans à 8 ans

Nobr Patient % % P

Cohorte : 91 81.28% 81.28% _

Age : > 40 ans 81.41% 81.41%

0.91

≤40 ans 81.01% 81.01%

Sexe : F 83.71% 83.71%

0.71

M 80.23% 80.23%

T(tumeur) : T1-T2 80.18% 80.18%

0.82

T3-T4 81.74% 81.74%

N(Node) : N0 86.88% _

0.46

N1,2,3 79.91% 79.91%

Stade : II-III 88.46% 78.26%

0.26

IV 88.46% 78.26%

Histologie : CD 75,85% 75,85% 0,44 UCNT 82,24% 82,84%

CD: Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type

114

4.3 La survie sans maladie (SSM) : On retrouve un temps de survie moyen sans maladie de 68.79 mois (IC à 95% : 60.25-77.33 mois), avec un plateau à 57,08% à partir du 45ème mois.

Figure 60. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran En analyse univariée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants :

- Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le N (N0 et N1-2-3), - La tumeur (T1-2 et T3-4) et le type histologique n’ont pas d’influence statistiquement significative sur la survie sans maladie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie.

- le stade (II-III et IV) a ou semble avoir une influence statistiquement significative sur la survie sans maladie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie.

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

à 5 ans : 57.08%

Temps de survie en mois

115

4.3.1 La survie sans maladie (SSM) selon le sexe :

Selon le sexe on retrouve :

Figure 61. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le sexe.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 65.73 mois (IC à 95% : 50.74-80.72 mois) avec un plateau à 59.80% à partir de 65ème mois pour les patients de sexe féminin. - Un temps de survie moyen de 68.79 mois (IC à 95% : 58.69-78.88 mois) avec un plateau à 50.84% à partir de 45ème mois pour les patients de sexe masculin. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.96)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 65.00% 50.84% à 8 ans 59.80% 50.84% P= 0.96

116

4.3.2 La survie sans maladie (SSM) selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 62. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie

de radiothérapie selon l’âge. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran.

- Un temps de survie moyen de 73.26 mois (IC à 95% : 60.54-85.98 mois) avec un plateau à 64.52% à partir de 39ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins. - Un temps de survie moyen de 64.75 mois (IC à 95% :53.48-76.03 mois) avec un plateau à 49.59% à partir de 65ème mois pour les patients de plus de 40 ans. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.45)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

≤ 40 ans > 40 ans

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 64.52% 53.23% à 8 ans : 64.52% 49.59% P= 0.45

Temps de survie en mois

117

4.3.3 La survie sans maladie (SSM) selon la tumeur (T) : Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 63. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon T.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 76.08 mois (IC à 95% : 62.05-90.11 mois) avec un plateau à 64.52% à partir de 39ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2. - Un temps de survie moyen de 64.91 mois (IC à 95% : 54.33-75.48 mois) avec un plateau à 49.59% à partir de 61ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.19)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-4

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 64.52% 53.23% à 8 ans : 64.52% 49.59% P= 0.19

Temps de survie en mois

118

4.3.4 La survie sans maladie (SSM) selon Node (N) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 64. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon N.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 59.68 mois (IC à 95% : 44.86-74.50 mois) avec un plateau à 88.62% à partir de 51ème mois en cas de N0. - Un temps de survie moyen de 68.66 mois (IC à 95% : 59.11-78.21 mois) avec un plateau à 74.13% à partir de 49ème mois en cas de N1, N2 ou N3. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.95)

Mois

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N1-2-3 N0

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 88,62% 74.13% à 8 ans : 88,62% 74.13% P= 0.95

Temps de survie en mois

119

4.3.5 La survie sans maladie (SSM) selon le type histologique : Selon le type histologique on retrouve:

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie s

ans

mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 65. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologique.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 82.06 mois (IC à 95% : 35 - 82,32 mois) avec un plateau à 46,15% à partir de 28ème mois en cas de l’UCNT. - Un temps de survie moyen de 70,47 mois (IC à 95% : 61,38-79,56 mois) avec un plateau à 56,22% à partir de 65ème mois en cas des carcinomes différenciés. L’analyse des courbes ne montre pas de différence statistiquement significative (P=0.30)

UCNT CD CD UCNT

à 5 ans : 46,15% 58,89% à 8 ans : 46,15% 56,22% P= 0.30

120

4.3.6 La survie sans maladie (SSM) selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 66. Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 82.06 mois (IC à 95% : 68.13-95.98 mois) avec un plateau à 68.78% à partir de 65ème mois en cas de stade II-III. - Un temps de survie moyen de 63.37 mois (IC à 95% : 53.11-73.62 mois) avec un plateau à 49.13% à partir de 64ème mois en cas de stade IV. L’analyse des courbes montre une différence statistiquement significative(P=0.06)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

II-III IV à 5 ans : 73.06% 50.77% à 8 ans : 68.78% 49.13% P= 0.06

Temps de survie en mois

121

Le tableau 26 illustre le taux de la survie sans maladie à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie selon les variables étudiées. Tableau 26: Le taux de la survie sans maladies à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003.Service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans

à 8 ans P

Cohorte 91 59.26% _ _

Age > 40 ans

≤ 40 ans

53.23%

64.52%

49.59%

64.52%

0.45

Sexe F

M

65.00%

50.84%

59.80%

50.84%

0.96

T (tumeur) T1-T2

T3-T4

64.52%

53.23%

64.52%

49.59%

0.19

N

(Node)

N0

N1,2,3

88.62%

74.13%

88.62%

74.13%

0.95

Stade

II-III

IV

73.06%

50.77%

68.78%

49.13%

0.06

Histologie

CD

UCNT

46,15%

58,89%

46,15%

56,22%

0,30

CD: Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type

122

4.4 La survie globale (SG): On retrouve un temps de survie moyen globale de 83,32 mois (IC à 95% :76,62-90,03 mois), avec un plateau à 66.76% à partir du 67ème mois. La survie globale à 5 ans est de 67.97% et elle est de 66.76% à 8ans.

Figure 67. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie.

Année 2002-2003.Service radiothérapie CHU Oran

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

à 5 ans : 67.97% à 8 ans : 66.76%

Temps de survie en mois MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Temps de survie en mois

à 5 ans : 67.97% à 8 ans : 66.76%

123

4.4.1 La survie globale selon le sexe: Selon le sexe on retrouve :

Figure 68. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première

Suivie de radiothérapie selon le sexe. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 80,73 mois (IC à 95% :69,06-92,39) avec un plateau à 70.% à partir de 60ème mois pour les patients de sexe féminin. - Un temps de survie moyen de 82,82 mois (IC à 95% :74,90-90,73 ) avec un plateau à 65.42% à partir de 67ème mois pour les patients de sexe masculin. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.75)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

F H à 5 ans : 70% 67.12% à 8 ans 70% 65.42% P= 0.75

Temps de survie en mois

124

4.4.2 La survie globale selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 69. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 87,87 mois (IC à 95% 78 09-97,64) avec un plateau à 75.00% à partir de 58ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins. - Un temps de survie moyen de 79,05 mois (IC à 95% 70,12-87,98) avec un plateau à 60.20% à partir de 67ème mois pour les patients de plus de 40 ans. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.17)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

≤40 ans >40 ans

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 75% 62.35% à 8 ans : 75% 60.20% P= 0.17

Temps de survie en mois

125

4.4.3 La survie globale selon la tumeur (T) : Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 70. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon T.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 87,71 mois (IC à 95% 77,05-98,37) avec un plateau à 74.05% à partir de 58ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2. - Un temps de survie moyen de 80,93. mois (IC à 95% 72,45-89,41) avec un plateau à 62.97% à partir de 67ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.32)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-T4

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 74.05% 64.77% à 8 ans : 74.05% 62.97% P= 0.32

Temps de survie en mois

126

4.4.4 La survie globale selon le Node (N) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 71. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon N.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 69,40. mois (IC à 95% :58,76-80,04) avec un plateau à 58.82% à partir de 57ème mois en cas de N0. - Un temps de survie moyen de 84,06 mois (IC à 95% :76,57-91,56 ) avec un plateau à 68.67% à partir de 67ème mois en cas de N1, N2 ou N3 . L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.57)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N1-2-3 N0

Temps de survie en mois

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 58.82% 70.14% à 8 ans : _ 68.67% P= 0.84

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

Temps de survie en mois

N1-2-3 N0

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 58.82% 70.14% à 8 ans : _ 68.67% P= 0.57

127

4.4.5 La survie globale selon le type histologique: Selon le type histologique on retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie G

obal

e

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 72. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon le type histologique.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 85,60mois (IC à 95% 78,56-92,65 ) avec un plateau à 70,38% à partir de 67ème mois en cas de l’UCNT . - Un temps de survie moyen de 68 ,52 mois (IC à 95% :49,76-87) avec un plateau à 43,27% à partir de 57ème mois en cas des carcinomes différenciés. L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (P=0,05)

UCNT CD

CD UCNT à 5 ans : 43.27 % 71.75 % à 8 ans : 43.27 % 70.38 % P= 0.05

128

4.4.6 La survie globale selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 73. Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon le stade.

Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 95,01mois (IC à 95% :85,40-104,62 ) avec un plateau à 84.62% à partir de 39ème mois en cas de stade II-III . - Un temps de survie moyen de 78,48 mois (IC à 95% :70,22-86,74 avec un plateau à 59.67% à partir de 67ème mois en cas de stade IV. L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (P=0,03)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

II-III IV à 5 ans : 84.62% 61.30% à 8 ans : 84.62% 59.67% P= 0,03

Temps de survie en mois

129

Le tableau 27 illustre le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie selon les variables étudiées. Tableau 27 : Le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans

à 8 ans P

Cohorte N :91 67.97% 66.76% _

Age > 40 ans

≤ 40 ans

62.35%

75.00%

60.20%

75.00%

0.17

Sexe F

M

70.00%

67.12%

70.00%

65.42%

0.75

T(tumeur) T1-T2

T3-T4

74.05%

64.77%

74.05%

62.97%

0.32

N(Node) N0

N1,2,3

58.82%

70.14%

_

68.67%

0.57

Stade

II-III

IV

84.62%

61.30%

84.62%

59.67%

0,03

Histologie

CD

UCNT

43,27%

71,75%

43,27%

70,38%

0,05

CD: Carcinome Différencié. UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type En analyse uni variée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants : - Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le N (N0 et N1-2-3), la tumeur (T1-2 et T3-4), n’ont pas d’influence statistiquement significative sur la survie globale dans la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. - Le stade (II-III et IV) et le type histologique ont une influence statistiquement significative.

130

II. C. EVALUATION DE LA PRISE EN

CHARGE ET RESULTATS DE LA COHORTE RADIOTHERAPIE

CHIMIOTHERAPIE CONCOMITANTE (RCC)

131

1. Caractéristiques épidémiologiques des patients traités par radio chimiothérapie concomitante – Service de la radiothérapie CHU Oran : Durant la période allant du 2004 au 2005, cent neuf patients présentant un cancer du cavum et qui ont reçu une radio chimiothérapie concomitante. Les caractéristiques de ses patients sont résumées dans le tableau suivant. Tableau 28 : Caractéristique épidémiologique des patients traités par radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran.

n

(%)

Nombre de patients Femme Sexe Homme

109 37 72

100 33,9 66,1

Age Moyen Intervalle

39,20±1,35ans (12-73)

Histologie UCNT 106 97,2

Carcinome différencié

3 2,8

Tumeur T1 3 2,7

T2 39 35,8

T3 34 31,2

T4 33 30,3

Adénopathie N0 26 23,9

N1 23 21,1

N2 30 27,5

N3 30 27,5

Stade II III IV

16 14,7

40

36,7

53

48,6

132

2. Les réponses aux traitements : 2.1 La réponse tumorale de la cohorte radio-chimiothérapie concomitante : On constate dans cette série que la réponse complète est de 82,6% et la réponse partielle est de 13 ,8% d’où une réponse objective de 96,4%, et une stabilité de la maladie de 0,9%.

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

RC RP AC PM

82,60%

13,70%

0,90% 2,80%

Figure 74. Répartition de la réponse tumorale de la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

2.2 La réponse tumorale selon le sexe: On constate dans cette série que le sexe n’a pas d’influence significative sur l’obtention d’une réponse. Tableau 29: La réponse tumorale en fonction du sexe de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU

Femme (n=37) n %

Homme (n=72) n %

p

Réponse complète 32 (86.48) 58 (80.55) 0.43

Réponse partielle 4 (10.8) 11 (15.27) 0.52

Réponse objective 36 (97.29) 69 (95.83) 0.58

Aucun changement 0 1 (1.38) 0.66

Progression de la maladie

1 (2.7)

2 (2.77) 0.73

133

2.3 La réponse tumorale selon l’âge: La proportion de réponse objective n’est pas statistiquement différente chez les patients dont l’âge est ≤ 40ans et les patients âgés de plus de 40 ans. Tableau 30 : La réponse tumorale en fonction de l’âge de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran. 2.4 La réponse tumorale selon la tumeur (T): On constate que la tumeur n’a pas d’influence significative sur la réponse pour la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Tableau 31 : La réponse tumorale en fonction de la tumeur (T) de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

≤ 40ans 52 n%

> 40ans 57 n%

p

Réponse complète 44 (84.6) 46 (80.70) 0.59

Réponse partielle 6 (11.53) 9 (15.78) 0.51

Réponse objective 50 (96.15) 55 (96.49) 0.65

Aucun changement 0 1 (1.75) 0.52

Progression de la maladie

2 (3.84)

1 (1.75) 0.46

T1-T2 42 n%

T3-T4 67 n%

p

Réponse complète 44 (104.7) 46 (68.65) 0.59

Réponse partielle 6 (14.28) 9 (13.43) 0.51

Réponse objective 50 (119) 55 (82) 0.65

Aucun changement 0 1 (1.49) 0.52

Progression de la maladie

2 (4.76)

1 (1.49) 0.46

134

2.5 La réponse tumorale en fonction du type histologique : Tableau 32 : La réponse tumorale en fonction du type histologique de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

CD: Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type On constate que le type histologique a une influence sur la réponse complète pour la cohorte radio chimiothérapie concomitante (p=0.02). L’UCNT répond bien aux traitements par apport aux carcinome différencié. 2.6 La réponse tumorale en fonction du stade : Cette réponse est rapportée dans le tableau 33 ci-dessous Tableau 33 : La réponse tumorale en fonction du stade de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

UCNT 106 n%

CD 3 n%

p

Réponse complète 89 (84) 1 (33.3) 0.02

Réponse partielle 13 (12) 2 (66.6) 0.07

Réponse objective 102 (96) 3 (1) 0.73

Aucun changement 1 (0,9) 0 0.86

Progression de la maladie

3 (2)

0 0.76

II-III 56 n%

IV 53 n%

p

Réponse complète 51 (91) 39 (73.58) 0.01

Réponse partielle 3 (5.35) 12 (22.64) 0.008

Réponse objective 54 (96.42) 51 (96.22) 0.66

Aucun changement 0 1 (1.88) 0.48

Progression de la maladie

2 (3.57)

1 (1.88) 0.52

135

On constate que dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante le stade de la maladie a un impact significatif sur la réponse partielle (P=0.008) et la réponse complète (P=0.01). 3. Evaluation de la tolérance de la cohorte radio chimiothérapie concomitante : 3.1 Evaluation de la tolérance à la radiothérapie : 3.1.1 La tolérance à courte terme de la radiothérapie : Dans la population cohorte radio chimiothérapie concomitante on ne retrouve aucun cas de toxicité aigue de grade 4. Tableau 34 : La toxicité aigue de la radiothérapie dans la cohorte radio- chimiothérapie concomitante Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

Grade

GO n (%)

GI n (%)

GII n (%)

GIII n (%)

Radiodermite 75 (68,8) 33 (30,3) 1 (0,9) -

Mucite 15 (13,8) 32 (29,4) 47 (43) 15 (13,8)

Dysphagie 25 (22,9) 56 (51,4) 24 (22) 4 (3,7)

99.1% des cas ont présenté une radiodermite de grade 0 ou 1 et 43.2% des cas ont présenté une mucite de grade 0 ou 1 et 74.3% des cas de dysphagie de grade 0 ou 1, cependant 56.9% des cas ont présenté des mucites de grade 2 ou 3 et 25.7% des cas de dysphagie de grade 2 ou 3. 3.1.2 La tolérance à long terme de la radiothérapie : La toxicité à long terme de la radiothérapie dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Tableau 35: La toxicité à long terme de la radiothérapie dans la cohort radio-chimiothérapie concomitante Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

Grade

GO n (%)

GI n (%)

GII n (%)

Fibrose 107 (98,2) 2(1,8) -

Hyposialie 3(2,8) 87 (79,8) 19(17,4)

Cette toxicité est dominée par l’ Hyposialie ou on retrouve 87 cas (79.8%) de grade 1 et 19 cas de (17.4%) grade 2.

136

3.2 La tolérance à la chimiothérapie : Tableau 36 : La toxicité à la chimiothérapie dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran.

n (%) GO GI GII GIII

Nausées 6(5,5) 14(12,8) 44(40,4) 45(41,3)

Vomissements 8(7,3) 16(14,7) 60(55) 25(22)

Mucite 22(20,2) 25(22,9) 42(38,5) 20(18.3)

Diarrhée 87(79,8) 19(17,4) 2(1.8) 1(0.9)

Alopécie 8 3(76,1) 10(9,2) 10(9,2) 6(5,5)

ANEMIE 92(84,4) 10(9,2) 7(6,4) _

leucopénie 87(79,8) 13(11,9) 9(8,3) _

thrombopénie 107(98,2) 2(1,8) _ _

3.2.1 La toxicité hématologique : Dans cette cohorte radio chimiothérapie concomitante on remarque que les patients n’ont pas présenté une toxicité hématologique grade 3 marquée par, l’anémie, la leucopénie ou la thrombopénie, cependant on retrouve 17 cas (15.6%) d’anémie de grade 1 ou 2 et 22 cas (20.2%) de leucopénie de grade 1 ou 2. 3.2.2 La toxicité non hématologique : Elle a été dominée par la toxicité digestive, il s’agissait des nausées observées dans 89 cas (81.7%) pour les grades 2 ou 3 et les vomissements dans 85 cas (77%) pour les grades 3 ou 4. 67 cas (61.4%) ont présenté une mucite de grade 1 ou 2 et 20 cas soit 18.3% de grade 3. La diarrhée est observée dans 22 cas avec une fréquence respective de 17.4% et 1.8% et 0.9% pour les grades 1, 2, 3. L’alopécie est retrouvée dans 26 cas (23.9%), les grades 1, 2 et 3 sont observés avec des fréquences respectives (9.2%), (9.2%) et (5.5%).

137

4. Etude de la survie de la cohorte radio chimiothérapie concomitante : 4.1 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) : La survie sans récidive est définie comme étant la durée qui sépare le début du traitement de la rechute elle est de 84.05% à5ans et de 84.05% à 8ans .

Figure 75. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran On retrouve un temps de survie moyen sans récidive locorégional de 84.99 mois (IC à 95% : 80.55-89.43 mois) avec un plateau à 84.05% à partir du 52ème mois. .

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

à 5 ans : 84.05% à 8 ans : 84.05%

Temps de survie en mois

138

4.1.1 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon le sexe : Selon le sexe on retrouve :

Figure 76. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon le sexe. Année 2004-2005. Services radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 86.21 mois (IC à 95% : 79.66-92.76 mois) avec un plateau à 86.49% à partir du48ème mois pour les patients de sexe féminin.

- Un temps de survie moyen de 83.97 mois (IC à 95% : 78.19-89.77 mois) avec un plateau à 82.75% à partir du 52ème mois pour les patients de sexe masculin.

L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (P=0,60).

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 86.49% 82.75% à 8 ans 86.49% 82.75% P= 0.60

139

4.1.2 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 77. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon l’âge Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 90.11 mois (IC à 95% : 85.40-94.83 mois) avec un plateau à 92.16% à partir du 52ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins.

- Un temps de survie moyen de 79.71 mois (IC à 95% : 72.70-86.72 mois) avec un plateau à 76.66% à partir du 48ème mois pour les patients de plus de 40 ans.

L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (P=0,02).

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

RE

GIO

NA

L1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

≤ 40 ans > 40 ans

Temps de survie en mois

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 92.16% 76.66% P= 0.02

140

4.1.3 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon tumeur (T) : Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 78. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon T Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 86.64 mois (IC à 95% : 81.96-91.33 mois) avec un plateau à 90.18% à partir de 52ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2.

- Un temps de survie moyen de 82.08 mois (IC à 95% : 75.66-88.49 mois) avec un plateau à 80.20% à partir de 51ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence signification(P=0.15)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-4

Temps de survie en mois

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 90.18% 80.20% P= 0,15

141

4.1.4 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon Node ( N ) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 79. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon N

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 75.24 mois (IC à 95% : 63.94-86.54 mois) avec un plateau à 73.08% à partir de 51ème mois en cas de N0.

- Un temps de survie moyen de 87.57 mois (IC à 95% : 83.22-91.93 mois) avec un plateau à 87.58% à partir de 52ème mois en cas de N1, N2 ou N3.

L’analyse des courbes de survie est dans la limite de la significativité (P=0.06).

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N1-2-3 N0

Temps de survie en mois

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 73.08% 87.58% P= 0.06

142

4.1.5 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon le type histologique :

Selon le type histologique on retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

Con

trole

loco

regi

onal

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 80. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologique

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 85,35 mois (IC à 95% : 80.93-89.78 mois) avec un plateau à 84.56% à partir de 52ème mois en cas de l’UCNT.

- Un temps de survie moyen de 71.74 mois (IC à 95% : 35.96-107.52 mois) avec un plateau à 66.67% à partir de 27ème mois en cas des carcinomes différenciés autres tumeurs.

L’analyse des courbes de survie est dans la limite de la significativité (P=0.37)

UCNT CD

CD UCNT à 5 ans : 66,67% 84,55% à 8 ans : - - P= 0.37

143

4.1.6 La survie sans récidive locorégionale (SSRLR) selon le stade :

Selon le stade on retrouve :

Figure 81. Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 87.88 mois (IC à 95% : 82.49-93.27 mois) avec un plateau à 89.09% à partir de 48ème mois en cas de stade II-III.

- Un temps de survie moyen de 80.03 mois (IC à 95% : 73.23-86.83 mois) avec un plateau à 78.67% à partir de 52ème mois en cas de stade IV.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.15)

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

REG

ION

AL1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

Temps de survie en mois

II-III IV à 5 ans : 89.09% 78.67% P= 0.15

144

Le tableau 37 illustre le taux de la survie sans récidive locorégionale (SSRLR) à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon les variables étudiées.

Tableau 37 : le taux de la survie sans récidive locorégionale (SSRLR) à5 ans et 8 ans de la cohorte radio chimiothérapie concomitant. Année 2004-2005. Service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans à 8 ans P Cohorte : 109 84.05% 84.05% _ Age : > 40 ans 76.66% _ 0.02 ≤40 ans 92.16% _ Sexe : F 86.49% 86.49% 0.60 M 82.75% 82.75% T (tumeur) : T1-T2 90.18% _ 0.15 T3-T4 80.20% _ N (Node) : N0 73.08% _ 0.06 N1,2,3 87.58% _ Stade : II-III 89.09% _ 0.15 IV 78.67% _ Histologie: CD 66,67% _ 0,37 UCNT 84,55% _

CD : Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type En analyse uni variée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants :

- Le sexe, la tumeur (T1-2 et T3-4), le type histologique et le stade (II-III et IV) n’ont pas d’influence statistiquement significative sur La survie sans récidive locorégionale dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante - L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le N (N0 et N1-2-3) ont ou semblent avoir une influence statistiquement significative sur La survie sans récidive locorégionale dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

145

4.2 La survie sans métastases (SS Métastases) : On retrouve un temps de survie moyen sans métastase de 79.11 mois (IC à 95% : 73.59-84.63 mois), avec un plateau à 76.65% à partir du 51ème mois.

Figure 82. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

En analyse uni variée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants :

- Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le T (T1-2 et T3-4), le N (N0 et N1-2-3), le type histologique et le stade de la maladie (II-III et IV) n’ont pas d’influence sur la survie sans métastase dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Temps de survie en mois MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Temps de survie en mois

à 5 ans : 76.65%

146

4.2.1 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le sexe : Selon le sexe on retrouve :

Figure 83. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon le sexe Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 73.03 mois (IC à 95% : 62.52-83.54 mois) avec un plateau à 70.27% à partir de 33ème mois pour les patients de sexe féminin.

- Un temps de survie moyen de 82.02 mois (IC à 95% : 75.82-88.21 mois) avec un plateau à 80.02% à partir de 51ème mois pour les patients de sexe masculin.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.20)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

H F

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 70.27% 80.02% P= 0.20

147

4.2.2 La survie sans métastases (SS Métastases) selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 84. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 74.98 mois (IC à 95% : 66.31-83.64 mois) avec un plateau à 70.59% à partir du 51ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins.

- Un temps de survie moyen de 82.21 mois (IC à 95% : 75.43-88.99 mois) avec un plateau à 82.17% à partir du 46ème mois pour les patients de plus de 40 ans.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.15)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

> 40 ans ≤ 40 ans

Temps de survie en mois

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 70.59% 82.17% P= 0.15

148

4.2.3 La survie sans métastases (SS Métastases) selon la tumeur (T) : Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 85. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon (T).

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 76.48 mois (IC à 95% : 67.59-85.37 mois) avec un plateau à 78.09% à partir du 51ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2.

- Un temps de survie moyen de 79.16 mois (IC à 95% : 72.33-85.99 mois) avec un plateau à 75.77% à partir du 49ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.89)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-4

Temps de survie en mois

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 78.09% 75.77% P= 0.89

149

4.2.4 La survie sans métastases (SS Métastases) selon Node (N) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 86. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon (N).

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 84.74 mois (IC à 95% : 76.90-92.58 mois) avec un plateau à 84.62% à partir de 51ème mois en cas de N0.

- Un temps de survie moyen de 76.89 mois (IC à 95% : 70.15-83.63 mois) avec un plateau à 74.13% à partir de 49ème mois en cas de N1, N2 ou N3.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.23)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N0 N1-2-3

Temps de survie en mois

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 84.62% 74.13% P= 0.23

150

4.2.5 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le type histologique : On retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie s

ans

mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 87. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologique.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 78.65 mois (IC à 95% : 73 – 84.31 mois) avec un plateau à75.98% à partir de 51ème mois en cas de l’UCNT.

Aucun événement n’à été constaté durant la survie sans métastase pour les carcinomes différenciés les tumeurs cela est due au nombre de malades qui est peux nombreux.

CD UCNT

CD UCNT à 5 ans : 100% 75,98 % à 8 ans : - - P= 0.365

151

4.2.6 La survie sans métastases (SS Métastases) selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 88. Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 79.48 mois (IC à 95% : 71.64-87.32 mois) avec un plateau à 78.21% à partir de 51ème mois en cas de stade II-III.

- Un temps de survie moyen de 77.54 mois (IC à 95% : 69.96-85.11 mois) avec un plateau à 75.03% à partir de 49ème mois en cas de stade IV.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.78)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

Temps de survie en mois

II-III IV à 5 ans : 78.21% 75.03% P= 0.78

152

Le tableau 38 illustre le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon les variables étudiées.

Tableau 38 : le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio- chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

CD: Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type

à 5 ans à 8 ans P Cohorte : 109 76.65% _ _ Age : > 40 ans 82% _ 0.15 ≤40 ans 70.59% _ Sexe : F 70.27% _ 0.20 M 80.02% _ T(tumeur) : T1-T2 78.09% _ 0.89 T3-T4 75.77% _ N(Node) : N0 84.62% _ 0.23 N1, 2,3 74.13% _ Stade : II-III 78.21% _ IV 75.03% _ 0.78 Histologie: CD 100% _ UCNT 75,98% _ 0,365

153

4.3 La survie sans maladie (SSM) : On retrouve un temps de survie moyen sans maladie de 69.22 mois (IC à 95% : 62.72-75.71 mois), avec un plateau à 62.58% à partir du 52ème mois.

Figure 89. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante . Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

En analyse uni variée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants :

- Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le N (N0 et N1-2-3), la tumeur (T1-2 et T3-4) n’ont pas d’influence statistiquement significative sur la survie sans maladie dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante. - le stade (II-III et IV) et le type histologique ont ou semblent avoir une influence statistiquement significative sur la survie sans maladie dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Temps de survie en mois

à 5 ans : 62.58%

154

4.3.1 La survie sans maladie (SSM) selon le sexe : Selon le sexe on retrouve:

Figure 90. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 64.13 mois (IC à 95% : 52.79-75.48 mois) avec un plateau à 58.76% à partir du 48ème mois pour les patients de sexe féminin.

- Un temps de survie moyen de 71.64 mois (IC à 95% : 63.84-79.45 mois) avec un plateau à 65.61% à partir du 52ème mois pour les patients de sexe masculin.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.32)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

H F

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 58.76% 65.61% P= 0.32

155

4.3.2 La survie sans maladie (SSM) selon l’âge :

Selon l’âge on retrouve

Figure 91. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon l’âge. Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 65.96 mois (IC à 95% : 56.14-75.77 mois) avec un plateau à 58.87% à partir du 52ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins.

- Un temps de survie moyen de 71.65 mois (IC à 95% : 63.21-80.09 mois) avec un plateau à 65.96% à partir du 48ème mois pour les patients de plus de 40 ans.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.38)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

> 40 ans ≤ 40 ans

Temps de survie en mois

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 58.87% 65.96% P= 0.38

156

4.3.3 La survie sans maladie (SSM) selon la tumeur (T): Selon le T (tumeur) on retrouve

Figure 92. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon T.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 66.04 mois (IC à 95% : 55.39-76.68 mois) avec un plateau à 63.61% à partir du 52ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2.

- Un temps de survie moyen de 69.91 mois (IC à 95% : 61.97-77.84 mois) avec un plateau à 61.96% à partir du 51ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.92)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-4

Temps de survie en mois

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 63.61% 61.96% P= 0.92

157

4.3.4 La survie sans maladie (SSM) selon Node (N) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 93. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie

concomitante selon le (N). Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 69.54 mois (IC à 95% : 56.94-82.15 mois) avec un plateau à 65.38% à partir du 51ème mois en cas de N0.

- Un temps de survie moyen de 68.63 mois (IC à 95% : 61.14-76.11 mois) avec un plateau à 61.68% à partir du 52ème mois en cas de N1, N2 ou N3. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.73)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

NO

N0 N1-2-3

Temps de survie en mois

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 65.38% 61.68% P= 0.73

158

4.3.5 La survie sans maladie (SSM) selon le type histologique: Selon le type histologique On retrouve :

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie s

ans

mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Figure 94. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologique.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 69.92mois (IC à 95% : 63.40 4- 76.45 mois) avec un plateau à 65.41% à partir du 52ème mois en cas de l’UCNT.

- Un temps de survie moyen de 44.27 mois (IC à 95% : 3.78 – 84.76 mois) avec un plateau à 33.33% à partir du 27ème mois en cas des carcinomes différenciés. L’analyse des courbes de survie s’emble avoir un impact significative (P=0.17) sur la survie sans maladie.

UCNT CD

CD UCNT à 5 ans : 33,33 % 63,41% P= 0,1785

159

4.3.6 La survie sans maladie (SSM) selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 95. Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 72.28 mois (IC à 95% : 63.18-81.37 mois) avec un plateau à 69.20% à partir du 48ème mois en cas de stade II-III.

- Un temps de survie moyen de 64.62 mois (IC à 95% : 55.73-73.52 mois) avec un plateau à 55.48% à partir du 52ème mois en cas de stade IV.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence statistiquement significative (P=0.23)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

II-III IV

II-III IV à 5 ans : 69.20% 55.48% P= 0.23

160

Le tableau 39 illustre le taux de la survie sans maladie à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon les variables étudiées.

Tableau 39 : le taux de la survie sans maladie à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio-chimiothérapie concomitante Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans à 8 ans P

Cohorte : 109 62.58% _ _

Age : > 40 ans 65.96% _ 0.38

≤40 ans 58.87% _

Sexe : F 58.76% _ 0.32

M 65.61% _

T(tumeur) : T1-T2 63.61% _ 0.92

T3-T4 61.96% _

N(Node) : N0 65.38% _ 0.73

N1,2,3 61.68% _

Stade : II-III 69.20% _ 0.23

IV 55.48% _

Histologie : CD 33.33% - 0.178

UCNT 63.41% -

CD : Carcinome différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type À cinq ans les différents facteurs n’ont pas d’influence statistiquement significative de la cohorte radio chimiothérapie concomitante pour la survie sans maladie sauf pour le stade et le type histologique qui sont dans la limite de la significativité.

161

4.4 La survie globale (SG):

On retrouve un temps de survie moyen globale de 89.91 mois (IC à 95% : 86.95-92.86 mois), avec un plateau à 79.99% à partir du 85ème mois.

Figure 96. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

En analyse uni variée (test de Log-Rank), l’étude des variables connues pour leur valeur pronostique a trouvé les résultats suivants :

- Le sexe, L’âge (≤ à 40ans et > à40 ans), le N (N0 et N1-2-3), - la tumeur (T1-2 et T3-4) et le type histologique n’ont pas d’influence statistiquement significative sur la survie globale dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante. - Le stade (II-III et IV) a ou semble avoir une influence statistiquement significative sur la survie globale dans la cohorte radio chimiothérapie concomitante.

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Temps de survie en mois

à 5 ans : 96.28%

162

4.4.1 La survie globale selon le sexe: Selon le sexe on retrouve :

Figure 97. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 92.22 mois (IC à 95% : 89.68-94.75 mois) avec un plateau à 94.44% à partir du 61ème mois pour les patients de sexe féminin.

- Un temps de survie moyen de 88.53 mois (IC à 95% : 84.48-92.57 mois) avec un plateau à 73.81% à partir du 85ème mois pour les patients de sexe masculin.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.26)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

HOMME

FEMME

F H

Temps de survie en mois

F H à 5 ans : 97.30% 95.79% P= 0.26

163

4.4.2 La survie globale selon l’âge : Selon l’âge on retrouve :

Figure 98. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 90.68 mois (IC à 95% : 86.52-94.85 mois) avec un plateau à 80.28% à partir du 85ème mois pour les patients âgés de 40 ans et moins.

- Un temps de survie moyen de 88.96 mois (IC à 95% : 85.35-92.58 mois) avec un plateau à 84.31% à partir du 72ème mois pour les patients de plus de 40 ans.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.35)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PLUS DE 40 ANS

40 ANS ET MOINS

> 40 ans ≤ 40 ans

Temps de survie en mois

≤ 40 ans > 40 ans à 5 ans : 98.08% 94.61% P= 0.35

164

4.4.3 La survie globale selon la tumeur (T) : Selon le T (tumeur) on retrouve :

Figure 99. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon T.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 88.08 mois (IC à 95% : 84.81-91.36 mois) avec un plateau à 89.10% à partir du 63ème mois pour les tumeurs classés T1 ou T2.

- Un temps de survie moyen de 89.45 mois (IC à 95% : 85.48-93.42 mois) avec un plateau à 77.21% à partir du 85ème mois pour les tumeurs classés T3 ou T4.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.92)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

T3-4

T1-2

T1-2 T3-4

Temps de survie en mois

T1-T2 T3-T4 à 5 ans : 94.96% 97.01% P= 0.92

165

4.4.4 La survie globale selon le Node (N) : Selon l’atteinte ganglionnaire (N) on retrouve :

Figure 100. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon N.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran - Un temps de survie moyen de 89.71 mois (IC à 95% : 85.91-93.52 mois) avec un plateau à 88.% à partir du 63ème mois en cas de N0.

- Un temps de survie moyen de 89.70 mois (IC à 95% : 86.15-93.26 mois) avec un plateau à 78.25% à partir du 85ème mois en cas de N1, N2 ou N3.

L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.57)

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

N1-2-3

N0

N0 N1-2-3

Temps de survie en mois

N0 N1, 2,3 à 5 ans : 100% 95.10% P= 0.84

166

4.4.5 La survie globale selon le type histologique : Selon le type histologique. On retrouve :

Figure 101. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon type histologique.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 89.69 mois (IC à 95% : 86.61-92.78 mois) avec un plateau à 90.81% à partir du 64ème mois en cas de l’UCNT.

-Aucun événement n’à été constaté durant la survie globale pour le carcinome différencié cela est due au nombre de malades peux nombreux.

Temps de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

CD UCNT

CD UCNT à 5 ans : 100% 96,18% P= 0,511

167

4.4.6 La survie globale selon le stade : Selon le stade on retrouve :

Figure 102. Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade.

Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran

- Un temps de survie moyen de 90.02 mois (IC à 95% : 86.24-93.81 mois) avec un plateau à 73.66% à partir du 85ème mois en cas de stade II-III.

- Un temps de survie moyen de 88.54 mois (IC à 95% : 84.32-92.76 mois) avec un plateau à 87.72% à partir du 72ème mois en cas de stade IV.

L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (P=0.84)

Temp de survie en mois

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

IV

II-III

IV II-III

Temps de survie en mois

II-III IV à 5 ans : 98.18% 94.30% P= 0.84

168

Le tableau 40 illustre le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio-chimiothérapie concomitante selon les variables étudiées.

Tableau 40 : le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio- chimiothérapie concomitante Année 2004-2005, service de radiothérapie CHU Oran

à 5 ans à 8 ans P % % Cohorte : 109 96.28 _ Age : > 40 ans 94.61 _ 0.35 ≤40 ans 98.08 _ Sexe : F 97.30 _ 0.26 M 95.79 _ T(tumeur) : T1-T2 94.96 _ 0.92 T3-T4 97.01 _ N(Node) : N0 100.00 _ 0.84 N1,2,3 95.10 _ Stade : II-III 98.18 _ 0.84 IV 94.30 _ HISTO UCNT 96.18 - 0.511 CD 100 -

CD : Carcinome Différencié UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type

À cinq ans les différents facteurs n’ont pas d’influence statistiquement significative de la cohorte radio chimiothérapie concomitante pour la survie globale sans maladie.

169

II. D. ETUDE COMPARATIVE ENTRE LES DEUX COHORTES

(CT+RT/RCC)

170

1. les caractéristiques des patients : Tableau 41 : Caractéristique des patients des deux cohortes (CT+RT / RCC) :

Caractéristique CT+RT RCC P Nombre total des patients

Nombre (%)

Nombre

(%)

91 100 109 100

Sexe Femme Homme

27 64

29,7 70,3

37 72

33,9 66,1

0,31

Age Moyen 40,86 ± 1,64 ans

39,20±1,35ans

0,43

Intervalle 12-73 12-73 Variété histologique UCNT

78

85,7

106

97,2

0,003 Carcinome différencié 13 14.3 3 2,8

Tumeur T1 - T2 31 34 42 38,6

0,30

T3 - T4 60 66 67 61,5 Node N0 17 18,7 26 23,9

0,23

N1 - N3 73 81,3 83 75,1 Stade II - III

26

28,6

56

51,4

0,001

IV 65 71,4 53 48,6

UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type Dans notre population d’étude, nous avons comparé entre deux cohortes : 1er cohorte : 91 patients, qui ‘ont reçu une chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. 2ème cohorte : 109 patients, qui’ ont reçus une radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine dans ces deux cohortes, les caractéristiques des patients était comparable le sexe, l’âge, la tumeur (T), l’adénopathie (N). Alors pour le type histologique et la stadification on note une différence statistiquement significative entre les deux groupes. Nous avons constaté un délai moyen de prise en charge radiothérapique est de 147,91±16,7 plus long par apport à la 2ème cohorte ou le délai moyen de prise en charge radiochimiothérapique est de 62,36±12,2.

171

2. Etude comparative des stades entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : Tableau 42 : Etude comparative de la répartition du cancer du cavum en fonction

du (T) et du (N) des deux cohortes (CT+RT) N0 N1 N2 N3 Total

T1 - - 4 (50)

4 (50)

8 (100)

T2 - 4 (17.4)

4 (17.4)

15 (65.2)

23 (100)

T3 5 (25)

3 (15)

5 (25)

7 (35)

20 (100)

T4 12 (30)

15 (37,5

7 (17.5)

6 (15)

40 (100)

Total 17 (100)

22 (100)

20 (100)

32 (100)

91 (100)

RCC N0 N1 N2 N3 Total

T1 - 1 (33.3)

1 (33.3)

1 (33.3)

3 (100)

T2 8 (20.5)

11 (28.2)

10 (25.6)

10 (25.6)

39 (100)

T3 10 (29,5)

7 (20,5)

10 (29,5)

7 (20,5)

34 (100)

T4 11 (33,3)

4 (12,2)

8 (24,2)

10 (30.3)

32 (100)

Total 29 (100)

23 (100)

31 (100)

28 (100)

109 (100)

Nous avons constaté dans les deux cohortes la fréquence des stades avancés.

172

3. Etude comparative des réponses entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : Tableau 43 : Comparaison des réponses entre les deux cohortes

(CT+RT/RCC)

On constate que dans cette étude comparative on a obtenue un taux de réponse complète et de réponse partielle meilleure pour la deuxième cohorte qui ont reçue le traitement radio-chimiotherapie concomitante avec un p<10-3

4. Le suivie : le suivi médian était de :

- 70, 3 mois (de 10 à 95 mois) pour la première cohorte - 78, 3 mois (de 17, 2 à 105 mois) pour la deuxième cohorte.

CT+RT 91

RCC 109

p

Réponse complète 51,6 % 82,6% <10-3

Réponse partielle 36,3% 13,8% <10-3

Réponse objective 87,9% 96,4% 0 ,27

Aucun changement 6% 2,8% 0.53

Progression de la maladie

5,5%

0,9% 0,14

173

5. Etude comparative des récidives et des métastases entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : Tableau 44 : Comparaison des récidives et des métastases entre les deux cohortes (CT+RT/RCC)

Il n’y a pas de différence significative des récidives locorégionales et des métastases quelque soit le schéma thérapeutique. 6. Etude comparative des survies entre les deux cohortes : Nous nous proposons dans le cadre de notre travail, une étude comparative des résultats obtenus par les deux protocoles que nous avons utilisés dans nos traitements et cela en terme de survie sans récidive loco régionale ainsi qu’en terme de survie sans métastase puis de survie sans maladie et de survie globale.

CT+RT n=91 (%)

RCC n=109 (%)

P

RLR: Locale Ggls Locale+Ggls Total

8 3 4 15 (16,5)

10 3 4 17 (15,5)

0,86

Métastases: Oss Hepat Pulm Autres Total

7 4 2 4 17 (18,6)

18 1 3 4 26 (23,85)

0,35

Décès 27 28 -

174

6.1 Etude comparative de la survie sans récidive locorégionale entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : CT+RT : On retrouve un temps de survie moyen globale de 92.09 mois (IC à 95% : 85.78-98.40 mois), avec un plateau à 81.63% à partir du 65ème mois. RCC : On retrouve un temps de survie moyen globale de 84.99 mois(IC à 95% : 80.55-89.43 mois), avec un plateau à 76.65% à partir du 51ème mois. L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.67).

Figure 103. Comparaison des courbes de SSRLR. 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC)

Service de radiothérapie CHU Oran

MOIS

96847260483624120

CO

NTR

OLE

LO

CO

REG

ION

AL

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RCC

CT+RT

RCC CT+RT

Temps de survie en mois

à 5 ans : CT+RT : 84.88% RCC : 84.05% P= 0.67

175

6.2 Etude comparative de la survie sans métastase entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : CT+RT : On retrouve un temps de survie moyen globale de 90.69 mois (IC à 95% : 84.04-97.34 mois), avec un plateau à 81.28% à partir du 45ème mois. RCC : On retrouve un temps de survie moyen globale de 79.11 mois (IC à 95% : 73.59-84.63 mois), avec un plateau à 76.65% à partir du 51ème mois.

Figure 104. Comparaison de courbes de la survie sans métastase 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC)

Service de radiothérapie CHU Oran L’analyse des courbes de survie ne montre pas de différence significative (P=0.47).

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mét

asta

ses

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RCC

CT+RT

CT+RT

RCC

Temps de survie en mois

à 5 ans : CT+RT : 81.28% RCC : 76,65% P= 0.47

176

6.3 Etude comparative de la survie sans maladie (sans évènement) entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) : CT+RT : On retrouve un temps de survie moyen globale de 68.79 mois (IC à 95% : 60.25-77.33 mois), avec un plateau à 54.72% à partir du 65ème mois. RCC : On retrouve un temps de survie moyen globale de 69.22 mois (IC à 95% : 62.72-75.71 mois), avec un plateau à 76.65% à partir du 51ème mois.

Figure 105. Comparaison des courbes de la survie sans maladie . 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC)

Service de radiothérapie CHU Oran L’analyse des courbes de survie sans maladie montre une de différence mais statistiquement elle n’est pas significative (P=0.22) pour les deux cohortes.

MOIS

96847260483624120

Surv

ie S

ans

Mal

adie

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RCC

CT+RT

CT+RT

RCC

Temps de survie en mois

à 5 ans : CT+RT : 57,08% RCC : 76,65% P= 0.22

177

6.4 Etude comparative de la survie globale entre les deux cohortes (CT+RT), (RCC) : CT+RT : On retrouve un temps de survie moyen globale de 83, 32 mois (IC à 95% : 76,62-90,03mois), avec un plateau à 66.76% à partir du 67ème mois. RCC : On retrouve un temps de survie moyen globale de 89,91mois (IC à 95% : 86,95-92,86 mois avec un plateau à 79.90% à partir du 85ème mois. Figure 106. Comparaison de courbes de la survie globale. 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC) Service de radiothérapie CHU Oran L’analyse des courbes de survie montre une différence statistiquement significative (p=0 ,0001).

MOIS

96847260483624120

Surv

ie G

loba

le

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

RCC

CT+RT

RCC

CT+RT

Temps de survie en mois

à 5 ans : CT+RT : 67.97% RCC : 96.28% P= 0.0001

178

Le tableau 45 illustre Les taux de SSRLR, de SS métastase, de SS maladie et de SG à 5 ans et 8 ans dans les deux cohortes (CT+RT) et (RCC). Tableau 45: Les taux de SSRLR, de SS métastase, de SS maladie et de SG à 5 ans et à 8 ans dans les deux cohortes (CT+RT) et (RCC) Service de radiothérapie CHU Oran. (2002-2003 / 2004-2005)

LES SURVIES

CT+RT

RCC

P

SRLR : à 5 ans à 8 ans

84.88% 81.63%

84.05% _

0.67

SS METASTASE : à 5 ans à 8 ans

81.28% 81.28%

76.65% _

0.22

S MALADIE: à 5 ans à 8 ans

57.08% 54.72%

62.58% _

0.47

S GLOBALE : à 5 ans à 8 ans

67.97% 66.76%

96.28% _

0.0001

On constate une amélioration statistiquement significative en faveur de la cohorte RCC (P=0,0001) avec un temps de survie moyen globale de 89,91 mois (IC 95% : 86,95 - 92,86) VS 83,32 mois (IC 95% : 76,62 – 90,03 mois) pour la survie globale.

179

Conclusion : Dés l’arrivée de la chimiothérapie dans l’arsenal thérapeutique dans l’année 60-70, plusieurs équipes d’oncologie ont eu l’idée d’associer cette nouvelle arme à la radiothérapie, arme qui s’est rapidement imposée. Elles ont commencé à intégrer progressivement la chimiothérapie au traitement du cancer du cavum. Au début par l’intégration d’une chimiothérapie adjuvante puis par une chimiothérapie néoadjuvante et en fin par une radio chimiothérapie concomitante dans l’objectif d éradiquer les métastases à distance ou les microfoyers suspectés. aboutissant ainsi à l’amélioration de la survie globale. Selon les données de la littérature aucune étude n’a comparé entre les deux schémas ((CT+RT) vs RCC). Il nous est difficile de comparer les résultats de notre étude avec ceux de la littérature. Les résultats de notre étude ( comparative) pour les deux schémas ((CT+RT)vs RCC) en ce qui concernant la survie sans récidive locorégionale, la survie sans métastase et la survie sans maladie ne montrent pas de différence statiquement significative et ceci quelque soit l’âge, le sexe, la tumeur et le stade .Mais pour la survie globale l’étude comparative entre les deux traitements chimiothérapie première suivie de radiothérapie et radio-chimiotherapie concomitante montre une différence statistiquement significative et cela aussi bien dans l’analyse univarire que dans l’analyse multivariée avec (p=0.0001). Ces résultats surprenants du fait que la survie globale est statistiquement significative alors que la survie sans maladie ne l’est pas, nous ont amené pour mieux comprendre le problème à envisager dans l’avenir d’augmenter l’échantillon des malades (le nombre) et surtout réaliser un maximum de recule tout en ayant une démarche clinique rigoureuse et proposer un travail de conception multidisciplinaires.

180

Caractéristiques et résultats thérapeutiques des patients présentant des carcinomes différenciés de notre population d’étude : Tableau 46: les caractéristiques des patients présentant un carcinome différencié Sexe Age Degré de

différentiation TNM Stade Protocole Evolution et états aux

dernières nouvelles

1er Cas

H 18 ans CMD T2b N3 IV b CT+RT Réponse complète Vivant avec un recul de 105 mois

2ème Cas H 61 ans CMD T2 N3 IV b CT+RT Réponse complète Vivant avec un recul de 100 mois

3ème Cas H 43 ans CMD T4 N1 IV b CT+RT Progression de la maladie, décès à 30 mois

4ème Cas H 63 ans CMD T1 N3 IV b CT+RT Réponse partielle avec métastase à 23 mois, décès 38 mois

5ème Cas H 76 ans CMD T2 N3 IV b CT+RT Réponse complète Vivant avec un recul de 83 mois

6ème Cas F 43 ans CMD T2 N2 III RCC Réponse partielle Vivant avec un recul de 94 mois

7ème Cas H 43 ans CMD T4 N0 IV a CT+RT Réponse partielle Vivants avec un recul de 58 mois

8ème Cas F 48 ans CBD T4 N4 V a CT+RT Réponse partielle Vivant avec un recul de 80 mois

9ème Cas F 18 ans CMD T2 N3 IV b RCC Réponse complète Vivant avec un recul de 64 mois

10ème Cas F 44 ans CMD T4 N1 IV a CT+RT Progression de la maladie, métastase pulmonaire à 32 mois, décès

11ème Cas H 55 ans CBD T3 N0 III CT+RT Réponse partielle Vivant avec un recul de 65 mois

12ème Cas H 51 ans CBD T2 N1 II b RCC Réponse complète, récidive locale à 23 mois. Vivants avec un recul de83 mois

13ème Cas F 42 ans CMD T4 N2 IV a CT+RT Récidive locale 24 mois Vivant avec un recul de 42 mois

14ème Cas H 40 ans CBD T4 N0 IV a CT+RT Progression de la maladie à 16 mois, décès à 52 mois

15ème Cas H 62 ans CMD T4 N0 IV a CT+RT Réponse partielle, récidive à 27 mois, décès à 49 mois

16ème Cas H 12 ans CMD T4 N1 IV a CT+RT Progression de la maladie à 8 mois, décès à 17 mois

181

Nous constatons dans la survie des carcinomes différenciés que tous les patients se présentent généralement à un stade avancés avec un âge moyen de 45 ans et un intervalle compris entre deux extrêmes 12 et 76, généralement de sexe masculin, 13 patients (6,5%) ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante suivie de radiothérapie. 7 patients ont eu une réponse complète, 6 patients ont eu une récidive locale et ou une métastase. Pour les 3 (1,5%) patients qui ont reçu une radio-chimiotherapie concomitante leur évolution été favorable avec une réponse complète.

182

D. DISCUSSION

183

1. Profil épidémiologique : Nous avons retenu, au sein du service de radiothérapie du CHU d’Oran sur une période de deux ans allant de 2002 à 2003 et de 2004 à 2005, 200 patients atteints de cancer du cavum. La population retenue est répartie selon différents critères : 1.1 Répartition par sexe : Nous avons recensé 136 hommes soit un taux de 68% contre 64 femmes soit un taux de 32%, soit un sexe ratio de 2,12. Nous avons constaté dans notre série une prédominance masculine comparable avec les données de la littérature qui rapporte un sexe ratio de 2 à 3 [24-98-99-16] Mehadji, [115] sur une série de 152 malades le sexe ratio était de l’ordre de 2,3 Boualga [10] sur une série de 200 malades le sexe ratio était de l’ordre 2,84. Yamouni [171] sur une série de 152 malades a recensé 104 hommes et 48 femmes soit un sexe ratio de l’ordre 2,17.

Tableau 47 comparative selon le sexe ratio

1.2 Répartition selon la tranche d’âge : Dans notre série, la moyenne d’âge est de 39,1± 1,1 an avec un minimum à 12 ans et un maximum à 73 ans. Yamouni [171] retrouve un âge moyen au diagnostic de 41±2,6 ans. Mehadji [115] démontre dans la répartition par tranche d’âge un âge limité à 80 ans, il rapporte deux pics de fréquence, dans les classes d’âge de 15 à 20 ans et celle de 45 à 50 ans. Khaldi [87] dans une série de 578 malades, la moyenne d’âge de survenue de cancer du cavum était de 42,24±07 ans avec un minimum à 8 ans et un maximum à 81 ans. Concernant les carcinomes différenciés nous avons constaté un seul cas de 12ans qui a présenté un carcinome moyennement différencié et qui n’a pas répondu au traitement et qui est décédés après 17 mois. Ce cas mérite à notre sens une étude plus approfondie dans un cadre pluridisciplinaire. Les 15 autres cas correspondent aux critères rapportés dans la littérature.

Série Sexe ratio Mehadji 152 2,3 Boualga 200 2,84 Yamouni 152 2,17

Notre série 200 2,12

184

Tableau48 comparative selon l’âge moyen de diagnostique

1.3 Répartition selon le lieu de résidence : Dans notre série, la majorité des patients sont originaires d’Oran (33%), de Mascara (14%), et de Mostaganem (10%). Le reste étant répartit dans les autres régions. Khaldi [87] rapporte que (27,9%) sont originaire d’Oran que, (16,8%) sont de Tlemcen et que (10,4%) viennent de Mostaganem. Mehadji [115] dans sa série a recensé (21,1%) de malades d’origine d’Oran, (20,4%) originaire de Mostaganem et (17%) de Tlemcen.

Tableau 49 comparative selon le lieu de résidence

1.4 Répartition selon le type histologique : Le type histologique prédominant dans notre échantillon, est le carcinome épidermoïdes indifférencier (UCNT) dans 92% des cas. Dans la série de Mehadji [115], 77,6% des malades présentaient un carcinome épidermoïdes indifférencié. Par ailleurs, Yamouni [171] dans sa série 80% des cas étaient des UCNT, ainsi que pour khaldi,[87] 87% des cas présentaient un carcinome épidermoïdes indifférenciés.

Série Age moyen de diagnostic Yamouni 152 41±2,6 Mehadji 152 limité à 80 Khaldi 200 42,24±07

Notre série 200 39,1±1,1

Série Le lieu de résidence Mehadji 152 Oran (21,1%)

Mostag (20,4%) Tlemcen (17%)

Khaldi 578 Oran (27,9%) Tlemcen (16,8%) Mostag (10,4%)

Notre série 200 Oran (33%) Mascara (14%) Mostag (10%)

185

Tableau 50 comparative selon le type histologique

UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type Les carcinomes différenciés ne représentent que 8% de notre série, la tendance en nombre stable des UCNT et la diminution des carcinomes différenciés pourrait s’expliquer éventuellement aux facteurs alimentaires et au tabagisme. 1.5 Circonstance du diagnostic : Très peu de malades (27) se sont présentés en consultation avec un seul signe révélateur (gonglionnaires, otologique , rhinologique ou neurologique) soit (13,5%) par ailleurs 173 malades soit 86,5% se sont présentés avec un ou plusieurs signes dont le principal syndrome révélateur est l’adénopathie qui est retrouvée dans 78,5%. viens après, le syndrome rhinologique dans 74,5% des cas puis le syndrome otologique dans 73% et enfin le syndrome neurologique dans 30,5% (voir tableau 45). Mehadji [115] rapportait dans une série de 152 patients que chez 40% des cas, il s’agissait d’adénopathie révélatrice. Yamouni [171] dans sa série avait constaté que dans 39,5% des cas il s’agissait d’adénopathie révélatrice du cancer du cavum. Comparativement à ces deux séries, nous n’avons pas trouvé de différence a propos des circonstances de diagnostic du cancer du cavum. Tableau 51: Signe révélateur du diagnostic du cancer du cavum

Auteurs Symptômes %

Mehadji[115] 1984

Adénopathie Signes rhinologiques

Signe otologiques Signes neurologiques

Signes associés

40 8 7 5

40

Yamouni[171] 2004 Adénopathie

Signes rhinologiques Signe otologiques

Signes neurologiques

39.5 12 9

3.5

Notre série

Adénopathie Signes rhinologiques

Signe otologiques Signes neurologiques

Signes associés

78.5 74.5 73

30.5 86.5

UCNT Carcinome différencié Mehadji 77,6% 22,4% Yamouni 80% 20% Khaldi 87% 13%

Notre série 92% 8%

186

1.6 Classification : Dans notre série, les tumeurs classées T3 et T4 sont constatées chez 127 patients soit 63,5% des cas. Les N3 représentent 30,5% des cas, suivis des N2avec 25,5% de cas, des N1 avec un taux de 22,5% et des N0 avec un taux de 21,5%. 25 patients soit 12.5% présente une tumeur classeéT2 N3 suivis desT4N0 12% puis desT4 N1 (9,5%).au totale dans notre série on à rapporter 56% des cas de N2-3 et 63.5% de T3-4. Aucun de nos patients ne présentait de métastase au moment du diagnostic. Dans la série Mehadji [115] 58% des cas étaient T3 et T4 et 89% N2 et N3. Boualga [10] rapporte 56,5% de T3 et T4 et 78% de N2 et N3. Khaldi [87] a noté 68,6% de T3 et T4 et 59,1% de N2 et N3. Tableau 52 comparative de la classification UICC 2002 entre les deux Cohortes

On constate que dans les deux cohortes la tumeur classé T3 – T4 est presque le double à celle classé T1 – T2 et on comparant avec les autres séries il n’y a pas eu de changement pour les stades. Plus de 50% de nos malades vient consulter à un stade tardive ce la peut s’expliquer par le siège anatomique du cavum et par sa symptomatologie trempeur. Parmi les 200 patients de notre échantillon 10% étaient au stade IIB, 31% au stade III, 28% au stade IVA enfin 31% au stade IVB (UICC2002). La fréquence du stade évolué du diagnostic signe le problème de la découverte tardive du cancer du cavum, aussi bien dans la série de Yamouni que celle de Mehadji, même si la même classification n’a pas été utilisée [171-115].

1er cohorte CT+RT

N=91

2ème cohorte RCC

N= 109 T1 – T2 34% 38,5% T3 – T4 66% 61,5% N0 – N1 41,8% 45% N2 – N3 58,2% 55%

187

Tableau 53 : Répartition par stade selon la tumeur.

Stade %

Mehadji 1984 (UICC 1997)

IVA IVB IVC III II

15 65 7 11 2

Yamouni 2004 (UICC 1997)

IVA IVB IVC III II

22 65.5 4 6.5 6

Notre série

(UICC 2002)

1er Cohorte CT + RT II – III IV

28,5 59,63

2ème Cohorte RCC II – III IV

51,37 48,62

La fréquence des stades IV dans la cohorte RCC a diminué et celle de stade II – III a augmenté ceci peut être due au fait de la conjonction de trois facteurs le premier étant l’augmentation de la démographie médicale le second la disponibilité d’un parc et d’un plateau technique important enfin une sensibilisation des population avec une prise en charge et un suivi des patients plus efficients. 1.7 Délai du diagnostic : Tableau 54 : Délai diagnostique

Auteurs Année Délai diagnostic en mois

Mehadji Yamouni

Notre série

1980 - 1983 2001-2003

(2002-2003/2004-2005)

12.5 7.5

9.74

Le délai de diagnostic est le délai moyen écoulé entre l’apparition du premier symptôme et le diagnostic (date du compte rendu histologique). Dans notre série ce délai est de 9.74 mois (±0.4). Mehadji en 1984 dans une série de 152 patients avait rapporté un délai moyen de 12.5 mois. Yamouni a rapporté un délai de 7.4 mois en 2004. Notre délai diagnostique se situe entre celui rapporté par Mehadji et celui indiqués par Yamouni. Ceci peut s’expliquer par les caractéristiques du service ou l’on observe plus de spécialistes.

188

La tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique sont indispensables pour une définition précise du degré d’extension locorégionale et permettent une surveillance post thérapeutique [31-120] 1.8 Éléments diagnostiques : Le diagnostic du cancer du cavum est souvent tardif. Il est basé sur L’examen ORL et les prélèvements biopsiques qui étaient réalisé par endoscopie pour chaque patient donnant ainsi un diagnostic histologique, ou le carcinome indifférencié prédomine il en est ainsi dans notre série dans laquelle, viens ensuite le carcinome bien différencié avec 6% puis enfin le carcinome moyennement différencié avec 4%. 2. Résultats thérapeutiques : Comme nous l’avions indiqué auparavant, notre échantillon a été subdivisé en deux cohortes. 2.1 La première cohorte : qui est constituée de 91patients a bénéficié d’un traitement de chimiothérapie avec dans sa composition au moins un sel de platine. Ce traitement délivré toutes les trois semaines est suivi d’une radiothérapie externe ce qui nous a permis d’obtenir un taux de 51.6% de réponse complète (41 patients), ainsi qu’un taux de 36.3% de réponse partielle ce qui nous permet d’avoir une réponse objective de 87.9% avec une durée de suivie médian de78,3 (17,2-105,7) mois. Ce taux nous situe approximativement au même niveau de résultat que les travaux rapportés par Yamouni [171] ainsi que par des études rétrospectives, randomisées. Nous constatons que la majorité des récidives locorégionale de la cohorte CT+RT surviennent au cours de 2-3 premières années, les taux respectifs de contrôle locorégional à 5 ans et à 8 ans de la cohorte CT+RT sont respectivement de 84.88% et 81.63%, ce taux se rapproche de celui de l’étude faite à l’institut Gustave Roussy qui rapporte un taux de contrôle local de 98% [105]. - Pour la survie sans maladie (sans évènement) les taux respectifs à 5 ans et à 8 ans retrouvés dans cette cohorte sont de 57.08% et 54.72%. Ce résultat se situe dans la fourchette des données des études peu nombreuses qui ont rapporté les taux de survie sans maladie dans le cancer du cavum dans le cadre d’essai randomisé sur des groupes de patients bien défini (stade IV) [38] qui est de 57%.

189

- Pour la survie sans métastase, le taux à 5 ans retrouvé dans cette cohorte est de 81.28%. - Pour la survie globale, les taux de survie globale à 5 ans et à 8 ans dans cette cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie sont respectivement de 67.97% et 66.76%. Ces résultats se rapprochent de ceux rapportés dans certaines études où on retrouve des taux de survie globale qui varient de 57% à 71% [6, 150, 50,62, 64]. Yamouni rapporte un taux de survie globale de 85%, mais ces résultats ont été obtenus avec un recul de seulement une année. Concernant l’évaluation portée sur la chimiothérapie, elle est marquée sur le plan hématologique par une thrombopénie de grade 3 dans 1.1%, une leucopénie de grade3 dans 1.1%. Par contre on n’avait pas constaté d’anémie sévère. Nos résultats sont très différents de la série Yamouni [171] qui a rapporté 12% de neutropénie grade 3 et 1% de cas d’anémie sévère. Selon les données de la littérature, la toxicité était acceptable. Tableau 55 comparative des survies entre les deux séries et avec autres études

Référence

Protocole Nbre de patients

Stade SSRL SG SSM

Yamouni Docétaxèl-cisplatine+RT 152 IVA- IVB - 85% à 1 ans

-

1er cohorte CT+RT

3 cycle de CT à base de cisplatine + RT

91

III - IV

84,88% à 5 ans

67,97% à 5 ans

57,08% à 5 ans

2ème cohorte RCC

Cisplatine 40mg/m² en hebdomadaire + RT

109

III - IV

84,05% à5 ans

96,28% à 5 ans

62,58% à 5 ans

Cooper et al* [42]

Cisplatine J1, J22, J43 concomitante à la RT

35

III - IV

85%

à 3 ans

93

à 3 ans

-

Al Sarraf* [3]

Phase II 100 mg/m² Cisplatine/3 semaine concomitante à la RT

27

III - IV

89%

à 5 ans

55%

à 5 ans

-

* étude randomisé.

190

2.2 La deuxième cohorte : qui est constituée de 109 patients a bénéficié d’un traitement basé sur une chimiothérapie toutes les semaines à base de cisplatine à une dose de 40mg\m² en concomitance avec la radiothérapie ce qui nous a donné un taux de réponse complète de 82.6% (90 patients) ainsi qu’un taux de 13.80% de réponse partielle ce qui nous permet d’avoir une réponse objective de 96,4% avec une durée de suivie médian de 70,3(10-95) mois. Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenu avec la première cohorte de patients traités par une chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. - Cooper [42] et all. ont rapporté leur expérience du protocole de l’intergroupe chez 35 patients atteints d’un cancer du cavum stade III ou IV, Le taux de réponse complète était de 85%, ce taux se situe au même niveau que pour notre deuxième cohorte. - La survie sans récidive loco régionale : -Dans notre deuxième cohorte le taux de la survie sans récidive locorégional est de 84.05% à5ans, cette dernière se situe dans le même niveau que celle trouvée respectivement dans d’autre études rétrospectives et randomisées : un taux de contrôle local à 3 ans qui varie de 80% à93%. [166-13-51]. - La survie sans maladie (sans évènement) : le taux à 5 ans est de 62.58%, ce taux se rapproche de celui de AL Sarraf et al qui rapportent des résultats d’un essai de phase II qui avait inclus 27 patients traités par 100mg/m2 de cisplatine toute les trois semaines concomitamment à la radiothérapie. - La survie sans métastase : le taux de survie sans métastase à 5ans retrouvé dans la deuxième cohorte est de 76.65%. Ce résultat se situe dans le même niveau que celle trouvé dans d’autres études de la littérature [51]. - La survie globale : dans notre deuxième cohorte Le taux de survie globale à 5ans est de 96.28%, ce taux semble meilleur que celui retrouve dans l’étude d’Al Sarraf qui rapporte un taux de survie globale à 3ans de 76% [4] et celui de l’intergroupe 009 qui a porté sur 185 patients ,qui ont reçus 100mg/m2 de cisplatine ,j1,j22j j43 avec une radiothérapie concomitantes, traitement qui est suivis en adjuvants après la radiothérapie de 3 cycles de cisplatine (80g/m2 j1) –5fluoro-uracile (1g/m2 j1-4) et qui donne un taux de 67% de survie globale.

191

- La tolérance à la radio-chimiothérapie concomitante: Tout grade confondu, la fréquence des toxicités hématologiques observées dans notre population d’étude rejoint celle rapportées par la littérature (voir tableau 48). Ce pendant dans notre série les manifestations non hématologique sont dominées à 81.7% de nausée, 77% de vomissements, 56.8% de mucit et 2.5% de diarrhée. Ces manifestations sont plus importantes dans notre deuxième cohorte que celles rapportées par la littérature. Cette situation pourrait s’expliquer par une insuffisance dans la prise en charge du confort du patient. Tableau 56 : La tolérance à la radiochimiothérapie concomitante selon la littérature et dans notre série. Tableau 57 : Etude comparative de la tolérance des deux cohortes CT+RT VS RCC

Littérature Notre étude Nausée 23% -59% [145-107] 81.7% Vomissement 23% - 53% [145 -107] 77% Mucite 54%- 88% [145 -107] 56.8% Diarrhée 6% [145] 2.5% Leucopénie 4-25% [145 -107] 8.3% Thrombopénie - - Dysphagie 25% [107] 25.7% Hyposialie - 17.4%

Toxicité CT+RT Grade II – III %

RCC Grade II – III %

Radiodermite 2,2 0,9 Mucite 18,7 56,8 Dysphagie 54,9 25,7 Fibrose 1,1 - Hyposialie 42,9 17,4 Non hématologique Nausée

27,5

81,7

Vomissement 25,3 77 Diarrhée 4,4 1,7 Alopécie 36,3 14,7 Hématologique Anémie

-

6,4

Leucopénie 1,1 8,3 Thrombopénie 1,1 -

192

La toxicité non hématologique dans la cohorte RCC a été la plus marques avec 81,7% vs 27,5 pour les nausées, de même pour les vomissements et les mucites L’incidence des dysphagies, des hyposialies, était plus importante dans la cohorte CT+RT alors que la mucite est plus marquer dans la cohorte RCC. Concernant les carcinomes différenciés et vu l’échantillon très réduit (8%) nous n’avons pas jugé utile d’approfondir leur étude ayant trait à la réponse thérapeutique signaler dans les deux cohortes. Les résultats ne pouvant être ni comparable ni exploitable par ailleurs les résultats de ce type histologique semble être à priori superposable a ceux du carcinome indifférencié. Ces constatations amènent à envisager une étude ultérieure en ce sens.

193

E. CONCLUSION

194

Le cancer du nasopharynx connu depuis des millénaires, se distingue des autres cancers de la sphère ORL par son évolutivité, un haut potentiel métastatique, sa survenue chez les sujets jeunes et sa relation étiologique avec l’EBV. (Deux marqueurs tumoraux sériques se dégagent représenté par la cyfra 21 et le taux de l’ADN virale), ce cancer constitue un problème majeur de santé publique dans notre pays. La meilleure stratégie thérapeutique pour les tumeurs localement évoluées avec ou sans atteinte ganglionnaire est constitué actuellement par l’association d’une radiochimiothérapie concomitante qui a permis d’améliorer la survie globale et le contrôle loco régional des patients. Nous avons jugé utile, à travers une étude prospective menée au service de radiothérapie CHU Oran, d’étudier les caractéristiques épidémiologiques des malades atteints de cancer du cavum, d’apprécier le délai diagnostic, d’évaluer les réponses au traitement et d’estimer les survies en comparant entre deux cohortes, la première cohorte constituée de 91 patients atteint de cancer du cavum et qui ont reçu une chimiothérapie première à base de platine suivie de radiothérapie. Une deuxième cohorte constituée de 109 patients et qui ont reçu une radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine. Il ressort de l’étude du profil épidémiologique de notre population. Que le cancer du cavum est un cancer fréquent, qui touche l’adulte jeune avec une prédominance masculine. Un délai de diagnostic long d’où une proportion non négligeable de tumeurs diagnostiquées à un stade localement évolué. Cela serait être dû d’une part à la localisation anatomique particulière du cavum qui lui confère des signes d’appel non spécifique et d’autre part, par l’insuffisance des moyens, en particulier la nasofibroscopie qui posera un diagnostic précoce. Il est important d’attirer l’attention sur le rôle du médecin généraliste qui doit demander un examen ORL spécialisé devant toute adénopathie cervicale isolée ou associée à d’autres signes. Sur le plan des résultats thérapeutiques de notre étude en termes de contrôle local, de survie sans métastase de survie sans maladie et de survie globale pour les deux cohortes, elles sont en conformité avec les résultats rapportés dans la littérature.

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L’étude comparative des deux schémas thérapeutiques (chimiothérapie première suivie de radiothérapie et la radio chimiothérapie concomitante), dans le traitement du cancer du cavum pour les stades évolués à montré une différence très significative en terme de survie globale, mais elle n’a pas montré de différence significative en terme de survie SRLR, SSM, et de survie sans maladie. Il nous a été difficile de comparer les résultats de notre étude par rapport à ceux de la littérature vu que l’ensemble des études comparatives décrites avaient été, dans la majorité des cas, faite entre la radiothérapie exclusive et, la radio chimiothérapie concomitante contrairement à notre étude qui a comparé entre la chimiothérapie première suivie de la radiothérapie et la RCC. Il est intéressant de constater l’effet de la RCC sur la SG et sur les survies avec maladies (ceci traduirait il que les récidives locales ainsi que les métastases seraient potentiellement curables ?) Pour l’affirmer ou l’infirmer nous nous proposons de continuer ce travail en augmentant le nombre de malade, dans les séries RCC et d’étoffer d’avantage les CT+RT en explorant les années 2001 - 2002 et 2000-2001. Cet effet plus marquer sur la survie globale que sur la survie sans maladie est encore plus marqué selon l’histologie. Actuellement les travaux sur ces cancers s’articulent autour du concept de C.N.P en étudiant tous les types histologiques (tendance en nombre stable des UCNT et diminution des autres qui pourrait être due au tabac et aux facteurs alimentaires). Bien que la radio chimiothérapie concomitante soit actuellement le standard du traitement du cancer du cavum pour les stades localement évolués, il est intéressant de proposer d’autres séquences thérapeutiques (chimiothérapie première suivie de la radio chimiothérapie concomitante) afin d’essayer d’améliorer les résultats. Des progrès sont nécessaires dans l’organisation de la prise en charge globale des malades porteurs de cancers du cavum par la constitution d’un comité cavum, impliquant le clinicien, le biologiste, le thérapeute, l’anatomopathologiste et le radiologue. Il est important de souligner le rôle du biologiste essentiel dans l’identification des facteurs prédictifs de la réponse aux traitements afin d’identifier les bons ou les mauvais répondeurs au traitement et d’adapter la stratégie thérapeutique. Les C.N.P restent sujet de recherche translationnelle extrêmement prometteur bien qu’il demeure un problème de santé publique majeur dans notre pays.

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G. ANNEXES

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ANNEXE 1 Fiche d’enquête : CANCER DU CAVUM( Sce. Radiothérapie,CHU Oran) Identification - Année :…………………………………………………………… 1 / / / / - Numéro.dossier :…………………………………………………. 2 / / / / - Nom : ........………………………. - Prénom :.........……………………. - Nom de l’époux :....…………………. - Sexe : Féminin :1 - Masculin :2………………………………….. 6 / / - Age :……………………………………………………………… 7 / / / - Adresse :................................................................................……. - Commune :………………………………………………………. - Daira :……………………………………………………………. - Wilaya :………………………………………………………….. 11 / / / - Milieu de vie : Urbain :1 - Rural :2 - Indéterminé :9…………… 12 / / Antécédents : - Etat précancéreux : oui 1 non 2 NP 3:…………………………. 13 / / - Cancer du sein dans la famille : Oui :1- Non :2 –NP : 9………... 14 / / - Autre cancer dans la famille : Oui :1- Non :2 –NP : 9…………... 15 / / Diagnostic : - Circonstances de découverte …………………………………….. 1Ganglionnaire 2 Rhinologique 2 3 Otologique 4 Neurologique:4 16 / / - Nombre de semaines entre 1er symptôme et la consultation :……… 17 / / / - Diagnostic : biopsie 1 cyto 2 ……………………………… 18 / / - Date de diagnostic ……………………………………………….. 19 / / / / -Nasofibroscopie : - Histologie : UCNT 1 CBD 2 ………………………………. 20 / / -Macroscopie : ulcérée 1 végétante 2 ……………………………. 21 / / -Microscopie : ……………………………………………………….. 22 / / / /

Classification - T : …………………………………………………………………... 23 / / - N :…………………………………………………………………... 24 / / - M :………………………………………………………………….. 25 / / Chimiothérapie : - Oui : 1 - Non : 2…………………………………………………... 26 / / - Protocole : ………………………………………………………… 27/ / / / - Type : -Néoadjuvante :1 – Adjuvante :2 –Concomitante :3

- 1+2 :4 …………………………………………………… 28 / / - Nombre de cures :………………………………………………….. 29 / /

213

- Première cure : …………………………………………………….. 30 / / / / - Dernière cure : …………………………………………………….. 31 / / / / Radiothérapie - Oui : 1 - Non : 2 ………………………………………………… 32 / / - Radiothérapie cavum : ………………………………….................. 33 / / / Ganglionnaire : supérieure moyen (I)………………………........ 34 / / Inférieur ( П)………………………………….. 35 / -Dose par séance (gy) ………………………………………………. 36 / / / / - Traitement respecté : oui 1 non 2 …………………………..... 37/ / Cause : panne1 malade 2………………………… 38 / / - Date Première séance : ……………………………………………. 39 / / / / - Date Dernière séance : ……………………………………………. 40 / / / / Toxicité (Radiothérapie) : Toxicité aiguë : -Radiodermite : …………………………………………………….. 41 / / -Mucite : …………………………………………………………… 42 / / -Dysphagie :………………………………………………………… 43 / / - Autres : ……………………………………………………………. 44 / / Toxicité tardive : - Fibrose : …………………………………………. ……………… 45 / / - Hyposialie :………………………………………………………. 46 / / - Ostéoradionecrose :………………………………………………. 47 / / Toxicité (chimiothérapie) Tolérance ......................................................................................... 48 / / -OMS :……………………………………………………………… 49 / / -Vomissement………………………………………………………. 50 / / -Nausée……………………………………………………………… 51 / / -Mucite……………………………………………………………… 52 / / - Diarrhée…………………………………………………………… 53 / / Hématologique -Leucocyte………………………………………………………….. 54 / / -Plaquette…………………………………………………………… 55 / / -Hémoglobine :…………………………………………………….. 56 / / Réponse : après traitement -RC : 1 PR 2 AC 3 PE 4…………………………... 57 / / Rechute: - Oui 1 non 2 ………………………………………………… 58 / / -Date 1 ère rechute :……………………………………………….. 59 / / / / -Type : RL 1 RG 2 RLR 3 métastases : 4 2eme cancer :5….. 60 / / Poursuite évolutive : 6

214

Récidive locorégionale : - Date de la RLR :……………………………………………….. 61 / / / / / Type : 1- locale 2 GGL…………………………………………... 62 / / Métastase : - Première métastase : Oui 1 – Non :2 ……………………......... 63 / / - Date : ………………………………………………………….. 64 / / / / Siège : 1 oss –2 hep -3 pulm 4 cerebrale 5 autres……………… 65 / / Traitement de la rechute : Oui : 1 Non : 2 :……………………………………………….. 66 / / Moyen : chirurgie : 1……………………………………………… 67 / / RTH :2 chimiotherapie : 3 NP/ 9 Etat : - Date des dernières nouvelles :…………………………………. 68 / / / / / - Etat aux dernières nouvelles : -1 : vivant –2 : décédé ………… 69 / / - Etat vivant : 1- RAS 2- en évolution 1er cancer 3- métastase 4- perdu de vue … 70 / / - Cause décès : 1-cancer 2 -autre cancer 3 -maladie intercurrente 4 -séquelles du trt ………………………………. 71 / /

ANNEXE 2 Echelle RTOG des réactions aiguës Grade

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Peau Erythème folliculaire et diffus, Peau sèche (desquamation), Diminution de la sudation

Erythème marqué, Desquamation humide (petites régions), Œdème modéré

Œdème marqué, Desquamation humide ailleurs que dans les plis

Ulcération, Hémorragies, Nécrose

Douleur Minimale, N’interfère pas avec la fonction

Modérée et tolérable

Sévère et persistante

insupportable

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ANNEXE 3 Echelle SOMA - LENT Grade

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Dysphagie Aucun symptôme

Dysphagie ou odynophagie qui ne nécessite pas un traitement

Dysphagie ou odynophagie qui nécessite un traitement en ambulatoire

Dysphagie ou odynophagie persistant plus de 14 jours malgré le traitement

Dysphagie ou odénophagie, retentissement sur le plan nutritionnel perte de plus de 10% du poids corporel deshydratation nécessite une hospitalisation

Xerostomie Aucun symptôme

Salive épaisse, sans retentissement sur l’alimentation oral débit salivaire > 0,2 ml/mn

Salive épaisse retentissement sur l’alimentation orale débit salivaire et entre 0,1 – 0,2 ml/mn

Symptôme conduit à l’inhabilité de l’alimentation orale, d’où une alimentation par sonde naso-gastrique débit salivaire est inférieure à 0,1 ml/mn

ANNEXE 4 Echelle le score des caries dentaires et état buccal RT04 – EURTZ 2003 Grade

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Aucune lésion dentaire

Sécheresse minimum + bonne réponse salivaire après stimulation alimentaire

Sécheresse buccale modérée + faible réponse salivaire après stimulation

Sécheresse complète de la bouche + aucune réponse ou stimulation alimentaire

Fibrose

216

ANNEXE 5 Liste Des Figures

Fig. 1: Comparaison des incidences standardisées du cancer du nasopharynx Fig. 2 : Répartition des cancers du nasopharynx selon l’âge : Taux d’incidence standardisées-Sétif 2001 2005 Fig. 3 : Cycle infectieux de l’EBV chez un sujet immunocompétent Fig. 4 : Cycle infectieux de l’EBV chez un sujet immunocompétent Fig. 5 : Situation cavum, coupe sagittale du pharynx Fig. 6 : Coupe sagittale médiane du rhinopharynx Fig. 7 : Situation cavum, coupe sagittale du pharynx Fig. 8 : Schéma montrant les insertions du fascia pharyngo-basilaire sur la base du crâne Fig. 9: Deux parois latérales musculo-aponévrotiques traversées par les fossettes tubaires et de Rosen Müller. Fig. 10: Systematisation des ganglions du cou .(American Head and Neck Society) Fig. 11: TDM du rhinopharynx, coupe axiale Fig. 12: IRM du rhinopharynx. Coupe axiale en pondération T1 avec injection de gadolinium. Fig. 13: Schémas montrant les espaces profonds D’après Diagnostic Imaging, Hunsberge, édition AMIRSYS Fig. 14: Aspect histologique de carcinome épidermoïde bien différencié (tête de flèche) du nasopharynx. Fig. 15: [26] Aspect histologique d’un carcinome indifférencier du nasopharynx. Fig. 16: [26] Marquage en immunohistochimie des cellules par l’Ac anti-latent membrane protéine. Fig. 17: Marquage intense par la technique d’hybridation in situ d’un carcinome indifférencier du nasopharynx. Fig. 18: Classification clinique des chaînes ganglionnaires cervicales. Fig. 19: Adénopathies cervicales gauches basses Fig. 20: Mesure de la taille des adénopathies cervicales Fig. 21: Vue endoscopique normale du nasopharynx Fig. 22: Vue endoscopique d’un carcinome du nasopharynx Fig. 23: Ptosis gauche par atteinte du III chez un patient ayant un Cancer du cavum T4N2a Fig. 24: Strabisme convergent par atteinte du VI gauche chez un patient ayant un cancer du cavum T4N1 Fig. 25: Cancer du cavum Fig. 26: Voies d'extension du cancer cavum Fig. 27: Une tranche représentant d’un plan Prévisionnel d’un patient atteint d’un NPC Fig. 28: RCMI du cancer du rhinopharynx

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Fig. 29: RCMI du cancer du rhinopharynx Fig. 30: Radio-induites xerostomie Fig. 31: Caries dentaires secondaires à la radiothérapie Fig. 32: Conversion d’une cassure simple brin (CSB) en une cassure double brin (CDB) Fig. 33: Inhibition de la réparation d’une cassure double-brin (CDB) radio-induite par une lésion chimio-induite située à proximité Fig. 34: Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx T1, T2, N0. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique Fig. 35: Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx T3, T4, N0 ou N1 N2, N3 quel que soit le T. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique Fig. 36: Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx métastatique d’emblée. TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique Fig. 37: Répartition de la population d’étude selon le sexe Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 38: Répartition de la population d’étude par tranche d’âge Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 39: Répartition de la population d’étude selon l’âge et le sexe Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 40: Répartition de la population d’étude selon le lieu et milieu de résidence Service de Radiothérapie, CHU Oran. Fig. 41: Répartition de la population d’étude selon le type histologique Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 42: Répartition de la population d’étude selon l’étendue de la Tumeur (T) Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 43: Répartition de la population d’étude selon l’atteinte ganglionnaire (N) Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 44: Répartition de la population d’étude selon le stade Service de Radiothérapie, CHU Oran Fig. 45: Répartition de la réponse tumorale de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Fig. 46: Courbe de La survie sans récidive locorégional cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran. Fig. 47: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le sexe. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran. Fig. 48: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran Fig. 49: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon T (Tumeur) Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran

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Fig. 50: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon N Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran Fig. 51: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologie Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran Fig. 52: Courbe de SSRLR de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade Année 2002-2003 service de radiothérapie CHU Oran Fig. 53: Courbe de SS Métastase de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran Fig. 54: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le sexe. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran. Fig. 55: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran. Fig. 56: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon (T). Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 57: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon (N). Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 58: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologie. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 59: Courbe de SS Métastases de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 60: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie .Année 2002-2003.Service radiothérapie CHU Oran Fig. 61: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le sexe. Année 2002-2003.Service radiothérapie CHU Oran Fig. 62: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran. Fig. 63: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon T .Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 64 : Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon N .Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 65: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologie. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 66: Courbe de SSM de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 67: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie .Année 2002-2003.Service radiothérapie CHU Oran Fig. 68: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première Suivie de radiothérapie selon le sexe. Année 2002-2003.Service radiothérapie CHU Oran

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Fig. 69: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon l’âge. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 70: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon T. Année 2002-2003 .Service radiothérapie CHU Oran Fig. 71: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon N. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 72: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le type histologie. Année 2002-2003. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 73: Courbe de SG de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie selon le stade. Année 2002-2003 .Service radiothérapie CHU Oran Fig. 74: Répartition de la réponse tumorale de la cohorte radio chimiothérapie concomitante.Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Fig. 75: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 76: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe. Année 2004-2005 services radiothérapie CHU Oran Fig. 77: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge .Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 78: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologie .Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 79: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon T Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 80: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon (N) Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 81: Courbe de SSRLR de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stadeAnnée 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 82: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig.83: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe .Année 2004-2005 .service radiothérapie CHU Oran Fig. 84: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 85: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon (T).Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 86: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon (N).Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 87: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologie. Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Fig. 88: Courbe de SS Métastases de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade. Année 2004-2005.service radiothérapie CHU Oran

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Fig. 89: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 90: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe.Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 91: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge.Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 92: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon T. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 93: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le (N).Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 94: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologie. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 95: Courbe de SSM de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade.Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 96: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 97: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le sexe.Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 98: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon l’âge.Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 99: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon T. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 100: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon N. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 101: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le type histologie. Année 2004-2005 service radiothérapie CHU Oran Fig. 102: Courbe de SG de la cohorte radio chimiothérapie concomitante selon le stade.Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Fig. 103: Comparaison des courbes de SRLR. 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC) .Service de radiothérapie CHU Oran Fig. 104: Comparaison de courbes de la survie sans métastase 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC) Service de radiothérapie CHU Oran Fig. 105: Comparaison des courbes de la survie sans maladie . 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC) Service de radiothérapie CHU Oran Fig. 106: Comparaison de courbes de la survie globale. 1ère cohorte (CT+RT) VS 2ème cohorte (RCC

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ANNEXE 6 Liste des Tableaux

Tableau 1: Profil épidémiologique des carcinomes de nasopharynx Tableau 2: Profils sérologiques des affections associées à l'Epstein-Barr virus (EBV) Tableau 3: Principaux marqueurs d'Epstein-Barr virus (EBV) utilisés pour le diagnostic de cancer du nasopharynx Tableau 4: HLA et Carcinome du Nasopharynx Tableau 5: Les groupes ganglionnaires cervicaux. Tableau 6: Principaux syndromes topographiques d’atteinte des nerfs crâniens associés au Cancer du nasopharynx Tableau 7: Voies d’extension des cancers du nasopharynx Tableau 8: Résultats de la chimiothérapie adjuvante Tableau 9: Résultats de la chimiothérapie néoadjuvante Tableau 10: Résultats de la radio chimiothérapie concomitante Tableau 11: Liste des différentes variables étudiées Tableau 12: Répartition selon les signes d’appel

Tableau 13: Délai écoulé entre les premiers symptômes et la première Consultation

Tableau 14: Répartition du cancer du cavum en fonction du (T) et du (N) Service de Radiothérapie, CHU Oran Tableau 15: Caractéristiques épidémiologiques des patients traités par chimiothérapie première Suivie de la radiothérapie externe. Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 16: La réponse tumorale en fonction du sexe de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 17: La réponse tumorale en fonction de l’âge de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 18: La réponse tumorale en fonction de la tumeur (T) de la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran. Tableau 19: La réponse tumorale en fonction du type histologique de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 20: La réponse tumorale en fonction du stade de la cohorte Chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran

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Tableau 21: La toxicité aigue de la radiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 22: La toxicité à long terme de la radiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 23: La toxicité à la chimiothérapie dans la cohorte chimiothérapie première suivie de radiothérapie. Année -2002 /2003- Service de radiothérapie Oncologie CHU Oran Tableau 24: Le taux de SSRLR à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran Tableau 25: Le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran

Tableau 26: Le taux de la survie sans maladies à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003.Service de radiothérapie CHU Oran

Tableau 27 : Le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte chimiothérapie première suivie de la radiothérapie. Année 2002-2003. Service de radiothérapie CHU Oran Tableau 28: Caractéristique épidémiologique des patients traités par radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 29: La réponse tumorale en fonction du sexe de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Tableau 30: La réponse tumorale en fonction de l’âge de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 31: La réponse tumorale en fonction de la tumeur (T) de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 32: La réponse tumorale en fonction du type histologique de la cohorte radio chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 33: La réponse tumorale en fonction du stade de la cohorte radio

chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran.

Tableau 34: La toxicité aigue de la radiothérapie dans la cohorte radio- chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran

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Tableau 35: La toxicité à long terme de la radiothérapie dans la cohort radio-chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005 Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 36: La toxicité à la chimiothérapie dans la cohorte radio Chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service de la radiothérapie CHU Oran. Tableau 37: le taux de la survie sans récidive locorégionale (SSRLR) à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio chimiothérapie concomitant. Année 2004-2005, service de radiothérapie CHU Oran Tableau 38: le taux de la survie sans métastases à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio- chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005. Service radiothérapie CHU Oran Tableau 39: le taux de la survie sans maladie à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio-chimiothérapie concomitante. Année 2002-2003, service de radiothérapie CHU Oran Tableau 40: le taux de la survie globale à 5 ans et 8 ans de la cohorte radio- chimiothérapie concomitante. Année 2004-2005, service de radiothérapie CHU Oran Tableau 41 : Caractéristique des patients des deux cohortes (CT+RT / RCC) Tableau 42 : Etude comparative de la répartition du cancer du cavum en fonction du (T) et du (N) des deux cohortes Tableau 43: Comparaison des réponses entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) Tableau 44: Comparaison des récidives et des métastases entre les deux cohortes (CT+RT/RCC) Tableau 45: Les taux de SSRLR, de SS métastase, de SS maladie et de SG à 5 ans et à 8 ans dans les deux cohortes (CT+RT) et (RCC). Service de radiothérapie CHU Oran. (2002-2003 / 2004-2005). Tableau 46 : les caractéristiques des patients présentant un carcinome différencié Tableau 47 : comparative selon le sexe ratio Tableau48: comparative selon l’âge moyen de diagnostique Tableau 49 : comparative selon le lieu de résidence Tableau 50 : comparative selon le type histologique Tableau 51: Signe révélateur du diagnostic du cancer du cavum Tableau 52 comparative de la classification UICC 2002 entre les deux Cohortes Tableau 53 : Répartition par stade selon la tumeur. Tableau 54 : Délai diagnostique Tableau 55 comparative des survies entre les deux séries et avec autres études Tableau 56: La tolérance à la radiochimiothérapie concomitante selon la littérature et dans notre série. Tableau 57 : Etude comparative de la tolérance des deux cohortes CT+RT VS RCC

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ANNEXE 7 Liste des Abréviations

UCNT : Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type EBV : Epstein Barr Virus CNP : Carcinome du Nasopharynx ORL : Otorhinolaryngologie NPC : Nasopharyngeal Carcinoma CMD: Carcinome Moyennement Différencié CBD: Carcinome Bien Différencié IR: Internet Repeat TR: Terminal Repeat EBERS: EBV Ecoded Small RNAS EBNA: Epstein Barr Nuclear Antigen LMP: Late Membrane Protein LP: EBNA-Leader CD23: Cluster of Diffenciation-23 ICAM: Molécule d’ahésion intracellulaire ZEBRA: Z. Epstein Barr Replication Activator EA: Early Antigen MA: Membrane antigène VCA: Antigène de la Capside Virale MI: Mononucléose Inféctieuse CELLULES NK: Cellules Natural Killer IFN-g: Interféron g GY: Gray RT : Radiothérapie CT : Chimiothérapie BEC: Bléomycine-Epirubicine-Cisplatyl VADS: Voies Aérodigestives FPP: Fosse Pterygopalatine FAC: Fluoro-Uracile-Adriamycine-CisplatyL CMK: Complexe Majeur d’Istocomptabilité CO60: Cobalt 60 HLA: Human Leukocyt Antigen OMS: Organisation Mondiale de la Santé TNM: Tumor Node Metastasis AJC: American Joint Comitee UICC: Union Internationale Contre le Cancer TDM: Tomodensitométrie IRM: Imagerie par Résonance Magnétique PLD: Potentialy Lethal Damage

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GTV: Grosse Tumor Volume CTV: Clinical Target Volume PTV: Planning Target Volume RCMI: Radiothérapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité ORN: Ostéoradionécrose LMNH: Lymphome Malin Non Hodgkinien EGFR: Endothelial Growth Factor Receptor LDH: Lacticodéshydrogénase

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RESUME Le cancer du cavum est considéré dans notre pays comme un problème de santé publique préoccupant. De nombreuses études avec des reculs importants ont démontré l’intérêt de la radio-chimiothérapie concomitante dans le traitement du cancer du cavum. L’objectif de notre travail est de comparer en termes de survie globale les effets de la radio-chimiothérapie concomitante par cisplatine (RCC) par rapport à la chimiothérapie première suivie de radiothérapie (CT\RT), pour les malades atteints du cancer du cavum au niveau du service de radiothérapie oncologie du CHU d’ Oran , d’étudier par ailleurs les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, ainsi que les délais de prise en charge diagnostique et thérapeutique ,enfin, d’évaluer le contrôle local et ganglionnaire et les résultats thérapeutiques. Deux cent patients atteints de cancer du cavum ont été colligés sur une période de deux ans Avec un âge moyen de 40.14 ans et un sexe ratio de 2.12. Le syndrome ganglionnaire représente le principal motif de consultation (78.5%). Et le délai moyen de prise en charge diagnostique est de 9.1mois, on retrouve alors 10% de stade IIB ,31%% de stade III, 28% de stade IVA et 31% de stade IVB (UICC2002), le carcinome indifférencié représente 92% des cas .Avec un suivi médian de 71 mois. Les quatre vingt onze patients de la première cohorte soit (45.5%) ont reçu une chimiothérapie d’induction à base de platine suivie d'une radiothérapie (CT\RT). Le délai moyen de la radiothérapie est de 147.91±16.7 jours ,31 patients (34%) ont présenté une rechute (locorégionale et/ou métastatique) Alors que les cent neuf patients (54.5%) de la deuxième cohorte ont reçu une radio- Chimiothérapie concomitante (RCC) à base de cisplatine., le délai thérapeutique est de 62.36±12.jours. 42 patients (38.5%) ont présenté une rechute (locorégionale et/ou métastatique).Les Taux respectifs à 5ans et à 8ans de la survie SRLR, la SS métastase, la SS maladie et la SG sont : 84.05 et84.05 ,76.65%,62.58%,96.28 pour la cohorte(RCC) .Cependant pour la cohorte(CT\RT) les taux respectifs à 5ans et à 8ans de la survie SRLR, la SS métastase, la SS maladie et la SG sont : 84.88% et 81.63,81.28% et 81.28%,59.28et67.97%t66.76%. Dans le traitement du cancer du cavum la RCC a montré une différence très Significative en termes de survie globale par apport à la CT\RT, mais elle n’a pas montré de différence significative en termes de survie SRLR, de SS métastase et de SS maladie. Bien que la radio chimiothérapie concomitante soit actuellement le standard du traitement du cancer du cavum pour les stades localement évolués, il est intéressant de proposer d’autres séquences thérapeutiques (chimiothérapie première suivie de la radio chimiothérapie concomitante) afin d’essayer d’améliorer les résultats. Mots Clés : Radiothérapie – Chimiothérapie – Concomitante - Cancers du cavum - Stratégie Thérapeutique.

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:ملخص

وقد أثبتت دراسات عدیدة انخفاض كبیر في قیمة .یعتبر سرطان البلعوم في بلادنا مشكلة ذات الاھتمام بالصحة العامة .ما یصاحب ذلك الرادیویة العلاج الكیمیائي في علاج سرطان البلعوم

بالمقارنة )RCC(سیسبلاتین chemoradiotherapy عملنا ھو مقارنة الآثار الشاملة للبقاء مع ما یصاحب ذلكالھدف من

في قسم علاج الأورام الإشعاعي لمرضى سرطان جوف )CT \ RT(مع العلاج الكیمیائي أولى تلیھا العلاج الإشعاعي لتأخر في التشخیص والعلاج ، وأخیرا ، من أجل تقییم وھران ، لمزید من الدراسة ، والسریریة الوبائیة ، وا CHUلل

.الرقابة المحلیة والعقدي ومعالجة

عاما ، ونسبة 40.14أعمارھم مع متوسط تم جمع مائتین المرضى الذین یعانون من سرطان البلعوم خلال فترة سنتین .2.12الجنس من

، ثم شھر 9.1الوقت لإدارة التشخیص ھو متوسط و ،) ٪78.5(العقدة اللیمفاویة متلازمة ھو السبب الرئیسي للتشاور ٪ 10ھناك

المرحلة IVB ٪ 31و ٪ IVA 28من المرحلة الثالثة ، مرحلة ٪ 31بنك الاستثمار الدولي المرحلة ، و )UICC2002( شھرا 71متابعة من ومع متوسط . من الحالات ٪ 92،وسرطان غیر متمایزة تمثل.

الحث على أساس العلاج الكیمیائي البلاتیني تلیھا العلاج الإشعاعي )٪ 45.5(لأول من المرضى كان الفوج ا 91تلقى )CT \ RT.( مریضا 31یوما ، و 16.7± 147.91الوقت من العلاج الإشعاعي وكان متوسط)شھدت انتكاسة ) ٪ 34الفوج الثانیة التي وردت من) ٪ 54.5(مریضا 109في حین أن ).أو المتنقل/ العلاج الموضعي و (

chemoradiotherapy یصاحب ذلك)CCR (یوم12± 62،36، ویقوم العلاج الساعة . على أساس سیسبلاتین. سنوات من 8سنوات و 5نسبة كل منھا في ) أو المتنقل/ العلاج الموضعي و (تعرضت لانتكاسة ) ٪ 38.5(مریضا 42

SRLR بقاءSS ورم خبیث ، وھذا المرضSS 96،28، ٪ 62،58، . ٪ 76.65، 84.05 84.05: وسان جرمان ھي سنوات من 8سنوات و 5معدلات في كل منھا )CT \ RT(ولكن بالنسبة للفئة العمریة ) RCC(بالنسبة للفئة العمریة

SRLR بقاءSS ورم خبیث ، وھذا المرضSS 81.28٪ ، 63،81.28 .81و٪ 84.88: وسان جرمان ھي ٪ ،59.28t67.97 ٪t66.76 ٪.

، ولكن لم یظھر CT \ RTأظھرت فارقا كبیرا جدا من حیث المساھمة الشاملة لبقاء CCRفي علاج سرطان البلعوم في

.المرض SS SSالبقاء ، والانبثاث SRLRاختلاف كبیر في البلعوم محلیا مراحل متقدمة ، على الرغم من أن العلاج الكیماوي المصاحب الاذاعة حالیا العلاج القیاسي لسرطان

العلاج الكیمیائي الأساسي تلیھا الإذاعة(ومن المثیر للاھتمام أن یقترح تسلسل العلاجیة الأخرى .في محاولة لتحسین النتائج) یصاحب العلاج الكیمیائي

: العلامات

الاستراتیجیة العلاجیة - -سرطان البلعوم الأنفي -- المتزامنة --العلاج الكیمیائي -- العلاج الإشعاعي

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SUMMARY: The cancer of the cavum is considered in our country like a problem of public health preoccupying. Numerous studies with the important receding demonstrated the interest of the concomitant radio - chemotherapy in the treatment of the cancer of the cavum. The objective of our work is to compare in terms of global survival effects of the concomitant radio - chemotherapy by cisplatine (RCC) in relation to the chemotherapy first consistent of radiotherapy (CT\RT), for patients reached at the level of the cancer of the cavum of the service of radiotherapy oncology of it CHU of Oran, to study the epidemiological features, clinics, as well as delays of hold otherwise in charge diagnostic and therapeutic , to value the local control and ganglionnaires and the therapeutic results. Two hundred patient reached of cancer of the cavum were colligéses on a period of two years With a middle age of 40.14 years and a sex ratio of 2.12. Syndrome ganglionnaire represents the main motive of consultation (78.5%) .et the middle delay of hold in charge diagnostic is 9.1months, one recovers 10% then of stage IIB ,31%% of IIIS stage, 28% of IVA stage and 31% of IVB stage (UICC2002), the undifferentiated carcinoma represents 92% of the . The cases a median follow-up of 71 months. The four twenty eleven patient some first cohort is (45.5%) received chemotherapy of induction to basis of consistent turntable of radiotherapy (CT\RT). The middle delay of the radiotherapy is of 147.91±16.7 patient days ,31 (34%) presented a relapse (locorégionale et/ou métastatique). whereas the hundred nine patient (54.5%) some second cohort received a concomitant radio - chemotherapy (RCC) to basis of cisplatine., the therapeutic delay is 62.36±12days. 42 patient (38.5%) presented a relapse (locorégionale et/ou métastatique) .Les respective Rates to 5ans and 8ans of the SRLR survival, the SS metastasis, the SS illness and the SG are: 84.05 et84.05s ,76.65%,62.58%,96.28 for the cohort (RCC) .Cependant for the cohort (CT\RT) the respective rates to 5ans and 8ans of the SRLR survival, the SS metastasis, the SS illness and the SG are: 84.88% et 81.63,81.28%, 81.28%,59.28et67.97%t66.76%. In the treatment of the cancer of the cavum the RCC showed a very meaningful difference in terms of global survival by contribution to the CT\RT, but she didn't show a meaningful difference in terms of SRLR survival, SS metastasis and SS illness. Although the radio concomitant chemotherapy either currently the standard of the treatment of the cancer of the cavum for stages evolved locally, it is interesting to propose other therapeutic sequences (chemotherapy first consistent of the radio concomitant chemotherapy) in order to try to improve results. Key words: Radiotherapy - Chemotherapy - Concomitant - Cancers of the cavum - Therapeutic Strategy