Untersuchungen über das Fieber nach Heuinfus

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    14-Aug-2016

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  • XVII.

    Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitht Breslau.

    Untersuchungen fiber das Fieber naeh Heuinfus.

    Yon

    Er i ch Hesse und Gert Taubmann. (Eingegangen am 16. 8. 1928.)

    Io

    Bei der Untersuchung einer neuen Gruppe yon antipyret~sch wirk- samen Substanzen waren wir vor die Frage gestellt, welches ~aterial zweckma~igerweise zur Fiebererzeugung zu benutzen ist. Ira hiesigen Institut wird hierzu seit Jahren aussehliel31ich tteuinfus verwendet. Die leiehte Beschaffungsm5gliehkeit sowie die Sicherheit der pyrogenen Wirkung hat gegeniiber der Verwendung yon Colibazillen, Trypano- somen, Tetrahydro-fl-naphthylamin und anderem ge~visse Vorteile.

    Wir benutzen stets einen tteuaufgul3 (etwa 500 g Heu auf 101 Wasser), der 3n4 Woehen an einem warmen Ort gestanden hat, fil- trieren den Infus, engen ihn fiber freier Flamme auf die ttalfte seines Volumens ein und injizieren davon 5 ccm pro Kilogramm Kaninchen subkutan. Das Fieber tritt in den nachsten Stunden Bin und halt ge, wOhnlich bis zmn Abend des Versuchstages an. H~ufig beobachtet man noch am folgenden Tage erhShte Temperaturen.

    Unsere eigenen Erfahrungen mit diesem ~aterial umfassen 65 Ver- suehe, bei denen im Mittel die KOrperwarme der Kaninehen yon 39,4 ~ C auf 40,9 ~ C, also um 1,5 ~ C stieg. In etwa 10% der Versuehe betrug die Zunahme weniger als 1 ~ C.

    So welt wit sehen, ist in der Literatur die Frage, welche Stoffe im Heuinfus das Fieber bedingen und welche Reaktionen hierbei im Orga- nisraus ablaufen, nicht behandelt; nur die Thermostabilitat des fieber- erzeugenden Bestandteiles ist lange bekannt. Man scheint anzu~ehmen, da6 Bakterien bzw. deren Toxine im Infus die Ursache des Fiebers waren (KilianiI)). Dieser Autor trennte aus Coliaufsc]~wemmungen durch Fallung der Begleitstoffe mit Bleiessig die pyrogene Substanz ab.

    1) K i 1 i a n i, Arch. internat, de pharmacodyn, ct de th6rapie 1910, Bd. 20~ S. 333.

  • 240 XVII. ERICIt HESSE und GEnT TAUB.'~A~.

    Wir haben versucht, in gleicher Weise aus gefaultem Heuin~us Fieberstoffe darzustellen. Dies gelang nicht.

    Vielmehr wiesen die weiteren Isolierungsversuche in anderer Rich- tung. Dabei bew~hrte sich folgendes Verfahren:

    Ein grol~es Quantum yon altem Heninfus (10--201) wird zur Trockene ein- gedampft und der pulverisierte Rfickstand im Soxlethapparat 3 Tage mit Benzol ausgezogen. Das zurfiekbleibende Material wird nun mit 1% iger KOH ersehSp- fend heig extrahiert und filtriert. Nach Zuffigen yon gentigend ttCI f~llt ein flockiger Niedersehlag aus, der abfiltriert und mit Wasser saurefrei gewasehen wird. Hierbei geht ein kleiner Teil des Niederschlages kolloidal in LSsung. Naeh dem Troeknen des Niedersehlages fiber P205 im Vakuum hinterbleibt eine sehwarzbraune amorpbe Substanz, die in Alkalien mit dunkelbrauner Farbe 15slieh und mit Ninerals~uren, nieht abet mit Sulfosalizyls~ure f~l!bar ist. Die Analyse soleher Siiureprodukte ergab: C 55,9%, H 5,6%, Asehe 0%.

    Diese chemisehen Eigenschaften weisen auf eine Verwandt - schaft , wenn nieht Gleichheit mit den Huminsauren hin, die ebenfalls braune amorphe Massen, in Alkali 15slieh, mit i\lineralsiiuren fi~llbar sind. Naeh der Zusammenstellung yon Sven Od6n 1) und den Befunden yon El ler 2) zeigen Huminsiiuren versehiedener Herkunft einen C-Gehalt yon 56--60% und einen H-Gehalt yon 2,5--5,4%. Die yon uns gefundenen Werte befinden sich also mit diesen Angaben in guter Ubereinstimmung. Auch die yon uns isolierten Produkte haben, wie alle nattirliehen ttumins~uren, einen gewissen N-Gehalt (etwa 2,5 %), der auf Verunreinigung zu beziehen ist. Aus frischem, nicht gefaultem Heuinfus lieg sich ebenfalls eine Substanz mit i~hnlichen Eigenschaften isolieren.

    I L

    Die Frage war nun die, ob es getingt, mit diesen (als Huminshure aus tIeuinfus bezeiehneten) Stoffen und mit anderen tIuminsh~aren Fieber zu erzielett und ob si~mtliche Fieberreaktionen gleichartige Vor- gi~nge im Organismus auslSsen. In diesem Falle wi~re ni~mlieh auch biologiseh wahrscheinlieh gemacht, dal~ die Fieberwirkung des lieu- infuses mindestens zum Tell auf einer unspezifischen Reizwirkung (ttumins~ure) beruhe.

    Zunachst konnte gezeigt werden, dal3 in der Tat durch parenterale Darreichung yon S~ureprodukten aus frischen und alten Heuinfusen, sowie yon ttumins~ure 3/[erck (aus Torf) Fieber erzielt werden kann. Wit geben im folgenden eine 1Jbersicht der Dosierung und Applikations- form. Bei den yon uns isolierten Si~uren und dem Merckschen

    1) Sven Odin, Die Itumins~iuren. Kolloidehem. Beih. Bd. 11. Heransgeg. yon W. Ostwald. Dresden und Leipzig 1922.

    2) Eller, Liebigs Ann. d. Chem. 1923, Bd. 431, ttft. 2, S. 133.

  • Untersuehungen fiber das Fieber naeh tteuinfus. 241

    Produkt geniigten zur Fiebererzeugung bei Hund und Kaninchen 50 mg pro Kilogramm in wiisseriger Suspension subkutan. Dosen unter 50 mg fiihrten nieht regelmi~$ig zu Fieber, Desert fiber 100 mg bewirkten oft Temperatursenkung und Kollaps, gelegentlieh Exitus. Bei intravenSser Injektion der Humate geniigen 10 mg pro Kilogramm. Desert unter 10 mg wirkten unsieher, Desert von 20 mg ftihrten sehr oft zum Tode. Bei wiederholter intravenSser Injektion yon 10 mg konnte die Fiebersteige- rung jedesmal in gleiehem Ausmal3 erzidt werden. Orale und rektale Applikation auch grol~er 1V[engen (1--2 g pro Kilogramm) waren ohne Wirkung. Bei subkutaner Einverleibung betrug die mittlere Temperatur- steigerung bei 25 Kaninehen 1,7 ~ C. Bei intravenSser Gabe war das Mittel 1,5 ~ C (8 Versuche). Der folgende Versuch 1 gibt einen Vergleich der in Frage stehenden Fieberwirkungen.

    Versueh i.

    Kaninchen, 1,8 kg Gewicht. Temp.: 39,2 ~ C,

    5 ccm pro Kilogramm

    altes Heuinfus subkutan

    nach Temperatur Stdn. in o C

    1 2 5

    101/2 14 24

    40,0 40,9 41~0 40,4 40,4 39,0

    Kaninehen, 1,6 kg Gewieht. Temp.: 39,0 ~ C, 50 mg Siiure aus frischem Heuinfus pro Kilogramm sub- kutan in wlisseriger

    Suspension naeh Temperatur Stdn. in o C

    2 39,1 3 39,2 5 39,5 5% 40,0 691/2 40,2

    40,5 12 40,5 22 39:9 25 39;7 29 39,6 48 39,2

    Kaninehen, 1,3 kg Gewieht. Temp. : 39,2 ~ C, 50 mg Siiure aus altem Heuinfus

    pro Kilogramm sub- kutan in w'asseriger

    Suspension nach Temperatur Stdn. in o C

    1 39,2 4 39,9 5 40,4 6 40~ 7 40,4

    Kaninchen, 1,4 kg Gewicht. Temp.: 39,5 ~ C,

    50 mg Huminsiiure Merk pro Kilo- gramm subkutan

    in w'asseriger Suspension

    nach Temperatur Stdn. in o C

    2 40,8 4 40,7 5 40,7 7 40,8 9 40~9

    10 40,8 12 40,7 20 40 D

    Was die Schnelligkeit der TemperaturerhShung anlang~, so ist zu sagen, dal~ die KSrperwiirme naeh subkutaner Injektion der Si~ure- suspensionen meist erheblich langsamer ansteigt als nach subkutaner oder intravenSser Gabe des Alkalihumats. Es diirfte dies auf die Un- 15s]ichkeit der freien Huminsiiuren in Wasser und ihre langsame Um- wandtung zu Mkalihnmat im KSrper zuriiekzufiihren sein (Versuch 2).

    Archly f. experiment. Path. u. Ph~rm~rkol. Bd. 136. 16

  • 242 XVlI. ERICE HESSE und GERT TAUB)~A~.

    Versuch 2.

    Kaninchen, 1,8 kg Gewieht.

    Temperatur: 39,2 o C, 50 mg Huminsiiure in wiisseriger Suspension

    pro Kilogramm subkutan

    Temp. nach in o C

    3 Stunden 7 8

    10 , 12 27 80 32

    39,5 39,7

    Kaninchen, 1,7 kg Gewicht.

    Temperatur: 39,5 ~ C, 50 mg huminsaures

    N~trium pro Kilogramm

    Kaninehen, 1,7 kg C~ewicht.

    Temperatur: 39,2 ~ C, 10 mg huminsaures

    Natrium pro Kilogramm

    39,9 40,3 40,5 40,5 40~9

    40,7

    subkutan

    Temp. nach in o C

    - - Stdn. 40 hIin. 39,3

    intraven(is

    2 ~> 30 3 ~ 30

    4 , 30 6 >> - -

    10 ~ - -

    24 >> --

    naeh

    )> 40,3 ,> 40,4 ~) 40,7 >, 40,9 ,) 41,0 , 41,3

    ~> 39,8

    - - Stdn. 5 3Iin. - - ,> 15 >> - - 9 30 >,

    - - . 40 >,

    1 ,, 10 ,, 1 ,> 45 ,) 2 . 30

    4 ,, 30 ,) 5 30 ,,

    Temp. in~

    39,3 39,5 39,9 40,1 40,5 40,9 40,9 41~9 40,6 40,2 40,0

    Die meisten der wei ter untersuchten Humins~uren aus Hydroch inon l ) ,

    Casseler Braun sowie Carame]si iure 2) zeigten im wesent l ichen das gleiche

    Verha l ten ; unsicher war die F ieberwi rkung yon Nov i rud in , einer Melanin-

    s~ure (Tabel le 1). Tabe l le 1.

    Substanz

    Caramels~iure . . . . . . . . . .

    HuminsEure aus Hydroch inon . .

    Humins~iure aus Casseler Braun

    Novirudin (wasserlSslich) . . . .

    Injizierte Menge pro Kilo- gramm Kaninchen subkutan

    in w~sseriger Suspension in mg

    100 120 200 200 75

    200 75

    200

    50 50

    200

    Maximale Temperatur- steigerung

    in ~ C

    1,1 1,7 1,8 1,9 1,5 1,5 1,3

    kein Fieber Exitus

    kein Fieber 2,0

    kein Fieber

    1) E l le r und Koch , Ber. d. dtsch, chem. Ges. 1920, Bd. 53," S. 1469. 2) ~ Iarcusson , Zeitschr. f. angew. Chem. 1927, Bd. 40, S. 1233.

  • Untersuchungen iiber das Fieber nach Heuinfus. 243

    Es haben somit alle untersuehten Hunfinsi~urell die Eigenschaft, bei parenterMer Injektion Fieber zu erregen.

    Es war nun festzustellen, ob die drei Fieberstoffe Iteuinfus, S~ure- produkt aus Heuinfus und Humins~uren auger dem Fieber aueh andere gleiehartige Wirkungen im 0rganismus hervorrufen, ttierzu haben wit zun~ehst die ~nderungen in der Blutzusammensetzung untersucht. Bei der Beobachtung der Zahl der Leukocyten im strfmenden Blur zeigte sich auffallenderweise eine deutliehe Abnahme parallelgehend mit der Temperatursteigerung. Da kliniseh sehr h~ufig Fieber und Leukoeytose als zusamlnengehSrige Befunde betraehtet werden, so war diese Kombi- nation yon Yieber und Leukopenie auffallend und erinnerte an die Leuko- cytenverminderung naeh Pepton und naeh Prod@ten peptiseher oder tryptiseher Verdauung yon Bakterien, wie dies Kreh l , Mat thes und seine Schiller 1) gezeigt haben. Von dieser Leukopenie dureh Pepton ist bekannt, dag sie dutch eine Verteilungsi~nderung, nieht aber dutch Zer- stSrung der weigen Blutzellen zustande kommt 2, s). 0b beim Heuinfus- fieber die gleichen Verhi~ltnisse vorliegen, soil spater erSrtert werden, Wir verfiigen tiber 26 Versuche am Kaninchen und 4 Versuehe am Hund. bei denen wit die ~nderung der Leukoeytenzahlen im Ohrvenenbht verfolgten; die prozentuale Verminderung der weigen Blutzellen betrug zwisehen 30 und 86, im Mittel 61%.

    Versuch 3. Kaninchen. 1,2 kg Gewicht.

    Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen in~

    10 h 20'

    12 h 00' 13 h 00' 14 h 00' 14 h 30' 15 h 15' 16 h 00' 16 h 30' 17 ]a 15'

    39,4

    39,7 39,7 39,6 40,2 40,1 40,6 40,7 40~7

    9900

    3200

    1600

    50 mg Huminsiiure Merck in Suspension pro Kilogramm subkutan.

    1) Krehl und Matthes, Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1895, Bd. 36, S. 437. -- Gottstein, Ebenda 1908, Bd. 94, S. 255. -- Lepehne und Wigand, Ebenda 1927, Bd. 123, S. 348.

    2) P. Nolf, Arch. internat, de physiol. 1904, Bd. 1, S. 242. 3~ Hamburger und v. Reui3, Zeitschr. f. Biol. 1905, Bd. 47, S. 24.

    16"

  • 244 ](VII. ERICH HESSE und GERT TAUB~ANN.

    Kaninehen, 1,2 kg Gewicht.

    Zeit Temperatur ! Leukoeyten Bemerkungen in ~ C

    7900 10 h 20'

    12 h 00' 13 h 00' 14 h 00' 14 ~ 30' ]5 h 15' 16 h 00' 16 h 30'

    39,4

    39,7 40,1 40,5 40,7 40,7 41,0 41~3

    3800

    1800

    Kaninehen

    5 eem pro Kilogrzmm altes Heuinfus sub- kutan.

    m

    1,6 kg Gewieht.

    Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen in ~ C

    9 h 30'

    12 h 15' 14 h 00' 15 h 45' 18 h 15' 21 h 30'

    39,0

    39,2 39,5 40~2 40,6 39,9

    16 100

    14 500

    7 800 l 0 800

    50 mg S~ure aus frischem Heuinfus pro Kilogramm subkutan.

    Die einzelnen Leukocytenformen im DifferentiMblutbild verhielten

    sich verschieden. Unter Humins~ure schien die Verringerung Mupt -

    s~chlich auf Kosten der Polynukle~ren zustande zu kommen, wiihrend

    an der Leukopenie nach Heuinfus offenb~r alle Formen gleichma~ig be-

    teiligt waren (Versuch 4). Um nicht durch ~nderungen in der Blutkon-

    zentration vorgethuschte Resultate zu erhMten, wurde der Trockengehalt

    Versuch 4.

    Kaninehen, 1,2 kg Gewieht.

    Temperatur: 39,4 ~ C. Leukocyten: 9900. Polynukle~re . . . . . . 56,0 %0 Lymphocytea . . . . . . 34,0 Mononukle~re . . . . . . 5,0 Eosinophile . . . . . . . 2~0 ~> Busophile . . . . . . . . 3,0 ~) TroekengehMt des Blutes 13~4 ~ Erhlilt 50 mg Huminsi~ure 5[erck in

    Suspension pro Kilogramm subkutan.

    Kaninchen, 1,5 kg Gewieht.

    Temperatur: 39,4 o C. Leukocyten: 7900. Polynuklei~re . . . . . . 28,0 0/0 Lymphocyten . . . . . . 67,0 lKononukleiire . . . . . . 5,0 Eosinophile . . . . . . . - - , Basophile . . . . . . . - - ~> Troekengehalt des Blutes 13,7 ~>

    ErhiHt 5 ccm tteuinfus pro Kilogramm subkutan.

  • Untersuchungen tiber das Fieber nach Heuinfus.

    ~Nach 7 Stunden : Temperatur: 4017~ C. Leukocyten: 1600.

    Polynukle~ire . . . . . . 24:0 O/o Lymphocyten . . . . . . 75~0 )> Mononukleiire . . . . . . - - >> Eosinophile . . . . . . 1~0 ~> Basophile . . . . . . . - - ~) Trockengehalt des Blutes 1311

    245

    I~ach 7 Stunden: Temperatur: 41130 C. Leukoeyten: 1800.

    Polynukle~ire . . . . . . 28,0 O/o Lymphoeyten . . . . . . 7010 )> 9 Mononuklei~re . . . . . . 2,0 ~) Eosinophile . . . . . . . - - )) Basophile . . . . . . . . ~> Trockengehalt des Blutes 15,4 ~

    des Blutes vorher und auf der HShe des Fiebers best immt. Die D~ffe-

    renzen lagen innerhalb der Fehlergrenze.

    Besti~tigt wurde die Tatsache der unveri~nderten Blutkonzentrat ion

    durch die konstanten Erythroeytenwerte (drei Versuche). So wurde bei

    einem Kaninchen auf der I-IShe des Fiebers 4,58 Mill ionen gezi~hlt gegen-

    tiber e~nem ormalwert yon 4,92 Mill ionen. Auch die Thromboeyten (Kr i s ten s en 1)) bleiben im wesentl ichen unverandert (drei Versuehe)

    (s. Versuch 5). Versueh 5.

    Kaninchen, 1,6 kg Gewicht.

    Zeit Temperatur Leuko- Thrombo- Bemerkungen in o C cyten cyten

    8 h 45' 39,5 7800 618000 8 ~ 50' - - - - - - 50 mg Huminsiiure aus Heuinfus pro

    Kilogramm subkutan. 10 h 15' 39,3 4100 564 000 11 h 15 r 39~5 - - - - 12 h 30' 39,5 - - - - 13 ;a 30 r 40,0 - - - - 16 h O0 r 40,0 3100 664 000 17 h 001 40,8 - - - - 18 h 00' 40,0 4600 580 000

    Entsprechend diesem Verhalten der Blutpl i i ttehen sieht man naeh In jekt ion yon I-Iuminsiiure aus Heuinfus und Huminsi iure Merck aueh

    keine Aufhebung oder VerzSgerung der Blutgerinnung. Damit ist ein

    Unterschied der Wirkung gegentiber den ~elanins~uren gegeben, die den

    Huminsi iuren zwar nahestehen, aber nach Ad ler und Wiechowsk i e)

    Thrombocytenver lust und Gerinnungshemmung verursaehen, w~hrend

    die Leukocyten nicht eindeutig beeinfluBt werden. In unseren Ver- suehen mit Huminsi~uren sehen wir dagegen Leukocytenver lust bei unveri~nderten Plhttchenwerten. Um nun zu entscheiden, ob diese

    1) Acta reed. scandinav. 1922, Bd. 57. 2) Ad ler ~and Wieehowsk i , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1922,

    Bd. 92, S. 22.

  • 246 XVII. ERICH HESSE und C-ERT TAUmIA.~.

    Leukopenie eine eehte, allgemeine, oder eine Verteilungsleukopenie ist, wurde auf der HShe des Fiebers aus versehiedenen Abdominalgef~tgen (iV[ilzvene,){esenterialvene), die ja ftir eine eventuelle Speieherung be- sonders in Frage kommen, Blut entnommen. Es ergab sieh in 10 Ver- suehen, da6 die Leukoeyten aueh hier iiberall in fast dem gleichen Aus- mag verringert sin& Zum mindesten wurde nirgend eine Leukoeytose gefunden, die den Verbleib der weigen Blutzellen in dem iibrigen Gerald- system erkli~ren konnte.

    Versueh 6. Kaninchen, 1,36 kg Gewieht.

    Zeit Temperatnr Leukocyten Bemerkungen in~

    1...

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