Zeitschrift ffir KAnderheilkunde, Bd. 75, S. 189--208 (1954).

Aus der Universitgts-Kinderklinik ttamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. K. It. Se~XrEn).

U n t e r s u c h u n g e n t iber die E r y t h r o p o e s e b e im 7Neugeborenen u n d j u n g e n S~iugling.

Von

KLAUS SEELEMANN.

Mi~ 6 Textabbildungen.

(Eingegangen am 1~. Februar 1954.)

Die Erythropoese des Menschen ist vom Beginn der Blutbitdung in der Embryonalzeit bis zur P u b e r t ~ einem st~ndigen Umbau unter- worfen. Intrauterin vollzieht er sich relativ rasch, erf~hrt mit der Geburt und in der Neugeborenenperiode eine scharfe C~sur, um sieh in den n~ehsten Mon~ten an das extrauterine Dasein zu adaptieren. Vom 2. Lebensjahr an n~hert sich dann die Erythropoese allm~hlich den Ver- h~ltnissen des Erwachsenen, erreicht diese aber tats~chlich erSt mit Beginn der Adoleszenz.

Die mit der Geburt einsetzenden Anderungen der Blutzusammen- setzung und deren Folgen haben nun eine t~eihe yon einander wider- sprechenden Erkl~rungsversuehen hervorgerufen, ans denen zwei ent- gegengesetzte Meinungen hervorgehoben seien.

Es handelt sich darum, da6 entweder eine st~rkere, d. h. fiber den Ausgangswert bei der Geburt aktiv gesteigerte H~molyse zur Eli- minierung der durch die bessere Sauerstoffversorgung fiberflfissig ge- wordenen Erythrocyten angenommen wird. Dadurch wfirde bei etwa gleiehb]eibender H~matopoese der H~moglobinbestand reduziert und als Folge der entsprechenden Hyperbilirubin~mie der Icterus neo- natorum entstehen. Dieser Theorie der h~matogenen Entstehung des Icterus neonatorum steht eine solehe der hepatogenen Entstehung gegen- fiber. Danaeh beruh~ das Auftreten der Gelbsueht im wesentlichen nieht auf dem vermehrten Abbau der Erythrocyten, sondern auf einer Ausscheidungsschwi~che der Leber ffir Bilirubin, bedingt dureh die Un- reife des Organs. Eng mit diesen Vorggngen im Zusammenhang steht das Aui~reten der Trimenonangmie. t t ier wird yon der einen Seite eben- falls der gesteigerte Abbau bei normaler Regeneration verantwortlieh gemaeht, w~thrend anf der anderen Seite das Absinken der Produktion bei normalem Abbau fiir entscheidend gehalten wird.

190 K~xus S E E ~ E ~ :

Vor einiger ZeSt hat Kt~ZEa ausf~hrliche Arbeiten mit ~usgedehnten Blutfarbstoffwechseluntersuchungen ver5ffentlicht. Er kommt zu dem Schlul3, dab in der ersten Lebenswoche der g~moglobinaufbau den ge- steigerten Abbau iibertrifft, w~hrend anschliel3end bis zur 8.--10. Woche die BlutzerstSrung die l~egeneration fiberwiegt. D~bei sell die Rege- neration, bezogen auf das KSrpergewicht, nach der ersten Lebenswoche ira ganzen Kindesalter konstant sein; eine Zunahme des H~moglobin- bestandes nach dem Tiefpunkt in der 8.--10. Woche wiirde dutch Drosselung des erhShten Abbaues erzielt. Der gesteigerte Abbau betr~fe im wesentlichen d~s fetale H~moglobin, dessen Verschwinden aus dem Blut mit dem ttShepunkt der An~mie zusammenfallen sell.

Mi~ diesen Ansichten steht K~zE~ im Gegensatz zu einer Reihe yon Autoren, die in den ]etzten Jahren die ~ltere H~molysetheorie, auf die Ki3l#zER ja z. T. wieder zuriiekkommt, abgelehnt haben (JosEP~s, VA~mq~IST, ALBEI~S , ~II"TDLAu MOLLI- SOl#, SCH-;~FER, LANGLEY, GAYRDI#ER, MARKS U. ROSCOE). Schon 1915 hat YLL~6 die These yon der vorwiegend hepatogenen Entstehungsweise des Icterus neonatorum aufgestellt und durch Untersuchungen fiber die Gallenfarbstoffausscheidung zu stfitzen versucht. Die Ergebnisse wurden aber versehiedenartig interpretiert. Mit welcher Vorsicht derartige Untersuchungen ausgewertet werden mfissen, geht u. a. daraus hervor, dal3 Kff~zE~ bei seinen Untersuchungen angibt, trotz verbesserter Methodik keine ex~kten BerechnungsmSglichkeiten ffir den Blutumsatz auf Grund der Erfassung der PyrrolkSrperausscheidung zu haben. So entgeht etwa ~__1/~ der Gesamtmenge der H~moglobinabbaukSrper der Untersuchung, ohne dab sich fiber diese Werte genauere Aussagen machen lieBen. Die Aufstellung eines ,,Mauserungs- index" bzw. die Inbezugsetzung der (hypothetischen!) Regenerations- und Zer- stSrungswerte mit nachfolgender Berechnung, so dal~ sigh als Ausdruck fiir ver- mehrten oder verminderten H~moglobinauL und -abbau ein Dezimalbruch ergib~, schein~ u. E. in der zur Debatte stehenden Lebensperiode mit so groBen Unsicher- heitsfaktoren und night exakt faBbaren Gr613en belastet, dal3 dadurch eine aus- reichende Beweiskraft night gegeben ist.

Untersuchungen zur Kls der geschilderten Vorg~nge kSnnen sich u. E. nicht auf chemische Abbaustudien beschr~nken. Es mug n~mlioh naohdrficklieh daran erinnert werden, daf3 sich das H~Lmoglobin

im Organismus fast ausschlie{~lich ~n Zellen gebunden vorfindet. Die Ver- 5nderungen, die sich ws der in Frage stehenden Periode im Blur finden, sind in bezug auf den Blutfarbstoff selbst nur quantitativer Art, da das H~min ws des ganzen Lebens nur mengenmal3ig differiert, wahrend die qualitativen _~nderungen dutch die Bindung an verschie- dene Eiwei~komponenton erreicht wird. D~s Hamoglobin befinde~ sieh schlieI~lich in Erythroeyten spezifischer Bauart. Eine Erfassung aller qualitativen Verschiedenheiten muff also mSglichst mit der Beobachtung der intalcten Erythrocyten einhergehen.

Es wurden deshalb eine Reihe yon Untersuchungen angestellt, die uns geeignet zu sein schienen, Einblicke in das Wesen des Erythro- cytenumb~ues beim Neugeborenen und jungen S~ugling zu geben.

Untersuehungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen S/~ugling. 191

1. Durch ~ e s s u n g e n der DurchschnittsgrSfie der roten Blut~Srperchen wurde schon frfiher festgestel l t , dal~ diese u. U. in den ers ten Lebens- ~agen noeh e twas zun immt , um dann deu t l i ch abzufa l len (VAN CREV~LD, HEISSEN U. SCtIALLOEI% PASCt{ERT, WICHMAN~ 1]. SCtIUEI%IVIEYER).

AuGer einer Anisocytose der Neugeborenenerythrocyten besteht eine deutliche Polikilocytose. Die Form eines grol~en Teils der roten BlutkSrperchen (ca. 400/0 bei der Geburt) wird a]s elliptisch (Sc~MID) bzw. birnenfSrmig (H~BE~G) bezeiehnet. Nach 1--2 Wochen tr i t t ein deutlicher Riickgang dieser Erseheinungen auf. Bei Bereehnung yon DurchscbnittsgrS•en lal3t sich nun aber nicht ersehen, worauf im einzetnen die _~nderung des durchschnitttichen Erythrocytendurchmessers beruht. Der nach Messung einer bestimmten Anzahl yon Zellen gewonnene Mittelwert stellt ja nur eine Resultante aus vielen Eixtzelkomponenten dar. Dagegen kann man u. U. aus dem Verhalten der versehieden grofien Einzelerythroeyten im Laufe der ersten Lebenswoehen Sehlfisse auf die Umbauvorg~nge der Neugeborenenerythropoese ziehen.

Man konnte mit der von P ~ I c ~ - J o ~ s 1910 erstmals besehriebenen und sp/iter vereinfachten Methodik der Erythrocytenmessung sehon gewisse Einblicke in die ~de rungen der GrSBenverh/iltnisse erhalten.

Von HER~BEI%G, OI-IN0 U. GISEVIUS~ WICH~CIAN~N ~ U. SCIIUEI~IEYE~

l iegen dera r t ige Un te r suehungen in w6chent l iehen Abst/~nden bei ein- ze]nen Neugeborenen ve t . Dabe i s tel l te sich heraus , dal] die anfangs bre i tbas ige K u r v e mi t e inem Gipfel bei den grSl~eren E r y t h r o c y t e n im Laufe tier Zei t eine sehmalere Basis u n d einen h6heren Gipfel b e k o m m t , der wei ter naeh l inks (zu den kle ineren Durchmessern un te r 7 ~) ger / ickt ist. Als E r k l a r u n g dieses Verha l tens wurden Pers is tenz der fe ta len Blut - b i ldung bzw. a l lgemeine Unreife des e ry th ropoe t i schen Sys tems an- gegeben und au f die _&hnlichkeit mi t den K u r v e n bei der Pernic iosa hingewiesen.

U m nun ein deut l icheres Bi ld zu bekommen , h a b e n wir bei der An- wendung der g]eichen ~ e g t e e h n i k eine andere Regis t r i e rung gew/~hlt.

Auf der Abseisse eines Koordinatensystems werden die Lebenstage, auf der Ordinate die Prozents/~tze aufgetragen. Versehieden grebe Erythroeyten-,,Sorten ~ charakterisiert dureh ihre GrSgenbezeiehnung, werden nun kurvenm/~Big ein- getragen, so dab das prozentuMe Auf- und Absteigen der um jeweils 0,7 tt in der GrSl]e differierenden Zellarten im Laufe des ersten Lebensmonats verfolgt werden kann. Gleiehzeitig wurden H/~moglobin, Erythroeyten und l~etieuloeyten kon- trolliert.

Die Untersuehungen wurden im Capillarblut yon insgesamt 17 neugeborenen Kindern durehgeffihrt, wobei die Einzelwerte aus je 400 Zellvermessungen in an- fangs 3-, darm 7t/~gigen Abstanden gewonnen wurden. Die Messungen erfolgten im gef/~rbten Ausstrieh mit einem Oeularmikrometer; das tD~moglobin wurde naeh S~rz~I bestimmt (100% = 16 g-%); Erythroeyten- und Reticuloeytenz~hlungen fanden in der fibliehen Weise start. Das Ergebnis, zusammengefa~t in einer Durch- sehnittskurve, zeigt Abb. 1.

Wahrend die Hamoglobin-, Erythroeyten- und I{etieuloeytenwerte im allge- meinen den yon anderen Untersuehern (s. oben) gefnndenen Zahlen entspreehen, kommt ein Erythrocyten- und H~moglobinanstieg w~hrend der ersten Lebenstage in dieser Durehschnittskm've nicht zum Ausdruck. Dies liegt daran, dag aus teeh- nisehen Grihlden die l. Untersuehung erst durehsehnittlieh 18 Std naeh der Geburt

1 9 2 KLAUS SEELEMANN:

vorgenommen werden konnte, als Mso schon ein Anstieg der Werte zu erwarten war. Entsprechend ist der ttgmoglobinwert hSher, ~]s sonst im N~belschnurblut gefunden wurde. Die 2. Untersuchung konnte erst am 4. Lebenstag stattfinden, als der tt5he- punkt schon iiberschritten war. In Einzeluntersuchungen wurde der Anstieg aber mehrfach beobachtet und bei t/iglich durchgefiihrten Messungen trat er rege]m~i~ig in Erscheinung.

Als wesentlicher Befund zeigt sich, dal~ die Abnahme der Erythro- cyten w~hrend des 1.Lebensmonats ausschlieBlich durch eine solche der

C,6-

s,s ~:

j,o 7

~o %

80

// 7 2'0 2'7 Z// J7 38

zs 1

o , - - - - ~ - - - T - - T ~ - - - - - - ' ~ 7 T < 7 r Y 70 77 Zll J7 J8

LebenJa~Z8

Abb. 1. E r y t h r o o y t e n - n n d ReticulooyteD~zahlen sowie H ~ m o g l o b i n g e h a l t bei ]~eugeborenen des 1. L e b e n s m o n a t s . Re la t ives V e r h a l t e n ve r sch iedener E r y t h r o c y t e n g r S f i e n in dieser Zeit .

( D u r c h s c h n i t t s w e r t e bei 17 t~indern. )

groBen Zellen bedingt ist, und d~B demgegeniiber die kleineren Erythro- cyten relativ zunehmen (Abb. 2). Die Abnahme macht sich besonders bei den BlutkSrperchen mit den grSl~ten Durchmessern bemerkbar; die ]0 ~-Erythrocyten sind nach 2 Wochen praktisch verschwunden, die 9,3 ~-Zellen nach 5 Wochen. Eine deut]iche Abnahme zeigen auch noch die 8,6 ~-Erythrocyten, die am ersten Tag noch fast ~ des Gesamt- bestandes ausmachen, w~hrend die 7,9 ~-Zellen praktisch gleichbleibende Werte zeigen. Ebenso ver~ndern sich die Werte ftir die 5,7 ~-Zellen kaum, w~hrend die mittleren Zellen, die 6,4 ~- und 7,2 ~-Erythrocyten deutlich zunehmen.

Untersuehungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen S/~ugling. 193

Interessant ist hierbei der geringe Anstieg der 10/~-Zellen vom 1.--4. Tag, der bei t~gliehen Messungen noeh deutlicher zum Ausdruck kommt, wobei Werte bis 10% beobaehtet wurden, und der meistens ~ueh noch yon einem leiehten Anstieg der 9,3 y-Erythroeyten begleitet ist. Es w/ire m6glieh, daft dies ~nMog den Beob- aehtungen Fglzetrrs, der eine Volumenzunahme der Erythroeyten kurz n~eh der Geburt und am 2.--6. Tag beobaehtet hat, ebenfalls auf Vorg~nge zuriiekzuftihren ist, die dutch den Geburtssehoek ausgel6st werden and zu sehwankendem osmoti- sehem Druek im Plasm~ f/ihren.

~rir k6nnen aus diesen Ergebnissen schlie[3en, daft die grol%n, d. h. wahrscheinlich /etalen Zetten aus der ex~medulli~re~ Erythropoese allmiih- lich aus der Peripherie verschwinden, und zwar um so rascher, je grgfier sie sin& Wir mSchten hinzufiigen, da,B naeh dem Verhalten der Erythro- eytendurchmesser im fetMen Leben die grSBten Zellen wohl aueh die

r I g3~ ~,2. 3,g

~ ZSi z,s~

i

Abb . 2. g e r h ~ l t e n der ve rseh ieden g r o g e n E r y t h r o c y t e n naela der Gebur t . ( D u r e h s e h n i t t s w e r t e bei 17 K inde rn . )

iiltesten sind. Diese werden auf jeden Fall zuerst eliminiert bzw. fehlen im Nachschub. Damit ist aber noch nicht gekl/irt, ob diese Erythrocyten auch anf~lliger gegenfiber den normalen H~molysemechanismen sind, d. h. ob diese Zellen eine ktirzere Lebensdauer haben als die der post- fetalen Blutbildung.

Dagegen daf t man nieht den Schlul3 ziehen, dab nun entsprechend die ldeineren, d. h. wohl der medultaren Blutbildung entstammenden Zellen wesentlich stS~rker ausgeschwemmt werden. Es h~ndelt sich hier ja nur um l~elativzahlen, und da die absolute Zahl der Erythroeyten ins- gesamt abnimmt, kommt es nur zu einem geringeren Anstieg, als aus den Prozentz~hlen hervorgeh~. Immerhin steigt die Zahl der 7,2- and 6,4 t~-Erythroeyten zusammen um ca. 800000/em a an (s. Abb. 2), so dab sieher eine geringe Neubildung im Mark stattfindet.

2. Die Vermutung, dab es sieh bei den raseh aus der Peripherie ver- sehwindenden grogen Erythroeyten um fetale Zellen handelt, die u. U. noeh extramedull/~r gebildet werden, ist abet noeh nieht bewiesen, da die Lebensdauer dieser Erythroeyten nieht bekannt ist. Versuehe, die Zellen naeh ihrem Hemoglobin zu trennen, sind bis jetzt fehlgesehlagen, da die

194 KLAus SEELEMANN:

angegebenen Verschiedenheiten des fetalen gegenfiber dem Erwachsenen- h~moglobin immer nut nach H~molyse festgestellt werden kSnnen. AuBerdem ist die nahe]iegende Vermutung, da~ das fetale H~moglobin nur in extramedull~r gebildeten Erythrocyten enthalten ist, anseheinend nicht zutreffend, wie noch ausgeffihrt werden wird.

Eine weitere DifferenzierungsmSglichkeit sehien uns u.U. in der Be- obaehtung der yon BORST u. K6NIGSD6I~FEI~ erstmalig, yon KELLER U. SEOO~L welter verfolgten und yon S]~GCET. ausffihrlieh besehriebenen Eigen/luorescenz der Erythrocyten gegeben zu sein.

Diese Autoren konnten nachweisen, dab bei mikroskopischer Betraehtung im Ultraviolettlicht bei einigen Erythrocyten eine rStliche Eigenfluoreseenz auftritt, die nach einigen Sekunden Beobachtungsdauer wieder verschwindet. Bei normalen Versuehspersonen fanden sich aloer immer nut Werte, die unter 1~ lagen. Dagegen trat bei Blutungs- und Eisenmangelangmie eine ErhShung der Werte auf. Es wurde festgestellt, dab das Fluoreseenzphgnomen mit dem Protoporphyringehalt der Erythrooyten zusammenh&ngt. Dies ste]lt wahrseheinlieh ein Zwisehenprodukt des normalen I4gmoglobinumsatzes dar. Ein Zus~mmenhang mit den Retieulocy~en besteht nioht; dagegen tritt bei leberbehandelter Perniciosa ein Anstieg der ,,Fluores- cyten" ~uf, der mit der starken Neubildung der Erythroeyten erklgrt wird. Im Knoehenmark Erwaehsener fand sieh keine Steigerung des Fluorenseenzphgnomens, auch nicht in den Erythroblasten. BO~ST u. KS~IGSDS~FE~ stellten aber in kern- haltigen Erythroblasten yon Embryonen hgufig Eigenfluoreseenz lest.

In der Hoffnung, beim Neugeborenen mit dieser ~[ethode noeh Reste der fetalen Blutbildung zu erfassen und u.U. ihr Andauern oder Ver- schwinden zu beobachten, prfiften wir bei 10 Neugeborenen die Erythro- cyten auf das Vorkommen einer Eigenfluorescenz. Aul~erdem wurde das Blur yon 5 glteren Kindern (2--6 Monate) mit einer Trimenon- an~mie untersucht.

Es wurde die Lumineseenzeinrichtung der Firma Zeiss und die yon K~LLE~ U. S~CGEL beschriebene Methodik verwendet. Untersueht wurden Verd/innungen yon Capfllarblut der ersten 10 Lebenstage in physiologischer Koehs~lzl6sung (Ver- diinnung 1:10). Die fiir kurze Zeit (1--3 see) rStlich aufflammenden Erythrocyten wurden nach Umsch~ltung auf weiBes Licht gez~hlt.

Ergebnis: Am 1. Lebenstage fanden wir nur bei 3 Kindern um 1 ~ o dieser Erythrocyten; w~hrend bei allen iibrigen Kindern, aueh bei den ~lteren, mit einer An~mie, immer Zahlen wesentlieh unter 1~ gefunden wurden.

Die daraufhin im Leberpunktat bei ausges~o~enen Feten mens. 3--6 durehgeffihrten Untersuchungen ]iel~en ebenfalls nur eine geringe Er- h6hung dieser Zahlen erkennen (I--1,5 ~ Allerdings waren diese Frfiehte sehon 2--5 Std vor der Punktion gestorben, so dal~ die Zahlen u. U. nieht zu verwerten sind.

Es ist also nicht mSglich, durch diese Methode Aufsehlfisse fiber den Umbau der Erythropoese bei Neugeborenen und jungen Kindern zu erhalten. Eine wesentliche Erh6hung des Protoporphyringehcdtes besteht demnach in ]etalen Erythrocyten nicht.

Untersuchungen tiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen S~ugting. 195

Dagegen gab das Verhalten der Erythrocyten dieser Kinder in den naehstehend geschilderten Agglutinationsversuchen sine Best~tigung der Ansieht fiber die Andersartigkeit dieser Ze]len.

3. Bekanntlich sind die Isoagglutinine ira ABO-System im Serum bei Neugeborenen noeh wenig ausgepr~gt. Sie reifen erst nach einigen Monaten heran.

Die agglutinablen Substanzen sind dagegen angeboren und schon bei 3--4 Monate alten l~eten an den Erythrocyten zu linden. Beim l~eugeborenen ist diese Eigen- schaft der Erythrocyten fast vo]lst~ndig. SilveRs untersuchte das Verhalten yon Reticulocyten und stellte fest, da~ auch diese jungen Zellen Agglutination bei Priifung mit entsprechenden Testseren ergaben, soweit es sich um die haufigsten Gruppen I I I und IV nach H]SILMEY]~R, also die reiferen Zellen, handelte. Dagegen wurden die der Gruppe I, also die unreifsten kernlosen Erythrocyten, nicht aggluti- niert; Grnppe I I nahm sine Zwischenstellung ein. Es wird die MSglichkeit diskutiert, ob diese Reticutocyten Agglutinine binden, ohne aggtutiniert zu werden. Etwas der- artiges harts THO~SEI~ bei Leukocyten festgestellt. Obwoh~ aus diesen Versuchen hervorgeht, da~ unrei[e Blutkgrperche~ andere serologische Eigsnscha/ten habsn als ausgerei[te Zellen, is~ eine DifferenzierungsmOglichkeit fiir fetale Zellen dadurch nicht gegeben.

Dagegen wurde erstmalig dutch FISK u. FOOaD auf eine Eigentfim- lichkeit der Neugeborenenerythrocyten hingewiesen, die his jetzt relativ wenig Beobachtung gefunden hat. Bei Testung dieser Zellen mit ~nensch- lichem Anti-Rh-Serum finder sich die iibliche Verteilung yon ca. 85 ~o l~h- und 15% rh-Kindern. Dagegen reggiert bei Verwendung yon Meerschweinchen~Anti-t~h-Serum (das durch Immunisierung dieser Tiers mit Affenerythroeyten gewonnen wird) jedes Neugeborenenblut mit einer Agglutination. Mit diesem Serum ist also die Eigenschaft rh beim Neugeborenen nicht festzustellen.

Dies schien uns sin weiterer Hinweis ]iir die andersartige Stru/~tur der ~Veugeborenenerythrocyten zu sein, und es interessierte uns die Frage, wie l~nge diese Erseheinung nachzuweisen w~r. Bekanntlieh gibt dig Verwendung yon Meerschweinchenseren bei Erwaehsenen durchaus zu- ver]~ssige Resu]tate in der gh-Gruppenbest immung, so dab irgend- wann einmal ein ,,Umschlag" dieser serologischen Besonderheiten stat t- finden muB.

Kfirzlich hat F ~ g ~ A ~ Untersuchungen tiber den Zeitpunkt des Verschwindens dieser unspezifischen Reaktion verSffentlicht. Sis konnte zeigen, dab dieser , ,Umsehtag" in der lgegel ira 1. Lebensjahr stattfindet, ohne dat] bei den etwas lgngen Untersuehungsabst~nden genaueres tiber den Zei tpunkt ges~gt werden konnte. VVIs~N~g, Sozes u. BELK~S nahmen an, daI] im Meersehweinehenserum ein AntikSrper in Gestalt eines Agglutinins enthalten ist, dem sin Agglutinogen in den Neugeborenen- erythrocyten entspricht. Diese Ansicht konnte yon F~gg~A~N durch Absorptions- und Agglutinationsabsprengungsversuche best/~tigt werden.

196 KLAUS SEELEMANN:

Durch l~e ihenuntersuchungen mi t physio logischer Kochsalz lSsung gewaschener Neugebo renene ry th rocy t en aus dem l~abe]schnurblu t yon 191 K i n d e r n s te l l ten wir ebenfal ls l e s t (zusammen mi t NEV~A~r dab tatsKchlich sgmtl iche mi t menschl ichem A n t i - R h - S e r u m nega t iv reagie- r enden B lu tp roben mi t Meerschweinchenserum eine deut l iche Agglut i - na t ion ergaben. Eine Ausnahme you dieser Regel l a n d sich in ke inem F a l l bei 43 rh -Kinde rn .

Andererse i t s heB sich diese Diskrepanz im serologischen Verha l t en bei ke inem r h - K i n d beobachten , das gl ter als 6 1V[onate war. Sch]ieBlich

lO0

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a,5 7,5 3 Z,5 3 3,,5- r E D~b6nsman~fe

A b b . 3. P r o z e n t s g t z e y o n 45 r h - n e g a t i v e n S g n g l i n g e n , d e r e n E r y t h r o c y t e n m i t A n t i - R h - S e r u m y o r e Meerschweinchen f g l s e h l i c h p o s i t i v r e a g i e r ~ n , i n d e r Z e i t y o n de r G e b u r t b i s

z u m 5. L e b e n s m o n a t .

ergab die Kont ro l l e der yon uns bei de r Gebur t e r fa l l ten Kinder , da2 die lgngste Zei t his zum Ver- sehwinden der ,,falschen" posi- r iven R e a k t i o n 5 Monate be t rug . Als ki i rzes te Ze i t spanne wurden 59 Tage beobach te t .

Von der 6. Woche ab wurde die pos i t ive R e a k t i o n auch deut - lich schw/~cher, so dab ein allmKh- l icher Umschlag angenommen werden mug. Es kann also keinem Zwei]el unterliegen, daft die Neu- geborenen- und /ri~hkindlichen rh- Erythrocyten andere serologische Eigenscha/ten haben, als die des spgteren Kindesalters und des Er- wachsenen. Diese Eigenscha[t ver- schwindet spgtestens im 5. Lebens- monat (Abb. 3).

KRAK U. WILDHAGEN wiesen bei Agglutinationsversuchen mit Nabelschnur- erythrocyten eine unspezifische positive Reaktion mit jedem Testserum des ABO-Systems nach. Diese ~rat aber nut dann ein, wenn die Erythroeyten nicht vorher mit KoehsalzlSsung gewaschen waren. In letzterem Fall waren die Ergeb- nisse normal. Es werden 2 Faktoren zum Zustandekommen dieser unspezifischen Agglutination angenommen, yon denen der eine dureh fetales Serum, der andere dureh ErwachseneneiweiB geliefert werden soll. Es ist unwahrscheinlich, dab das Ergebnis unserer Untersuehungen zu dieser unspezifisehen Agglutination Bezie- hungen hat, da wir alle Erythroey~en nach vorheriger Wasehung mit physiologiseher KoehsalzlSsung getestet haben.

Durch Jo~xIs wurde vor einiger Zeit eine andere Eigentfimlichkeit der feta]en Erythroeyten postuliert: sie sollen auf Grund ihres andersartigen ttgmoglobins bei Kindern mit Icterus gravis bevorzugt durch das Rh-Agglutinin-Lysin-System zer- st6rt werden. Als Schutzmechanismus soll das affizierte Kind schon in utero ver- mehrt Zellen mit Erwachsenenhgmoglobin produzieren. Diese t~ehauptung steht aber im Widerspruch zu frtiheren Ergebnissen yon BAA~ u. HICt~A~S und BAAX~ U. LLOYD. lPOI~DER U. LEVI_WE konnten bei einer Nachprfifung erneut festste]]en, dab

Untersuehungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen S~ugling. 197

der Gehalt an fetalem tt~imoglobin, ermittelt durch den Laugenresistenzversuch, bei Kindern mit Erythroblastosis fetalis genau so hoeh (ca. 80%) war wie bei Normalen.

Dagegen ver5ffentlichten HATZ u. BEaGE~ neuerdings in vitro-Versuehe, aus denen hervorging, d~13 der Prozentsatz yon fetalem H~tmoglobin bei gesunden l~h-positiven S~uglingen zurtickging, wenn man Serum mit hohem Geha]t an t~h- Antik6rpern auf ihr Blut einwirken lieB. Diese Alteration des fetalen H~moglobins trat immer ein, w~hrend es viel seltener zu einer makroskopisch siehtbaren H/~mo- lyse kam.

Es liegt nahe, die beschriebene positive l~eaktion mit anderen Eigen- sehaften der fetalen Erythrocyten in Zusammenhang zu bringen. Zeit- lieh besteht zwar ann/~hernd eine Ubereinstimmmxg des Terrains des Verschwindens dieser Eigentfimlichkeit mit dem des niedrigsten Erythro- eytenbestandes, Mso mit dem Maximum der Trime~enans H ~ f i g d~uert die serologisehe Andersar~igkeit aber noeh fiber diesen Zeitpunkt hinaus an.

Damit erhebt sieh erneut die Frage naeh der Lebensdauer der intrau- terin gebildeten Erythroeyten. Aus den oben besehriebenen Messungen der Erythroeyten naeh der Geburt geht nur hervor, dab die ,,~ltesten", d. h. grSBten Zellen sehon naeh relativ kurzer Zeit aus der Peripherie verschwunden sind. Es 1/~Bt sieh niehts darfiber ~ussagen, welehe Lebens- dauer die jfingeren, d. h. kleineren Zellen haben, die aber noeh in der Zeit vor der Geburt gebildet worden sind. Diese unterseheiden sieh durch ihre GrSge nieht mehr derartig yon den postpartal gebildeten Erythro- eyten, dab daraus Sehlfisse auf ihre I-Ierkunft und auf ihr Alter gezogen werden kSnnen.

4. Die Frage naeh der Lebensdauer der Erythrocyten ist eng verknfipft mit der naeh dem Meehanismus der normMen BlutzerstSrung. Die unter normalen Bedingungen konstante Zahl der Erythroeyten kann nur dann aufreeht erhalten werden, wenn sieh Produktion und ZerstSrung die Waage halten. Entweder haben nun die roten Blutk5rperchen eine be- stimmte Lebensdauer (die dureh die Abnutzung bestimmt ist), nach deren Ablauf sie yon einem nur passiv arbeitenden ZerstSrungssystem abgebaut werden, oder das ZerstSrungssystem arbeitet aktiv, indem es jeden Tag eine bestimmte Menge yon Erythroeyten ohne I~fieksieht auf Alter abf~ngt. Versehiedene Beobachtungen spreehen ffir das Zutreffen der ersten Theorie (Po~DER,'ScHICDT U. &). Es besteht jedoeh noeh keine v6Ilige Klarheit fiber die Vorg~nge, die zur normalen I-I/~molyse ffihren.

Dagegen konnte dureh eine Reihe yon Versuehen die Lebensdauer der normaten Erytrocyten relativ sieher bestimmt werden: sie betrs dureh- sehnittlich I15- - I30 Tage.

Die exakteste Methode ist wohl die unter Verwendung yon radioaktiven Iso- topen. BALE, DE LA VERGlgE, I~ILLER U. WKIPPLE verwandten mit C~4 markiertes Lysin, dgs in die Eryihroeyten eingebaut wird und ste]lten k/irzlieh eine Lebens- dauer yon 115 Tagen lest. SHEg~N U. I~ITTE~rBE~G kamen bei Anwendung yon mit N~s markiertem Lysin auf eine Zeit yon 127 Tagen.

198 KLA~S S~ELE~AN~:

Xltere Untersuchungen, die u. a. auf Grund von Farbstoffstudien (WHIPPLE und Mitarbeiter) oder auf der Basis yon Reticulocytenzghlung nach Aderl~ssen vor- genommen wurden und zu wesentlich kfirzeren Zeiten kamen, sind wegen ihrer grogen Fehlerquel]en nieht zu verwerten (ScHISDT).

Aber sehon wesentlieh friiher war yon ASHEX eine Methode angegeben worden (1919), die nach ihrer Verbesserung durch DACIv. u. MOLI~ISON ann~hernd gleiche Zahlen wie die Isotopenmethoden ergab: die Di/]erentialagglutination. Sie beruht auf folgender Anordnung: einem Empfgnger der Blutgruppe A oder B wird Blur der Gruppe 0 transfundiert. In regelmgl~igen Abstgnden werden dann Blutproben des Empf~ngers derartig gepr/ift, dal~ die Empf/mgererythroeyten durch Anti-A- oder Anti-B-Serum agglutiniert und die nicht agglutinierten Spendererythrocyten gezghlt werden. Es ergibt sieh eine stetige Abnahme der nicht agglutinierten Spenderzellen, die ca. 0,830/0 der urspriinglieh lbransfundierten Zahl pro Tag betr~gt, so dab nach ungefi~hr 120 Tagen aueh die letzten fremden Erythroeyten aus dem Empf~ngerkreislauf versehwunden sind.

Die Angaben fiber eine Lebensdauer von ca. 120 Tagen konn t e n sparer un te r Anwendung dieser Methode immer wieder best~t igt werden (CALLENDER, POWELL u. WiTTS~ DACIE u. ~r DEKKERS, SC~n~GEL U. BOTw~E~ n. a.).

Es wurden besonders in den letzten Jahren eine Reihe yon Untersuchungen verTffentlicht, bei denen mit Hilfe der Differentialagglutination die Lebensdauer der Erythrocyten bei versehiedenen hamolytischen Erkrankungen gepriift worden war (TISCHENDOI~F, ~RANK, WOHLI U. BLOHI~, ])ACIE U. MOLLISON, ]~RONTALI U. STEGAGNO, LOUTIT, KAPLAN U. ZUELZER, SCHLEGEL U. B6TTNER, SHEETS, JANIgEY, HAMiLTOn U. DE GOWIN). Es l~l]t sieh n/~mlieh feststellen, ob ein ,,a]~tiver" oder ,,passiver" Hamolysemech~nismus im Blute des Patienten vorliegt. Im ers%eren Fall werden Erythroeyten eines gesunden Spenders raseh zerstSrt, wahrend die Erythrocyten des Patienten in einem gesunden Empfanger eine normale Lebens- dauer haben. Falls dagegen eine Minderwertigkeit der Erythroeyten vorliegt (passive Hamolyse), iiberleben die gesunden Spendererythrocyten normal lang im Patienten- kreislauf, und die transfundierten Patientenerythrocyten gehen im gesunden Empfanger raseh zugrunde. Eine Reihe yon hamolytisehen Erkrankungen kormte so ihrem Wesen naeh geklart werden: z. B. zeigten der kongenitale hamolytische Ikterus, die 3/iittelmeeranamie und die perniziSse Anamie eine deutliche Minder- wertigkeit der Erythrocyten, aber keine gesteigerten hamolytisehen Krafte im Serum; der erworbene hamolytische Ikterus ist dagegen haufig durch eine aktive Hamolyse normaler Erythrocyten gekennzeiehnet.

Gleiehzeitig mi t I-I]~DENSTEDT und VAHLQUIS% die du tch Trans- fusion yon El i ip tocyten au f Neugeborene u n d altere K inde r gezeigt ha t ten , dag ein akt iver h~molytiseher Meehanismus im Serum des Neu- geborenen unwahrseheinl ieh ist, u n t e r n a h m MoLLISON 1948 eine Prii- fung der Uberlebenszei ten yon Neugeborenenery throeyten mi t der AsttBu

Vorher war dureh Transfusion yon Erwaehsenenblutk6rl0erehen eine normale i)berlebenszeit dieser Zellen im Neugeborenenorganismus gefunden worden. Es wurde Nabelsehnurblut anderen Neugeborenen dureh die Nabelvene transfundiert. Das Ergebnis dieser Versuehe (geringgradig gestelgerter Abbau in den ersten 10 Lebenstagen) war infolge methodiseher Fehler falseh, wie sieh sp~iter heraus- stellte. MOLLISON hat diese Versuehe de shalb 1951 wiederholt, wobei er gleichzeitig Neugeborenen- und Erwaehsenenblut auf an~misehe Kinder transfundierte.

Untersuchungen fiber Ery~hropoese beim Neugeborenen und jungen S/~ugling. 199

Als Ergebnis zeigte sich eine nicht zu verwertende Verkfirzung der Lebenszei t der Neugeborenenery th roey ten um einige Tage. MOLLISO~

selbst h~lt es ffir ausgesehlossen, dab dies als mSgliche Ursaehe des Ic terus neona to rum und der Tr imenonan~mie in Frage kommt .

Weil die ersten Versuche MoLnrso~s (miindliche Mit~eilung) i n n e r wieder als Beweis fiir den gesteigerten Abba u der Ery~hrocyten in der Neugeborenenper iode her~ngezogen werden (z. B. K t ~ z ~ 1953) u n d er selbst fiber grol~e Unterschiede bei seinen E inze lun te r suchungen be- r ichtet , f i ihr ten wir ~hnliche Transfusionsversuche dureh. Unsere Ver- suehsanordnung bes tand darin, da~ wir zwar die Pr i i fung der Lebens- dauer yon Erwachsenenery th rocy ten im Neugeborenenkreis l~uf vor- n~hmen, die Neugeborenenery throcy ten (Placentarblut) aber ~lteren K i n d e r n t rans fund ie r ten .

Es wurde die nachs tehend beschriebene, yon DACIE n. MOLLISO~

~ngegebene ~od i f ika t ion der Different iul~gglut inat ion yon ASgBY ge- w/~hlt.

20 em 3 Capillarblut des Empf~ngers werden in l m m 3 physiologischer Koch- salzlSsung aufgefangen, 1 Tell dieser Aufsehwemmung wird einem g]eichen Tell Testserum zugeffigt, l~aeh Durehmischung wird 1 Std bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschlieBend 1 rain lang mit 1500 Umdrehungen/sec zentrifu- giert. Nach Aufsehfittelung erneutes Zentrifugieren ffir 1 min und Wiederholen der Aufsehfittelung. Es werden dann in mehreren Z~hlkammern die nieht agglutinierten Zellen gez/ihlt und der Durehsehnittswert ffir 1 mm 3 bereehnet. Vor der Transfusion wird eine gleiche Kontrolle des Empf/~ngerblutes durehgef/ihrt, um die Zahl yon nicht agglutinierten Zellen, .also gewissermaBen den ,,Leerwert", zu ermitteln, der yon den sp/~teren Werten abgezogen werden muB. Nach der Transfusion werden in rege]m~Bigen Abst/~nden Z/~hlungen vorgenommen und die Zahl der agglutinierten Zellen in Beziehung zum Anfangswert naeh der Transfusion (= 100%) gesetzt; die Prozents~tze werden in einem Koordinatensystem eingetragen.

Die Sehwierigkeiten und Fehlerque]]en der Methodik ]iegen darin, dab nur bei Verwenclung gleieher Chargen hoehwertiger Seren (Titer yon mindestens 1:128) n i t i n n e r gleiehen Instrumenten (Pipetten, Zahlkammern) und bei Vermeidung jeder _Anderung der Versuchsbedingungen (Dauer und Umdrehungszahl des Zentri- fugierens, Intensitat des Aufschfittelns) ve~vertbare P~esultate zu erz~elen s~nd. Der Grund, weshalb die A s ~ - T e e h n i k erst solange naeh ihrer ersten Bekanntgabe als relativ zuverlassige Methode anerkannt wurde, lag u.a. in der seharfen Ablehnung durch GRSDEL. Er hatte bei einer Nachpr~ifung, die n i t normalem Testserum vor- genommen wurde, je nach der-Intensitat des Aufschiittelns ganz verschiedene Zahlen ffir die agglutinierten Zelien erhalten und schlol] daraus auf eine reversible Agglutina- tion der Erythrocyten. Durch die Einf~hrung des Zentrifugierens dureh DAoI~ u. M o ~ s o ~ und die Verwendung hoehtitriger Seren (MoLn~sos ver]angt Titer von ca. 1:1000!) wurde die Agglutination in kfirzester Zeit bedeutend fester. Die An- wendung dieser Technik unter Benutzung des M-N-Systems ist ebenfalls mSglich, w/~hrend das Rh-System deshalb unzuverl/~ssige Resultate ergibt, weil bier oft nur loekere Agglutinate zu erzielen sind.

Wir haben im Einze]fa]l soviel Blur transfundiert, evtl. an zwei aufeinander- folgenden Tagen, dab ca. 100000--200000 Spendererythrocyten pro Kubikmilli- meter Empf/~ngerblut erzielt wurden; 10000--30000 Empf/~ngerzellen pro Kubik- millimeter vor der Transfusion waren nicht agglutiniert.

200 K~Acs S~E~MANN:

Neugeborenenblut wurde sofort nach der Geburt aus der Placenta gewonnen, indem durch vorsiehtigen Druck das nach Friihnabelung in Mengen yon 60---80 em a entha]tene ]~estblnt aus der Nabelvene in ein steriles Gefal] entleert wurde. Nach Zusatz yon Natr. citr. wurde es solange im Eissehrank aufbewahrt, bis Blutgruppe und Luesreaktion bestimmt worden waren. Die Vertraglichkeit war jedesmal gut. Um auf jeden Fall irgendeine Infektion zu vermeiden, wurden 1000 E waBriges Penicillin pro Kubikzentimeter Blut zugesetzt.

Wichtig ist, dab die KSrpergewichtszunahme und damit das steigende Blut- volumen der Kinder berticksichtigt wird, da die ZerstSrungsrate der Erythroeyten durch den Verdiinnungseffekt scheinbar in die tt5he getrieben wird. Es ergeben sieh deshalb keine Geraden, sondern Kurven bei der graphisehen Darstellung. Dieser Fehler laBt sieh naturgemal] schleeht reehnerisch ausgleiehen, da das Blutvolumen im EinzelfaU nieht genau bekannt ist. MOLLISON gibt an, daft sich bei Korrektur durch Umrechnung (Multiplikation mit einem Faktor, der aus dem Hamatokrit ermittelt wird), geradlinige Abbaukurven erzielen ]assen. Da das Verfahren nur mit einem geschatzten Blntvolumen arbeitet, Iassen sich ohnehin keine ganz exakten Werte feststellen. Wit haben deshalb auf derartige Korrekturen verzichtet.

Daraus geht hervor , dab die Methode in d iesem Lebensabschn i t t nur einen begrenz ten W e r t hat , soweit es sich um genauere Z a h l e na nga be n hande l t . D a es uns aber au f einige grundsatz] iche F r a g e n ankara , wobei nur auffal lende Differenzen eine Rolle spielen k5nnen, g lauben wir doch, diese mi t geni igender Zuver lass igkei t bean twor t en zu kSnnen. Z. T. h a b e n wir uns aus diesen Gr i inden mi t unse ren Unte r suchungen auf einen Monat beschrankt , da in dieser Zei t die Gewich tsschwankungen n icht so groB waren, u n d e s uns meis tens auf die Verhal tn isse in den ers ten Wochen nach der Transfus ion ankara .

Nachs t ehend fo lg t das Ergebnis mehrere r Einze luntersuchungen , d a v o n 4 nach Transfus ionen yon P lacen ta rb lu t .

a) Wi r pr i i f t en zuers t die Uberlebenszeit yon Erwachsenenerythrocyten bei 2 gesunden Neugeborenen (Abb. 4).

Die K i n d e r erhie l ten 50 bzw. 60 cm 3 Blu t und k a m e n d a d u r c h au f W e r t e bis 23,2 g - % Hamog lob in (5. Tag). Beide K i n d e r b a t t e n be- merkenswer terweise einen ganz le ichten Ic te rus neona t , vom 2. bis zum 8. bzw. 10. Lebeas tag . Eine Vers t a rkung gegeni iber der Norm lag sicher n icht vor, so dab schon hieraus, analog den Transfus ionsversuchen yon BII~KItILL und Mitarbe i te r , au f keine ak t ive El imin ie rung des Ober- schusses geschlossen werden kann.

Es zeigte sicb, dab die letzten Spendererythrocyten erst nach 115 bzw. 121 Tagen verschwunden waren. D a m i t is t s ichergestel l t , dab im Neu- g e b o r e n e n b h t keine ak t ive Hamolyse s ta t t f inde t , die zu vorzei t iger Zers t5rung normale r E r y t h r o c y t e n f i ihrt . Dies gi l t besonders ffir die e rs ten 14 Lebens tage , wahrend sp~ter, in der Zei t s t~rkerer Gewichts- zunahme, ein sche inbar s t a rke re r A b b a u e in t r i t t . D a die Uber]ebensze i t der l e tz ten (zum Z e i t p u n k t der Transfus ion also jfingsten) E r y t h r o c y t e n aber no rma l ist , besteh~ ke in z w i n g e n d e r Grund zur A n n a h m e einer s ta rkeren Hamolyse in de r Zwischenzei t .

Untersuohungen fiber Erythrolooese beim Neugeborenen und jungen Sgugling. 201

b) 4 Kindern wurde Nabelschnurblut trans/undiert, das aus Plaeenten gesunder Neugeborener gewonnen worden war. Al]e , ,Spender", ha t ten spg~er einen leichten Ie terus neon~torum.

Bei einem Empf~ugerkind handelte es sieh um einen Zwilling im Alter yon 8 Wochetl mit einer Fr/ihgeborenenan/imie. Da der eineiige Zwillingsbruder genau so ~n/imiseh war, warde diesem zweiten Kind gleiehzeitig dieselbe Menge (80 cm 3) Erw~chsenenb]ut ~ransfundiert, so dab ein Vergleich mSglieh war.

Es s~e]lte sich heraus, d~l] mit dem Erw~ehsenenblut e~was mehr Erythro- eyten/em '~ transfundiert worden waren, d~l] ~ber das ttiimoglobin bei dem Kind

f0t? ~,, I

~176 "%1 ,g..~. ,sb. 78.1~.6-d

,~o r go 80 7oo Ta~e 720 Z~i/ zu'ck TPt~nmP~i~/on

Abb. , t . Abbaukurven vontransfundierte~ Erwachsenenerythrocy~en bei 2 Neug'eborenen. (Geburtsgewieht 3300 und 2650 g.)

h6her anstieg, das Neugeborenenblut bekommen hatte. Die daraufhin vorgenommene Untersuehung des Spenders ergab eine leichte hypoehrome An~tmiel (10,8 g-% Kb., 4,8 Mill. Ery). Das Placentarblut wurde vor der Transfusion ]eider nieht geprfift ; es ist abet anzunehmen, dal3 bei dem gesunden Neugeborenen relativ mehr Hiimo- globin in den Erythroeyten enthalten war.

E8 ergibt sich, daft die Abbaukurven beider Erythrocytenarten pc~rallel verlau/en und daft yon einer schnelleren ZemtSrung der Neugeborenen- erythrocyten nicht gesprochen werden kann (Abb. 5).

Dieser ParMlelversuch, der unter vSllig gleiehen ~uBeren Umst~nde~ vorgenommen werden konnte, scheint uns eine gewisse Beweiskraft zu besitzen: Alle Faktoren , die sonst die Abbaukurven beeeinflussen k6nnen (Gewichtsverlauf, Ausgangswer t des H~moglo~Sins USW.) waren hier wegen ihrer Ubere ins t immung zu Vernachl~ssigen. Aueh Unterschiede ia der Teehnik spielen keine l~olle (gleicher Zei tpunkt der B lu ten tnahmen , absolut gMche Behandlung beider Blutproben bis zur Z~Mung). SehlieB- lieh ist auch das Empf~nger-, ,Milieu" fiir die ~ransfundierten E ry th ro - cy ten bei de~ eineiigen Zwillingen als gleich ~nzusehen.

e) Aul~erdem wurden e in 11 Tage altes Kind mit in takter H~mopoese (J. H.), ein 2 � 8 9 Monate und ein 6 Woehen alter S~ugling (D. B. u.R~M.)

Z. Kinderheilk., Bd, 75. 1~

202 K ~ i v s 8 ~ L ~ A ~ :

m i t l e i ch t e r T r i m e n o n a n ~ m i e n a c h T r a n s f u s i o n e n y o n P l a e e n t a r b l u t

u n t e r s u c h t (Abb. 6).

Das jfingste Kind (J. H.) hatte am 9. u n d 10. Lebenstag zusammeil 70 cm ~ Placen~arblut bekommen. Der H~moglobingehalt war dadurch yon 15,2 g-% am 5, Lebenstag auf 22,5 g-% am 18. Lebenstag angestiegen. Hier wurde anfangs eine

700

50 -- (Zebensdaue? 7 2 0 Tag~ -~"~'~ ~ g s

0 70 30 dO r 50 Tago ~'0 Zelt nach Tranmf'u~ion

Abb. 5. ErythrocTtenabbaukurve bei eineiigen Zwillingen naeh Transfusion yon Plaeentar" (K. 1) bzw. Erwachsenenblut (K. I1) im Alter yon 8 Wochen.

% Z//. geb. 8~.~.S~(nN.~, 80 D.~. ,' 7~..VHSa(gMon.,~)

~..M " M.V2F,,S3 ,, normale 2bbaullnle

00 ~.,o..~_ g~,8 " " "o...~.~,5 ~"

5"#O 70 ~0 30 ~o 6"0 ~ ~ 60 ~eil nach Tean~Pu~ion Ta~e

ibb. 6. Ery~hroeytenabbaukurven bei 3 S~ugling.en naeh Transfusion yon Plaeen~arblut

auffallend geringe ZerstSrungsrate yon unter 0 ,5%/die festgestellt, die sich erst naoh dem 23. Versuehstag erhShte. Beim AbschluB der Versuehe naeh 46 Tagen war aber ein normMer Wert erreieht.

Bei dem 2. Kind (D. B:) war dagegen der Erythrocytenabbau in den ersten 7 Tagen beschleunigt (3%/die), um sich dann abet wieder zu normalisieren. Dieses Kind hat nun gerade in dieser Zeit besonders all Gewicht zugenommen, so dal] ein Yerdiinnungseffekt durch Ansteigen der abs01uten Blutmenge ailgenommen werden mull. Das letzte Kind (R. M.) zeigte eine vSllig normale Abbaurate mit einem l~est- bestand yon 48,2% der transfundierteri Erythrocyten nach 57 Tagen, entsprechend einem durchschnittlichen t~igliehen Abbau yon 0,90/o .

B e ~ r a c h t e t m a n diese E r g e b n i s s e z u s a m m e n ] a s s e n d , so s t eh t in U b e r -

e i n s t i m m u n g m i t f r i i he ren U n t e r s u c h u n g e n (HEDE~ ST~DT U. VAHLQ~IS%

MOLLISO~) fest , dal~ i m I ~ e ~ g e b o r e n e n b l u t k e i n e g e s t e i g e r t e a k t i v e H~tmo- ly se f e s t zus t e l l en ist . E i n l ~ e g u l a t i o n s m e e h a n i s m u s , de r e inen Uberschul~

a n E r y t h r o c y t e n d u r c h Z e r s t S r u n g a b b a u t , k a n n ~bge l ehn t werden .

Untersuehungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen S~ugling. 203

Wit m6chten diesen Versuchen entnehmen, daft die Lebensdauer aller [etaIen Erythrocyten, die bei der Geburt im Blut vorhanden sind, nieht wesentlich vonder der Erwaehsenenerythroeyten abweicht; die Zerst6rungs- rate betriigt nieht mehr als ca. 0,.9 %~die, entspreehend einer Lebensdauer yon ca. 111 Tagen. In der ]ragliehen Periode (Neugeborenenzeit und 1. und 2. Lebensmonat) ]indet demnaeh weder ein alctiv noch passiv gesteigerter Blutzer/all statt, und es besteht nicht der geringste Anhalt da]i~r, daft der Neugeborenenorganismus sich eines Ubersehusses an Erythroeyten dutch eine gesteigerte Hiimolyse entledigt.

Dislcussion.

Die Auswertungen der beschriebenen Untersuchungen fiber den Um- bau der Erythrocyten beim Neugeborenen und jungen S~ugling, die sieh auf Ver~nderungen an den intakten Erythrocyten Ms Tr~ger des B]ut- farbstoffes konzentrieren, lassen folgende Schlfisse zu:

Die bei der Geburt vorhandenen Erythroeyten bestehen zu einem kleineren Teil aus relativ alten Zellen mit grol3em Durehmesser und zu einem gr5l~eren Teil aus jfingeren Zellen mit geringeren~l Durehmesser. Setzt man voraus, daf~ die Lebensdauer Mler BlutkSrperehen ca. 110 his i20 Tage betrggt, so mug man die Entstehung der gltesten, bei der Geburt noeh in der Peripherie vorhandenen Zellen auf den 6.--7. Sehwanger- sehaftsmonat verlegen. Sie stellen das Kontingent der Erythroeyten dar, die in der ersten Lebenszeit abgebaut werden. Sie versehwinden aber nieht deshalb zuerst, well eine aktive I-Igmolyse im Neugeborenenblut besteht, sondern weil ihre Zeit abgelaufen ist und die ,,normale Abnut- zung" ihr Werk getan hat. Welehe Faktoren diese ,,normMe Abnutzung" bewirken, ist noeh unklar.

Betraehtet man naeh diesen {)berlegungen noeh einmal die Abb. 1 u. 2 (Ver- halten der versehieden groBen Erythroeyten naeh der Geburt), so ergibt sich bei Naehprtifung der absoluten Zahlen, dab der Abbau der Erythroeyten mit einem Durehmesser fiber 7,2 #, d. h. der glteren, noeh intrauterin gebildeten Zellen, keines- wegs fiberstfirzt, sondern in normMem Tempo verlguft. In 38 Tagen werden 36,7% dieser Erythroeyten abgebaut, entspreehend 0,97%/die.

Die jiingsten Erythroeyten haben bei der Geburt noeh eine Lebens- dauer yon ca. 110--120 Tagen vor s ick Sie wurden noeh im sauerstoff- armen Milieu des intrauterinen Daseins produziert, Ms die Erythropoese deshMb noeh auf einem I-IShelaunkt stand. Ihre Zahl ist relativ groB, iln- Durohmesser ist aber k]einer geworden. Zum Teil s tammen sie noeh aus der Leber, zum grSl]ten Teil abet aus dem Mark.

Zwisehen diesen beiden Zellengenerationen, der gltesten und der jting- sten, liegen Mle {Jbergiinge. ])as Verhgltnis ist im ganzen zu den jtingeren BlutkSrperehen versehoben, da die Erythropoese ja absolut und aueh relativ zum KSrpergewieht intrauterin zugenommen hat.

16"

204 K-LAvsSEE~EMX~:

Entsprechend dieser Verteilung erfolgt auch die postfet~le ZerstSrung de r Erythropoese ; die letzten noah in t r au te r in gebildeten Zellen ver- schwinden im 3.- -4 . Lebensmonat .

Man kSnnte auf Grund yon Eliminierungskurven ffir das fetale H~moglobin varan!aBt warden, diese mit der Ubarlebenszeit der Erythrocyten in Para]lele zu satzen. Dagegen spricht abet, dab bei Frfihgeborenen die Elimination des fetalen tt~moglobins sich bis in den 7.--8. Lebensmonat erstrecken kann ~(ZEIsEL); ganz exakte Prfifungen mit verfeinerter Technik durch CHER~O~F U. SINGE~ zeigten sogar bei Reifgeborenen, dab alkaliresistentes H4moglobin in geringeren' Mengen (1,3%) noah bis zum 30. Monat nachgewiesen warden kann! BAA~ konnta zeigen, dab naeh Austauschtransfusionen bei Kindern mit Ieterus gravis erneut fatales H~moglobin gebildet wurde. SahlieBlich seien erg~nzende Beobaahtungen fiber das Wiedera~fftreten dieser H~mogl01Jinart bei Blutkraakheiten ~ltarer Kinder und Erwaat~sener angeffihrt.(K~)~zE~). D~'aber die extramadull~ra Erythropoese in dan meisten d!eser F~lle vS]]ig aufgehSrt hat, muB auch eine medull~re Produktion dieses H~moglobins angenommen warden. Nae h dieser Auffassung ist es also varfahlt, nur den extramedull~r gebildeten Erythrocyten fetales tt~m0glgbin zuzugestehen.

D~gegen ist eine Beziehung zwischen der Dauer der erw~hnten f~lschliah positiven Rh-Reaktion und dem fatalen H~moglobin mSg]ieh, da die Zeitr~ume des Ver- schwindens dieser t~eaktion und des It~moglobinwechsels sich etwa entsprechen.

In welcher Beziehung die von Ki)~zE~ u. K~NZE~ fastgestellte ErhShung des H~miglobingehaltas im Blur yon Kindarn der ersten 3 Lebehsm0nate zum fetalen H~moglobin steht, ist noah nicht geklart, da im Nabalsehnurblut' keine derartige ErhShung festgeste]lt wurde. Man kann n. U. Zus~mmenh~nge mit der zunehmen- den Alterung der Erythrocyten vermuten, da die tt~moglobinbitdung als Ausdruek einer verminderten Aktivitht der Fermantsysteme in dan Erythroeyten aufgefaBt werden k~nn. In diesem Falle w~re der erhShte H~moglobingehalt im ersten Trimenbn, der yore 4. Lebensmonat an nicht mehr nachweisbar ist (KffNzE~), ebenfalls an die intrauterin gebildeten Zellan gebunden, und diese Besonderheit kSnnte damit ebenfalts ffir den nur langsamen Abbau der fetalen Erythroeyten und fiir die geringare Produktion der postfetalen Blutbildungsst~tten spreehen.

Infolge des normaien Abbaues der unter dem Reiz der Sauerstoffarmut noah reichlich intrauter in gebildeten Ery th rocy ten , und wegen des Feh- lens eben dieses Aareizes zu einer entsprechenden Neupr0cluktion im Mark, k o m m t es nach der Geburt allm~hlich zum Abfal lder Ery throcy ten- z~M u n d d~mit der H~moglobinme~ge. 2 - - 3 Mon~te n~ch der Geburt wird der A b b a u der Ery th r0cy ten z w a r etw~s starker werden, da dann die in den ]etzten Mon~ten v0r der Geburt n0ch reichl ich gebildeten Ery th rocy ten ihre normale Lebenszeit beendet haben. Zu diesem Zei tpunkt ist die medu]l~re H~matopoese des Kindes aber schon wieder deutl ich im Ansteigen, so d~8 dieser nur relativ gesteigerte, ~bso]ut aber durch~us normale Abb~u kompensiert wird. Der endgfiltige Ausfall der Leber- h~mopoese wird sicher ebenfalls durch das Wegf~llen des l~eizf~ktors , ,Sauerstoffmangel" bedingt, obwohl auch noah andere Momenta hierbei mitspiele n mSgen.

Es erhebt sieh die Frage, ob der Sauerstoffm~ngel (oder Kohlens~urefibersehu] ?) direkt auf :die erythrop0etiseh t~tigen Gewebe EinfluB nimmt, oder 0b die Reiz- fibertragung dureh eine spezifische Substanz etwa im Sinne der CarnotSchen ,,H~mo- poetine" erfolgt, die im Blute kreist.

Untersuchungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und ]ungen S~ugling. 205

Dureh LosscJ~xE u. SCmVA•TZER wurden s0wohl im Serum eines 1V[ensehen, der in groBer H6he lebte, wie im Nabelschnurblu~ und im Sermn yon Sguglingen der ersten Lebenswoche dieser Fak~or mit erythropoetiseher Wirksamkeit bei Kaninehen festgestellt. Es kam nach intraperitonealer Injekgion zu kurzdauerndem Erythroeytenanstieg, ohne dab der H/~mgglobinwert immer eine entspreehende Steigerung erfuhr. Es wurde gefolgert, dal} die H6henpolyglobulie und die des Feten identiseh seien. D6RI~C, D6~I~C u. Lo~scI~R zeigten dann im l~attenversueh, daft das wirks~me Agens nur ira Serum und nicht in den Erythroeyten vorhanden war, und dab Sauerstoff' eine Inaktivierung bewirkt. B~J~zRNoETa~ u. L~NGR nahmen eine Aussehfit,tung yon jugendlichen Erythrocyten aus dem Mark an und nieht etwa eine Depotent, leerung. Sie wiesen, ebenfalls im Tierversuch, aueh im Serum yon Patienten mig akuter Blutungsan/imie Hamopoetin nae h, wahrend bei langsam entstehenden Anamieformen und bei kongenitMen Herzfehlern keine de)- artige :Substanz beobaohtgt Wurde. In einer Nachpr/ifung am Frfihgeborenen k0rmte Kf2sT~ keine ery~hropoetisehe Wirksamkeit yon intramuskular gespritztem Nabelschnurblut (5--7 em ~) beobaehten. Da aber bei diesen Vea'suchen die, m6gliche Zerst6rung dutch Luf~sauerstoff anseheinend nieht berficksiehtigt wurde, haben wit entspreehende Versuche und zwar aueh mit grSBeren Mengen Serum dureh- geffihrt.

5 junge Kinder (1--3 Jahre) erhielten intramuskul~r 5--25 em ~ Serum aus NabelsehnurbJut entspreehendeiner Gesamtblutmenge yon 20--80 em a 1. Das Blur war sofort naeh der Geburt steril unter LuftabsehluB (unter Paraffin. liquid.) aus der Placenta gewonnen worden. Es kam zwar in einem Fall zu einem geringen l~etieuloeytenanstieg. Erythroeytenzahlen und H&moglobingehalt ~nderten sieh abet in keinem Fall bei anfangs 2stfindliehen, sp&ter hMbt/~gigen Kontrollen inner- halb der n/~ehsten 5 Tage,

Bis zur weiteren IrH/~rung dieser Diskrepanz zwisehen Tier- und ttumanversueh kann deshalb immerhin angenommen werden, dab der Sauerstoffmangel direkt auf die eryghropoegiseh ak~iven Gewebe einwirkt.

Die Tr imenonangmie wird als0 u. E. dureh eine Einsehri~nkung der P r o d u k t i o n des K n o e h e n m g r k s hervorgerufen. Ob tats/~ehlieh eine , ,In- suNzier tz" bes ' teht in dem Sinne, dab ein unreifebedingiles Unverm6gen vor l iegt , i s t zwar n ich t ausgeschlossen. Viel wahrseheinl ieher is t es abe t , dab gar ke in Anlag zur Auf reeh te rha l tung des i n t r au t e r inen Niveaus der E ry th ropoese bes teht , da anfangs noch reiehlieh fegales Hi imoglobin mi t gr613erer Sauers toffaff ini tgt und raseherer Dissozia t ionsfghigkei t ( B ~ ) zur Ver f i igung s teht . Bei d e r je~zt besseren Arter ia l i s ierung des Blutes re ieht der vo rhandene Best, and a~ Sauers toff t rggern noeh l~tngere Zeit aus. E r s t mi t dem wei teren Abs inken der E ry th roey tenzah len , wobei besonders die. groflen ~'rgger [etalen Hiimoglobins ausfallen, und infolge des Ste igenden K6rpergewieh t s mi t dadu reh e rhShtem Beda r f an E r y t h r o - eyten, w i r d normMerweise mn den 2. nnd 3. ~ o n a t de r Z e i t p u n k t er re ieht , zu d e m d~s Mark wiecter s t a rke r in Ak~ion t r i t t . Das gu te und unges tSr te Gedeihen r e i fgeb0rene r K i n d e r mi t e iner Tr imenonangmie spr ieht dafi ir , dab ke in pathoiogisehes Gesehehen vorl iegt . Al lerdings

Wit sind der Universitgts-Frauenklinik Hamburg-Eppendorf(Direktor Prof. Dr. SCHUBERT) ZU groBem Dank verpfliehtet ffir die Unterstfitzung dieser und aller oben besehriebenen Untersuehungen, ftir die Plaeentarblut verwendet wurde.

206 KLAVS S~EL~A~:

besteht die Gefahr des/)berganges in eine Eisenmangelan/imie, da z. B. schon kleinste Infekte den Eisenhaushalt stark belasten (Sc~XFE~).

Selbstverst/indlich fiberragt in den ersten Lebenswochen der Erythro- cytenabbau die Produktion; sonst w/ire ja die ganz sicher statthabende postnatale Verminderung des Gesamtbestandes yon H/imoglobin und Erythroeyten nicht mSglich. Allerdings kann diese negative Bilanz nicht durch eine postnatale Steigerung der H/imolyse zustande kommen - - das w/ire unvereinbar mit der ermittelten normalen Erythrocytenlebensdauer - - sondern nur durch einen Abfall der Neubildung. Sp/itestens im 4. Lebensmonat, also eine Erythrocytengeneration nach der Geburt, wird auch die Abbaurate sinken, weft jetzt in Auswirkung der postnatalen Produktionsminderung vorfibergehend weniger abbaureife Erythroeyten anfa]len. Bei gleichzeitiger Steigerung der H/imopoese fiberragt diese wiederum den Abbau, woraus eine dem allgemeinen Wachstum entspre- chende Vermehrung des Erythrocyten- und H/imoglobinbestandes resul 7 tiert. So wird die tJberwindung der ,,Trimenonan/imie" m6glich.

Die hier entwickelten Folgerungen aus unseren Versuchen stellen eine Best/itignng der yon VA~LQUIST, SCHXF~.R (Abb. 3, Mschr. Kinderheilk. 98, 154 (1950)) u. a. vorgetragenen Ansichten fiber die Vorg/inge im Blut des Neugeborenen und Jungen S/iuglings dar. Das Knochenmark rfickt damit in den Mittelpunkt der Betrachtungen. Von der T/itigkeit dieses verh/iltnism~l~ig ,,jungen" h/imopoetischen Organs hitngt es ab, ob und in welchem Grade am Ende des 1. Trimenons eine An/imie auftritt. Zwar sistiert die Leberh/imopoese kurz nach der Geburt, aber die bier gebildeten Erythrocyten bleiben noch his zu 3 Monaten im Kreislauf, so dal~ sich die verminderte Aktivit/it des Knochenmarks erst allm/ihlich bemerkbar macht. Gesteigerte hgmolytische Vorg/inge im Serum oder eine besondere Anf/illigkeit der Erythrocyten spielen dagegen keine Relle.

Zusammen]assung. Zur K1/irung der Umbauvorg/inge im Blur des Neugeborenen und

jungen Sguglings wurden verschiedene Untersuchungen durchgeffihrt.

Die Beobachtung der verschieden groi~en Erythroeyten in ihrem zeit- lichen Verhalten nach der Geburt ergaben, dab die grSl~ten und/iltesten Zellen zuerst aus der Peripherie verschwinden. Das Absinkefl des Gesamt- bestandes an Erythrocyten im 1.Trimenon ist demnach vorwiegend auf das Sistieren der extramedull/iren Erythropoese ohne entsprechende Zu- nahme der Xnochenmarkaktivit/it zur gleichen Zeit zurfickzuffihren.

Es gelang nicht, in fetalen Erythrocyten einen wesentlich vermehrten Gehalt an Protoporphyrin festzustel]en, wie er sich dutch die Feststellung der Eigenfluorescenz yon Erythrocyten im Ultraviolettlicht bemerkbar machen wfirde.

Untersuehungen fiber Erythropoese beim Neugeborenen und jungen Si~ugling. 207

Es wurde bestgtigt , dag rh-negat ive Nengeborenenery th roey ten mi t

An t i -Rh-Se rum vom Meerschweinchen kons t an t falschlich posit ive Re- sul ta te ergeben. Diese serologische Andersar t igkei t versehwindet im

5. Lebensmonat .

Zur Fes t s te l lung fraglicher Hgmolysenmeehan i smen wurde alas Ver- ha l t en yon Erwaehsenenery th roey ten im Kre is lauf yon Neugeborenen und das yon Neugeborenenery th roey ten im Kre is lauf ~lterer K inde r mi t Hilfe der Different ia lagglut inat ion (As~BY-Teehnik) geprfift. Es ergab sieh eine (;~berlebenszeit yon max imal 115--120 Tagen ffir die t rans- fund ie r ten Erwaehsenenery th roey ten im Neugeborenenorganismus. Fi i r die Neugeborenenery throey ten wurde eine tagl iehe A bba u r a t e von ca. 0 , 9 % be0bachte t , was eine~ Uber lebenszei t y o n ca. 111 Tagen ent , sprieht. Es bes teh t demnaeh weder eine akt ive Zers t6rung yon Erythro- eyten im Neugeborenenorganismus, noeh sind die E ry th roey ten der Nen- geborenen anf~lliger gegenfiber den no rma len Hi~molysemeehanismen als die Zellen der Erwaehsenen. Die T~'imenonangmie wird demnaeh durch eine ve rminde r t e Erythropoese hervorgerufen. Der Ie terus neona to rum ist n ieht auf gesteigerte h/~molytisehe Vorg~nge, sondern auf eine Aus- seheidungssehw~tehe der Leber ffir Bi l i rubin zurfiekzuffihren (ScHX~ER).

Aus Tierversuehen bekann te Stoffe, die infolge der Anoxi~mie im Blur des Fe ten en ts tehen und die Erythropoese anregen sollen (tt/~mop0etine yon C~aNo~), konn t en im H u m a n v e r s u e h n ieht naehgewiesen werden.

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Dozent Dr. KL~US SEELEM~_NN, Universit~ts-Kinderklinik, Hamburg-Eppendorf .