XXVI.

Aus dem Pharmakologisehen Institut der Universitiit Heidelberg.

Untersuchungen fiber die Herz- und Gefiti~wirkungen kleiner Digitoxingaben bei intraveniiser Injektion. "

V o n

Dr. W. Sehemensk~r, leitender Arzt der inneren Abteilung am st~tdtischen Krankenhaus Kiistrin.

(Mit 2 Kurven.) (Eingegangen am 10. XI. 1923.)

DaB den :Digitalisl~Srpern durehweg GefiiBwirkungen zukommen, darf als erwiesen gelten. Die Beteiligung der GefiiBe war seit liin- gerer Zeit auf Grand yon Durehleitungsversuchen an tiberlebenden Organen wahrscheinlichl), and ist-dureh die plethysmographisehe Analyse der Digitaliswirkung am lebenden I-Iunde sichergestel]t:). Da aber ktinstlieh durehblutete Organe immer unter abnormen Be- dingungen stehen nnd bei den Versuehen am Kreislauf des unver- sehrten Tieres frUher meist toxische Dosen verwendet wurden~ um einen sieheren Ausschlag ibrer Wirkung zu erhalten, so blieb es fraglieb, ob der Angriffspunkt in den Gefi~Bwiinden yon iibnlicher Empfindliehkeit sei als die Angriffspunkte der Digitalissubstanzen am Herzen, ob also die GefiiBwirknng aueh sehon bei der therapea-

tischen Anwendung eine Rolle spiele. Die in diesem Sinne formu- lierte Frage~) konnte zun~tchst dureh den Vergleich yon Herz and Gefiti]en unter mSgliehst gleiehgehaltenen Bedingungen des lJberlebens entsehieden werden.

Am Frosch tritt die Verengerung der iiberlebenden Gefifl~e naeh Digitoxin und Digitalin sehon naeh geringeren Konzentrationen ein als

1) Vgl. insbesondere Ko b err, Archly f. experim. Pat h. u. Pharm. 1886, Bd. 22. 2) Gottlieb und Magnus, Ebenda 1901, Bd. 47. 3) G o ttl ie b, Therapeutisehe Monatshefte 1912, S. 479.

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die Wirkung auf das iiberlebende Herzl)~ wi~hrend naeh $trophanthin die Herzwirkung iiberwiegt2). In besonders r Untersuehungen haben neuerdings F. P. P i c k und W a g n e r 3) die Grenzsehwellenwerte ffir zahlreiehe Digitalispraparate am Herzen und an den Exiremit~tengefiil]en des Frosehes vergliehen und ein Vorwiegen der Gefitl]wirkung nach Cy- maria und Digitoxin~ etwa die gleiche Empfindliehkeit yon Gefiil~en und Herz gegen Diglpurat und ein Vorwiegen der Herzwirkung bet Strophan- thin und den vorwiegend Gitalin enthaltenen Digitalispriiparaten gefunden.

An iiberIebenden Organen yon Warmbltitern hahen K a s z t a n 4) und F a h r e n k a m p 5) das Verhalten tier versehiedenen Gefat~gebiete gegen SWophanthin und Digitoxin vergliehen und dabei festgestellt i dab insbe- sondere die Darmgefaf~e stark mit Verengerung reagieren~ wahrend die NierengefaBe eher eine Neigung zur Erweiterung zeigen, in ('bereinstim- mung mit Beobaehtungen yon Loewi und J0 n eseu 6) am unversehrten Tier. Das Sti'ophanthin sehien aueh am Warmbltiter geringere Gefagwir- kungen zu zeigen als andere Mittel der Gruppe.

Danach bestehen sch~)n an isolierten Organea quantitative Ver- sehiedenheiten der einzelnen Pri~parate in bezug auf die Gefal~wir- kuag sowie wesentliehe Untersehiede in dem Verhalten der einzelnen Gef~l~provinzen. Eine Ubertragung der Ergebnisse auf den Mensehen wird eher m(iglieh sein, wenn man die Empfindliehkeit yon Herz und Gefal3en im Versuehe an Iebenden hSheren Versuehstieren ver- gleieht. Will man dabei den Verhi~ltnissen bet der therapeutisehen Anwendung nahekommen, so mtissen Gaben verwendet werden, die yon den toxisehen noeh weir ganug entfernt sind, also gleichsam als therapeutisehe Desert zu betraehten sind; ihre Einwirkunff auf Blut- druek und Herz und das Verhalten der wiehtigsten Gefal3gebiete mug dabei gleiehzeitig registriert werden. Dutch derartige Versuehe hat JosephT) im hiesigen Institute die Frage ftir Strophanthin and Digipurat zu einem gewissen Absehlui~ gebraeht. An Kaninehen und Katzen wurde die Wirkung auf die Nierengefi~13e und Darmgefiii~e plethysmographiseh gemessen uad gleiehzeitig die Herzwirkung dutch Registrierung der Kammerdruekpulse verfolgt und der Blutdruek ge- sehrieben. Es wurden Gaben intraven(is injiziert, die ~/s0--1//10 der

1) Ulm, Dissertation Heidelberg 1912 und S t roomann , Zeitsehrift ftir die gesamte experimentelle ~edizin 1914, Bd. 2, S. 278.

2) l~oog, Dissertation Heidelberg 1912 and St roomann, a. a. 0. 3) P ick and Wagner , Zeitsehrift fiir die gesamte experimentelle l~Iedlzin

1921, Bd. 12, S. 28. 4) K a s ~t an, Arch iv f. experim. Path. u. Pharm. 1919, Bd. 63, S. 403. 5) Fahrenkamp, Ebenda 1911, Bd. 65, S. 367. 6) Loewi und Joneseu~ Ebenda 1908, Bd. 59. 7) J o s e p h , Ebenda 1913: Bd. 73~ S. 81.

Untersuchungen tiber die Herz- und Oefit~3wirkungen usw. 369

letalen Dosis betrugen. Im allgemeinen ergab sieh eine rasch ein- setzende Gef~iBerweiterung und eine naehfolgende GefiiBverengerung. Dabei war abet ein deutlicher Unterschied im Verhalten der Nieren- und Darmgef~il~e zu beobachten. Die Nierengeffif~e zeigten eine stiirkere Neigung, mit Erweiterung zu reagieren, die Darmgefifl3e dagegen mit langdauernder naehfolgender Verengerung. Zwisehen Strophanthin und Digipurat war zwar kein prinzipieller Untersehied, doeh sehien Strophanthin in beiden Gefifl~gebieten mehr im Sinne der Yerengerung zu wirken. Die Dosierung war so niedrig gewi~hlt, dab die tterzwirkung zwar deutlieh in Erseheinung trat, aber nut in einer bald voriibergehenden Vergr513erung der Kamme@ulse ohne Seh~tdigung des Herzens bestand; der Blutdruck blieb fast unver- i~ndert. Eine langsam einsetzende und langdauernde Verengerung tier DarmgefitBe war der hi~ufigste und am sti~rksten ausgesproehene Erfolg der Injektion.

Da die Empfindliehkeit der peripheren Endapparate in den Ge- fiiBwitnden, die der Angriffspunkt der Wirkung sind, in hohem Grade und in den versehiedenen GefiiBgebieten nieht immer in gleiehem ~IaBe zu weehseln seheint, so ergab sieh in den Versuehen yon J o s e p h eine aul]erordentliehe Mannigfaltigkeit in dem AusmaB der primiiren GefitBerweiterung und der naehfolgenden Verengerung. Deshalb sehien es wUnsehenswert, die wegen der zahlreiehen gleieh- zeitigen grapbisehen Registrierungen teehniseh nieht ganz einfaehen Versuehe auf das Digitoxin auszudehnen, dessert gefiiBverengernde Wirkung a m Froseh im Vergleieh zur Herzwirkung stitrker hervor- tritt als bet Strophanthin und Digipurat, welehe Joseph anwandte. IV[an konnte hoffen, bet Digitoxin zu einheitlieheren Resultaten zu gelangen. Ieh babe es deshalb unternommen, in Erg~tnzung der Josephsehen Versuehe die Herz- und Gefi~Bwirkungen geringer, yon der letalen Dosis gentigend weit entfernter Digitoxingaben zu vergleiehen. Die Versuehe waren im wesentliehen sehon 1914 ab- gesehlossen und wurden yon mir spi~ter im Laboratorium der medi- zinisehen Klinik zu Frankfurt dureh Versuehe an Hunden vervoll- stiindigt. Ieh verfiige tiber 33 teehnisch einwandfreie Versuehe an Kaninchen, Katzen und Hunden. Doeh wurde die tterzwirkung nur in einem Teil derselben dureh Registrierung tier Kammerpulse ge- nauer verfolgt.

Die angewandte 1Vfethodik deekte sieh im wesentliehen mit der yon Joseph bet seinen Untersuehungen ausgettbten.

�9 Narkotisiert wurde mit Urethan. Bet den Versuehen wurden die Tiere vet Abkiihlung m(iglichst gesehtitzt, die im Laufe des Versuchs

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmal~ol. Bd. t00. 25

370 XXVI. W. SCRz~Z~SKY.

eintretende Temperaturverminderung war gering und blieb ohne Einflul~ auf den Ausfall des Versuchs.

Die Einbeziehung des Herzens in den Versueh gesehah in der yon Joseph angegebenen Weise, die art. mammaria ligierte ieh jedoeh nur im Palle einer Verletzung~ was durch Sehnittfiihrung in der medialen Linie abet zu vermeiden ist. Bei dei" Kreisnaht um die Iterzspitze erwies sieh mir eine dtinne gerade ~adel als handlieher.

Zur Aufzeiehnnng der Kammerdruekkurven benutzten wit das Frank- sehe Manometer, das den absoluten Wert einer J~nderung in der St~trke des Herzsehlages wiederzugeben vermag. Das die Sehlayersehen Piston- rekorder mit dem Onkometer bzw. Plethysmographen verbindende Glas- l"6hrensystem win'de mit einer nut wenige Zentimeter breiten (31schieht geftillt, um so eine leichte Kontrolle bet b~iehtanspreehen der Sehreibhebel aber Sitz der StSrung zu haben.

Die Hebell~tnge der Rekorder war immer die gleiehe, naeh jedem Versueh wurde geaicht.

Zu unseren Versuehen benutzten wit eine 0,8O/oige alkoholische StammlSsung yon Digitoxin, die znr Injektion im Verh~tltnis 1 : 5 bis 1 : 1 0 0,90/o lqaC1 verdilnnt wurde. Die intravent~s g e g e b e n e Dosis schwankte zwischen 0,05 m g a l s niedrigste wirksame Dosis bis 2 mg pro Kilo Tier ;jede Injektion war gefolgt yon 0,5 ecru physiol. NaC1, um die ganze Versuehsmenge in den Kreislaaf zu bringen. Zur PrUfung der Reaktionsf~thigkeit yon Darm- und Nierengef~tBen wurde jeder Versueh beendigt mit einer kleinen intravenSsen Adre- nalingabe; nur solche Versuche wurden als brauchbar angesehen, die auf Adrenalin ein Anspreehen yon Darm und Niere ergaben. AuBerdem wurde w~thrend des Versuchs auf das gute Aussehen des Darmes geaehtet. Ein weiteres Zeiehen, dal~ der Aussehlag wirklich yon einer methodiseh einwandfreien Beeinflnssung des GefgBes her- rUhrte, war die allm~thliehe RUekkehr der Kurve zur Norm, derea Beendigung ich allerdings nut in einem Teil der F~lle beobaehten konnte, da sie zwar in einzelnen Versuehen noeh nach 11/2 Stunden erreieht war, abet doeh nieht in jedem Versuch der vSllige Ablauf tier Wirkung einer Injektion aus teehnisehen GrUnden abgewartet werden konnte.

Der Gang des Versuehes war so, dab wit zun~tehst eine kleine Menge des Pr~tparats gaben~ die Wirkung auf Herz und Gef~tl~e be- obaehteten und frtihestens nach 20 Minuten eine zweite grSBere Dosis folgen liel]en. Die Pause zwisehen erster und zweiter injektion war oft eine bedeutend l~ngere~ bis zu einer Stunde, und in mehreren Versuehen wurde bei mehrmaligen Injektionen stets die gleiehe Menge des Giftes gegeben.

Untersuehungen tiber die Herz, und Gefiil3wirkungen usw. 371

Die yon uns verwandten Dosen sehwankten zwisehen den klein- sten, eben wirksamen and den toxischen.

Als die unterst wirksame Dosis beim Kaninchen fanden wir 0~05 mg Digitoxin pro Kilo. Die ersten Anzeichen einer toxisehen Wirkung, bestehend in tterzirregulariti~t, zeigten sieh bei einer Dosis yon 1 mg pro Kilo, als unterste letale Dosis fanden wir 1,5 mg. Die yon uns in der Mehrzahl der Fiille angewandte Dosis lag bei 0,2 mg pro Kilo Kaninehen also etwa !/s der letalen Dosis.

Eine Differenz in der Empfindliehkeit yon Kaninchen and Katzen war nieht festzustellen, Hunde dagegen erwiesen sich als bedeutend empfindlieher~ indem die r Wirkung ftir sie bereils bei etwa 0,6 mg Digitoxin pro Kilo eintrat.

Blutdrucksteigerung war bei der unterst wirksamen Dosis (0,05 rag) nicht vorhanden, aueh nach 0,1 mg nicht in allen Fallen; im Ubrigen sehwankte sie nur zwisehen 3 mm Hg (bei 0,1 rag) und 24 mm Hg (bei 0,6 mg).

Die Wirkung auf die P u l s f r e q u e n z war stets nur gering und zwar in der Mehrrahl der Falle im Sinne einer Verlangsamung naeh der Injektion.

Der H e r z k a m m e r d r u c k nahm in unseren Versuehen stets zu; die Kurven zeigten fast unmittelbar naeh der Injektion eine Ver- gri~Berung der AusschlEge zwisehen 9 and 18o/0, sie blieben jedoch nieht lange bestehen.

Es zeigen also die auf ihre Gefitl3wirkung geprtiften Digitoxin- desert einen nur geringen EinfiuB auf Blutdruek and Herztatigkeit, wirkten also keineswegs toxiseh auf das Herz.

Einflnfi k le iner intraveniiser Digi toxingaben anf die Oarmgefiifie.

Die Wirkung der yon uns verwandten Digitoxindosen ergab eindeutig f t ir die niehttoxisehen Dosen yon 0,05--0,8 mg eine an- fiinglich 1Enger dauernde Gefii.l]erweiterung mit naehfolgender Ver- engerung, die nieht sehr hoehgradig war. Bei toxisehen Gaben (3 Versuehe, 1,5 rag, 1,6 mg, 2 mg) ist die anfiingliehe Erweiterung nut kurzdauernd and gefolgt yon einer tiefgreifenden~ langanhalten- den Verengerung.

Der allgemeine Verlauf der plethysmographischen Kurve war so, dab in allen einwandfreien Versuehen der Schreibhebel des Rekorders etwa 1/2--1 Minute naeh Injekti0n sich zu heben begann; die Steigerung el'- folgte dabei fast immer allmiihlieh, and ebenso trat das Sinken des Hebels d. h. das Nachlassen der Erweiterung, die Riiekkehr zur Norm ~ ganz all- mahlieh ein. lqaeh dieser ersten i meier litnger dauernden Erweiternng

25*

372 XXVI. W. ScHEMENSKY.

der GefaBe setzte dann eine Verengerung ein, d. h. der Hebel begana kontinuierlieh zu sinken. Aueh dieses Sinken des Hebels gesehah ganz allmahlieh tiber lange Zeit hin, so dag es in keinem einzigen Versneh mSglieh war, die vSllige Riiekkehr bis zur Norm abzuwarten. Bei den toxisehen~ fiber 1,2 nag pro Kilo liegende Desert bielt die Verengerung noeh naeh 2 Stunden (!) an. Daf~ es sieh bei dieser langanhaltenden Gefafiverengerung, d.h. dem Sinken des Hebels nieht um u handelt, etwa bedingt dutch gleiehzeitige Blutdrueksenkung und in ihrem Gefolge geringere Bhtftille und Volumenvermin4erung in den abhangigen Partien~ ergibt sich daraus, dal~ der Blutdruek sieh moist auf gleieher Htihe hielt bei dauerndem Sinken des Hebels. Und dann konnten wir aueh in einer Reihe yon Fi~llen den wiederbeginnenden Eebelanstieg be- obaehten.

In allen Versuchen Uberzeugten wit uns dauernd yon dem guten Aussehen des resezierten Darmsttiekes, die Gef~if~e pulsierten stets deutlieh~ der Darm zeigte normale R~ite. Nur bei den grSBeren Desert anderte sich die Farbe des Darmes~ er wurde blaB und blut- leer, die Gefi~Be erschienen fadenfSrmig; dennoch blieb aueh in diesen Fi~lten der Blutdruek hoeh, oin Zeiehen fUr die direkee Wir- kung des Digitoxins auf die GefiiBe, deren Effekt auf den Blutdruek durch Erweiterung anderer GefaBgebiete ausgegliehen sein muB.

Die gesehilderte GefM3erweiterung mit naehfolgender langanhal- tender Verengerung bekamen wir bei d e n Doseu yon 0,05 mg bis zn 0,8 mE pro Kilo. Bei den Gabon tiber !~2 mg dauorte die an- fiingliehe Erweiterung nut 5--8 Minuten. Ihr Maximum war in fast allen Versuehen sehon nach kurzer Zeit, moist in weniger als 5 Mi- nuten, erreieht. Die darauf folgende Verengerung war viel anhal- tender und hoehgradiger, sic dauerte in einem Versuche noch nach 2 Stunden ant w•hrend der Blutdruck normal oder nut wenig ge- steiffert war. Die Volumverminderunff sehwankte in den verschie- denen Versuehen zwisehen 8 mm und 45 mm Hebelaussehla~, d. i. 0 ,3--3,4% des Yolumens der plethymographierten Darmschlinge.

Von diesem typiseheu Verhalten fanden sich jedoeh aueh h~ufige Abweichungen in bezu~ anf die Intensitii, t und Dauer der beiden GeFriBwirkungen. In eifiigen Fi~llen trat nut Gef~Berweiterung ein; dann wurde ihr Maximum erst viel spiiter erreicht, die Wirkung nahm allmahlieh zu und dauerte llinger an als in den typiseben Fallen, in denen sie dutch Verengerung abgel~ist wnrde.

Einflufi k le iner intraveniiser Digi toxingaben auf die Nierengefiifio.

Im Wesen ist die Wirkung auf die Nierengeft~ge die ffleiehe wie bei den Darmgefal~en. Ieh besehri~nke mieh anf die Wiedergabe

Untersuchungen tiber die Hel'z- und OefiiBwirkungen usw. 373

einer Kurve als Beispiel far die typisehe Wirkung einer Digitoxin- dosis, die an der oberen Grenze der yon uns meist verwendeten liegt. Wit erhielten eine prim~tre Erweiterung mit naehfolgender GefiiI~- verengerung. Doeh ist die erweiternde Wirkung auf die Niere aus- gesproehener als an den Darmg'ef~tl3en, der Effekt ist vieI intensiver. Die Volumvermehrung als Zeiehen fur den Grad der Gefi~13erweite- rung geht bei der Niere bis zu 90/0; aueh die der Erweiterung fol- gende Gefiil~verengerung ist hoehgradiger, s i eg ing in unsern F~tllen bis zn 24~5%.

b

e

L

�9 b

C. I I I I / I I j J J H H I I J J l I I I I I H I I I J l J I I I I I J H H I I l i H H H I ~.

T ]I 10 Min,sp~tee

Kurve 1 und 2. Periphere GefiiBwirkung (unabh~ingig" vom Blutdruek). Wirkung yon Digitoxia (1]2 letale Dosis). a ~ Biutdruek. b = bTiereuvoIumen, c = Darm-

volumen, d = Zeit in Sekunden. e ~ intravengse Digitoxingabe.

Das Max imum der zun~ichst einsetzenden E r w e i t e r u n g wurde gegentiber dem der Verengerung im allgemeinen in ktirzerer Zeit erreieht~ trat jedoeh im Vergleieh zu den Darmgefi~Bwirkungen dent- lieh Iangsamer und allm~thiieher ein: so dab das Maximum durch- schnittlieh sp~tter erreieht war als an den Darmg'efaBen.

Das Max imum der n a e h f o l g e n d e n V e r e n g e r u n g trat an den NierengeffiJ~en wie am Darm im Durchsehnitt langsamer und allmiihlicher ein, in der Mehrzahl der Versuche wurde es nach 30 und 40 Minuten erreicht.

Die yon J o s e p h bei seinen Versuehen gefundene Absehwiiehung der Wirkung bei wiederholter Injektionl besonders ftir die ~Nieren- gefi~Be, fanden wir nicht. Auch bei der NierengefiiBwirkung ist jedoeh wieder zu betonen, dab sieh Abweiehungen yon dem typisehen Verhalten in bezug auf Ineensitiit und Dauer der beiden Phasen der Wirkung finden.

374 XXVI. W~

Die B e z i e h u n g e n der Herz- u n d Gef i i f iwirkungen bei g l e i ehze i t ige r R e g i s t r i e r u n g .

Vergleiehen wit die Gefi~B- und Herzwirkungen der yon uns geprtiften Digitoxingaben, so fanden wir zuniichst bei unseren Ver- suchen stats eine Mitbeteiligung des Herzens, bei der abet auch immer eine Wirknng auf die Gefi~Be zu konstatieren war. Die Herz- wirkung bestand in einer Verstiirkung der Ventrikelkontraktion, die sieh am Hebel and auf der Kurve in Vergr(iBerung der Aussehlage zeigte. Diese t terzwirkung ist sine direkte, aktive, nicht eine sekun- dare, passive, dureh.Verkleinernng gewisser GefaBgebiete, denn stats setzte die Wirkung gleieh naeh der Injektion ein zu einer Zeit~ wo yon GefaBverengerung noch keine Rede war.

Aueh der Vergleieh der Dauer der beiden Wirkungen beweist~ dab die Versti~rkung der Ventrikelkontraktionen eine direkte Wir- kang und nieht die Folge der GefaBverengerung allein sein kann. Ware dies der Fall, d. h. wtirde das Herz nut starker arbeiten, weil die Verengerung grofier GefiiBgebiete ihm einen grSBeren Tail der

B l a t m e n g e zufiihrt, so mUBte sieh eine zeitliehe Ubereinstimmung beider Wirkungen finden. Doeh war in allen unseren Versuchen die Verstarkung der Ventrikelkontraktionen li~ngst wieder gesehwunden, als die Verengerang an den GefaBen noch andauerte, in einigen Fallen sogar sehon vor Erreiehung des Maximums der Verengerung. H e r z - u n d GefaBwirkungen stehen also in keinem Znsammenhang, sie sind als viillig selbstiindig nebeneinanderhergehend zu betraehten.

T a b e l l e .

Wirkung yon Digitoxin auf die Ventrikelkontraktion des Herzens.

~ummer des

Versuchs

50

48 i

49 [

47

49

Dosis Wirkung pro kg: auf den Tier ! Blutdruck mg mm Hg

0,4

0,5

- t - 8

-t- 1,5

H6he der Ventrikel- kontraktiou in cm vor der nach der

Injektion I Injektion

Pulsfrequenz pro

Minute

0,5

1,o

1,0

-4- 1

+ lO

o

0,5 - - 19 (1 ]Min. post) --21(3 >> >> ) - - 1 2 (1 �9 . ) 1,0 --19(3 >> >, ) + 6(2 >~ >, )! 0,65 + 4(5 >~ ,, -4- 29 (1 >) ~ 0,60 -4- 17 (8 ~> ~, - - 5 (1 ~ >, 0,61 - - 6 ( 5

0,6

1,15

0,75

0,70

0,70

Steigerunff derVentrikel- kontraktion

in o/o

18

9

etwa 20

16

14

Untersuehangea fiber die Herz- and GefiiSwirkungen usw. 375

Deutung der gefundenen Nieren- und Darmgefiiflveriinderung. Wenn wit nan zu der Deutung der im vorhergehenden geschil-

derten plethysmographisehen Ver~nderung an Durra- and Nieren- gefi~Ben Ubergehen~ so ist zuniichst bet dem tiberaus wechselnden Bild der Erweiterung and Verengerung der Get'aBe die Frage zu erSrtern, ob es sieh aueh bet der Erweiterang wirklieh am direkte Wirkung handelt, oder ob bet dieser nur eine passive Dilatation bzw. refiektorisehe Einfitisse infolge Gef~Bverengerung in anderen Gebieten eine Rolle spielen. Dal~ die Wirkung eine direkte ist, zeigt der Verlaaf der Blutdruckkurve~ deren meist geringe und vortiber- gehende Steigerung durehaus nieht immer zasammenfiillt mit der GefaBdilatation. Namentlieh bet den l~ingerdauernden Erweiterungen war die vorUbergehende Blutdruekerhtihung sehon li~ngst wieder ge- sehwunden~ noch ehe das Maximum der Erweiterung erreicht war. Wo ist nun der Angriffspunkt dieser direkten Wirkung, liegt er Ioeripher im Gefi~B selbst oder zentral? Wie ftir die verengernde ja sehon bewiesen~ so ist er wohl aueh ftir die erweiternde Wirkung in peripheren EinfiUssen zu suehen, wie sich ans den Versuchen yon Ltiwi and J o n e s c u (a. a. O.) ergibt, die aueh naeh Durehtrennung si~mtlicher Nierennerven, also naeh Unterbindung jedes zentralen nervSsen Einflusses noeh Gefi~gerweiterung in der Niere erhielten. Im gleichen Sinne fielen die Versuche yon Kasz tan (a. a. 0.) und F a h r e n k a m p (a. a. O.) aus~ die bet Durehblutungsversuehen am Uber- lebenden Organ mit Digita!issubstanzen deutlieh Gefi~Berweiterung feststellen konnten. Eine sekuadKre Natur der Erweiterung ist aueh deshalb ausgesehlossen, weil die Erweiterung z. B. der NierengefiiBe keineswegs zeitlich mit der Verengerung der DarmgefaBe zusammenfiel.

Wit haben es also mit zwei gegensiitzliehen Wirkungen an den Gef~i~en zu tun, die je nach GabengriSl~e und Zustand der Gefiil~e bald in dem einen, bald in dem anderen Sinne in Erscbeinung treten. Ale Angriffspunkt sind wohl d i e nervtisen erweiternden und ver- engernden Endapparate in den GefitBwlinden zu betraehten.

Wie Joseph in seinen Versuehen, namentlieh ftir die Wirkung des Strophanthin auf die Nierengefi~Be, starke individuelle Sehwan- kungen land, so k~nnen wir noeh weniger beim Digitoxin yon einer, bei derselben Gabe stets gleiehsinnigen Wirkung reden.

Wenn wir in den versehiedenen Versuehen hei derselben Dosis das eine Mal nur Erweiterung, das andere Mal Erweiterung mit folgender Verengerung bekamen, oder das eine Mal nur Erweiterung, das andere Mal nar Verengerung, oder aueh alle drei M~glichkeiten bei derselben Dosis fanden, so ergibt sieh daraus, dab die Wirk-

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samkeit des Mittels starken individuellen Schwankungen unterworfe~ ist, and dab die Gefltl~nervenendapparate dem Digitoxin gegentiber sehr labil and anspruchsfahig sind. Bei dieser grollen Anspruehs- fithigkeit kSnnen sehr geringft~gige Einfiiisse~ sei es nun, dab sie in der Art tier Injektion, ob sebnell oder langsaml liegen, sei es, dab sie in den Gefi~Ben oder Nerven selbst begrtindet sind, geni~gen, die Reaktion in dam einen oder anderen Sinne zu beeinflussen. Vial- leieht kann man aueh ftir das Dig[toxin, r wie J o s e p h ftir Digipuratum und Strophanthin annehmen, dab die gefiil~erweiternden- Endapparate im allgemeinen leiehter und rascher ansprechen als die verengernden~ dab diese aber, wenn sie ansprechen, die sti~rkeren sind; dann ist es verst~ndlieh, dab je naeh der Empfindlichkeit tier Vasomotoren das eine Mal nur Erweiterung eintritt 7 das andere Mal auf Erweiterung lange dauernde Verengerung oder auch nur Ver- engerung.

Jedenfalls erseheint es naeh den Versuchen wahrseheinlich, dab das Digitoxin zun~chst an dan Gef~Ben beide Nervenendapparate reizt~ yon denen dann je nachdem bald die eine, bald die andere Wirkung die Oberhand gewinnt.

Die Intensit!~t der R eaktion hing bei unseren Versuchen in keiner Weise yon der GrSlie der gegebenen Dosen ab, es zeigte sieh kcine Steigerung des Effektes etwa mit steigender Dosis.

Die Gefiil~erweiterang erfolg~e fast immer unmittelbar nach der Injektion oder wenigstens in den ersten Minuten darnach, and wenn die GefltBverengerer iiberhaupt anspraehen~ so Uberwanden sie sehr bald sehoa die Erweiterung, so dab diese fast stets eine relativ nur kurzdauernde war; die nachfolgende Verengerung war dann yon sehr langer Dauer. In dan Fiillen jedoch, in denen eine verengernde Wirkung" sigh night bemerkbar machte, sondern nur eine Erweiterung in eiaem der GefliBgebiete eintrat, zeigte diese einen viel langsame- ran Verlanf, das Maximum trat viel spi~ter ein, die Rtiekkehr znr Norm dauerte viel li~nger, so dab sieh hieraus fur die yon Verenge- rung gefolgten Pi~lle mit Wahrseheinliehkeit ergib t, dab letztere die Erweiterung tiberkompensiert, die infolgedessen night dis Dauer er- reiehen kann 7 die sie bei alleiniger Wirkung erzielen wiirde.

Im allgemeinen l~Bt sieh sagen, dab an Nieren- and Darm- gefiiBen, bei den grSBeren noch therapeutisehen und bei den toxi- sehen Dosen der verengernde Einflu8 der Injektion tiberwiegt, die Verengerung ist bedeutend gr(ifier als die Erweiterung.

Bei den kleinen und mittleren, yon uns racist verwandten Gaben treteu Erweiterung und Verengerung in Erseheinung, jedoeh hat

Untersuebungen fiber die Herz- und Gefal3wirkungen usw. 377

man deuflich den Eindraek, daB die Nierengef~Be im allgemeinen bet dieser Dosis mehr Neigung zur Erweiterang haben als die Darmgef~e, dig durehsehnittlieh mit li~nger dauernder Verengerung reagierten. Allerdinffs fanden sich aueh an der Niere langdauernde: naehhaltige GeF~flverengerungen, andererseits an den Darmgef~l~en eine in Zeit und Grad den Nierengcfa~en gleiebkommende Erweiterung, jedoeh sahen wir relativ hi~ufiger eine alleinige Erweiterung im Nierengebiat eintreten als an den Darmgef~iBen.

Allgemein gilt jedenfalls aueh ftir die kleinen und mittleren Digitoxindosen, dab die Verengerung die pr•valierende Wirkung am Gefi~Bsystem ist, an Niere sowohl als an Durra, und dab as sich darin yon dam yon J o s ep h untersuehten Digipuratum unterseheidet, das nach kleinsten Gaben an den Nierengef~Ben stets Erweiterungen gab~ nach mittleren Dosen anf~ngliche Erweiterung mit folgender mi~Biger Verengerung. Eine verengernde Wirkung hatte es jedoch auch uud zwar stark ausgesprochen am Darm, w0 ibm eine geringe, vortibergehende Erweiterung racist vorausging.

Tdberblieken wir die Gesamtheit der Versuehe, so hat sieh die eingangs gei~uBerte Hoffnung~ die yon Joseph geschilderten Gcftifi- wirkungen khnnten sieh beim Digitoxin einheitlieher gestalten, nicht erftillt. u fanden wir aueh die Wirkung" des Digitoxins starken individuellen Schwankungen unterworfen: wenn sit aueh in ihrem allgemeinen Typus eine gewisse GleichmaBigkeit erkennen lieB. DaB in der Tat die Versehiedenheiten tier Anspruchsffihigkeit der erweiternden und verengernden Nervenapparate in der GefaBwand als Ursaehe des abweiehenden Ausfalls einzelner Versuehe und der tiberhaupt yon Fall zu Fall reeht versehiedenen Reaktion der GefitB- gebiete anzusehen ist~ daftir spricht auch der Ausfall der Adrenalin- reaktion, die wit am Ende jedes Versuehes anstellten, um damit eine Kontrolle tiber das Ansprechen der versehiedenen GefaBgebiete zu haben. Wir fanden dabei~ ahnlich wie J o s e p h in seinen Yer- suchen, ~ifter eine yon der Norm abweichende Reaktion der Geffifle. Bet Adrenalingaben yon 1 ccm ether L~sung 1:100000 trat stets eiue Gef~.Bverengerung, d. h. in unserem Falle ein Sinken des Hebels ein, bei kleineren Dosen jedoch, 0~2 cem derselben Liisung, zeigte sieh in einzelnen Fallen als paradoxe Wirkung eine GefliBerweite- rung~ also Steigen des itebels. Diese Erweiterung war nicht etwa p assiv, denn sie trat ein, als der Blutdruck sein Maximum bereits tibersehritten hatte und dauerte noeh an nach Rtiekkehr des Blut- drueks zur Norm. Diese kontrare Wirkung ist wohl zurtickztiftihren auf eine versehiedene Empfindliehkeit peripherer Gefi~gebieta, wie

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dean aueh Ogawal ) in Durchleitungsversuehen zeigen konnte, dab Adrenalin besonders in kleinsten Gaben gefiiBerweiternd wirken kann. DaB die Empfindliehkeit der Gefi~Be je naeh ihrem Zustand eine sehr verschiedene ist, zeigen aueh die Untersuehungen yon S e h l a y e r und I tedinger~) an dutch Chrom and Uran geschiidigten ~ierengefiiBen.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Die unterst wirksame Dose des intraveniis gegebenen Digitoxin Merck lag bei etwa 1/24 der letalen Dose, die yon uns zumeist ver- wandten Dosen schwankten zwisehen 1/~ 4 bis etwa 1/3 letaler Dosis. In allen diesen Fitllen bekamen wir Reaktion sowohl der iNieren- als Darmgei~g~e, and wo das Herz miteinbezogen war, reagierte auch dies stets, ohne jedoch' irgendwelehe toxischen Erseheinungen, wie Irregnlarit~t usw. zn zeigen. Es wirken also die weit unter der toxisehen Dosis liegenden Gaben stets auBer auf tterz aueh auf die GefaBe. Die IIerzwirkung iiberdauert die Gefi~Bwirkung nieht~ im Gegenteil war die Herzwirkung racist sehon lange vor dem Nach- lasscn der GefiiBwirkungen abgeklungen.

Die Digitoxinwirkung auf die GefiiBe ist eine zweifache, eine erweiternde und eine verengernde; die anfiingliehe erweiternde ist im allgemeinen die fitichtigere, die verengernde die li~nger anhaltende Wirkung.

An den Darm- und :NierengefiiBen ist im allgemeincn der ver- engernde EinfluB am deutliehsten ausgesproehen; doeh ist die Er- weiterung an den b~ierengefi~Ben im Vergleieh zu der am Darm yon bedeutend li~ngerer Dauer.

Die toxisehen, tiber 1,2 mg liegenden Dosen~ wirken in beiden Gefit~gebieten mehr im Sinne der Verengerung.

Die aul~erordentlieh verschiedene Reaktionsweise der Gefi~i~e auf die g!ciehen Gaben erkli~ren wir mit der wechselnden Empfind- lichkeit des peripheren Gefii•nervenapparates, wofUr aueh die hi~ufig kontrare Wirkung kleiner Adrenalingaben spricht.

1) Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1912, Bd. 67. 2) D. Arch. f. klin. hIediz. Bd. 90 und 91.