v. Graefes Archly ftir Ophthalmologie, Bd. 156, S. 293--302 (1955).

Aus der Forschungs- und Entwicklungsstelle des VEB Arzneimittelwerk Dresden (Leiter: Doz. Dr. habil. R. T ~ ) .

Untersuchungen iiber die ResorptionsI~ihigkeit verschiedener l)harmaka in der vorderen Augenkammer des Kaninchens.

Von FRIEDRICH ~AUMANN.

Von der Universit/its-Augenkhnik l%ostock (Direktor: Prof. Dr. COMBinG) kam die Anregung, tierexperimentelle Versuche zur Fest- stellung der Vertr/~glichkeit yon Thrombin in der vorderen Augen- kammer durchzuffihren.

Es sollte damit die Grundlage ffir eine Anwendung yon Thrombin bei intraocularen Operationen gegeben werden.

Wir haben in ziemlich ausgedehnten Versuchsreihen am Kaninehen ,,Thrombin AWD" in verschiedenen Formen in die vordere Augen- kammer injiziert oder implantiert und haben zus~tzlich das zweite auf his Basis gewonnene Haemostyptieum, die Thrombokinase, den gleichen 1)rfifungen unterworfen. Weiterhin sind noch Substanzen, deren Verhalten in der vorderen Augenkammer fiir die Ophthalmologie ~on Interesse ist, den gleiehen tierexperimentellen Untersuchungen unterzogen worden.

Methode.

Kaninchen im Gewicht yon 2--3 kg wurden mit ~thylurethan 1:10, 1,3 g/kg subeutan narkotisiert, wobei nur zeitweise etwas )[ther naehgegeben werden muftte. In den spateren Versuchsreihen benutzten wir Kalyionon 1 : 25, 90 mg/kg, intramuskul~r, das sich ebenfalls gut als Vollnarkotieum eignet. Zur Applikation der zu priiienden Substanzen in die vordere A~genkammer wurde der Augapfel etwas naeh innen gedriickt und auf den oberen Anteil der Cornea ein kleiner Mulltupfer gelegt. I)urch leichten I)ruck mit dem linken Zeigefinger auf diesen wurde der Bulbus fixiert, dann wurde ein stumpfer Haken eingelegt, der vor allem die Nickhaut fernhielt. Die Injektion der fliissigen Sub- stanzen nahmen wir mit einer feinen diinnen sterilen Kaniile vor, und zwar so, dal~ sie nahezu parallel zur Irisebene in der vorderen Augen- kammer vorgesehoben wurde, was von aul~en gut zu beobaehten war.

Zunachst liel~en wir etwas Kammerwasser ablaufen, bis die Cornea erschlafite. Anschliel]end wurden die im Text angegebenen Mengen injiziert. Um auch 51ige LSsungen applizieren zu kSnnen, haben wir vor- her die Cornea mit einem diinnen Skalpell so lange geritzt, bis Kammer-

294 FRIEDRICIt NAU2IANN :

wasser ablief. Die I n j e k t i o n n a h m e n wir d a n n mi t einer Tuberkul in- spr i tze ohne Kani i l e vor und gaben 0 , i - - 0 , 2 em 8. D a sieh hierbei oft noeh kleine Mengen der Subs tanz in der Spr i tze fes tk lemmten , haben wi t eine Spr i tze selbst kons t ru ie r t , d ie nur aus e inem dt innen Rohr mi t fest eirg.~pal3tem S tempel aus Mess i rg bes tand . Diese K o n s t r u k t i o n lieg eine q u a n t i t a t i v e A p p l i k a t i o n 61iger, bre i f6rmiger oder aufgesehwemm- te r Subs t anzen zu.

Auf E m p f e h l u r g yon H e r r n Oberarz t Dr. HEYDEI~t~EIOR wurde die Eins t ieh- bzw. E insehn i t t s t e l l e auf das ~ b e r g a n g s g e b i e t yon Sklera zu Cornea ver loger t und mi t sonst gleieher Teehnik vorgegangen. Wi r haben die gesamte Versuehsreihe mi t de r gleiehen Anzah l yon Tieren und glei- ehen Subs tanzen , a b e t u n t e r Un te r l a s su~g der Versuehe mi t Oleum p e d m n taur i , m i t dieser Methode wiederhol t . Es k a n n vo rausnehmend mi tge te i l t werden, dab die geso rp t ionse r sehe inungen dabe i die gleiehen wie m i t de r e rs ten Me thode waren.

Mi tun te r d r i i ek te sieh naeh Beend igung der I n j e k t i o n wieder e twas yon den in j iz ie r ten LSsungen d u t c h die Eins t iehs te l le naeh augen. Desha lb kann n ieh t immer ein genaues quan t i t a t ives MaB der in die vordere A v g ? n k a m m e r wirkl ieh appl iz ie r ten Menge der gelSsten Pha r - m a k a angcgeben werden.

Wi r h a b e n festgestel l t , dab sieh die Kan inehenras se der blau/~ugigen , ,WeiBen Wiene r " fiir diese Versuehe am bes ten eignet , d a die Resorp- t ionsersehe inungen sehr gu t yon augen, buehst~Lblieh a m ,,Auge ab- gelesen" werden k6nnen.

Vcrsuche.

1. Thrombin.

Thrombin, 10--20 NIH-Einheiten, in O1. pedum tauri, fief eine Corneatriibung hervor, die 13--20 Tage anhielt. ])as Pr/~parat bleibt fiber der Pupflle-liegen und wird kaum resorbiert. Selbst nach 28 Tagen ist noch keine wesentliche Abnahme der Pr/~paratmenge festzustellen. In einem Falle trat 18 Tage post operationem eine eitrige Conjunctivitis auf. Wir beh~ndelten dieses Tier mit 100000 IE Peni- cillin AWD intramusku]~r und 40 Std sparer mit der gleichen Menge. 24 Std nach der ersten Penicillininjektion war bereits ein deutliches Abklingen der Conjuncti- vitis zu verzeichnen und nach 48 Std war sie verschwunden.

Thrombin, in physiologiseher KochsalzlSsung ge]Sst, verwendeten wh" gleich in grSBerer Menge und zwar 50 NIH-Einheiten. Hier traten Conjunctivitiden nur bei der H/~lfte der Tiers auf und dann auch schw~cher als bei den fibrigen. Nach der Applikation entstehen zwar ebenfalls Corneatriibungen, aber nur im Einstich- gebiet und diese sind bereits nach 4--6 T~gen verschwunden. In gleicher Zeit ist auch das Pr~parat v61lig oder nahezu v611ig resorbiert. Vereinzelt entstehen leichte Hyper~mien an Sklera und Iris. Bei einem Tier war abet noch nach 14 Tagen ein Rest des Pr~parates fiber der Pupille zu sehen, wobei wir zun~chst zu der Annahme neigten, dag es sich dabei nm Fibrin handelt. Die sparer durchgeffihrten Unter- suchungen mit der Spaltlampe haben diese Annahme best~tigt.

Untersuchungen fiber die Resorptionsfghigkeit verschiedener Pharmaka. 295

SchlieBlich wurde noch Thrombin als ungelSste Substanz in folgenden Mengen appliziert:

1. 20 NIH-Einheiten; 2. 25 NIH-Einheiten; 3. 50 NIH-Einheiten. Naeh 20 NIH-Einheiten war lediglich im Bezirk der Applikation eine Iris-

hyper~mie festzustellen. Diese war nach 11 Tagen verschwunden. Eine leichte Corne~trfibung hielt bis zum 7. Tag an und das Pr&parat war bis zum 14. Tag restlos resorbiert. 25 NII-I-Einheiten bewirkten ~hnliche Erscheinungen, jedoch blieb bis zum 25. Tag post operationem ein feines H~utchen fiber der Pupille liegen. Naeh 50 NIH-Einheiten entstand eine sehr starke ttyper~mie der Iris und eine eitrige Conjunctivitis. Aueh hier behandelten wir das Tier mit 2 real 100000 IE Penicillin AWD im Abstand yon 5 Tagen und nahmen dazwischen t~glich Spfi- lungen mit warmen Kamilleninfus vor. Naeh der 2. tnjektion war die Entzfindung fast restlos abgeldungen. 28 Tage post operationem i s t das Priiparat bis auf ein sagokorngrof~es Stiick resorbiert. Vom 45. Tag an stellt sich eine pralle Fiillung der Augenkammer ein, die auch naeh Applikation yon 70003 IE Penicillin intramusku- l~ir nicht wesentlich zurfickgeht. A1]e iibrigen Erscheinungen sind verschwunden.

In einer 4. Versuchsreihe wurde Thrombin in physiologischer KochsalzlSsung so gelSst, da~ in der applizierten ~enge yon 0,1 ml 33 NII-LEinheiten gelSst waren. Itierbei zeigte sieh, dal~ bei 2 Tieren s~mtliehe Erscheinungen, wie sie bisher iiberall auftraten, also Irishyper~mie, Conjunctivitis zwischen dem 13. und 17. Tag post operationem verschwunden und die Stichstellenabheilung beendet waren. Eine leichte Corne~trfibung war bereits nach 3 Tagen nicht mehr nachweisbar. Auch trat eine Pupillenverengerung ein, die am 7. Tag zurfickging und bei allen Tieren am 16. Tag nicht mehr festzustellen war.

2. Thrombokinase. Der Ampulleninhalt yon etwa 10 mg Thrombokinase wurde in 0,2 ml 01. ped.

tauri pro injectione gel6st und wie beschrieben appliziert. Danach trat bei allen Tieren eine deutliche Corneatrfibung auf, die nach 6--8 Tagen post operationem zwar langsam nachlieB, aber nach 20 Tagen immer noch festzustellen war. An Sklera und Iris entstand eine deutliche Hyper&mie. Das Pr~parat befindet sich 28 Tage post operationem immer noeh sichtbar fiber der Pupille. Selbst his zum 45. Tag post operationem hat noch keine weitere Resorption stattgefunden. Throm- bokinase, 3 und 5 nag in physiologischer Kochsalzl5sung, erzeugte zuni~chst eben- falls eine Conjunctivitis und Irishyper~mie. Die Corneatrfibung bleibt bier nut im Bereich der Einstichstelle und ist nach 2--3 Tagen nahezu restlos versehwunden. Mitunter bleibt fiber der Pupil]e ein winziges H~utchen zuriick, das abet ebenfalls naeh weiteren 2- -3 Tagen verschwindet. Nach etwa 12 Tagen ist bis auf eine schwaehe ttypergmie im Einstichgebiet der gesamte sichtbare Augapfel ohne Be- fund und naeh 27 Tagen ist ~uch die Hyper~mie restlos abgektungen. In einem Falle war bereits naeh 6 Tagen das ganze Auge o. B.

Wurde Thrombokinase in physiologischer KochsalzlSsung so gelSst, dal] in der Menge yon 0,1 3,3 mg enthalten waren und an der Grenze zwischen Cornea und Sldera appliziert, so war die Vertr~gliehkeit so gut, dal] alle 3 in Behandlung ge- nommenen Tiere nach 6 und 9 Tagen o. B. waren mit der Ausnahme, daft bei einem Tier ein punktfSrmiges Hi~utchen etwa 10 Tage fiber der Pupille liegenblieb.

Thrombokinase als feste Substanz wurde in folgenden Mengen mit der yon uns konstruierten Kaniile appliziert:

1. 0 , l i ng ; 2. 1,0mg; 3 . 2 , 5 m g ; 4. 4,0mg.

Fiir die ersten 3 Dosen ergaben sich ebenfalls keine besonderen Komplikationen, so dal3 die Tiere am 15. Tag post operationem mit o .B. zu bezeiehnen waren.

296 FRIEDRICI~ RrAUI~ANN :

Corneatriibungen traten nur in den ersten beiden Tagen sehr schwach auf. Lediglich nach 4 rag blieb ein kleiner punktfSrmiger Rest eines milchigen H/iutchens fiber der Pupille bis zum 28. Tag liegen.

3. Kontrollen. Zur Kontrolle sind einige Tiere nur mit O1. ped. tauri versehen worden. Es

zeigten sich die gleichen Erscheinungen wie unter Absehnitt 1 und 2 besehrieben. Bei einigen Tieren hellte sich die Cornea nach 14--18 Tagen auf, auch die Pupille wurde ffei vom Pr~parat, aber dieses selbst ist bis heute, das sind 45 Tage post operationem noch in der vorderen Augenkammer fast v611ig unresorbiert vorhanden.

Obwohl 51ige Substanzen yon vornherein eine ]angere Resorptionsdauer und eine Trfibung erwarten ]assen, haben wir dieses L6sungsmittel mit in unsere Ver- suchsreihe aufgenommen, weft sich O1. ped. tauri in vielen Arzneimitte]zuberei- tungen an Stelle yon Pflanzen61 sehr gut bew/ihrt hat. Das verwendete 01. ped. tauri weist folgende Eigensehaften auf: Dichte . . . . . . . . . 0,914--0,918 Freie Fetts/iure . . . . . . 0,04 0,35 Brechungsindex . . . . 1,465--1,469 Jodzahl . . . . . . . . . 67--82 Viseositat . . . . . . . 11--13 E Verseifungszahl . . . . . 192--198 Stockpunkt . . . . . . 10--15 o

Weiterhin wurde die physiologische KoehsalzlSsung zur Kontrolle mehreren Tieren appliziert, wobei erwartungsgem/i~ keine makroskopisch siehtbaren Reak- tionen auftraten.

4. Gelatineschwamm.

Wir prfiften den Gelatineschwamm (GS) auf sein Verhalten in der vorderen Augenkammer, weft sich dieser in einer anderen Versuchsreihe a]s gutes I-Iaemo- stypticum bew/~hrt hat. Er erwies sich aueh bei chirurgischen Eingriffen als solches sehr gut und wurde in Implantationsversuchen subcutan, intramuskul/~r und in die Bauchh6hle nach verschieden langer Zeit restlos ohne wesentliche makroskopiseh erkennbare Reizerscheinungen resorbiert. Darfiber so]l gesondert berichtet werden. Es wurden yon lyophfl getrocknetem GS St/icke in folgenden Gr6Ben implantiert:

1.2,5 • 4,0 • 2,0ram; 2.3,0 • 5,0 • 2,0; 3.4,0 • 5,0 • 2,0ram.

Es zeigte sich, dai] der GS reizlos vertragen wurde und ]ediglich durch das Kammerwasser eine leiehte Aufloekerung effuhr, l~aeh anfi~nglich dadureh ent- stehender geringfiigiger Vergr6Berung seines Volumens wird er schon nach wenigen Tagen durch Resorption kleiner und ist schlieBlich nach 18 Tagen fast restlos ver- schwunden. 36 Tage post operationem ist nieht mehr die geringste Spur zu sehen.

5. Gelatineschwamm-~ Thrombin. Da in der Chirurgie GS vielfach naeh vorherigem Tr~tnken mit Thrombin

verwendet wird, haben wit ebenfalls vor der Applikation den Schwamm in Throm- binlSsung getaucht. Dabei wurde die aufgesaugte Thrombinmenge genau bestimmt und folgende Gelatineschwamm-Thrombinstficke implantiert:

1.2,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 1,1 I~IR-Einheiten Thrombin 2. 3,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 1,6 NIH-Einheiten Thrombin 3.4,0 • 4,0 • 2,0 mm ~ 2,2 NIH-Einheiten Thrombin.

Nach Applikation dieser Substanz ents teht zunachst eine deutliche Iris- hyper/imie, Pupillenverengung und im Gebiet der Einschnittstelle eine Cornea- triibung. Die Irishyper/~mie klingt nach wenigen Tagen ab und ist bei GrSBe 1

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nach 7 Tagen, bei Gr58e 2 nach !6 Tagen und bei GrSl]e 3 nach 24 Tagen ver- schwunden, w/~hrend die Schnittstelle selbst nach 8 Tagen restlos verheilt und die Pupillenbreite nach 26 Tagen, bei Gr52e 3 naeh 40 Tagen, normalisiert ist. Das Pr&parat selbst ist am 24. Tag post operationem wesentlieh verldeinert, so dal] es nur noeh in punktf5rmiger Gr58e zu sehen ist und nach 37 Tagen kann man noch einen Rest in GrSBe etwa einer feinen ]31eistiftspitze finden. Die wahrseheinlich durch die Operation bedingte Conjunctivitis ist nach 1 6 ~ 2 4 Tagen vSllig ab- geklungen.

6. Getatineschwamm-k Thrombo~inase. Fiir eine weitere Versuehsreihe wurde GS in ThrombokinaselSsung getaueht

und folgende Gr5Ben nach beschriebener !V[ethodik implant ier t :

]. 2,0 • 4,0 • 2,0 mm ~- 1,7 mg Thrombokinase 2. 3,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 2,5 mg Thrombokinase 3 .4 ,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 3,3 mg Thrombokinase

Es en ts tand auch hier eine [rishyper/~mie, die etwas schw~eher als bei GS -k Thrombin und am 16. Tag restlos abgeklungen war. Bei Gr5Be 3 war sic naeh 24 Tagen verschwunden. Die Cornea wurde fiber dem Schwammstfiekchen sehwaeh getrfibt, d.h. wahrscheinlich erschien sic durch den Schwamm trfib. Diese Er- scheinung ging nach 17 Tagen ebenfalls vorfiber und der GS war lediglich als kleiner Rest zu sehen. Am 37. Tag besaB er etwa HirsekorngrSBe und ha t sieh zur Zeit der Ausfertigung dieses Bcriehtes auf BleistiftspitzengrSBe weiter verringert (45 Tage).

7. Gelatineschwamm q- Collargol. Das Collargol war bereits bei der Herstellung des GS im Verh/~ltnis yon 3 %

zugegeben worden. Wir verwendeten yon diesen GS -k Co]largol zur Implanta t ion folgende 3 Gr6Ben:

l. 2,5 • 1,7 • 2 mm q- 0,01 mg Collargol 2. 2,5 • 3,5 • 2 mm q- 0,02 mg Collargol 3. 5,0 • 3,5 • 2 mm ~ 0;03 mg Collargol

F/ir die erste Gr61]e war nur am 1. Tag eine Hyper~mie der Iris festzustellen. Auch die Schnittstelle war am 2. Tag abgeheilt, w&hrend die Pupille bis zum 14. Tag etwas verkleinert blieb, die Corneatrfibung jedoch sehon am 3. Tag post operationem verschwand. ])as Pr/~parat war am 19. Tag bis auf die GrSBe eines kleinen Stecknadelkopfes resorbiert. Merkw/irdigerweise zeigte sich naeh der Applikation der 2. Substanzgr6Be bis zum 8. Tag post operationem cine Iris- hyper~mie und die Corneatrfibung hielt his zum 6. Tag an. Das Pr/~parat war am 19. Tag wie naeh GrSl]e 1 resorbiert, d.h. aueh hier blieb ein 1%est vom Darch- messer etwa einer grSl]eren Stecknadelkuppe auf der Iris liegen. Die GrSBe 3 erzeugte Irishypergmie bis zum I0. Tag, aber ein Abheilen der Schnittstelle fand bereits bis zum 4. Tag post operationem stat t . Die Corneatrfibung hielt bis zum ]0. Tag an und das Pr/~parat war wiederum am 19. Tag resorbiert, doeh war der zur/iekbleibende schwarzbraune Fleck wesentlieh gr6l]er. Wir vermuten, dal] nur der GS resorbiert worden ist und das Collargol Ms nieht resorbierbares Silber aus- scheidet und auf der Iris liegenbleibt.

8. Gelatineschwamm -~ Rutabion. Auch hier konnte die yore Schwamm aufgenommene Menge quant i ta t iv genau

ermit te l t werden. Danach wurden folgende 3 Gr6Ben implant ier t : 1 .2,0 • 4,0 • 2,0 mm + 0,5 mg Rut in (als flfissiges Rutabion) 2. 3,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 0,8 mg Rut in (als flfissiges Rutabion) 3. 4,0 • 4,0 • 2,0 mm -k 1,0 rag l%utin (als flfissiges Rutabion)

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Hier ergaben sich fiir alle 3 GrSl]en nahezu die gleiehen Reaktionen, eine allm~hlich abklingende ttyper~mie, die am 10. Tage post operationem verschwunden war und eine Pupillenverengung, die sich bis zum 18. Tag normalisierte. Die Sehnitt- stelle war bereits 10 Tage post operationem nicht mehr erkennbar. Eine Cornea- triibung t ra t nur am 1. Tag bei den GrSBen 1 und 3 auf, wahrend das mit der GrSBe 2 behandelte Tier bis zum 6. Tag eine leichte Triibung erkennen lie•. Die leiehte Conjunctivitis hielt bis zum 9. Tag an. ])as Pr~parat selbst wurde aber nur sehr langsam resorbiert. Auch bis 45 Tage post operationem ist es noch nieht restlos versehwunden.

9. Rutin. Mit der eingangs besehriebenen Xanfile wurde ferner l~utin krist, in die vordere

Augenkammer quanti tat iv appliziert. Folgende Mengen Rutin wurden gegeben:

1. 3 m g ; 2. 9rag; 3. 15rag.

Nach diesen Rutinmengen zeigte sich bei allen Tieren eine mgBig starke Iris- hyper~mie, die naeh 3 mg Rutin 17 Tage anhielt, bei den beiden anderen Mengen 22 Tage. Die Pupillenverengung hielt etwa 17 Tage an. Eine Corneatriibung trat hier nicht auf. Das Praparat selbst war am 15. Tag bis auf einen kleinen Rest resorbiert. Diese kleine Substanzmenge sehrumpfte auf StecknadelkopfgrSl~e zusammen und ist allerdings noeh am 43. Tag post operationem zu selien ; 15 mg Rutin erforderten natfirlich eine langere Zeit der Resorption, so dab selbst am 57. Tag noch Reste zu erkennen sind.

10. Rutabion.

Es wurde 0,1 ml an je 3 Tieren in die vordere Augenkammer injiziert. Diese Menge ampulliertes Pr~parat enth~lt 5 mg Rutin. Rutabion erzeugte eine deutliche braun-gelbe Verf~rbung des gesamten sichtbaren Augengebietes, die sich aber sehon nach Stunden abzuschw~chen begann, um nach knapp 24 Std v611ig ver- schwunden zu sein.

Irgendwelche Reizerscheinungen, wie sie vorher beschrieben warden, traten naeh Rutabion nicht ein. Lediglich war eine schwache Conjunctivitis festzustellen, die bereits am 3. Tag versehwand.

In der letzten Versuchsreihe wurde nun das Verhalten yon einigen Penicillin- pr~paraten in der vorderen Augenkammer untersucht.

11. Penicillin. Wir 1Osten reines Ca]ciumpenicillin in physiologischer KoehsalzlOsung so,

dab in der injizierten Menge yon 0,1 ml 10000 IE enthalten waren. Diese Menge konnte bei 3 Tieren genau apptizJert werden. Bei einem Tier war die Irishyperamie naeh 7 Tagen versehwunden, desgleichen die Corneatrfibung und die Conjunctivitis. Auch die Einstiehstelle war am 8. Tag vSllig verheilt. Bei den beiden anderen Tieren waren diese Erscheinungen bereits nach 3 Tagen vSllig abgeklungen und am 4. Tag war das gesamte Operationsgebiet o.B.

Mit der besehriebenen Kanfile haben wir Penicillin ungelSst, und zwar genau 10 mg ~ 15000 IE, bei einem Tier applizieren kSnnen. Es stellte sich auch hier eine Irish)~peramie ein, die am 13. Tag verschwunden war. Die Sehnittstel]e be- nStigte 12 Tage bis zur vSlligen Heilung. Die Cornea triibte sieh sehr stark in einer milchig weiBen Farbe. Sic hellte sich vom 2. Tag an taglich welter auf, die Trfibung ist aber his zum 28. Tag post operationcm noch sehwach vorhanden. Auch die Pupillenverengung ist naeh 28 Tagen noeh nicht ganz behoben. Selbst bis zum 45. Tag naeh der Implantation ist noeh ein kleiner Rest Praparat unter der in- zwischen aufgehellten Cornea festzustetlen. Die vordere Augenkammer zeigte

Untersuchungen fiber die t~esorptionsfihigkeit verschiedener Pharmaka. 299

~:~isehen dem 12, und 20. Tag eine deutliche VorwSlbung. Beim 2, und 3. Tier war die genaue Applikation nicht ganz gelungen, es ist abet sicher mit etwa 7 m g = 100Q0 IE zu rechnen. Hier war die Irishyperimie nach 12 Tagen bzw. 20 Tagen Vorfiber, ebenso die leicbte Conjunctivitis. GMche Heihmgsdauer benStigte die Sehnittstelle, wihrend sich die Pupillenverengung nach 20 Tagen normalisierte. Interessanterweise zeigten sich auch hier Corneatrfibungen, die scbnell in ihrer Intensit~t nachlieBen und lediglich fiber dem Pr/~parat sichtbar waren. Obwohl mittlerweile, d.h. 28 Tage post operationem, das Priparat resorbiert ist, sind die C0rneatriibungen noch nicht verschwunden.

12. Gelatineschwamm @ Penicillin. Schlieglich wurde GS mit PenicillinlSsung getrinkt und folgende GrSgen

implantiert:

1.5,0 • 4,0 • 2,0 mm -F 2700 IE Penicillin mit pbysiologischer KochsalzlSsung 2.'3,0 • 4,0 • 2,0 mm-~ ]600 IE Penicillin mit physiologischer KochsalzlSsung 3.2,0 • 4,0 • 3,0 mm -[- 1100 IE Penicillin mit physiologischer Koehsalzl6sung

Es zeigte sich bei der Gr66e 1, dag die Irishyperimie nach 28 Tagen ver- Seh, wunden war und die Schnittstelle in gleicher Zeit zur Abheilung kam; ebenso verhiel~ sich die entstandene leichte Conjunctivitis. ,L~ber dem Implantat erschien eine C0rneatrfibung , sonst war dieselbe o. 13. ])as Pr&parat wurde langsam resor- biert. Lediglich ist bis zum 29. Tag post operationem ein sehleierfOrmiges It&ut- Chert fiber der Pupille ]iegengeblieben. Bei der GrOge 2 waren die Begleiterschei- nungen die gleichen, aber das Pr~parat ist 29 Tage post operationem nur wenig resorbiel$ und noch Ms glasiges Gebilde deutlich erkennbar. Erst am 45. Tag naeh der, Implantation war die lZesorption vollst~ndig.

�9 Unte rsuchungen mi t der Spalt lampe.

Die Reak t i onen an der Cornea, insbesondere deren Trf ibuegen, und die h / iu tehenar t igen Gebilde fiber der Pupi l le s ind ophthalmologisch die wieht igsten. N~iheren Aufseh]ug fiber die Ursache und die A r t dieser Ersche inungen konn ten erst Un te r suchungen mi t der Spa l t l ampe er- gebenL Es zeigte sich bei Thrombin, dag eine leiehte Misch in jek t ion vorl iegt . Die Cornea is t klar , w i h r e n d auf der Linsenoberfl~tehe ein ~usgedehntes sanguino]entes Fibr~ngerinnsel liegt. Die mi t Thrombo- l~inase behande l t en Tiere wiesen eine g ro te , ziem]ich scharf begrenzte FibrJnfloeke in der vorderen Avgenkammer , die fast den ganzen Pu- p i ] lenraum e innimmt , auf. Penicillin, als ungel5ste Substanz , ruf t eine rundl iehe, zent ra l ziem]ich dichte Trf ibung des H o r n h a u t p a r e n e h y m s , in deren Bereieh ein 0 d e m des Hornhautep i the]s vo rhanden ist, hervor . Gelatineschwamm 4- Penicillin li~gt den Augapfe l g l a t t und reizlos er- scheinen. I m I m p l a n t a t i o n s b e z i r k zeigte sich e i n e Verwachsung der I r i swand mi t der t tornhauth in ter f l / tehe . Z e n t r u m w i r t s yon dieser Ver- waehsung l iegen glas/s Nade]n (Ge]a t inesehwamm oder Peni-

i Ffir die freundliche Unterstfitzung bei der Arbeit mit der Spaltlampe sagen wir dem Chefarzt der Augenkl~nik des Stadtkrankenhauses Dresden-Friedrichstadt, Iterrn Dr. I~LECKER, unseren verbindliehsten Dank.

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300 FRI~DamH NACMAN~"

cillin ?). Auf der linken Oberfliiche, etwa im Zentrum der Pupille, liegt deutlich ein Fibrinb~tzchen.

Die Untersuchungen mit der Spaltlampe ergaben ziem]ich eindeutig, daI~ die pathologischen Befunde bei keinem Tier als Operationsfolge anzusehen sind und die Hornhauttrfibung bei dem mit kristallinem Penicillin implantierten Tier hSehstwahrseheinlich eine Ern~hrungs- stSrung darstellt. Dies wird besonders durch die Eigenart der ringfSrmig um die Trfibung erhalten gebliebenen klaren Zone wahrscheinlich ge- macht. Weiterhin war noeh zu beobachten, dal~ sich fiber dem Gelatine- implantat yon der Iris her zwei neue Gef~Be ausgebildet hatten. Da die Kanincheniris im Vergleieh zur menschlichen Iris reichlicher durchblutet ist, sind die vereinzelt deutIich auftretenden IrisgeliiSe nicht a priori als pathologische, sondern Ms physiologische Reaktion aufzufassen.

Diskussion. Unseres Wissens sind bisher in der Literatur nur sp~irliche Angaben

fiber die experimentelle Apphkation yon Pharmaka in die vordere Augen- kammer von Versuchstieren ersehienen. Erst kfirzlich wurde eine Arbeit (ToPALIS und BO~RI~GER) referiert, in der das Verhalten yon Cortison in der vorderen Augenkammer von Kaninchen beschrieben wird. Es sind hierbei im wesentlichen Erscheinu•gen beobachtet worden, die sich mit unseren Befunden weitgehend decken. Transplantationsversuche, also die Ubefffihrung ganzer Organe oder Organteile in die vordere Augen- kammer sind hingegen schon des 5fteren durchgeffihrt worden. Diese Versuche wurden in erster Linie yon endocrinologischer oder gyn~iko- logischer Seite vorgenommen (PODLESCItKA und DWOI~ZAK). Die Reak- tionen der Augen nach der Operation waren auch bei Transplantations- versuchen (Koo~ und NAVMA~) im wesentlichen fibereinstimmend mit unseren Befunden. Es war nicht nur kurz nach der Operation eine Conjunctivitis festzustellen, sondern auch ~ast durehweg eine Trfibung der Cornea. Des weiteren wurde die Iris mehr oder weniger stark hyperiimiseh und vereinzelt t raten glaukomatSse Veranderungen auf, wie ,,Vorbuckelung" der Cornea. Diese Corneatrfibungen nahmen vom 10. Tag post operationem langsam an Intensitiit ab und verschwinden naeh weiteren 2--3 Woehen fast vSllig. Nur vereinzelt blieben Leukome der Cornea zurfick. Uber die Bildung von Fibringerinnseln, wie sie in unseren Versuchen mehrfach in Erseheinung traten, konnten wir in der Literatur nichts linden. Sehr wahrscheinlieh sind diese Bildungen dureh die ImplantationskSrper verdeckt worden oder aber die Implantate, die durchweg gute Einheilung im Auge zeigten, hatten eine fibrinolytisehe Wirkung entfaltet.

Es werden weitere Versuehe anzusetzen sein, die die MSg]ichkeit, dutch Injektion yon Fibrinolytica die Fibringerinnsel zum Verschwinden zu bringen, erweisen sollen.

Untersuchungen tiber die Resorptionsf~higkeit verschiedener Pharmaka. 301

Da sieh in unseren Versnehen echte L6sungen yon Arzneistoffen als glatt vertriiglieh in der vorderen Augenkammer erwiesen haben, dfirften die Triibungen des t tornhautparenchyms bzw. die 0dembildung des Hornhautepithels wahrscheinlich so zu erkt/~ren sein, dal3 implantierte Substanzen yon innen auf die Cornea einen Druck ausfiben, wodurch eine sehwi~ehere Durchstr6mung mit Ern/~hrungsfliissigkeit eintritt. Der mit der Spaltlampe erhobene Befund, dab um die Trfibung eine ring- fSrmige Mare Zone erhalten geblieben ist, stfitzt diese Auffassung we- sentlich. Allerdings ist auch bekannt, dab sieh, insbesondere als Kom- plikation naeh Operationen, i/hnliehe t tornhauttri ibungen einstellen k6nnen, indem sieh Glask6rper oder Linse der Hornhautriickfl~Lehe an- lagern. Wie die in der Literatur besehriebenen Transplantationsver- suehe zeigen, hat die vordere Augenkammer eine besonders ausgepr~tgte F~Lhigkeit, zu anderem Gewebe in physiologische Weehselwirkung zu treten und wird als geradezu ,,idealer Ort" zur Anheilung yon Trans- plantaten bezeiehnet. In Erg~nzung dieser Betraehtungen k6nnen wit auf Grund unserer Befunde feststellen, daB die vordere Augenkammer aueh fiir das Studium der Resorptionsvorg~nge bei der Einverleibung von Arzneimitteln in fester und gelSster l~orm sehr gut geeignet ist. Die morphologischen Grenzgebiete der vorderen Augenkammer sind nor- mMerweise zu heftigen geaktionen gegentiber dem Eindringen zuni~chst als l~remdkSrper zu bezeiehnender Substanzen fi~hig.

Die physiologischerweise vorhandene dauernde Erneuerung des Kammerwassers ermSglieht auch einen schne]len Abtransport nicht- gel6ster Substanzen und eine verh~ltnism/~Big schnelle Resorption fester Gebilde. Am Menschen sind bereits intraoeu]are Injektionen mit Peni- cillin]Ssungen in Anwendung (HnI~sIvs). Auch zeigte sich bei der Behandlung yon intraoeularen Prozessen dureh intramuskulgre Peni- cil]ininjektionen eine sichere Wirksamkeit des sich im Blutserum befindliehen Penici]lins, woraus zu schliel~en ist, dal3 Penici]lin die Blut- kammerwassersehranke durehbrieht (Gx~oss). Wit sehlieBen aus unseren Versuehen, dab aueh umgekehrt das Durehbreehen der Kammerwasser- blutsehranke ebenfalls ohne weiteres vonstatten gehen kann.

Insgesamt lassen die umfangreiehen Versuehe erkennen, dab die vordere Augenkammer nut mit dem KlauenS1 besonders Sehwierigkeiten fiir dessen Resorption zeigt und es praktiseh ,,liegen l~gt". Zu den Ver: suchen mit Gelatineschwamm ist noeh zu bemerken, dab zu seiner Re- sorption in der vorderen Augenkammer etwa die gleiche Zeitdauer wie yon anderen Gewebspartien (Musku]atur, Nesenterium) benStigt wird. Hierfiber wird in einer sp~teren VerSffentlichung berichtet werden.

Zusammenfasstmg. Es wurden Injektionen ~md Implantationen mehrerer Ph~rmaka

in verschiedenen Zustandsformen in die vordere AngenkammeI bei

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302 :FIgIEDI~IetI N~.UMA~rN: Untersuchungen fiber die Resorptionsf~ihigkeit.

Kaninchen vorgenommen. Es handelt sich um Substanzen, die s~mt]ich ffir die Augenheilkunde yon Wichtigkeit sind.

Es zeigten sich dabei folgende Versuchsergebnisse: 1. (~lige LSsungen werden so gut wie nicht resorbiert. Das 01 zieht

sich in die ~u~eren Bezirke der vorderen Augenkammer zurfiek, bleibt dort fiber Wochen und Monate unver~ndert liegen, hinterl~gt aber keine weiteren St6rungen.

2. In physiologiseher Kochsalzl6sung And Thrombin, Thrombo- kinase, gu t i n (gutabion) und Penicillin gut vertr~glieh.

3. Thrombin und Thrombokinase, ungelSst; werden nach kurzer Zeit resorbiert. Vereinzelt bleiben Fibringerinnsel tiber der Linse iiegen.

4. Penicillin, ungelSst, ergibt merkwfirdigerweise ziemlich lung= enthaltende Corneatrfibungen und die Resorption n immt sehr lunge Zeit in Ansprueti.

5. Rutin krist, bewirkte ziemlieh deutliche Reaktionen und seine Resorption bereitet dem umliegenden Gewebe sichtliche Schwierig- keiten (dies dfirfte d a m i t zusammenhgngen, dab Rutin nur im alkali- schen Milieu 15slich ist und eine gef~il3abdichtende Wirkung besitzt ).

6. Ge!atineschwamm, lyophil getrocknet, ist ebenfMls in der vor- deren Aug<uk~mmer vertrfig]ich.

7. Geiatinesehwamm -t- Thrombin, ~- Thrombokinase, -~ Penicillin wurde dureh die Zus~itze in seiner Resorption etwas verzggert. Ver- einzelt t ra ten Corneatriibungen auf, die aber naeh mehr oder weniger l~nger Zeit reversibel sind.

8. Beim Gelatinesehw~mm -~ Collargol wird der GS resorbiert, aber das Collargol bzw. sedimentiertes Silber bleibt, ohne Reizerscheinungen zu hinterlassen, ~ls punkt~Srmiges Konzentra t im Bereich der Pupille oder der Iris liegen.

9. Gela t inesehwamm@ Rutin (Rutabion) erzeugte nur gering- Ifigige kurzdauernde Corneatriibungen. :Die Resorption geht aber sehr langsam vonstat ten.

En~spreehendes Bildm~terial kann beim Verfasser eingesehen oder angefordert werden.

Ffir tatkr~ftige Unterstiitzung der Arbeit danke ieh meiner technisehen Assi- stentin, Frau G~ANz, bestens.

Literatur. GRoss, A.: Klin. MbL Augenheilk~ 115, 592 (1949) . - HEINSIVS, E.: Klin.

Mbh Augenheilk. 11~, 587 (1949). - - Koc~ F~. E., u. Fm NAVMAN•: M~daus Jahresbericht, Bd. II, S. 60. Radebeul 1939. - - PODLnSCnKA, K., u. I{. DWORZAK: Med: Klin. 19114, 438. - - TO~ALiS, C~I~., et H. R. B6HI~INOER: Arch, d'Ophtalm. Paris 111, 397 (1953). Ref. Dtseh. reed. Wschr. 19~4, 422.

Dr. FnlEDSlCH NAVMA~, l~adebeul I, Nizzastr. 31.