.4us dern Institut fur Anatomie und Physiologie der Haustiere an der Universitat Bonn

Direktor: Prof. Dr. E. Scburmann

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica und eines Antidiabeticurns auf die Nebennieren und die LANGERHANSschen Inseln des Pankreas beim Huhn*)

Von

W. GROTH

Mit 9 Abbildungen

(Eingegangen am 27. ]uni 1960)

In der Literatur ist mehrfach auf eine Beeinflussung des Kohlenhydrat- stoffwechsels durch Antibiotica hingewiesen worden. So wurden u. a. beim Schwein (CATRON, 1954), beim Kalb (VOELKER u. Mitarb. 1955; VANDERSALL u. Mitarb., 1956) und beim Schaf (LEWENBERG u. KOLJAKOWA, 1957) nach Penicillin-, Aureomycin- bzw. Biomycingaben in alimentarer und thera- peutischer Dosis erhohte Blutzuckerwerte gefunden, die mit einer verbesserten Kohlenhydratresorption erklart wurden. Dagegen berichten KIMBEL und Mitarbeiter (1954) uber eine Verschlechterung der Kohlenhydratresorption bei Ratten nach vier- bis 16wochiger Behandlung mit Terramycin. Ferner hat man einen gunstigen Einflui3 gewisser Antibiotica auf den Diabetes mellitus des Menschen feststellen konnen (ITO u. Mitarb., 1952; COHEN u. RACHMILE- WITZ, 1953; MARVELLI, 1953), den COHEN und RACHMILEWITZ auf ein direktes Eingreifen in das endokrine Versagen zuriickfuhren. Der Glykogengehalt der Leber wird nach Untersuchung von EGER (1955) und OZAWA (1956) durch Penicillin- und Aureomycinbehandlung gesteigert. In eigenen fruheren Unter- suchungen (1959) hatte sich ergeben, dai3 beim Huhnerkuken unter dem Einflui3 von Aureomycin und Penicillin u. a. gewisse funktionsbedingte Ver- anderungen im Nebennierenmark eintreten konnen. In der vorliegenden Arbeit werden diese Befunde durch Untersuchung der Pankreasinseln erganzt. Aui3erdem werden die Ergebnisse eines weiteren, kurzfristigen Versuches wiedergegeben

*:) Vorgetragen auf der 9. Tagung der Arbeitsgemeinschaft fur Veterinarpathologen in Munchen am 9. Juni 1960.

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica 703

A. VERSUCHSTIERE UND METHODIK

1. V e r s u c h : Vom 2. Lebenstage an wurde weiblichen Leghornkuken in Gruppe 1 (12 Kiiken) ein optimales Grundfutter, in Gruppe 2 (24 Kuken) ein Zusatz von Aureomycin (LOHMANN), in Gruppe 3 (12 Kuken) ein Zu- satz von Penicillin (BAYER), je 10 mg/kg Grundfutter angeboten. In den letz- t'en 4 Wochen der 13wochigen Versuchsperiade wurde der Halfte der Tiere jeder Gruppe mit dem Trinkwasser Aureomycin in therapeutischer Dosis (120 mg/l, d. s. etwa 18 mg!Tier/Tag) zugefiihrt.

2. V e r s u c h : 4 Gruppen mit je sechs 10 Wochen alten Ka-Line-Hahn- chen. Gruppe 1 : Kontrolle, Gruppe 2 erhielt Chlortetracyclin (Aureomycin) in therapeutischer Dosis mit dem Trinkwasser (120 mg/l, d. s. etwa 11 bis 17 mg/Tier/Tag), Gruppe 3 das in jizierbare Methyltetracycl inpraparat Reverin (HOECHST) in einer Dosis von 10 mg/kg K G pro Tag intramuskular. Als inselstimulierendes Model1 diente der als Antidiabeticum wirksame Sulfo- nylharnstoff Rastinon (HOECHST), der in der 4. Gruppe 4 Tage lang an je 3 Hahnchen in einer Dosis von 250 bzw. 500 mg/kg KG per 0 s appliziert wurde. 10 Stunden nach der letzten Rastinongabe wurde aus der Flugelvene Blut entnommen und der Blutzucker nach HAGEDORN und J E N S E ~ bestimmt. Vier Stunden spater erfolgte die Totung der Tiere durch Dekapitation.

Nach Wagung wurden die Organe fixiert: je eine Nebennierenhalfte in gepufferter Kaliumjodatlosung (Verfahren nach HILLARP und HOKFELT, 1954, 1955, zur Darstellung der noradrenalinproduzierenden Markzellen) und in Orthschem Gemisch, das Pankreas in Bouinschem Gemisch. Farbung der Neben- nierenschnitte mit Hamalaun nach MAYER bzw. mit Weigerts Eisenhiimatoxylin (KLEIN und KRACHT, 1958), Farbung der Pankreasschnitte mit Aldehydfuchsin

Abb. 1. Lokalisation der untersuchten Pankreas-

absmnitte

Abb. 2. Pankreasquerschnitte

nach GOMORI (1950) in der Modifikation nach RUNGE (MULLER, RUNGE und FERNER, 1956). Fur die Nebenniere wurden folgende Werte erniittelt: der mittlere Kerndurchmesser der hellen und dunklen Markzellen sowie der Inter- renalzellen durch Ausmessung von je 200 Kernen, das Verhaltnis der hellen zu den dunklen Zellen durch Auszahlung von 2000 Markzellen und die Inter- renal-Adrenal-Relation durch lineare Bestimmung der beiden Anteile in den Paraffin- und Gefrierschnitten. - Vom Pankreas wurden drei Abschnitte

704 GROTH

untersucht, deren Lokalisation die Abb. 1 zeigt. Planimetrisch wurden die Querschnitte der einzelnen Pankreaslappen bestimmt (Abb. 2), ferner mit dem Mikrometerokular alle Inseln der 3 Querschnitte sowie die Durchmesser von je 300 A- und B-Zellkernen gemessen. Die Werte wurden im faktoriellen Vergleich bzw. varianzanalytisch gepruft und im Duncan-Test verglichen.

B. DIE BEFUNDE

a) A l l g e m e i n e s : Im Nebennierenmark war die Zahl der mit Kaliumjodat gebraunten Markzellen etwa mit der Zahl der nach Chromierung ,, hellen" Zellen identisch; diese Elemente gelten als Bildungs- und Stapelorte des Noradrenalin. Ihr Anteil von etwa 30 % an der Gesamtzahl der Mark- zellen entsprach dem Noradrenalingehalt der Huhnernebenniere, der nach ERANKO (1 957) ein Drittel des Gesamt-Katecholaminbtandes ausmacht. In den jodatpositiven Zellen erschienen auch die Kerne dunkelbraun. In den Gefrierschnitten waren die Kerndurchmesser 1 bis 1,3 p groi3er als in den Paraffinschnitten, wiesen jedoch analoge Groflenanderungen auf. Fur die chromierten Paraffinschnitte ist zur Erreichung einer kontrastreichen Farbung auf eine geringe Schnittdicke (3-5 p) und eine intensive Differenzierung besonderer Wert zu legen. Das Pankreas der Aviden unterscheidet sich von dem der Sauger durch die raumliche Trennung der beiden inkretorischen Kom- ponenteii in A- und B-Zell-Inseln (CLARA, 1924; NAGELSCHMIDT, 1939; OAKBERG, 1949). Wahrend im Querschnitt a die beiden Pankreaslappen meist

Abb. 3. Milzsegment des Pankreas eines 10 Wochen alten Hahnhens. An- haufung groBer A-Zell-Inseln. Farbung na& GOMORI-RUNGE. Opt. VergroB.

80 X

miteinander vereinigt waren, war eine solche parenchymatose Verbindung in den ubrigen Abschnitten (b und c) sehr selten (Abb.2). Das kleine Milz- segment spaltete sich vom dorsalen Lappen ab, war in vielen Fallen noch bindegewebig mit ihm verbunden; auch wenn es sich noch nicht vom dorsalen

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica 705

Tierzahl

Lappen getrennt hatte, war es durch eine Segmentierung und durch die massive Anhaufung von A-Zell-Inseln deutlich markiert. - Der ventrale Lappen enthielt mehr und groRere B-Zell-Inseln als der dorsale. Der durchsthnittliche Anteil des Inselgewebes an den Pankreasquerschnitten schwankte in den

6 1 6 1 1 2 1 1 2 1 6 1 6

T a b e l l e 1 B e f u n d e d e s 1 . V e r s u c h e s (13 W o c h e n a l t e H u h n c h e n )

Antibiotica-Futterung I I ohne I I1 Aureom. I III l’enic.

I I I I I I L - Pankreas A-Zellen x 5,503 5,637 5,538 5,650 5,376 5,578 Kerngrofle p **

PankreasB-Zelien x 5,458 5,619 5,493 5,550 5,489 5,548 Kerngrolb p *+* SX 0,0262 f 0,0252 f 0,0195 f 0,0298 & 0,0309 f 0,0280

ReLLebergewiQt x 1,885 1,837 1,842 1,869 1,760 1,733 g/lOOg KG

**o/+ P <O,Ol

S x f 0,0610 f 0,0437 f 0,0290 + 0,0250 f 0,0550 f 0,0901 - -

-

SF f 0,0700 0,0361 & 0,0424 * 0,0436 f 0,0648 f 0,0538 Wechselwirk. nicht signif.

***o/+ P (0,001 Wechselwirk. nicht signif.

Anzohi &r hellen NN-Markzdkn (% derpomhn plorkzekn) o/+ * *

H Kivqmii rkr A-Zdlm der Pankreasmmh (p) % * * B-Z&&r P a n k d s e l n ( ~ ) %***

K- ckr dunklen NN- M ~ ~ n (Nittelwt mp I Kmt&en. *

Abb. 4. Befunde des 1. Versuches

vier Gruppen zwischen 0,28 und 0,35 %, in dem inselreichen Milzsegment zwischen 1,l und 1,8 %. In diesem Segment konzentrieren sich beim Huhn fast samtliche A-Zell-Inseln (Abb. 3). Auch die wenigen hEer anzutreffenden B-Zell-Inseln waren groi3er als die entsprechenden Komplexe im dorsalen

706 GROTH

Abb. 5. Proliferation von A-Zellen von einer Insel (a) aus ins exkretorische Gewebe. Einige Stellen (b) konnen als Stadien einer direkten Umwandlung von Acinuszellen in A-Zellen (acino-insulare Transformation) gedeutet werden. Pankreas eines 13 Wochen alten Hiihnchens nach vierwochiger Aureomycin- hchandlung ( 1 8 mg/kgKG/Tag). Farbung nach GOMORI-RUNGE. Opt. VergroB.

1000 x

und ventralen Pankreaslappen. Im dorsalen und ventralen Lappen fanden sich nur ganz vereinzelt kleine A-Zell-Jnseln an dem dem Milzsegment zu- gewandten Pol. - Die A-Zell-Inseln waren im Mittel etwa 15 000 bis 18 000 / i n groi3, wahrend der Querschnitt der B-Zell-Inseln mit etwa 3000 p2 nur ein Fiinftel bis ein Sechstel dieser Werte betrug. Die A-Zellen hatten etwa die 1Jfache Grofle der B-Zellen; daraus ergab sich in den A-Zell-Inseln

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica 707

eine lockerere Zellagerung als in den kompakten B-Zell-Inseln. Auch die mitt- leren Kerndurchmesser waren bei den A-Zellen urn 0,04 bis 0,11 p (0,7-2 ”/.) groi3er als bei den B-Zellen. - Ein B-Zellkoniplex hatte in der Regel einen Querschnitt von etwa 50 X 60 p; grol3ere Inseln bestanden aus mehreren solcher kleinen Komplexe. - In den gemischten Inseln, die man am haufig- sten im Milzsegment fand, stieaen die beiden Gewebsarten entweder glatt aneinander oder sie waren ineinander verflochten. In Serienschnitten konnte man verfolgen, wie der Anteil der einen Zellart nach und nach geringer wurde, bis schliefllich eine reinzellige Insel vorlag. In den gemiskten Inseln waren, worauf auch MULLER und Mitarbeiter (1956) bei der Ente hinweisen, die Kerne der A-Zellen kleiner und die a-Granulation gerin- ger als in den reinen In- seln. - Die Streuung der Kerngroflen war in den A-Zell-Inseln hoher als in den B-Zell-Inseln. Die A- Zellkerne hatten oft ein- gebuchtete Forrnen, die an Vorstadien von ami- totishen Teilungen er- innerten.

In den meisten Pan- kreas-Querschnitten wur- den 1 bis 13 Lym- phozytenherdchen und vereinzelt auch kleine Histiozytengranulome an- getroffen. In wenigen Fallen fuhrte die Wuche- rung der lymphatischen Elemente zur Atrophie einzelner Inseln. Zymo- genhofe um die B-Zell- Inseln, wie sie in der Literatur beschrieben wer- den, waren ni&t regel- m~fiig vorhanden, und es konnte kein Zusammen- hang mit dem Funktions- zustand der betreffenden Inseln festgestellt werden. Auf Grund der Flachen- proportionen ergab sich ein Verhaltnis des B-Zell-Gewebes ziim A-Zell- Gewebe von etwa 1,16 : I. Bei den meisten Saugern betragt dlas Zahlen- verhaltnis der beiden Zellarten 4 : I . Dieser Unterschied spiegelt sich auch im Glucagongehalt des Pankreas, der nach VUYLSTEKE und DZJ DUVE (1953) beim Huhn sechsmal so hoch ist wie beim Sauger.

b) I m e r s t e n V e r s u c h (Tab. 1, Abb. 4) schwankten die Durch- schnittswerte fur die Inseldichte und Inselgroae unregelmaaig in weiten Grenzen. In allen drei Futterungsgruppen waren nach Ciabe therapeutischer

Abb. 6. Neubildung von A-Zellen (a) und B-Zellen im Pankreas eines weiblichen, 13 Wochen alten Huhn- &ens nach vierwochiger Aureomycinbehandlung (18 mg/ kg KG/Tag). Farbung nach GOMORI-RUIVGE. Opt.

VergroB. 1000 x

708 G R O ~ H

rierzahl 1 1 6 1 6 6

T a b e l l e 2 B e f u n d e d e s 2. V e r s u c h e s (10 W o c h e n a l t e H a h n c h e n )

6

1. Relat. Gewicht

- Korpergewichtszunahme g x 4- 44,O

- mg/100g KG x 14,541

22,405 ( s x f 0,8499

- I f f arc. sin.

- x f 0,01447

log GZ-Iog GI { 5;; f 0,006358

- x 33,257 Markzellen

Anzahl ?6 d. i arc. sin. { - Qes. M.-Zellen sx f 2,2659

5. Helle Markzellen KerngroBe (p)

6. Dunkle Markzellen KerngroBe (p)

P a n k r e a s 1. absol. Gewicht

g

2. Relat. Gewih: mg/lOO g KG

3. Grof3e der 3 Pankreas- Qgenchnitte (mm2)

4. Grofle der B-Inseln i. dors. u. ventr. Pank.-Lappen (p2)

5. B-Insel-Zahl pro cm2 Pankreas-Qerschnitt

- x 4,415

sx & 0,0959 - - x 4,373 -

Sx f 0,0510

x 3,965 Sx f 0,2191

x 314,O Sx f 15,62

x 81,57

- - - - - - Sx f 6,44 - x 3121

Sx f 245,6

x 60,l

- - - Sx f 8,8

+ 41,3 + 0,01432

0,005382

2,816 0,1074

177,25 2,2486

- + 0,02345

17,146 24,462

+ 0,9295

59,27 & 1,425

4,278 i 0,0918

31,325 34,035

i 2,6096

4,593 - + 0,1020

4,417 f 0,0922

3,630 rf: 0,1303

287,7 & 12,56

86,57

f 5,05

2651 f 151,l

64,5

i 4,6

+ 12,2 + 0,00335 f 0,007267

2,843 & 0,0912

173,35 2,2389

f 0,02710

14,169 22,115

f 0,8399

57,75 f 1,449

4,390 f 0,1027

26,612 31,057

f 1,5997

4,495 f 0,0990

4,447 f 0,0922

3,872 f 0,2430

310,2 & 18,71

87,42

i 9,19

f 220,o

57,9

f 3,2

3092

- 6,O -0,00178 f 0,003589

2,914 & 0,0682

227,ll 2,3562

-+ 0,01844

15,100 22,870

f 0,5408

59,58 f 1,685

4,378 f 0,0616

35,455 36,543

-+ 1,3221

4,512 f 0,0831

4,703"" f 0,0854

3,838 f 0,2168

315,6 f 11,85

78,45

f 4,82

3092 f 188,9

63,5

-t 4 9

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica 709

a) Gesamt- Qgerschnitt

b) Milz- Segment

F o r t s e t z u n g T a b e l l e 2

A-Ins. B-Ins.

A-Ins. B-Ins.

0,902 - + 0,1640

5,598 f 0,0263

5,553 f. 0,0256

0,1638 0,1910

1,5157 0,2957

0,642 & 0,1849

5,710') & 0,0395

5,6102) & 0,0215

0,1228 0,1923

1,1489 0,3261

0,580 5 0,1411

5,748" & 0,0294

5,666"" & 0,0179

0,1425 0,1988

1,2893 0,4490

0,412 It 0,1456

5,762** -- -- 0,0418

5,653>+ -- _ _ 0,0181

0,0801 0,2014

0,8492 0,2712

* signifik. P <0,05 *+ signifik. P <O,Ol

I) P = 0,063 %) P = 0,066

Aureomycindosen die Kerne sowohl der glucagonbildenden A-Zellen als auch der insulinprcrduzierenden B-Zellen signifikant hypertrophiert. Eine Ver- ringerung der B-Granulation wurde als Folge der Aureomycinbehandlung bei den antibioticafrei ernahrten Kuken, bei den ubrigen behandelten Gruppen nur in einzelnen Inseln festgestellt. - Das A-Zellgewebe zeigte die Tendenz zur Bildung neuer Inseln. Die Abb. 5 zeigt solche Stadien, die von den Unter- suchern unterschiedlich entweder als acino-insulare Transformation (BANDER u. Mitarb., 1957; weitere Literatur bei KRACHT, 1958) oder als Proliferation der A-Zellen unter Verdrangung des exkretorischen Gewebes (CREUTZFELDT, 1958) gedeutet werden. Die Neubildung von B-Zellen nahm ihreri Ausgang von kleinen Gangepithelsprossen, doch bekam man auch Bilder zu Gesicht, in denen ein direkter Obergang von Azinuszelkn in B-Zellen vorzuliegen schien (Abb. 6).

c ) I m 2. V t: r s u c h (Tab. 2, Abb. 7) zeigten die mit Rastinon behan- delten Hahnchen vom 2. Tage an ein gestortes Allgemeinbefinden,. gekenn- zeichnet durch Apathie, Schwache, Appetitmangel. Das Korpergewicht sank in dieser Gruppe wahrend des viertagigen Versuches ab; a u k bei den Hahn- chen der Reveringruppe waren die Korpergewichtszunahmen im Vergleich zu den Tieren der Kontroll- und der Aureomycingruppe reduziert. Das relative Leber- und Nebennierengewicht, ferner der Interrenalanteil am Drusenquer- schnitt, die KerngroGe der Interrenalzellen und der hellen Markzel len sowie deren Anzahl wurden durch die drei Behandlungsarten nicht signifikant be- einflui3t. - Bei den rastinonbehandelten Hahnchen war eine ausgepragte Hypertrophie der Kerne der dunklen, Adrenalin produzierenden Neben- nieren-Markzellen zu konstatieren, die sich in einer Rechrsverschiebung der KerngroGenverteilungskurve auGerte. Die KernvergroGerung in den beiden

710 GROTH

:s $ 3 3 % mif fiere Kerngro& inp s ?

tlntibioticagruppen war nicht signifikant. - Fur das relative Pankreas- gewicht ergaben sich keine Gruppenunterschiede. Die A: B-Relation war in den drei Versuchsgruppen geringer als in der Kontrollgruppe, doch konnten die Unterschiede wegen der hohen Streuungen nicht statistisch gesichert werden. Ein signifikanter Anstieg der Kerngrofle sowohl der A- als auch der B-Zellen war nach den Methyltetracyclin-Injektionen und nach der Rastinonappli- kation eingetreten. Beide Zellarten hatten auch in der Aureomycingruppe im Durchschnitt vergroflerte Kerne, jedoch lagen die Differenzen etwas aui3er- halb der Signifikanzgrenze von 5 '/.. Die Insulinzellen waren bei den Hahn- chen der Aureomycin- und der Rastinongruppe partiell degranuliert, wobei die normalerweise am capillarseitigen Zellpol vorliegende Konzentration der B-Granula verschwand und eine gleichmaflige Verteilung der Kornchen im Zellplasma eintrat (Abb. 8 und 9). Besonders in den Drusen der mit dem Sulfonylharnstoff behandelten Tiere zeigte sich in erhohtem Mafle eine Neu- bildung von A- und B-Zell-Inseln. Vermehrt traten in den B-Zell-Inseln extrem grofle Zellkerne auf mit Durchmessern bis zu 12 ,u. Auch waren haufig die Kernkorperchen auffallig geschwollen. Als unerwarteter Befund ergab sich fur die mit dem Antidiabeticum behandelten Hahnchen nicht ein Abfall, sondern ein signifikanter Anstieg der Blutzuckerwerte. In den beiden Anti- biotikagruppen lag der Glucosespiegel im Streubereich der Kontrollen.

A - Zelen der Pankreasinseh (Glukagan)

B-Zellen der Pankreasinsdn (Insuh)

Blutzucker 1h mg%

+ I

I

@ sfofisfisch oesikherte DitXerenz zum der Kontrdyrupe

Vers. r / sO

B I I

I I I I I I I I I I

Kon frolle A ureomycin

Rbb. 7. Befunde des 2. Versuches

Untersuchungen iiber die Wirkung einiger Antibiotic a

Abb. 8. Aktivierte B-Zell-Insel, Hahnchen, 10 Wochen, nach viertagiger Be- handlung mit Aureomycin (1 1-17 mg/kg KG/Tag per 0s). Partielle Degranula- tion, fehlende polare Konzentration der p-Granula im Capillarbereich. Far-

bung nach GOMORI-RUNGE. Opt. Vergro8. 400X

Abb. 9. Aktivierte B-Zell-Insel, Hahnchen, 10 Wochen, nach viertagiger Be- handlung mit Rastinon (500 mg/kg KG/Tag per 0s). Partielle Degranulation, fehlende polare Konzentration der p-Granula im Capillarbereich (a); Kern- hypertrophie (c), vergronerte Kernkorperchen (b). Farbung nach GOMCIRI-

RUNGE. Opt. Vergro8. 1OOOX

711

712 GROTH

C. DISKUSSION Zur Beurteilung des Funktionszustandes der Inseln sind offenbar, worauf

auch KRACHT (1958) hinweist, die Kerngroi3e und der Granulierungsgrad der Inselzellen der zuverlassigste Mai3stab. Dagegen ergaben sich fur die Inseldichte und fur den Flachenanteil der Inseln am Pankreasquerschnitt so hohe Streuungen, dai3 diesen Befunden kein Aussagewert zukommt. - Die Ermittlung der A-B-Relation ist bei den Aviden wegen der Konzentration der A-Zellen im Milzsegment mit groi3eren Fehlerquellen behaftet als bei den Saugern, bei denen die Verteilung der beiden Zellarten in der ganzen Druse relativ gleichmai3ig ist (KRACHT, 1958).

Die in beiden Versuchen beobachtete Aktivierung des A- und B-Zell- systems der Bauchspeicheldriise nach hohen Chlortetracyclin- bzw. Methyl- tetracyclingaben bestatigen die Literaturberichte iiber eine Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels durch Antibiotica. Dai3 die (nur im 2. Versuch ermittelten) Blutzuckerwerte nicht signifikant verandert waren, durfte auf den ausgleichenden Einflui3 der Regulationsorgane zuruckzufiihren sein. O b der Funktionssteigerung der antagonistischen Inselkomponenten primar eine gesteigerte Kohlenhydratresorption zugrunde liegt oder ob es sich um eine direkte B-Zell-stimulierende Wirkung der Antibiotica handelt, worauf die in der Literatur berichtete gunstige Wirkung auf den Diabetes mellitus des Menschen hinweisen konnte, oder ob der Angriffspunkt an anderen Stellen des Kohlenhydratstoffwechsels liegt, bleibt offen. - In der Nebenniere hatte im 2. Versuch die Antibioticabehandlung keine deutlichen Veranderun- gen hervorgerufen. Wie fruher (1959) berichtet wurde, war im 1. Versuch nach Aureomycinbehandlung eine signifikante Erhohung des Anteiles der noradrenalinproduzierenden hellen Zellen an der Gesamtzahl der Markzellen und, in Obereinstimmung mit den Befunden von BLAICH und FIENE (1952), eine partielle Entgranulierung der Adrenalinzellen eingetreten. Die mit alimentarer Penicillindosis gefiitterten Tiere, und zwar sowohl die unbe- handelte als auch die zusatzlich mit Aureomycin behandelte Gruppe, hatten vergroi3erte Adrenalinzellkerne. - Fur die paradoxe Blutzuckersteigerung auf die Applikation des Sulfonylharnstoffes hin gibt es folgende Erklfrung: Die Aviden verfiigen uber ein aui3erst wirksames hyperglykamisierendes Regulationsorgan in Form des umfangreichen glucagonproduzierenden A-Zell- gewebes. Blutzuckersenkungen, wie sie als Primareffekt hochdosierter, die B-Zellen stimulierender Sulfonylharnstoffe eintreten, rufen eine gegenregula- torische Aktivierung des A-Zellgewebes hervor; bei abrupter Senkung des Glucosespiegels reagiert aui3erdem schlagartig das Nebennierenmark mit einer erhohten Adrenalinproduktion (DUNER, 1954), die in Form einer Kernhyper- trophie der dunklen Markzellen im vorliegenden Falle nachgewiesen wurde. Eine Degranulation der Adrenalinzellen, wie sie BANDER (1 959) bei Kaninchen und hlausen 1h bis 4 Stunden nach Rastinonapplikation sah, trat nicht deut- lich in Erscheinung. Moglicherweise war sie 14 Stunden nach der Behandlung bereits abgeklungen; denn auch in BANDERS Versuchen war nach 24 Stunden der Granulagehalt der Zellen wieder kompletiert. Zum Zeitpunkt der Unter- suchung hatte offenbar der Blutzuckerspiegel nach einem initialen Abfall infolge der Gegenregulation hyperglykamische Werte erreicht, auf die wahr- scheinlich anschliei3end ein erneuter Abfall gefolgt ware.

Zusammenfassung

In 2 Versuchen mit insgesamt 72 weiblichen Kuken bzw. Hahnchen wurde der Einflui3 einiger Antibiotica und ,cines Antidiabeticums auf die

Untersuchungen uber die Wirkung einiger Antibiotica 713

Pankreasinseln und die Nebennieren untersucht. Sowohl kurzfristige als auch langdauernde perorale Applikation therapeutischer Dosen von Chlortetra- cyclin und 4tagige intramuskulare Injektion von Methyltetracyclin stimu- lierten signifikant das Pankreasinselsystem, und zwar sowohl diee blutzucker- senkende als auch die hyperglykamisierende Komponente. Das Verhalten des Nebennierenmarks war uneinheitlich, deutete aber ebenfalls auf eine Intervention der Antibiotica hin. Der Blutzuckerspiegel (2. Versuch) blieb dabei konstant. Langdauernde Futterung mit alimentaren Penicillin- und Aureomycindosen hatte keinen signifikanten Effekt auf das Inselgewebe. - Eine zum Vergleich mit dem Antidiabeticum Rastinon behandelte Hahnchen- gruppe wies ebenfalls stark aktivierte Inseln auf, dariiber hinaus war eine Stimulieruiig der adrenalinproduzierenden Nebennierenmarkzellen eingetreten. Die Blutzuckerwerte hatten in dieser Gruppe zum Zeitpunkt der Untersuchung erhohte Werte erreicht, die auf die gegenregulatorische Funktion des A-Zell- systems und des Adrenalins zuruckgefuhrt werden.

Summary Studies on the action of some antibiotics and an antidiabetic drug on the adrenals

and Langerhans islets of the pancreas in the fowl

In two experiments with a total of 72 chicks the author studied the effect of some antibiotics and an antidiabetic agent on the islets of Langerhans and adrenals. Short or prolonged oral therapeutic doses of chlortetracy cline and 4-day intramuscular injection of methyltetracycline stimulated the pancreatic islets significantly, affecting both the hypo- and the hyperglycaemic com- ponents. The behaviour of the adrenal medulla was varied but seemed also to be affected by the antibiotics. The blood sugar level (second experiment) remained constant. Prolonged dosage with penicillin and aureomycin (of low level) had no significant effect on the islet tissue. For comparison, a group of male chicks treated with the antidiabetic drug Rastinon showed similarly markedly active islets and stimulation of the adrenalin - producing cells of the medulla. The blood sugar level in this group was high, whidz is attributed by the author to the regulatory function of the A cells and adrenalin.

Resume Recherches sur I’action de quelques antibiotiques et d‘un midicament

antidiabitique sur les surrhales et les ilots de Langerhans chez la poule

Dam deux essais effectues sur un total de 72 poussins mlles et femelles l’auteur ktudia I’influence de quelques antibiotiques et d’un mkdicanient anti- diabetique sur les ilots de Langerhans et k s surrknales. L’applicatiion brkve ou prolongke per 0 s de doses thkrapeutiques de chlortktracycline et I ’injection intramusculaire de mkthyltktracycline pendant 4 jours eurent urie action stimulante significative sur le sysdme insulaire du pancreas et cela ;aussi bien sur les cellules A que sur les cellules B. Le comportement de la medullaire des surrknales ktait inconstant, mais semblait montrer kgalement une influence des antibiotiques. Le taux du glucose sanguin (2e essai) resta constant. L’administration prolongke de pknicilline et d’aurkomycine dans les aliments n’eut aucun effet significatif sur le tissu insulaire. Un groupe de jeiines coqs traitks par comparaison avec le mkdicament antidiabktique Rastinon montra kgalement des dots fortement activks, mais en outre on pouvait dkceler une

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stimulation des cellules medullaires produisant l’adrenaline. Les taux de glucose sanguin etaient augment& au moment de l’examen. L’auteur attribue cette augmentation A la fonction rkgulatrice du sysdme cellulaire A et de l’adrknaline.

Resumen

Investigaciones acerca de la accibn de algunos antibi6ticos y de un antidiabetico sobre 10s adrenes y las cklulas de Langerhans en la gallina

En dos experimentos con un total de 72 pollitos y pollitas, se estudi6 la influencia de algunos antibi6ticos y de un antidiabktico sobre las insulas pancrehticas y las gllndulas anterrennales. Tanto la administraci6n peroral breve como la duradera de dosis terapkuticas de clortetraciclina y la inyecci6n intramuscular durante 4 dias, estimula de forma significativa el sistema de insulas pancrehticas, activando tanto la componente hipoglucemiante como la hiperglucemiante. El comportamiento de la medula adrenal era desigual, per0 seiialaba igualmente hacia la intervenci6n de 10s antibdticos. Con ello, el nivel gluckmico (segundo ensayo) permanecia constante. La administraci6n prolongada de dosis alimenticias de penicilina y aureomicina no presentaba ning6n efecto significativo sobre el tejido insular. - Un’ grupo de pollitos, tratado para fines comparativos con el anidiabetico Rastinon, tambikn mostraba insulas fuertemente activadas, registrindose ademls un estimulo de las cklulas adrenalindgenas de la medula anterrenal. En el momento de la investigadn, en este grupo 10s valores gluckmicos habian alcanzado cifras elevadas, que se atribuyen a la funci6n antirregulatoria del sistema celular-A y de la adrenalina.

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Anschrift des Verfassers: Privatdozent Dr. W. Groth, Bonn, Katzenburgweg 7-9.