Aus der II. Medizinischen Universitiitsklinik der CharitY, Berlin. (Direktor: Prof. G. v. Bergmann.)

U n t e r s u c h u n g e n fiber die W i r k u n g e in iger P h a r m a k a auf den Gallenflufl.

Von

Priwtdozent Dr. Heinz Kalk und Dr. Branisteanu Oberarzt der Klinik. Assistent tier Univ.-Klinik in Jassy

(Rum~nien).

(Eingegangen am 3. V. 1932.)

Die Frage des Einflusses der Gifte des autonomen Systems auf die Gallenabsonderung ist his jetzt in der medizinischen Literatur vielfaeh erSrtert worden. Diese Frage ist besonders deshalb wichtig, weft wir ja versuchen, mit den verschiedensten Pharmaka gegen die Krankheiten der Leber und Gallenblase therapeutiseh vorzugehen. In der vorliegenden Arbeit haben wir uns vorgenommen, die Wirkung vor allem des At ro - pins, P i loka rp ins , nebenbei aueh die des H y p o p h y s i n s mit oder ohne Dechol in in Tierversuchen zu untersuchen. -~Jhnliehe Versuche sind zwar bereits schon durchgeftihrt worden, trotzdem schien uns eine Wiederholung wichtig, weil die bisher erzielten Resultate keineswegs ein- deutig sin& Zum Tell hat das seinen Grund darin, dab in den friiheren Versuchen motorische Funktion der extrahepatischen Gallenwege, d, h. Cholekinese und sek~etorische Funktion der Leber, d. h. Cholerese nicht genau genug auseinandergehalten worden sind. Erst Brugsch u. t to r - s ters 1 haben auf die Notwendigkeit der Trennung beider Vorg~nge, die frtiher unter dem Namen ,,Cholagoga" zusammengefaBt w~den, hin- gewiesen.

DaB wit gerade noch einmal Versuche mit A t rop in und P i l oka rp i n aufnahmen, hat noch seinen besonderen Grund. Kalke hatte kiirzlich gezeigt, dab bei der Wirkung yon Atropin und Pilokarpin auf die )/[agen-

1 Brugsch u. Horsters: Klin. Wschr. 2, 1538 (1923). Kalk: Ebend~ 11, 270 (1932).

556 H. K~K und B ~ s ~ u :

sela'etion eine verschiedene Beeinflussung der einzelnen Faktoren der Se- kretion stattfindet, dal~ Atropin z.B. die wi~sserige Sekretion starker hemmt als die $alzsiiuresekretion, so dal~ also letzthin ein Konzentrations- anstieg der Siiure zustande kommt, unct dal~ Pilokarpin gerade umgekehrt wirkt. Es war zu erwarten, da~ ~hnliches sieh bei der Gallensekretion wiirde naehweisen lassen, dal~ auch dabei eine Versehiebung des Verhi~lt- hisses zwischen Flfissigkeitsausscheidung und der Ausseheidung fester Substanzen dutch die Pharmaka in verschiedener Richtung mSglich sein wtirde.

Wit geben im folgenden eine kurze Ubersicht fiber die bisherige Literatur,.

lfrsprfinglich ist behauptet worden, dai~ auf der Bahn des autonomen 5Tervensystems die Leberausseheidung nieht beeinfluitt werden kann (Pf 1 tig e r, Heidenhainl) , weil gerade in der Leber keine autonomen ~ervenze]len ent- deckt werden konnten. Doeh die weiteren Untersuchungen haben gezeigt, dal~ man - - sei es dutch elektrische Splanehnikus- oder Vagusreizungen, sei es dutch Durchsehneiden des selbst~ndigen ~ervensystems (Watanabe , Eiger, Lieh- t enbe l t u, Ki r i t a u. Kenzaburo 3) --eine Beeinflussung der Gallenabsonde- rung erzielen kann, so dal3 man an einer Beeinflussung der Gallensekretion veto autonomen ~ervensys~em aus nicht zwei~eln kann.

Die versehiedenen Gifte des autonomen 5Tervensystems, vor allen Dingen Atropin bzw. Papaverin, Pilokarpin, Adrenalin usw. haben in den mann~g- faltigen Tierversuehen abweiehende Resultate ergeben.

Brugseh und I-iorsters glauben kaum an eine wesentliehe Wirknng dieser Pharmaka auf die Gallenabsonderung. Ihrer Ansieht naeh vermindert Atropin den GallenabfiuI~ bei einem vermehrten Bilirubingehalt und bei einem unge~hr konstanten Trockenrfiekstand. Kalk u. SehSndube a sahen bei ihren Versuehen fiber die Beeinflussung der Gallenblasenenfleerung am Men- sehen mit der Duodenalsonde nach Atropin h~ufig eine vSllige Hemmung des Gallentlusses. A da e hi 5 glaubt, dal~ Pilokarpin ebenso wie an@re Parasymathi- kus-Reizmittel (Azetyleholin, Kalium) keinen Einllu~ auf die Gallenabsonde- rung habe, Atropin diese abet verzSgere. Pr~vost 5 erkennt dem ~uskarin bzw. dem Pilokarpin eine gallentreibende Wirkung zu. 5Teubauer 5 ~and bei seinen Kaninchenversuehen, dal~ t'ilokarpin ein die Gallenabsonderung an- regendes ~s war, Atropin abet ohne jeden Einflul3 blieb. Lebe rmann 6 ist der Ansieht, dal~ Atropin, 1)apaverin, Skopolamin eine hemmende Wirkung aui die Cholerese haben und Pilokarpin, Physostigmin die Gallenabs(>nderung

1 Zit. nach Elopinger u. Elek. in Bethe, v. Bergmann, Embden, Ellingers ttandbuch der normalen und pathologischen Physiologie 3 (1927).

2 Zit. nach Koehmann: Ebenda S. 1441if. s Kirita u. Kenzaburo: Jap. J. Gastroenterol. 2, 41 (1930).

Kalk m SchSndube: Z. exper. ~ed. 53, 461 (1926). 5 Zit. nach Koehmann: a. a. O. 6 Lebermann: Z. kiln. Med. 2, 1771 (1926).

Untersuehungen fiber die Wirkung einiger Pharmaka auf den Gallenflul3. 557

vermehren. ,,Allerdings ist Pilokarpin in der erforderlichen Dosis zu giftig." W i n o g r a d o w 1, der die Wirkung des Atropins bei Hunden mit Gallenfistel, die eben gefressen hatten und bei denen eine reichliehe Ga]lenabsonderung vor- handen war, untersuehte, bemerkte eine Hemmung des Gallenabflusses inner- halb yon 35--40 5finuten. Dagegen hgtte Atropin nach R u t h e r f o r d t , Afa - n a s i e w und MiillerS, wie yon diesem Verfasser erwghnt, keine Wirkung auf die Gallenabsonderung. Grebe s fand bei Untersuehungen mit der Duodenal- sonde am lVfenschen eine hemmende Wirkung des Mropins auf den Gallen- fluff. 0 k a m u r a 4 stellte naeh Atropin am Hund eil)e verringerte Galle~- menge mit einem verminderten Gallens~uregehalt fest. Pilokarpin soil ohne Einflu6 sein. T a k a h a s h i 5 dagegen sah im akuten Versuch bei Kaninehen, dag Pilokarpin hemmend auf die Gallenabscheidung wirkte, aber da~ die ttem- mung nut kurze Zeit dauerte. Saiki S a n e t a s h i G verfolgte bei mit Atroloin und Pilokarpin injizierten Kaninehen mit Gallenfisteln die Ausseheidnng intra- venOs injizierten Bilirubins. Er land naeh Atropin eine verminderte Gallen- menge mit einem Anstieg der Bilirubinkonzentration. Naeh Pilokarpin war die Ga]lenmenge welt geringer, aber die Bilirubinkonzentration in der Galle war erstaunlieh hock

Die Wirkung der H y p o p h y s e n - H i n t e r l a p l o e n i o r ~ p a r a t e auf die Cholerese sind vor allem, naehdem K a l k u. SehOndube 7 die eholekinetische Wirkung dieser Substanzen naehgewiesen batten und sie therapeutiseh aus- zuwerten bestrebt waren, wiederholt untersueht worden.

B a l t ~ e 6 a n u u. Nieo leseo s finden naeh Pituitrin und Adrenalin eine tIemmung der Sekretion mit einer Vermehru.ng der Konzentration. T a k a h a s hi 9 sah im akuten Kaninehenversueh naeh IIypophysenextrakt ebenfalls I-Iemmung. Naeh Ot~abrol u. ~ a x i m i n 1~ die in akuten Versuehen an ttunden experi- mentiert haben, hat Pituitrin keinen Einflut3 auf die Gallenabsonderung. Er b s e n u/D a In m 11 die aueh in akuten Versuehen mit Kaninehen und Hunden experimentiert haben, fanden naeh Pituitrineinspritzungen keine Wirkung auf den Gallenabflul~.

Am wiehtigsten sind ffir diese Fragen die Arbeiten yon A d l e r s b e r g , zusammen mit E. N e u b a u e r 12 und J. I . N o o t h o v e n van Goor 18, die ge- zeigt haben, dag Hypophysen-Hinterlappenpr~parate den Ga]lenabflu6 hem-

i Winogradow: Arch. f. exper. Path. 126, 17 (1927). 2 Zit. naeh Koehmann: a. a. O. 3 Grebe: Z. klin. Med. 115, 446 (1931).

Okamura, Teiji: Arbei~ tier Medizinisehen Universit~it Okajama 1, 400 (1929). Ref. in Kongregzbl. inn. Med. 56, 551 (1930).

5 Takahashi: J. of orient, l~fed. 12 (1930). 6 Sanetashi , Saiki: Jap. J. Gastroenterol. 3 (1931). 7 Kalk u. Sch6ndube: KILn. Wschr. 1924, Nr47. 8 Baltae6anu u. Nicoleseo: Arch. des Mal. Appar. digest. 21, 182 (1931). 9 Takahashi : a. a. O.

~o Chabrol u. l~aximin: Presse m6d. 1, 666 (1929). 11 Erbsen u. Damm: Z. exper. ~{ed. 55 (1927). 1~ Adlersberg u. Neubauer: Arch. f. exper. Path. 117 (1926). la Adlersberg u. Noothoven van Goor: Ebenda i34 (1928).

558 H. I~ALK und BnA~ISTE~U :

men, einen Anstieg des Bilirubins und des spezifischen Gewichts hervorrufen und die Oberfl~chenspannung der Galle herabsetzen. Dieser Effekt zeigte sich auch dann, wenn vorher durch ein aktives Cholereticum (Decholin) eine grol~e Gallenabsonderung erzielt worden ist.

t2ber die Wirkung des d e h y d r o c h o l s a u r e n ~ a t r i u m s , des Decho- lins ist man sich vOllig im klaren: Zahlreiche Autoren haben Tierversuche und klinisch beobachtete Tatsachen verSffentlicht, die die starke Anregung der Cholerese zeigen, die mit diesem Pr~parat zu erzielen ist (Adlersberg u. 5~eu- bauer , Noo thoven van Goor ~, Ruszn iak 2, D ticker 3, Gi l ler t 4, Leber - mann, Chabrol u. Maximin usw.). Die Wirkung ist freilich, vor allem bei intravenSser Verabreichusg kurzdauernd, bei vermehrter Fltissigkeitsausschei- dung finder dabei eine Verminderung der Konzentration der abgesctfiedene~ Stoffe statt (Adlersberg, ~Noothoven van Goor).

Wir haben die Versuche mit Decholin und auch mit Hypophysin gleichsam nut zum Zwecke des Vergleiches und der Kombination mit Atropin- und Pilo- karpinversuchen durchge~iihrt.

])Iethode.

Unsere Versuche sind an drei t~unden durchgeftihrt worden, die wir mit Hund A (13 kg), B (13,5 kg) und C (13,5 kg) bezeichnen wollen. Wir haben den ~unden eine Gal lenf i s te l mit C h o l e d o c h u s u n t e r b i n d u n g angelegt und die Tiere ungef~hr 6 Tage zur Wundheilung in Ruhe gelassen. Die I-Iunde bekamen das tibliche Futter, sie konnten die ablaufende Galle auflecken. Die Versuche begannen frfihmorgens, die Hunde waren ntichtern ins Gestell ge- bracht worden.

Zuerst wttrde die im Laufe 1 Stunde abfliefiende Galle im ganzen ge- sammelt, nachher wurde sie alle 15 ~inuten entnommen. ~Nach 13/a Stunden injizierten wit dann intraveniis 5 ccm 20~o Decholin, nach weiteren 11/2 Stunden Atropin, Hypophysin oder Pilokarpin. In anderen Versuchen haben wit Decholin mit einer yon den anderen Substanzen zusammengegeben. Schlie~lich unter- suchten wit in einigen Versuchen die Wirkung des Atropins, Pilokarpins und des Hypophysins auf die Gallensekretion, die bei ntichternen ~unden zu er- zielen war, ohne dal~ eine Decholininjektion vorausgegangen war.

In den 15-~inuten-Gallenportionen bestimmten wit dana genau die Menge, den B i l i r ub ingeha l t und den T rocken r i i cks t and , wie aus unseren Tabellen zu ersehen ist.

Der Trockenrtickstand wurde so erhalten, dal~ wit eine bestimmte Menge Galle in einem Wiegegli~schen im Exsikkator wiihrend 24 Stunden austrocknen liel~en. Die Bilirubinbestimmung wurde nach der Ki jmans van den Berg- schen Methode mit verdiinnter Galle durchgeftihrt. Die mit dieser ~Iethode am Hund erhaltenen Werte erscheinen auffallend hoch. Werte in dieser HShe haben

1 Adlersberg u. Noothoven van Goor: Arch. f. exper. Path. i34 (1928) und Verb. dtsch. Ges. inn. Med. 40. Kongrefi 1928, S. 401.

Ruszniak: Z. exper. Meal. 57, 537 (1927). a Diicker: Mfinch. reed. Wschr. 1926, Nr 42. 4 Gillert: Z. exper. Med. 52 (1926).

Untersuehungen fiber die Wirkmlg einiger Pharmaka auf den GallenfluiL 559

Mr beim Menschen in der Lebergalle hie erzidt. Offenbar ergibt die Methode ftir die Hundegalle zu hohe Werte; die vergleichsweise in einigen Versuchen aul]erdem angewandte FSrstersche Methode tibrigens auch. Ftir unsere Er- gebnisse ist das gleiehgtiltig, da wit ja nieht die absolute HShe der Werte, sondern lediglieh die gegenseitige Versehiebung feststellen wollen und in allen Versuchen die gleiche Methode angewandt ist. Vielleieht wird auch bei der ve~wandten Methode der Gallenfistel die Lebergalle bei dem Durchgang dutch die Gallenblase bereits etwas eingediekt (S t ranskyl ) .

V e r s u c h s e r g e b n i s s e .

Aus den folgenden Versuchsprotokollen 1, 2 und 3 ist die eindeutige

e r r e g e n d e W i r k u n g des D e c h o l i n s auf den GallenfluB zu ersehen. Die vermehrte Gallenabsonderung beginnt in der ersten 1/4 Stun@ und

erreicht nach 1/2--a/4 Stun@ ihren HShepunkt nnd nimmt dann allm~h- lich ab. Gleichzeitig mi t der vermehrten Gallenabsonde~'ung f in den wi r

e ine V e r m i n d e r u n g des B i l i r u b i n g e h a l t e s u n d des T r o c k e n -

r t t c k s t a n d e s , a l so e ine V e r d i i n n u n g der Gal le . Dies sind also Ergebnisse, wie sie A d l e r s b e r g u. N o o t h o v e n ebenfalls gesehen haben.

Versuch 1.

25. I. 1932. Hund A. 9 a 00' ins Gestell gebracht.

Zeit ~enge in ccm Bilirubingehalt [ Rfickstand

10 ~ 00' 10 ~ 15' 10 h 30' 10 h 45' 10 h 45' 11 h 00' 11h 15' 11 ~ 30' 11 ~a 45' 12 ~ 00' 12 h 15' 12 h 15' 12 h 30 r 12 h 45' 1 h 00' 1 h 15' 1 h 30' I h 45'

4,0 2,0 1,8 1,6

[ 94,6

- j 94,6 ] - - i

5 ccm Decholin intraveniis

4,07

2 ~ 8 - - I - -

5,2 46,1 I 2,99 5,0 ! - - 4,4 - ! -- 4,2 - - i -- 4,2 [ - - [ --

0,5 mg Atropin intravenSs

121,5

159,0

2,2 1,4 1,0 0,9 0,7 0,5

b

4,47

5,60

Die Versuche 1- -6 sind unternommen, um die W i r k u n g des A f r o - p i n s zu kliiren.

1 Stransky: Biochem. Z. 155, 256 (1925) und Z. exper. Med. 66, 73 (1929).

560 H. KA~K und BaA~ISTSA~U:

V e r s u c h 2.

8. I I . 1932. H u M B. 8 h 40' ins Gestell gebracht .

Z e i t M e n g e i n e c r u I B i l k u b i n g e h a l t R i i c k s t a n d

9 2 40' 9 h 55'

10 h 10' 10 h 25' 10 h 25' 10 h 40' 10 h 55' 11 h 10' 11 h 25' 11 h 40' 112 55' 11 h 55 r 12 ~ 10' 12 h 25 r 12 2 40 t 121~ 55' I h 10' I h 25'

1,2 0,6 0,6 0,4

3i0 8,0 7,5 6,2 4,8 4,6

3,0 2,0 1,6 1,5 1,0 0,5

1O. I I . 1932. H u M

I 237,0 i 135,0 I 135,0 !

I 135,0 5 cam Decholin intraveniis

100,0 59,0 50,6 i 55,5 i 61,5 ! 65,2 I

1 mg Atropin intravenSs 78,0 90,9

105,0 126,0 136,5 136,5

V e r s u c h 3.

B. 8 h 30' ins Gestell gebracht .

5,73 5,68 5,70 5,66

3,14 3,06 3,13 3,18 3,14 3,08

3,53 3,61 3,84 4,13 4,71

Zeit ~enge in ccm I Bilirubingehalt t~iickstand

9 h 30' 9 h 45'

10 h 00' 10 h 00' 10 h 15' 10 h 30' 10 2 45' 112 00' 11 ~ 15' 112 30 r 112 30' 11 h 45 ~ 12 h 00' 12 h 15' 12 h 30' 12 h 45 r

I h 00'

1,8 0,9 0,8

3,8 7,8 5,8 4,8 4,5

36,0

1,8 1,4 1,1 0,8 0,5 0,3

[ m

162,0 5 ccm Decholin intraveniis

i - - i

54,3 i

- - i

- I - I

1 mg Atropin intraven(is

78,7 ]

156,0 - - ]

m

5,80

3,84

4,23

5,28

11/e S t u n d e n n a c h der D e c h o l i n e i n s p r i t z u n g g a b e n wi r in drei Ver -

s u c h e n (Nr. 1, 2 u n d 3) 0 , 5 - - 1 m g A t r o p i n in lO/0o iger LSsung i n t t a v e n S s .

Untersuehungen fiber die Wirkung einiger Pharmaka auf den Gallenflul]. 561

Unter der Atropinwirkung nahm, wie die Protokolle zeigen, die Gallen- menge schne]l ab, und nach 1--11/2 Stunden hSrte die Sekretion g~nzlich auf. Die gleichzeitige Bestimmung des Bilirubins und des Trockenriick- standes zeigen zur Zeit der Verminderung des Gallenflusses eine schnelle Ve rmehrung des B i l i r u b i n g e h a l t e s u n d Z u n a h m e des Trocken- r i icks tandes . Also eine zunehmende K o n z e n t r i e r u n g tier Galle.

Die Versuche 4 und 5 sind angestellt, um die gegense i t ige Beein- f lu s sung des At rop ins und Dechol ins noch genauer zu erfassen, denn eine Kl/~rung dieser Verhliltnisse ist ja gerade von therapeutischen Gesichtspunkten aus erwiinscht.

In dem 4. Versuch gaben wir das Atropin deshalb bereits 15 Minuten nach der Decholininjektion. Hier zeigt es sich, dal~ u n t e r der Ein- wi rkung des At rop ins das Dechol in n ich t mehr vo]l zur W i r k s a m k e i t kommt. Die Vermehrung des Gallenflusses nach De- cholin ist yon kiirzerer Dauer als in den anderen Versuchen, es kommt sehr bald die typische Atropinwirkung: Verminderung der Gallenmenge und Eindickung der Galle zum Vorschein.

Versuch 4.

12. II. 1932. Hund B. 8 h 30' ins Gestell gebracht.

Zeit Menge in ccm I Bilirubingehalt Rfickstand

9 h 30' 91~ 45'

10 h 00' 10 h 15' 10 h 15' 10 h 30' 10 h 30' 10 h 14' 11 h 00' 11 h 15' 11 h 30' 11 h 45' 12 ~ 00' 12 h 15' 12 h 30 r

2,0 0,5 0,7 0,5

6,2

6,1 5,0 3,9 3:6 3:5 2,5 2,4 1,2

i 147,0

i

5 ccm Decholin intraveniis J - - I

1 mg Atropin intraventis 60~9

78,7 i

, - - i I

107,8 ]

m

8,44

3,38

3,42

3,75

Das gleiche zeigt auch der 5. Versuch, in dem wit das Decholin gleichzeitig mit der Atropininjektion gaben. Hier kommt es nut zu einer ganz kurzdauernden Decholinwirkung.

Wit werden daraus den Schlul~ ziehen miissen, dal~ eine gleichzeitige therapeutische Verabreichung yon Decholin und Atropin, wie sie so oft

562 H. KALK und BRA~IS~A~::

in der Praxis getibt wird, sinnlos ist ; es k o m m t dabei nut die typische

Atropinwirkung zum Vorschein, wiihrend die spezifische choleretische

Wirkung des Decholins vSllig ausbMbt .

Versuch 5. 13. II. 1932. Hund B. 9 h 00' ins Gestell gebracht.

Z e i t M e n g e in

10 h 00' l0 b 15' l0 b 30' 10 h 45' l0 b 45' 11 h 00' 11 h 15' 11 h 30' 115 45' 12 h 00' 12 h 15' 12 h 30' 12 h 45'

0,6 0,7 0,6

5 ecru 4,9 5,2 4,4 3,9

! 3,4 2,5 1,8

] 1,0

ccm Bilirubingehalt I Rfickstand

' 137,4 8,85

Decholin und 1 mg Atropin intraven(is

70:3

89,0

m

3,98

4,1

Um die Atropinwirkung unabhi~ngig vom Decholin zu klaren, haben

wit im 6. Versuch nach einstiindigem Gallenabflu6 ohne vorher4ge Ver-

abreichung yon Decholin I ccm 1% oiges Atropin intravenSs gegeben.

In diesem Falle hSrte nach 1 Stunde die Gallenabsonderung v~llig auf.

Die Atropinwi~kung sehdnt im tibrigen durchaus die gMche zu sein, wie

in den vorhergehenden Versuchen nach vorheriger Verabreichung yon

Decholin. Des Versuch, mi t 5 mg Pilokarpin den nach Atropin ins

Stocken geratenen GallenabfluB zu fSrdern, ist erfolglos geblieben. Pilo-

karpin vermag also zum mindesten in dieser Dosis nicht die Atropin-

wirkung zu durchbrechen. Versuch 6.

17. II. 1932. Hund C. 9 h 15' ins Gestell gebracht.

Zeit Riickstand

10 h 15' 10 h 30' 10 h 45' 11h 00' 11 h 15' 11 h 30' 11h 45' 12 h 00' 12 h 15' 12 h 15'

~enge in ccm Bilirubingehalt

2,0 - - - - 0,7 -- - - 1,0 - - - - 1,6 144,1 5,24

1 mg Atropin intmven(is 0,8 - - - - 0,5 145,6 5,32 0,3 - - - - 0,2 - - - -

5 mg Pilokarpin subkutan 11/2 Stunden wirkungslos

Untersuehtmgen fiber die Wirkung einiger Pharmaka auf den Gallenflul~. 563

Den Versuchen mit Hyp ophysin liegt ein doppeltes praktisches Inr zugrunde: Bei der. d iagnost isehen Verwendung des Kypo- physins in der sogenannten Hypophysinprobe (Kalku. SchSndube) 1 zeigt sich, da~ bei funktionsuntiichtiger oder gar herausgenommener Gallenblase nach der Injektion yon I-Iypophysin eine gewisse Ein- dickung der Galle zustande kommt, die unmSglich auf einer Aussehiittung konzentrierter, Galle aus der Gallenblase beruhen kann, die abet manch- real so deutlich ist, dal3 tier Ungetibte aus tier zunehmenderl Dunkel- I/~rbung der Galle auf eine sogenannte positive I-Iypophysinprobe sehliei]en ktinnte, vor altem, wenn er keine quantitativen Bili~ubinbestimmungen vornimrnt und sich nicht an die yon Kalk u. SchSndube angegebene (nut fiir den Mensehen gtiltige) 100-mg%-Grenze halt, jenseits deren erst ein positiver Auslall der Hypophysinprobe wirtdich vorliegt. Weiter ]iegt ein praktisehes Interesse fttr diese Versuche darin, da~ man gelegentlich therap euti s eh die Wirkung des Decholins und der Hypophysenextrakte kombinieren mSchte, urn die choleretische Wir, kung des einen mit der cholekinetisehen Wirkung des anderen Mittels zusammenzubringen, wie dies Kalk u. SchSndube in ikrem Schema fiir die aktive Therapie der Gallenwegerkrankungen getan haben 2.

Mit Itypophysin haben wit drei Versuche gemacht. In dem einen Versueh (Nr. 7) beobachteten wir die Wirkung des Hypophysins auf die Cholerese; die wit beim ttund mit Decholin hervorgerufen hatte•, das ist also ein entsprechendes Experiment, wie wires bei Atropinversuchen durchgefiihrt haben. Wi t fanden eine langsam einsetzende h emmen de Wirkung auf die Cholerese: Die Gallenmenge nahm allmi~hlich ab. Gleichzeitig nahmen der Troekenrtickstand sowie der Bilir, ubingehalt ent- sprechend allm/ihlieh zu. Es kommt also zu einer zunehmenden Kon- zent ra t i on der Galle. Im Vergleich mit der Kurve, die wit bei Atropin- versuchen gesehen haben, finden wit bier, dal~ die Verminderung der Gallenmenge wie die Vermehrung des Bilirubingehaltes und des Trocken- rfickstandes ganz allm/~hlich erfolgt, nieht so rasch und energisch ein- setzt, wie nach Atropin, aueh wohl nicht zu so hohen Konzentrations- werten ftihrt.

In einem weiteren Versuch (~Nr. 8) haben wit, Decholia und Hypo- physin zusammen gegeben. Ge~au wie beim Atropin nahm die Gallen- menge unter Decholinwirkung zun/ichst im Anfang ein wenig zu, weil

1 K a l k u. S e h 6 n d u b e : Z. exper. IVied. 53, 461 (1926) und Ka lk : Z. klin. ~[ed. lo9, 118 (1928).

e Ka lk : Z. klin. l~Ied. 109, 215 (1928).

564 H. XALK und BRhI~ISTEANU:

offenbar die Decholinwirkung sehr r~sch einsetzt, dann aber zeigt sich die Kypophysinwirkung, die Eindickung des Galle und Verringerung ihrer ~enge.

V e r s u ch 7.

19. II . 1932. H u M B. 8 h 30' ins Gestell gebracht.

Zeit Menge in ccm j Bilirubingehalt J l%iickstand

9 h 30' 9 h 45"

10 h 00' 10 h 15' 10 h 15' 10 h 30' 10 h 45'* 11h 00 ' 11 h 15' 11 ~ 30' 11h 45' 11 h 45' 12 ~ O0 r 12 h 15' 12 h 30' 12 h 45'

1 h 00' i h 15' 1 h 30' I h 45' 2 h 00'

4,0 ) 92,2 f - 2~0 92,2 i 3,20 1,0 92,2 I 3,17 0,5 I 92,2 i 3,10

5 ccm Decholin intravenSs 81 ,1 I 51.5 52:1 I 54,0 I 55,6 60,0

1 ccm ttypophysin subkutan 61,6 61,6 63~0 64,2 64,6 68,4 73,3 81,1

3,2 6,0 3,8 3,5 219 2,7

2,2 2,1 1,3 I,I 0,9 0,7 0,5 0,3 0,I

V e r s u c h 8.

16. I I . 1932. t t u n d B. 8 h 30' ins Gestell gebracht .

226 2,85 2,78 2,86 2,82 2,93

2,85 2,88 2,93 3,04 3,16 3,29

Zeit

9 h 30' 9 h 45'

10 ~ 00' 10 h 15 t 10 h 15' 10 h 30 r 10 h 45' 11 h 0 0 '

11 h 15' l i~ 3o' l l h 45' 12 h 00' 12 h 15 r

Menge ia ccm :Bilirubingehalt Kiickstand

0,5 - - - - 0,5 120,0 4,97 0,5 --

5 ccm Decholin intravenSs, 1 cam Hypophysin subkutan 4,8 3,3 3,0 2,5 2,1 1,6 02 0,3

6910 3,38

98~4 3,71

Untersuchungen fiber die Wirkung einiger Pharmaka auf den Gallenflu6. 565

In dem 9. Versuch spritzten wir Hypophysin allein nach 2stttndiger Eiuspannung des Hundes ohne vorherige Decholingabe. Die Gallen- menge, die an sich nicht groB war, nahm allmahlich ab und nach 11/2 Stun- den hSrte sie ganz auf. Die Kypophysinwirkung allein scheint also die gleiche wie in den Versuchen, in denen vorher Decholin gegeben wurde. Eine nunmehr vorgenommene subkutane In]ektion yon 5 mg Pilokarpin ftihrte zu keiner Vermehrung des Gallenflusses. Pilokarpin vermochte also in dieser Dosis die ttypophysinwirkung nicht mehr zu durchbrechen.

Die nach ttypophysin einsetzende V e r m i n d e r u n g der Gal len- menge u n d Z u n a h m e tier K o n z e n t r a t i o n der Galle ist be- merkenswert. Sie beruht wolff darauf, da6 der Organismus unter dem Einflul3 der Hypophysenhinr Wasser retiniert; die aus- geschiedenen Sekrete werden demnach wasserarmer und konzentrierter. Das gleiche sehen wir ja auch an der Niere (F romherz u.a.). Die Versuche zeigen uns welter, da6 die friihere Anschauung yon Ka lk u. S ch 5 n d u b e 1, die die Ursache der nach Hypophysenhinterlappenextrakt einsetzenden Eindickung der Galle bei nicht funktionstiichtiger bzw. nicht vorhandener Gallenblase in motorischen ~omenten (Ausschtttten yon in den Gallenwegen angestauter, eingedickter Galle) suchten, nicht richtig ist, da] vielmehr diese Konzentrationsschwankungen yon der Leber selbst ausgehen mtissen. Ftir die therapeutische Verwendung des Hypophysins

V e r s u c h 9.

17. II . 1932. H u n d B. 9 h 00 ' ins Gestell gebracht.

Zeit Menge in ecru I ]Bilirubingehalt R i icks tand

10 h 00'

10 ~ 15' 10 h 30' 10 h 45' ]1 h 00' 11 h 0Q' 11 h 15 t

11 h 3 0 '

11 i! 45' 12 h 00' 12 h 15' 121, 30' 12 h 45'

1 h 00' 1 h 15'

1,5 1,0 0,8 0,7 0,5

Spuren

i

0~5 0,3 0,5 1,2 138:1 1,6 , - -

1 ecru Hypophysin subkutan

- - I 136,8 i

1372 5 mg Pilokarpin subkutan

6,56

6,56

6,62

1 X a l k : Z. k l in . Med. 109, 214 (1928).

Archly f. exper iment . Pa th . u. Pha rmako l . Bd. 166. 37

566 1t. ]~ALK gild BRANIS~rEANU:

ergibt sich die wichtige Tatsache, auf die schon Adlersberg u. Noot- hoven van Goor aufmerksam machten, dal~ man Decholin und Itypo- physenextrakt nicht gleichzeitig geben soll. Sollen sie wegen ihrer chole- retischen oder cholekinetischen Wirkung verubreicht werden, so empfiehlt es sich, zuni~chst Decholin zu geben, dann etwa 1/2--a/4 Stunde spater, nach Abklingen seiner Wirkung, erst Hypophysin zu injizieren. Nhnliches gilt nutiirlich fiir die Kombinution v~ Hypophysenextrakten mit anderen choleretisch wirkenden Substanzen.

Die Versuche mit P i l oka rp in sind mehr von theoretischem Inter, esse, da diese Substanz ja praktisch weder therapeutisch noch diagnostisch bei den Gallenwegerkrankungen verwendet wird; das Interesse liegt mehr durin, dal~ wit gewShnt sind, im Pilokarpin den Antagonisten des Atropins zu sehen.

Mit P i l oka rp in hubert wir fiinf Versuche gemacht. Ebenso wie in den Atropinversuchen gaben wit das Pilokurpin zuni~chst in drei Ver- suchen 1~/2 Stunden nach der Decholininjektion. Die Ergebnisse dieser Versuche, yon denen wir nut ein Beispiel (Versuch Nr. 12) bringen, sind nicht so eindeutig, wie die nach Atropin. Es seheint, als ob nach Pilo- karl)in eine gewisse Vermehrung der Guile eintrit~. Das ist vor allem daraus zu schliegen, dug ohne nachherige Pilokarpingube die Decholin-

V e r s u c h 12.

11. I I . 1932. H u n d B. 8 h 30' ins Gestell g e b r a c h t

Zeit Menge in ecru l~emerkungen

9 h 30' 9 h 45'

10 ~ 00' 10 h 15' 101~ 15' 10 ~ 30' 10 a 45' 11 h 00' 11 h 15' 11 h 30' 11 h 45' 11 h 45 ) 12 h 00'

12 h 15' 12 ~ 30' 12 h 45'

1 ~ 00' 111 15'

3,2 2,0 2,0 !,8

4,2 10,2

7,0 6,5 5,0 4,6

4,4

3,6 4,0 4,0 3,8 4,0

Bil i rub ingeha l t Ri ickstand

136,8 5,23 136,8 5,19 136,8 5,25 136,8 5:16

5 ccm Deeholinl6sung intravenSs 133,1

57,0 55,8 58,1 63:7 72,1

5 mg

4 ~ 3,16 3,09 3,04 3,27 3,32 I

Pilokarpin subkutan 69,3

72,1 70,3 68,4 70,3 69,3

3,29

3,34 3,36 2,91 2,67

F

d

I I !

Nach 12 ~ 00' Spei- ehelflul3.

Untersuchungen fiber die Wirkung einiger Pharmaka aui den Gallenflu/~. 567

~4rkung rascher abzuklingen pflegt. Dagegen tritt kaum eine Abnahme der Bilirubinkonzentration und des Trockenriickstandes ein, wie wit sie eigentlich in Analogie zu den Atropinversuchen in den entsprechenden Versuchen am Magen (s. oben) erwartet haCten. Lediglich eine leichte Andeutung finder sich dafiir. Man kSnnCe sehr daran denken, ob an diesem Ausfall nicht die vorherige Decholininjektion Schuld triigt, die den Organismus bzw. die Leber so entwgssert, da$ fiir den nachfolgenden Pilokarpinsto$ nieht mehr geniigend Fliissigkeit zur Verfiigung steht. Der nadffolgende Versuch mit 5 mg Pilokarpin alMn lal3t allerdings diese Er- kl~rung mebr als zweifelhaft erscheinen.

Die gleichzeitige Verabreichung yon Pilokarpin und Deeholin, wie wir sie in einem folgenden Versuch (Nr. 13) vornahmen, fiihrt zu einer starken Vermehrung der Gallenmenge unter gleichzeitiger Abnahme des Bilirubingehaltes und des TrockenriicksCandes, also zu einer wesentlichen Verdiinnung. Ein Vergleich mi~ Versuchen, in denen nut Decholin ge- geben worden ist, zeigt allerdings, dab die Wirkung yon Decholin und Pilokarpin nicht oder kaum starker ist, als die yon Decholin allein.

Versuch 13.

15. II. 1932. Hund B. 8 h 30' ins Gestell gebracht.

Zeit Menge in

9 h 30' 9 h 45'

10 h 00' 10 ~ 15' 10 h 15' 10 h 30' 10 h 45' 11 h 00' 11 ]~ 15' 11 h 30' 11 h 45' 12 h 00' 12 h 15'

3,0 3,2 1,2 1,0

"0 oc, m

4,0 6,8

�9 4~3 3,8 3,2 2,8 2,9 3,0

L ccm Bi l i rub ingeha l t I R t i c k s t a n d B e m e r k u n g e n

r

136~8 I 6,25 i

Deeholin intraveniis und 5 mg Pilokarpin subkutan

57,7

58:5

82,5

3,94

3,70

3 , 9 5

Speichelabsonderung.

Die -Pilokarpininjektion allein (Versueh ~Nr. 14) fiihrt zu einer deut- lichen Vermehrung der Gallemnenge bei nahezu unverandertem Bilirubin- gehalt und nur geringer Verringerung des Trockenrtickstandes. Die Wir- kung ist allerdings nut kurzdauernd und nieht enffern~ mit der des De- cholins zu vergMchen. Wie iiberhaupt zu sagen ist, dal~ die Wirkung des Pilokarpins yon allen den untersuchten Substanzen in der ange- wandten Dosierung - - die in Anbetrachr der am Menschen zu verwenden-

37*

568 H. K~LK und BR=~ISTEK~ :

den Dosen doeh als recht groB zu bezeiehnen ist - - am sehW/~chsten ist, was ]a schon aus den oben angefiihrten Versuchen mit Atropin und Kypo- physin hervorgeht, in denen das Pilokarpin nicht imstande war, die ein- real einsetzende Wirkung dieser Subs~anzen zu unterbrechen. Anderer- seits werden wit aus dem oben beschriebenea Verhalten des Pilokarpins, dab die Sekretmenge vermehrt wird bei nahezu gleiehbleibendem Bili- rubingehalt und Trockenrtiekstand, sehlieBen miissen, dab diese Substanz nieht nut die Ausscheidung w/~sserigen Sekretes, sondern auch die[ des Bilimbins und der festen Substanzen fSrdert, dab also hier nicht wie beim Atropin eine gewisse Inkongruenz zwischen der Sekreti0n das Verdiin: nungssekretes und der festen Bestandteile zustande kommt.

Versuch 14 18. II. 1932. Hund B. 9 h O0' ins Gestell gebraeht.

Zeit l~Ienge in ccm Bi l i rubingehal t R i i cks tand B e m e r k u n g e n

10 ~ 00' 3,0 . . . . 10 b 15 r 1.2 10 h 30' 0.8 ~ 177.75 4.73 10 h 45' 0.8 -- 10 h 45' 5 mg Pilokarpin subkutan 11 h 00' 1.7 -- Speichelabsonderung. 11 h 15 r 3,0 176.0 4.31 -- 11 h 30' 1.4 11 h 45' 1.0 -- -- 12 h 00' 0.8 174.0 4.2~ -- 12 h 15 r 0.5 --

Die oben gebrachten Versuehe haben gezeigt, dab Variationen in der Konzentration der Galle nicht immer nut yon der Gallenblase im Ein- dickungsprozeB hervorgebracht werden, sondern dab die L e b e r an s ich a u c h s e h o n i m s t a n d e i s t , gewi s se K o n z e n t r a t i o n s - s c h w a n k u n g e n zu e r z e u g e n . Dies ist praktisch wichtig fiir die Be- wertung der tIypophysin-bzw. Pituitrinprobe der Gallenblase. Freilieh sind diese Konzentrationssehwankungen nieht so groB, daB dadureh der praktische Weft dieser Probe in Frage gestellt wird, solange man sieh an die yon K a l k u. S ch i~n dub e 1 angegebenen Richtlinien zur Beurteilung dieser Probe, insbesondere die 100-mg%-Grenze h/ilt. ''~

Sie haben weiterhin gezeigt, dab die Pharmaka des vegetativen Nervensystems, wie Atropin und Pilokarpin, bei der Beeinflussung eines Sekretionsvorganges nieht alle in diesem Vorgang enthaltenen Faktoren

1 Kalk u. SchSndube: a. a. O.

Untersuchungen fiber die Wirkung einiger Pharmaka auf den Gallenflu~. 569

gleichma]ig beeinflussen. Am eindeutigsten war das an den oben an- gefiihrten Versuchen yon Ka lk am Magen zu sehen, in denen die wasserige Sekretion starker beeinflul3t wurde als die HC1-Sekretion. Hier an der Leber kommt das vor allem in den Versuchen mit Atropin und in gewissem Sinne auch mit Hypophysin zum Vorschein, wahrend beim Pilokarp]n in der verwandten Dosierung noch eher w~tsserige Sekretion und:Ausscheidung des Bilirubins und der festen Substanzen gleichrnai~ig beeinflu~t werden.

, Z u s a m m e n f a s s u n g . :

In Versuchen am Gallenfistelhund wurde der Einflu]3 yon @hydro- cholsaurem Natrium (Decholin), Hypophysin, Pilokaa'pin und Atropin auf die Cholerese untersucht, unter gleichzeitiger Bestimmung yon Gallen- menge, Bilirubinkonzentrafion und Trockenriickstand.

Decholin fiihrte zu einer erheblichen Vermehrung der Gallenmenge unter gleichzeitiger Vet d i i n n u n g der Galle, Hypophysin zu einer Hem- mung des Gallenflusses unter gleichzeitigem Anstieg yon Bil~rubinkonzen- tration und Trockenrtickstand. Atropin verminderte die Gallenmenge, liel~ dabei Bilirubinkonzentration und Trockenriickstand erheblich an- steigen. Piloka~'pin hatte in den verwandten Dosen (5 rag) nut einen ge- ringen Einflul] auf die Cholerese. Es fiihrte zu einer geringen ~Iengen- vermehrung bei gleichbleibendem Bflirubingehalt und Trockenriickstand.

Die Beobachtungen zeigen, dal~ die Leber schon unabhangig yon der Tatigkeit der Gallenblase gewisse Konzentrationsschwankungen der GaUe erzeugen kann, dal~ die einzelnen Pharmaka die einzelnen Faktoren der Cholerese nicht gleichmal~ig beeinflussen. Praktische Folgerungen ftir die Diagnostik und Therapie der Gallenwegerl~'ankungen werden aus diesen Versuchen gezogen.