8 90 H. B~o~cg]~: Untersuchungen fiber die Wirkung einiger quartgrer Ammoniumverbindungen. Klinisehe Wochensehrift

UNTERSUCHUNGEN ~BER DIE WIRKUNG EINIGEI% QUART~RER AMMONIU~[VERBINDUNGEN ]RIT V ORWIE GEND ANTICH OLINER GISCHEtt UND GANGLIENBL OCEIERENDER EI GENSCHAFT

A U F E R I ~ R A N K U N G E N DES MAGEN- UND Z W O L F F I N G E R D A R M B E R E I C H S .

~Ton

H. BlCOIOttER. Aus der ~ledizinisehen Universitiitsldinik Bonn.

I. Literatur. Die unbefriedigenden Ergebnisse der bisherigen Ulcus-

therapie veranlassen immer ~deder die t?rfifung neuer Sub- stanzen mit dem ZieI tier ~mbulanten Behandlung des Uleus- sehubs und der Eezidiwerhfitung sowie der Vermeidung yon Komplikationen und operativen ]~ingriffen.

Seit 1949 wird vorwiegend aus Nmdamerika fiber die gfinstige Wirkung eines quartaren Amins berfehtet. Es han- delt sich dabei um das NIethylbromid des Xanthen-earbon- s£ure-di~thylamino~thylesters, das als Banthin* im I-Iandel ist. Besonders LONGINO, GtgIMSON, CtIITTUN: und METCALF 1 sowie HAMBOUtCGEll, COOK, WINBURY u n d FREESE 2 befichten eingehend fiber die pharmakologisehe Eigensehaft dieser Droge. Im Vordergrund steht naeh den tierexperimentellen Untersuchungen die atropinahrdiehe Wirkung, die wesentlieh starker sein soil als beim Atropin selbst. Augerdem wird ein ganglienblockierender Effekt beschrieben, der sieh sowohl auf das sympathische als such auf das parasympathische Nervensvstem erstrecken soll. Naeh toxischen Dosen kommt es zu V~irkungen vor allem auf die Innervation der quer- gestreiften Muskulatur, die dem Curare ~hnlieh ist. Die Wirkung des Banthins beim N[enschen, insbesondere seine Verwendbarkeit in der Therapie der Nagen-Darmerkrankun- gen untersuehten hauptsgchlieh Lo~a~o ~, GgnusoN und Mitarbeiter s, K~g~ und ALNY 4 sowie CK~PMAN 5. ~erner beriehteten BRowN und COLLINS 6, ASIt:Et~ 7, LEPo~E und Mitarbeiter s, H m ~ r o w ~ und GAte,ILL s mad viele andere fiber die gfinstige Wirkung dieser VerbLndung. Aus diesen Arbeiten mSehten wir den Berieht yon G~r~so~, Lyons und g ~ v ~ s a herausgreifen, dsr die Wirkung der Banthin- b~handlung bei 100Uleuskranken besehreibt. Von 55Pa- tienten mit Ducdenalgesehwfiren, die sonst eine Indikation zum chirurgischen Eingriff geboten h~tten, brauchte nur in 5 Fallen die Operation wirklich durehgefiihrt werden. Es wird empfohlen, auger bei rezidivierenden Blutungen such bei zur Operation eingewiesenen F~llen zun~chst Banthin zu geben und abzuwarten. Man glaubt sogar, dab beim pro- phylaktischen Gebrauch yon Banthin vielleicht die Narben- bildung im Pylorusgebiet verhindert werden kSnnte. Bei 16 der behandeltea Patienten traten Rezidive auf. Aueh die ~nderen Autoren betonen vor allem die starke Hemmung der Motilitat im Bereich des Niagen-Darmtraktes, die Einsehr~in- kung der Sekretion und teilweise such der Produktion yon Magens~ure. Patienten, die sine Indikation zum ehirurgisehen Eingriff wegen Pylorusstenose mit EntleerungsverzSgerung boten, sollen sieh nach Banthin oft so welt gebessert hubert, dug sine Operation nicht mehr als notwendig angesehen wurde; in den meisten F~llen konnten such die Gesehwfire komplikationslos zur Abheflung gebraeht we~den. Als Neben- wirkungen wurden vereinzelt Mmadtroekenheit und Mydriasis besehrieben und nut bei 03oerschreitung der therapeutischen Dosis (I00 mg alle 4--6 Std Tag und Naeht) Blasenentlee- rungsst6rungen so~de Obstipation und Subileuserseheinungen. Die Wirkung auf Herz und Ig_reislauf wird als ger'mgffigig angesehen. Znsammenfassend wird Banthin yon den meisten Autoren fiir eine wirksame anticholinergisehe Substanz ge- hatten, die zur Behandlung der Uleuskrankbeit gut geeignet ist.

Im Jahre 195i ist in Deutschland eine weitere Substanz mit ghnlieher Wirkungsweise bekannt geworden, eine qua- tern~re Ammoniumbase, die sieh voro Scopolamin ableitet. Es ist das N-butyl-Seopolammoniumbromid, das unter dem Namen BuscoTan** im Handel ist. Pharmakologische Unter- suehungen yon WICK ~° zeigen sine gfinstige spasmolytische Wirkung im Tierexperiment, wobei die Wirkung auf Speichel- und Sehweigsekretion und auf das Auge (Mydriasis) gegenfiber dem Atropin eher geringer ist. Da sein Hauptangriffspunkt an den vagalen Ganglien liegen soll und es damit dem Tetra- ~thylammonium pharmakologiseb nahesteht, wird es eben- falls Ms ,,Ganglienblocker" bezeichnet. Seine Wirkung auf die peripheren Nervenendigungen soll (im Gegensatz zum

* In Deutschland als I~ITB 51 der Firms Dr. Ch. Brunnengr~iber ver~rieben.

** der :Firma C. IlL Boehringer, Ingelheim,

Banthin) relativ gering sein. In der Kli~fik haben sine geihe vo~. An~oren fiber gfinstige Erfahrungen mit dieser Substanz bei tier Gastritis,. der Lricuserkrankung und der Itypermotilitgt des Nagen-Darmtraktes beriehtet: HEINKEL 1I, NOLTE und HASLt~EITER 12, BASS u r .d DJETRICtt 13, STAPP 14, t~-LIMMER 15, L~SSEL16~ ~AUMANJ:g 17, I~OSSSIANN18~ ]~O]=O~19~ BIRKNEIR, 20, KORTUM sl, SIELAFF 2s, SGtt~ENGL:EI~ ur~(~[ KOSTER 23, REI- NECKE 24, DELLEI% 2'5, TEXTER und Mitarbeiter2% In diesen Arbeiten wird die guts Wirkung dieser Droge in bezug auf den Schmerz, die Spastizitat sowie die Hypermotflitat be- schrieben. Einzelheiten darfiber sind den aufgefiihrten Ar- beiten zu entnehmen.

In Frankreich wird seit 1950 das Thiazinamium oder Multergan therapeutisch verwendet. Es handelt sich um ein Derivat des Phenothiazins, der Grundsubstanz des Atosils. Ihm werden neben der Antihistaminwirkung starke a~ti- cholinergische Eigenscha.ften und such sine ganglienblockie- rends Wirkung zugeschrieben. Da der Grundverbindung sine quaternare Ammoniumfunktion aufgepfropft ist, ist dieser Effekt nicht verwunderlich. Besonders DvcI~OT nnd D~.cov~w s~ haben sich mit der experimentell-pharmakologi- schen Wirkungsweise dieser Verbindung besch~iftigt. Ferner berichten CAN~sI~ und Mitarbeiter 2s fiber die Wirkung der parenteral gegebenen Subst&nzen auf gastro-duodenale Syn- drome. Hervorgehoben wird der gfinstige EinfluB auf den 5{agensehmerz, wobei es gleiehgfiltig sein soil, ob es sieh um sine Gastritis, Gastroduodenitis oder sin Uleus ventrieuli bzw. Uleus duodeni handelt. Die r6ntgenologischen Befunde waren nieht so eindrucksvoII, beim Uleus duodeni war sine wesentliehe Besserung nieht feststellbar, nur in 6 F~llen yon Utcus ventfieuli wurde sine BesseI-ang beobachtet. Art Nebenwirkungen fielen besonders naeh parenteraler Iajektion Mundtroekenheit, AkkomodationsstSrungen, Meteorismus, Ob- stipation, Miktionsst6rungen und Sinustaehykardien auf. Bei einzelnen Patienten mit neurovegetativer Labilit~t w~r eine Neigung zu Bewul~tseinsverlusten bemerkenswert. In Deutschland ist die beschriebene Substanz unter dem Namen Padisal *** im Handel

Eine weitere Verbindung dieser Art ist dasAntrenyI~. Es steht chemisch dem Trasenti~ nahe und is t sin Brommethylat des Phenylc.yclohexyl-oxy-essigs~ure-diathylaminoesters, also ebenfalls rune quartgre Ammoniumbase. B]~I~, G~oss SCHVLE~ und T ~ o D 29 beschreiben die pharmakologische, Wirkung dieser Verbindung, die einen vorwiegend parasym- pathicolytischen Wirkungseffekt zeigt. Die Hemmwirkung gegenfiber humoral oder nervSs ausgel6sten parasympathisehea Eifekten auf motorische und sekretorische Erfo]gsorgane ist ausgesprochen mud der des Atropins fiberlegen. DEMLING, KI~ZLM~I~ und Hm,~I~G a° weisen d~rauf hin, dug dem Antreny1 in bezug auf die Spasmotyse der gfinstigste FAfekt unter den yon ibsen geprfiften Spasmolyticis zukommt. Auch ~{ATT/CIAN und STRUTNEI~ sl beriehten fiber eine guts Motilitgts- hemmung bei rSntgenotogischen Untersuehungen des Magen- Darmtraktes mit Bariumbrei. Eine sekretionshemmende und zugteieh s~uresenkende Wirkung auf den N[agensaft wird ebenfalls beschrieben.

II. Eigene Unte~'suchungen. Unsere seit mehreren Jahren durchgefi ihrten Unter -

suehungen erstreeken sich auf sine Zahl yon 85 Pa- t ienten , davon 30 Kranke mit Ulcus ventr icul i (25 gltere, ehronisch rezidivierend, 5 frische Ulcers) ; 4 5 K r ~ n k e mi t Ulcus duodeni (35gltere,chronisch rezidivierend, ]0 frische Ulcers); 1 0 K r a n k e mi t Gastri t is (5 mi t hypertrophischer Gastritis, 5 mi t ehronisch atrophischer Gastritis iu frischem Reiz- zustand).

*** der Firma Bayer, Leverkusen. t der Ciba AG., Wehr i. Baden.

Jg. 31, ]left 37/38 I~. ]3~OIOHEB: Untersuchungen tiber die Wirkung einiger quartgrer Ammoniumverbindungen. 891 1. Oktober 1953

Tabelle 1, Vertei~ung au] die ~ Pri~/ungsgruppen.

Ulcus ven t r i cu l i . . . Ulcus duodeni . . . . Gastritis . . . . . .

I n s g e s ~ m t

Gruppe I 1Gruppe III GruppeIII I Gruppe IV

Substanz

,pan l Padisat I Antrenyl ]3an~hLu I Busco~ ,

8 i 8 6 t 3 14 14

8 14

3

25

Diese Falle wurden aus einer Zahl yon 210 Ulcus- und Gastritiskranken ausgesucht, weil sie in der Vorbeobaehtungszeit, die in der I{egel 10--14 Tage betrng, anf die fibliehe Therapie mit Bettruhe, lokMer W~rme, Di~t und Spasmolytiea in Form des Atropins und Eupaverins keine wesentliehe Besserung des rSntgenologisehen sowie des gastro- skopisehen Befundes zeigten. Alle fibrigen Kranken besserten sieh bereits in derVorbeobaehtungszeit so weir, dab sie fiir die therapeutisehe Priifung nicht mehr in. Frage kamen. Zur Beurteilung der Wirkung der ge- priiften Substanzen be- dienten wit uns beim Vergleieh der Vorbeob- achtungs- und Therapie- periode (MA~T~132) iolgender Untersuchungsmetho- den, die fiir eine kritisehe Wertung bei der in ihrer "4tiologie so komplexen Uleuskrankheit unerlaBlieh sind :

1. R6ntgenu~tersuchung und Gastrodcopie. Alle 85 Kranken wurden rSntgenologisch untcr-

sucht, 70 Patienten wurden gastroskopiert. Beide Untersuchungsmethoden sind wiederholt durchgeftihrt worden, um den Ablauf der Erkrankung so genau wie mSglich verfotgen zu k6nnen. Dabei finder man sowohl r6ntgenologisch a ls auch gastroskopiseh, dab die Motititgt im ]3ereich des 5Iagen-Darmtraktes ab- nimmt, die Peristaltik tr~ger und oberflachlicher wird und die Spastizitgt naehl~gt, Diese Wirkung ist bereits in zahlreiehen Arbeiten fiir alle gepriKten Verbindungen beschrieben und durch Abbildungen belegt worden. In der ~Virkungsintensit~t unter- seheiden sieh diese Substanzen bei der iibliehen Do- sierung nieht wesentlieh. Eine verst~rkte Obstipa- tionsneigung unter der Therapie mit Antrenyl und Banthin 1/~Bt auf ihre etwas gr613ere motilit~tshem- mende Wirkung schlieBen :

Neigung zur Obstipation. Banthin in 15 yon 24 F/~llen Buscopan in 7 yon 25 F~llen PadisM in 3 yon 11 F~illen Antrenyl in 14 yon 25 Fallen

Das VerhMten der Lqcera kom~te am besten an den 30 Fallen yon Ulcera ventriculi gastroskopisch beob- achtet werden. Die Einsteilung des Ulcus ist zu Beginn oft schwierig, da auch unter Atropin der Spasmus der Utcusgegenseite die Sicht einschrankg. In 21 F~illen konnte nach Begirm der Priifungsperiode dieser Spasmus nicht mehr beobachtet werden. Der P~fickgang der lokalen entziindlichen Umgebungsreak-

tion vollzog sich in 16 Fallen (darunter die 5 frisehen Uleera) auffgllig rasch (in 5--10 Tagen), w~hrend Mle anderen Xranken keine auff~llig schnelte Abheilnngs- tendenz in der Therapieperiode zeigten.

Bei den 45 Kranken mit Uleus dnodeni zeigen die rSntgenologischen Befunde in 16 Fiillen, die sich gleiehmg33ig auf Mle Prfifungsgruppen verteilen, keinen EinflnB anf den Ablauf der Erkrankung. Gastroskopisch sind die entziindlichen 13egleiterschei- nungen der MagenseMeimhaut naeh durehschnittlich 18t~giger Therapieperiode ebenfMls unvergndert. In weiteren 25 F/illen kommt es zwar zu einer Verkleine- rung des Uleus nnd einem Riiekgang der entztind- lichen Begleiterseheinungen, aber nieht zu einer end- gfiltigen Abheilung. In 4 FS, llen, die Mlerdings keine Bulbusdeformierungen aufwiesen, ging die begleitende Magenschteimhautentziindung auffallend schnell zu- riick und die Abheilungszeit war relativ kurz (2 Fglle mit Antrenyl, 2 FalIe mit Buscopan).

Tabel le 2, Ergebnisse au/geteilt in die 4 Pri~jungsgruppen.

Banthin Buscopan Padisal

[~Icus ven t r i cu l i - - 5 ' 3 ........ ~ 5 3 - - 2 [ 4 Ulcus duoden i . - - I 8 i 5 2 7 5 - - 2 i 2 Gas t r i t i s . . . . . . . . . - - ] 1 2 - - - I I 2 - - 1 - -

' ' Insgesamt - - I 14 [ i0 2 i 13 [ l0 - - 5 I 6 BA Beschleunigte Abbeilung, B Besserung, UB unvergnderter

Antrenyl

:BA i: 5B I Ut~ ]

t 4 - 1 1 2 2 1 1 5 1 s

Befund .

In der Grnppe der Gastritiden scheinen die Pa- tienten mit hypertrophischer Gastritis eher anzu- sprechen. 4 yon 5 unter Atropin in ihren Besehwerden und in ihrem Sehleimhautbefund unbeeinfluBt ge- bliebenen Kranken zeigen eine Besserung der Be- sehwerden und einen I~/ickgang der entziindliehen Erseheinungen in der Therapieperiode. 5 Kranke mit ehroniseh agrophischer Gastritis btieben in ihrem Verlaufsbild unbeeinfluBt (Tabelle 2).

2. Unte~suchung der Selcretion und Aciditi~t des Magensa/te~.

Bei Priffung der Sekretionsverh~ltnisse mit der Magenverweilsonde kommt man zu folgenden Ergeb- nissen:

Tabelle 3.

B a n t h i n 100 m g per- o ra l . . . . . . .

B u s c o p a n 20 m g i .m. Pad i s a l 100 m g i .m. A n t r e n y l 4 m g i . m . .

Vornber- gehende Vermin- derung

der 8ekxetion

14 3 16 2

8 ]9 i 3

Voriiber- I i gehendes I Xeine AuLh6ren [ Wirkung ! Fiille

der I auf die I insgesamt Sekretion, Sekretion

7 ] 2 4 7 25

25

20 85

15 25

I n s g e s a m t 57 i 8

Im Vergleich dazu: i Atropin. suK. 100rag I i

i.m . . . . . . . . . 10 ---

Die verminderte Sekretion setzt sowohl nach peroraler als auch nach intramuskul~rer Gabe 10 bis 30mi~ sparer ein. Die Dauer der verminderten Sekretion ist verschieden lung (30 rain bis 2 Std). Das Aufh6ren der Sekretion in den 8 aufgeitihrten Fi~llen dauert maximal his zu 40 rain.

.57*

892 H. B~o~cHv,~: Untersuehungen fiber die Wirkung einiger quart~rer Ammoniumverbindungen. Ktinische Wochenschrift

Bei unseren weiteren LTntersuchungen konnten weder bei der Titration des Nagensaftes noeh bei der intragastralen Dauermessung der pg-Werte (nach einer Methode yon X R g x r ~ nnd PA?C~L~TSCm~o ~a) eine wesentliehe nnd rewoduzierbare Senknng der S/~urewerte heobachtet werden. Man finde~ im Gegen- tell in einer l~eihe yon F~llen einen leiehten Anstieg der S/inrewerte bzw. einen Abfall der pa.Werte. M5glieherweise komm~ es mi~ der Verringerung der Sekretion bei nnver/inderter S~ureproduktion in der gleiehen Phase zu einer erhShten Xonzentration nnd damit zu einem S/inreanstieg.

3. Bsschwerden und Gewichtsverhdiltnisse.

Von den 85 Kranken wurden bereits in der Vor- beobachtungszeit (9--16 Tage) 5 Falle besehwerdefrei, 45 Kranke besserten sieh in ihren Besehwerden (Breeh- reiz, Erbreehen, dauernde Sehmerzen im Oberbaueh) zwar in den ersten Tagen der Vorbeobachtung, be- hie]ten aber trotzdem noeh einen deutliehen Spontan- und Drueksehmerz some VSllegefiihl und Appetit- losigkeit.. Bei 35 Pagienten btieben in der Vorbeob- aehtungszeit die fibliehe-Behandlung mi~ Atropin oder Eupaverin, I)iiit, Bettruhe und lokaler W~rme ohne wesentliehen Einflug auf die Besehwerden. Die folgende Tabelle zeigt die Wirkung der gepriiften Substanzen im VerlanI der Theral0ieperiode:

Besehwerdefreiheit in den ersten l0 Tagen der Therapieperiode

Besserung der Be- schwerden . . . . . 7

Beschwerden unbeein- flugt . . . . . . . 5

Tabelle 4.

I Banthin Busco- ]Dan

10(6) 10(7)

8

Padi.~al An- Ins- trenyl gesamt

6(4) 13(8) 39 (25)

3 8 26

2 4 15 Die in Klammer gese~zten ZaMen bedeuten Uleera ventriculi.

Diese IJbersicht zeigt, dab die geprfiften Verbin- dungen in ihrer Wirkung auf die Beschwerden dem Atr opin iiberlegen sind, a]lerdings muB man berfiek- siehtigen, dab es sich bei den besehwerdefrei gewor- denen Xranken hauptsgchlich um Ulcera ventriculi (25 yon 39 F~llen) handelt und dab 45 Kranke bereits in der Vorbeobachtungszei~ einen gfickgang der Be- sehwerden gezeigt haben. Unter den LTteera duodeni und den Gastritiden finder sieh eine Gruppe yon 15 Fgllen (darunter 10 Uleera duodeni und 5 Gastri- tiden), die in ihren Beschwerden nicht wesentlich beeinflul3~ worden sind.

Der Gewiehtsvertauf in den beobaehteten Fallen l~gt eine ahnliehe Verteilung erkennen (Tabelle 5).

Tabelle 5. GewichtsverMiltni~e in der Therapieperiode.

] ~ : e ~ An- I n s - [Banthin o- Padisal trenal gesamt

Gewiehts~nstieg . . . 14 12 5 14 45 Unvergndertes Ge-

wich~ . . . . . . . ~ 7 2 6 1 9 Gewichtsabn~hme . • 4 2i

4. Dosierung und Nebenwirkungen. Die Dosierung richter sich naeh den vorliegenden

Befunden, naeh der St~rke der Besehwerden und den

Nebenerseheinungen, die nieht immer yon der H6he der Dosis abhgngig, sondern in der t~egel individuell verschieden sind. Als therapeutisch wirksame Durch- schnittsdosis hat sich fo]gende Medikation bew~hr~:

1. Banthin 50--100 mg Mle 4--6 Std Tag un4 Naeht.. 2. Buseol~n 3--6real tg@ich 1 Drag6e (zu 10 rag); 3--6real

ti~glich 1 Suppositorium (zu 10 nag); 3--SmM ~i~glieh 1 Am- pulle (zu 10 rag) i.v., i.m., s.c.

3. Padisal 3--9real taglich 1 Drag6e (zu 100 mg); 3real 1 Ampulle t~glieh (zu 50 rag) i.m., s.c.

4. An~renyl 3--6real taglieh l Tablette (zu 5 rag); 3--6real ti~glich 1 Ampulle (zu 2 rag) i.m., s.c.

Bei starken Beschwerden, insbesondere t~rechreiz und Erbreehen wird man zun~ehst die parenterMe 3/Iedikation bevorzugen, w~hrend man sonst mi~ der peroralen Therapie auskommt.

Nebenerseheinungen wurden in Form von Mund- troekenheit (7Kranke), Mydriasis (5Kxanke) und geringen AlckomodationsstSrungen (2 Xranke) beob- aehtet, wobei eine Reduzierung der Dosis bereits diese Symptome abklingen lieB. Unter Banthin (Dosis Cmal 100 rag) kam es bei einem Kranken zu Blasen- entleerungsstSrungen nnd in einem weiteren Fall zu snbileus~hnliehen Erseheinnngen, so dab das Pr~parat abgesetzt werden muBte. ]~ei 3 mit Padisal behandelten Patienten (Dosis in 2 F~llen 9real 1 Drag~e, in einem Fall 4mal 1 Ampnlle intramuskul~r) traten hypotone RegulationsstSrungen mit Kollapsneignng auf, so dab die Fortfiihrung der Medikation nicht mSglieh war. Neurovegetativ labile Kranke gaben eine gewisse Kreislauiwirkung an, die sieh als Neigung zur Taehy- kardie mi~ geringer Blutdrueksenkung objektivieren lieB (8 Kranke), aber keinen Anla[~ zur Unterbreehung der Behandlung gab. Die wenigsten Nebenerschei- nungen haben auch bei maximaler Dosierung Buscopan und Antrenyl gezeigt (s. Tabelle 6).

Tabelle 6,

lgebenerscheinungen bei

Banthin 1Buscopan i :PadisaI I An~renyI

Mundtroekenheit. . . (3) (1) (2) (1) Mydriasis . . . . . . (4) (1) - - - - Akkomodations-

stSrungen . . . . . (2) -- --

Kreislaufwirkung... (~) (~) 3 (2) Subileuserseheinungen - - - - - - Blasenentleerungs-

stSrungen ,. . . . . 1 - - Von 85 ~'gdlen 27 Kranke mi~ Neben- erseheinungen . . . 14 5 5 3

Bei den in Klammem stehenden Fi~llen konnte die The- rapie mit der gleiehen oder etwas verminderten Dosierung fortgesetzt werden.

I I I . Diskussion der Ergebnisse.

Die Ergeb'nisse unserer Untersuchungen zeigen, dab die gepr/iften, yon verschiedenen chemisehen Grundsubstunzen uusgehenden Verbindungen mit der in ihnen enthaltenen quatern~ren Ammoniumfunktion zur Spasmolyse und Motilit~tshemmung besser ge- eignet sind als das bisher noch viel gebranehte Atropin und andere SpasmoIytica. Werm aueh die Abhei- lungszeit der Ulcera bei den meisten Xranken bis auf einige Ausnahmen (4 F~lle) nicht auffgllig verkiirzt wird, so stellen doeh tIerabsetzung der Spastizit~t und Motilitg~shemmung sowie Verringerung der Se- kretion wichtige Vorbedingungen ffir die Besserung

Jg. s~, gef~ .s~/ss H. B~omg~: Untersuchungen tiber die Wirkung einiger quart~rer Ammoniumverbindungem 893 L Okt, ober 1953

und Heilung besonders der vorher therapieresistenten Fglle dar . Unter diesen Vorausset, zungen is~ die beobaehte~e Besserung des rSntgenologisehen und gastroskopisehen Befundes als Kri ter ium ftir eine gtinstige Wirkung zu werten. Dabei spreehen die Uleera ventrieuli am besten auf die Behandlung an, w~hrend die ehroniseh rezidivierenden Uleera duedeni die meisten Versager (16 lfiille) aufweisen. Es handelt sieh dabei um Kranke mit ]~ngerer Uleusanamnese and narbigen Bulbnsdeformierungen ohne En~lee- rungsverzSgerung. Der Optimismns amerikanischer Autoren, die bet li~ngerer Banthimnedikation in Fi~llen yon beginnender Pylorusstenose die Operation flit vermeidbar halten, kann nichg ge~eit~ werden. In 4 Fi~llen yon narbiger Pylorusstenose mit m~l~iger En~leemmgsverzSgerung konnte t rotz maximaler Banthinmedikation weder ein Aufschub der Operation erreieh~ noeh diese se]bst vermieden werden. Der nervSse Pylorospasmus bei Gastri~iden oder Uleer~ pylori konnte dagegen in ether Reihe yon Fi~llen durch die quart~ren Ammoniumbasen gfinstig beein- fluBt werden, aber aueh dabei gibt es Versager. Wi~h- rand in 65 yon 85 F~llen eine zeitweilige Verminderung der Sekretion festzuste]len war - - ein wesen~lieh besseres Ergebnis als beim vergleichsweise gegebenen A ~ r o p i n - - , mug das Unverm6gen, die S~turewerte wesentlieh zu beeinflussen, betont werden. Auch beziig]ieh der ]~esehwerden is~ die Leistnngsfahigkeit der gepriiften Substanzen grSBer als die des Atropins. Von 35 in der Vorbeobach~ungszeit in ihren ]~e- sehwerden unter Atropin unbeeinfluB~ gebliebenen und 40 nur teflweise gebesserten Fi~l]en wurden 34 Xranke besehwerdefrei nnd 26 wetter gebessert. Unter den 15 in ihren Beschwerden unbeeinf]ug~ gebliebenen Patienien finden sieh 13 ~ltere chroniseh rezidivierende Uleera duodeni. Die Gewiehtsverh£1t- nisse zeigen efl~e ~hnliehe Relation. Die verhgltnis- m~Big groBe Zahl yon Versagern erldgrt sich einer- seits ans der komp]exen Genese des Uleus, wobei wuhrscheinlich Teilursachen im Vordergrund stehen, die sieh dureh die vorwiegend vagoly~isehe Wirkung der gegebenen Prgpara~e nieh~ beeinflussen ]assen, andererseits sind besonders beim UIcus duodeni die irreversiblen narbigen Veri~nderungen mit ihren funk- tionellen St6rungen ira Gefolge yon groger Bedeutung. tn den pharmakologiseh-tierexperimentellen Arbeiten wird beim Banthin, Buseopan nnd Padisal der sog. ,,ganglienbloekierende" Effekb sehr stark be~ont, as ist aber keineswegs erwiesen, dag dieser Effek~ aueh beim 3lensehen so wesentlieh ist, dal3 er ~herapeutiseh einen EinfluB hat. Die beim Mensehen beobaehgete Wirkungsweise dieser Verbindungen kann grSBtentefls dureh den parasympathieolytisehen Effekt erklgr~ werden. Wahrscheinlieh bedaff es wesen~lieh h6herer und sieherlich toxischer Dosen dieser Snbst.anzen, nm eine Wirksamkei~ im Sinne der Ganglienblockade zu erreiehen.

Zweifellos stellen die untersuch~en quartgren Ammoniumverbindungen eine wergvolle Bereieherung der BehandlungsmSgliehkeiten bet der Uleuskrankhei~ dar. Sie sind den bisher gebrguehliehen Spasmolytiea in bezug anf ihre spasmolytische, mot i l i t~shem- mende und sekre~ionsvermindernde Wirkung some in ihrem Einflng auf die Besehwerden iiberlegen, wobei die Nebenerseheinnngen bet optimaler Dosierung geringer sind.

Zu.sammen/assung. Untersuch~mgen der quart~ren Ammoniumverbindungen Banthin, B~scopan, Padisal and Antrenyl bet 85 Kranken mit U]cus ventrieuli und duodeni sowie mit Gastritis haben beim Verg]eich yon Vorbeobachtungs- nnd Therapieperiode eine dem Atropin und ~thnliehen Verbindungen fiber]egene Wirkung auf Spas~izit~, Mo~ilit~t, Sekretion und Sehmerz ergeben.

Die Abheilungszeit der Uleera w~r bis auf 4 F~l]e nicht auffi~tlig verkfirz~, bet 47 Kranken lieg sich bet Therapieresistenz in der Vorbeobachtungszeit eine Besserung des rSntgenologischen and gas~roskopischen Befundes mit Vermindernng der Motflitgt and Spasti- zitgt sowie ein lgfickgang der entziindliehen Ersehei- nungen in der Therapieperiode beobachten. Chroniseh rezidivierende Uleera duodeni mit st~rkeren Bulbus- deformierungen (16 F~lle) und chroniseh atrophisehe Gastritiden (5 F/~lle) wa.ren in ihrem Verlauf nicht wesentlieh zu beeinflussen.

Eine zeitweflige Verminderung bzw. ein Aufh6ren der Sekretion bet 65 yon 85 Kranken zeigt die ~ber- legenheit gegeniiber dem At, ropin (Sekretionshemmung in 10 yon 25 F~llen). Die S/~uresekretion wurde yon kefl~er der gepriiften Substanzen wesentlieh und reproduzierbar beeinflugt.

In 39 F~llen tdangen noeh seit der Vorbeobaehtungs- zeit bestehende Besehwerden in der Therapieperiode ab, 26 Kranke besserten sieh in ihrem Besehwerde- bild, behielten aber noeh geringe Druekschmerzen. 15 Patienten yon 85 zeigten keinen wesentliehen Be- sehwerderiiekgang.

An Nebenerseheinungen t raten Mundtroekenheit, Mydriasis, AkkomodationsstSrungen, Obstipation, Sub- ileuserseheinungen und BlasenentleerungsstSrungen (in einem einzelnen Fall) sowie hypotone Kreislauf- regulationsst6rungen auf, die Medikation der Drogen branchte jedoch nur in 5 F/~llen abgebroehen werden, bet 22 Xranken geniigte die I~eduziernng der Dosis. Die Ver~r~gliehkei~ der geprifften Verbindnngen war individuell versehieden, Antrenyl und Buseopan zeigten die wenigsten Nebemvirkungen.

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L~BER DIE S~IMULIERENDE UND BACTERICIDE WIRKUNG VON AUREOMYCIN AUF B R E S L A U - B A K T E R I E N IN DER L A T E N Z P H A S E .

Von

L. G~t)~ ~ und It . I~D~ES. Aus dem Institut fOx Itygiene und Mikrobiologie der N:edizinischen Akademie zu ntisseldorf (Prof. Dr. VV ~. KIK1JTH)

und dem Khein,~Westf. Instimt ffir ~bermikroskopie zu Dfisseldorf (Prof. Dr. B.v. B01~I~ES).

In der Literatnr sind einige Beobaehtungen darfiber niedergelegt, dab dureh unterschwe]lige Antibiotiea- dosen das Wachstum yon Bakterien angeregt wird,

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Abb. 1. Kurve I La~enzphasenkurve der aureomycinfreien :Kultur, Kurve 2 Wachs~umskurve tier Kuhtr mit 0,5 y Aureomycin je Kubikzen~imeter,

beide nach 5 8td Bebrfitungsdauer.

ohne dab diese Befunde bisher experimentell unter- legt, werden konnten. So beobaehteten z. B. v. M~za- wYK, Gt~?YN, ~IESCtIEL and FL~ISC~H~V~,~, dag bei Anwendung des Lochtestes unter dem Einflug yon

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Abb. 2. Keimzghlungskurven, die die Latenzzeitverkoxzung kleiner and die bactericide Wirkung griifierer Am.eomycindosen zeigen.

Penicillin gelegenttich stgrkeres Waehstum der Bak- terien am l~ande der Wachstumszone auftrat . G~]~ROD besehrieb ghnliehe Befunde bei Meirren Penicillin- and Streptomyeindosen unt~r Hinweis auf das Sc~uI,TZ- Aa~N])Tsche Gesetz.

Bei elektronenoptischen Untersuchungen fiber die GrSl3enverh~Itnisse yon Bakterien nnter dem EinfluB yon Aureomycin kamen wir zu foIgendmu interessantem Befund:

Sgt man auf Agarplat, ten Breslau-Bakterien einer 24stfindigen Kut tur und gewinnt hiervon naeh 5 Std Abklatschprgparate, so ergaben die GrSgenausmes- sungen - - ohne Berfieksiehtigung der optischen Fehler- breite - - eine Kurve, die den t~Tisehen Zustand des Endes einer Latenzphase eharakterisiert (HE?NttICI).

Wurde dem gMehen Agar 0,5 y Aureomycin je Kubikzentimeter zugeffigt, so entspraeh nach 5 Std Bebrfitungsdauer die Ausmessung der Bakterien einer typischen Waehstumskurve (Abb. 1). GrSBenmes- sungen naeh 8--24stfindiger Bebriitungszeit ergaben sowohl yon aureomyeinfreien als aueh yon Agarplatten mit nieht bakteriostatisch wirkenden Aureomycin- mengen sich deckende GrSgenverteihmgskurven der logarithmisehen Waehstumsphase.

Diese yon uns erhobenen Befunde lassen sieh dahin- gehend deuten, dab dureh den Zusatz yon 0,5 7 Aureo- mycin je Knbikzentimeter Nghrboden die Latenz- phase frfiher beendet wird nnd die Keime sieh fin Vergleich zum aureomycinfreien Nghrboden bereits in der Waehstumsphase befinden.

Zur St/itzung dieser Ansieht fiihrten wit weitere U n t e r s u c h u n g e n - aus teehnischen Grfinden allerdings in flfissigen NghrbTden - - durch. Es wurde 1 em a einer 1:1000000 ver- dtinnten 24stfindigen Breslau-Bakterien-Bouil- lonkultur in 50 em ~ l%ige Traubenzueker- boullion fiberimpft, so dab die Einsaatmenge etwa 80 Keime je Kubikzentimeter NghrlSsung betrug.

Der NghrlSsung wurden jeweils 0,01, 0,05, 0,1 and 0,2 y Aureomycin je Kubikzentimeger beigesetzt. Die beimpfte Traubenzuckerbbuillon wurde bei 370 C im Thermostaten bebrfitet. In kfirzeren Zeitintervallen wurde jedem Kotben 1 cm a NghrlSsung entnommen und dis Keim- / zahl sowohl dutch die 3Iembranfil termethode als aueh mittels Plattengugverfahrens bestimmt. Die Abb. 2 gibt ein typisches Bild fiber die Zahl der Bakterien unter dem Einflul~ der ge- nannten Aureomycindosen. Die Latenzphase betrug bei 0 y Aureomycin je K ubikzentimeter

3~/~ Std, nach 4 SM Bebrfitung hat te sieh die Keim- zahl verdoppeIt, um dann in der ngehsten halben Stunde stark anzusteigen. Wurde der NghrlSsung 0,01 y Aureomycin je Kubikzentimeter zngesegzt, so wurde die Ausgangskeimzahl naeh 3i/= Std bereits um