UPUTSTVO ZA LEK...(anafilaksa), osip po koži, osip koji svrbi (urtikarija), oticanje usana, usta, jezika ili grla (angioedem) i skraćenje daha (dispnea). - dobijete kašalj, povišenu

Broj rešenja: 515-01-7629-11-001 od 28.01.2013. za lek Nivestim®; 12 Mj./0.2mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.2mLBroj rešenja: 515-01-7630-11-001 od 28.01.2013. za lek Nivestim®; 30 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.5mLBroj rešenja: 515-01-7631-11-001 od 28.01.2013. za lek Nivestim®; 48 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.5mL

1 od 27

UPUTSTVO ZA LEK

Nivestim®

Rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 12 Mj./0.2 mLPakovanje: napunjeni injekcioni špric, 5x0.2 mL

Rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 30 Mj./0.5 mLPakovanje: napunjeni injekcioni špric, 5x0.5 mL

Rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 48 Mj./0.5 mLPakovanje: napunjeni injekcioni špric, 5x0.5mL

Proizvođač: Hospira Enterprises B.V.

Adresa: Randstad 22-11, 1316 BN Almere, Holandija

Podnosilac zahteva: Alvogen d.o.o. Barice

Adresa: Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija


2 od 27

Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik :

Nivestim®, 12 Mj./ 0.2 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricuNivestim®, 30 Mj./ 0.5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricuNivestim®, 48 Mj./ 0.5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

INN filgrastim

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Nivestim i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Nivestim3. Kako se upotrebljava lek Nivestim4. Moguća neželjena dejstva 5. Kako čuvati lek Nivestim6. Dodatne informacije


3 od 27

1. ŠTA JE LEK NIVESTIM I ČEMU JE NAMENJEN

Nivestim je faktor rasta belih krvnih zrnaca (stimulišući faktor granulocitne loze) i pripada grupi lekova koji se zovu citokini. Faktori rasta su proteini koji se normalno stvaraju u telu, ali se korišćenjem biotehnologije mogu proizvesti i koristiti kao lekovi.

Kako lek Nivestim deluje?

Nivestim deluje tako što podstiče koštanu srž da proizvodi više belih krvnih zrnaca.Smanjenje broja belihkrvnih zrnaca (neutropenija) može se dogoditi iz više razloga i slabi sposobnost vašeg organizma da se bori protiv infekcije. Nivestim stimuliše koštanu srž da brzo produkuje bela krvna zrnca.

Kada se lek Nivestim upotrebljava?

Nivestim se može koristiti:-da poveća broj belih krvnih zrnaca posle primene hemioterapije, da pomogne u prevenciji infekcija.-da poveća broj belih krvnih zrnaca posle transplantacije koštane srži, da pomogne u prevenciji infekcija.-pre primene visokih doza hemioterapije da podstakne koštanu srž da proizvede više matičnih (stem)ćelija, koje mogu biti sakupljene i vraćene nazad posle Vaše terapije. One mogu biti uzete od Vas ili od davaoca (donora). Matične (Stem) ćelije će potom biti vraćene u koštanu srž i stvarati krvne ćelije.-da poveća broj belih krvnih zrnaca ako patite od ozbiljne hronične neutropenije, da pomogne u prevencijiinfekcija.-kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, koji će pomoći u smanjenju rizika od infekcija.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK NIVESTIM

Lek Nivestim ne smete koristiti:

- ako ste alergični (preosetljivi) na filgrastim ili bilo koji drugi sastojak leka Nivestim.

Kada uzimate lek Nivestim, posebno vodite računaPre nego što počnete terapiju, molim Vas recite Vašem doktoru:

ako imate anemiju srpastih ćelija, pošto Nivestim može prouzrokavati krizu srpastih ćelija. ako imate osteoporozu (oboljenje kostiju).

Ako ste pacijent sa teškom kongenitalnom neutropenijom i razvili ste leukemiju (rak krvi) ili izgleda da ćete razviti leukemiju, ne treba da koristite Nivestim.Ako ste donor stem ćelija, morate da imate između 16 i 60 godina.


4 od 27

Obratite posebnu pažnju na druge produkte koji stimulišu bela krvna zrnca.Nivestim je jedan od produkata u grupi koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca.Vaš lekar bi trebalo uvek da Vam propiše isti produkt koji koristite.Primena drugih lekova

Molim Vas recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge lekove,uključujući lekove dobijene bez recepta, pošto oni mogu uticati na način delovanja leka Nivestim.

Uzimanje leka Nivestim sa hranom ili pićima

Nema značaja.

Primena leka Nivestim u periodu trudnoće i dojenja

Filgrastim nije ispitivan na trudnicama. Važno je da svom lekaru kažete ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate da zatrudnite, jer onda lekar može da odluči da ovaj lek ne dobijate. Nivestimmože uticati na Vašu sposobnost da zatrudnite ili ostanete trudni.Ovaj lek ne biste smeli da koristite ako dojite.Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uticaj leka Nivestim na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nivestim ne bi trebalo da ima uticaja na Vašu sposobnost za vožnju i upravljanje mašinama.Ipak, savet je da sečekate i vidite kako se osećate posle uzimanja leka Nivestim, pre vožnje ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Nivestim

Nivestim sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što odgovara esencijalnom, "slobodnomnatrijumu".

Nivestim sadrži sorbitol (E420). Ako Vam je doktor nekada rekao da imate reakciju na neke šećere,kontaktirajte Vašeg lekara pre uzimanja ovog leka.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK NIVESTIM

Nivestim koristite uvek tačno onako kako Vam je to naložio Vaš lekar. Ako niste sigurni, treba da proverite sa vašim lekarom ili farmaceutom. Nivestim se uglavnom daje kao dnevna injekcija u tkivo neposredno ispod kože ( poznato kao supkutana injekcija). On se takođe može dati kao dnevna spora injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). Obično doza varira u zavisnosti od Vaše bolesti i težine. Vaš lekar će Vam reći koliko leka Nivestim treba da uzmete.Biće potrebno da uzimate Nivestim sve dok se broj Vaših belih krvnih zrnaca ne normalizuje. Uobičajeni


5 od 27

testovi krvi će biti rađeni zbog praćenja broja belih krvnih zrnaca u Vašem telu. Vaš lekar će Vam reći koliko dugo će biti potrebno da uzimate Nivestim.Nivestim se koristi za lečenje dece koja primaju hemioterapiju ili pate od ozbiljno niskog broja belih krvnih zrnaca (neutropenija). Doziranje kod dece je isto kao i za odrasle.

Ako ste uzeli više leka Nivestim nego što je trebalo

Ako mislite da ste uzeli više leka nego što bi trebalo, kontaktirajte Vašeg lekara što pre je moguće.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nivestim

Ako ste propustili da primite injekciju, kontaktirajte Vašeg lekara što pre je moguće.Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za upotrebu ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Ako prestanete da uzimate lek Nivestim

Nema značaja.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Molimo Vas odmah recite Vašem lekaru ako tokom lečenja:- dobijete alergijsku reakciju uključujući slabost, pod krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip po koži, osip koji svrbi (urtikarija), oticanje usana, usta, jezika ili grla (angioedem) i skraćenje daha (dispnea).- dobijete kašalj, povišenu temperaturu i otežano disanje (dispneja), jer to može biti znak Akutnog Respiratornog Distres Sindroma (ARDS).- osetite u gornjem levom kvadrantu trbuha (abdominalni) bol ili bol na vrhu Vašeg ramena, može postojati problem sa Vašom slezinom.

Kao i svi lekovi, Nivestim može prouzrokovati neželjene događaje, ipak neće ih svi dobiti.

Veoma česta neželjena dejstva (viđena kod više od 1 na 10 ljudi koji uzimaju Nivestim):Kod pacijenata sa malignitetom:

Mučnina i povraćanje Bol u Vašim kostima (mišićno-koštani bol), koji se može otkloniti uzimanjem standardnih lekova

protiv bolova (analgetici) Promene u biohemiji krvi

Kod zdravih donora stem ćelija: Glavobolja Porast broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza), sniženje trombocita što smanjuje sposobnost

zgrušavanja krvi (trombocitopenija)


6 od 27

Bol u Vašim kostima ( mišićno-koštani), koji se može tretirati standardnim lekovima protiv bolaKod pacijenata sa teškom hroničnom neutropnijom:

Niske vrednosti crvenih krvnih zrnaca (anemija), uvećanje slezine (splenomegalija) Promene u biohemiji krvi Bol u Vašim kostima ( mišićno-koštani) Krvarenje iz nosa (epistaksa)

Kod pacijenata sa HIV-om: Bol u Vašim kostima ( mišićno-koštani)

Česta neželjena dejstva (viđena kod više od 1 na 100 ljudi koji uzimaju Nivestim):Kod pacijenata sa malignitetom:

Umor i opšta slabost Glavobolja Zatvor, anoreksija, proliv, bolnost i oticanje sluzokože koja oblaže digestivni trakt od usne duplje

do anusa (mukozitis) Bol u grudima, bol u Vašim kostima ( mišićno-koštani) Kašalj i upaljeno grlo Neuobičajeni gubitak i proređivanje kose (alopecija), , osip po koži

Kod zdravih donora stem ćelija: Promene u biohemiji krvi

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropnijom: Glavobolja Proliv Smanjenje krvnih pločica (trombocita) što smanjuje sposobnost zgrušavanja krvi

(trombocitopenija) Uvećanje jetre (hepatomegalija) Oboljenje koje čini da gustina kostiju postane manja, čini ih slabijim, više prozračnim i sklonim

prelomu (osteoporoza) Neuobičajeni gubitak i proređivanje kose (alopecija), bol na mestu primene injekcije, osip

Kod pacijenata sa HIV-om: Uvećanje slezine (splenomegalija)

Povremena neželjena dejstva (viđena kod više od 1 na 1000 ljudi koji uzimaju Nivestim):Kod pacijenata sa malignitetom:

Nespecifičan bolKod zdravih donora stem ćelija:

Promene u biohemiji krvi Uvećanje slezine (splenomegalija)

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom: Uvećanje slezine (splenomegalija)


7 od 27

Krv u mokraći (hematurija) Višak belančevina u mokraći (proteinurija)

Retka neželjena dejstva (viđena kod više od 1 na 10000 ljudi koji uzimaju Nivestim):Kod pacijenata sa malignitetom:

Problemi sa Vašim krvnim sudovima (vaskularni poremećaji)

Veoma retka neželjena dejstva (viđena kod manje od 1 na 10000 ljudi koji uzimaju Nivestim):Kod pacijenata sa malignitetom:

bol tokom mokrenja (dizurija)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti:Kod pacijenata sa malignitetom:

Zapaljenje krvnih sudova kože ( kožni vaskulitis) Plavičasto-ljubičasto prebojene, odignute, bolne rane na udovima , ponekad na vratu i licu praćene

groznicom (Sweet-ov sindrom) Pogoršanje reumatoidnog artritisa Kašalj, groznica i otežano disanje (dispnea) Problemi sa Vašim plućima, uključujući ozbiljnu infekciju pluća (intersticijalnu pneumoniju),

oticanje i/ili voda u plućima (edem pluća) Bol i oticanje zglobova, slično gihtu (pseudogiht)

Kod zdravih donora stem ćelija: Kašalj, groznica, otežano disanje ili iskašljavanje krvi.

Mogu se pojaviti neke promene u Vašoj krvi, ali one će biti detektovane rutinskim analizama krvi.

Ako bilo koji od neželjenih događaja postane ozbiljan ili ako primetite neki neželjeni događaj koji nije naveden u uputstvu, molimo Vas recite Vašem lekaru ili farmaceutu.

5. KAKO ČUVATI LEK NIVESTIM

Rok upotrebe

Rok upotrebe ovog leka je: 30 meseci

Ovaj lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na pakovanju.

Čuvanje


8 od 27

Nivestim treba čuvati u frižideru na 2-8oC i transportovati na istoj temperaturi. Ne zamrzavati. Čuvati napunjeni špric u originalnom pakovanju da bi se zaštitio od svetlosti. Nivestim može biti uzet iz frižidera i ostavljen na sobnoj temperaturi do 25 oC na period do 7 dana.

Ne upotrebljavajte Nivestim ako primetite da je zamućen ili ako se vide čestice.

Lek se ne sme baciti kroz vodu za otpad i tehničku vodu. Pitajte svog farmaceuta kako da odložite lek koji više nije potreban. Ove mere opreznosti će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Nivestim

-Aktivna supstanca je filgrastim. Svaki mL rastvora za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu sadrži 60 miliona jedinica (Mj.) (600 mikrograma) filgrastima.

1 napunjen injekcioni špric sadrži 12 miliona jedinica (Mj.) (120 mikrograma) filgrastima u 0.2 mL (0.6 mg/mL).1 napunjen injekcioni špric sadrži 30 miliona jedinica (Mj.) (300 mikrograma) filgrastima u 0.5 mL (0.6 mg/mL).1 napunjen injekcioni špric sadrži 48 miliona jedinica (Mj.) (480 mikrograma) filgrastima u 0.5 mL (0.96 mg/mL).

-Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina, glacijalna; natrijum-hidroksid; sorbitol (E420); polisorbat 80; voda za injekcije

Kako izgleda lek Nivestim i sadržaj pakovanja

Nivestim je bistar, bezbojan rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu. U pakovanju se nalazi 5 špriceva.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: Alvogen d.o.o. Barice, Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija

Proizvođač: Hospira Enterprises B.V., Randstad 22-11, 1316 BN Almere, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


9 od 27

Novembar, 2012.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:Nivestim®; 12 Mj./0.2mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.2mL: 515-01-7629-11-001 od 28.01.2013.Nivestim®; 30 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjen injekcioni špric, 5 x 0.5mL: 515-01-7630-11-001 od 28.01.2013.Nivestim®; 48 Mj./0.5mL; rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu; napunjeninjekcioni špric, 5 x 0.5mL: 515-01-7631-11-001 od 28.01.2013.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije. Bezbednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod dece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.

Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autolognih progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC).

Dugotrajna primena filgrastima je indikovano kod pacijenata, dece i odraslih, sa teškom kongenitalnom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) 0.5 x 109/L i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidencija i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.

Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN 1.0 x 109/L) kod pacijenata sa


10 od 27

uznapredovalom HIV infekcijom, da se smanji rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnostiterapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Nivestim treba primenjivati samo u saradnji sa onkološkim centrom koji ima iskustva u terapiji G-CSF i hematologiji i uz to ima neophodne dijagnostičke uslove. Postupke mobilizacije i afereze treba raditi u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrom koji ima prihvatljivo iskustvo u ovoj oblasti i gde se na odgovarajući način može sprovoditi praćenje hematopoetskih progenitorskih ćelija.

Utvrđena citotoksična hemioterapija

Preporučena doza leka Nivestim iznosi 0.5 Mj. (5mikrograma)/kg/dan. Prva doza leka Nivestim ne sme se primeniti u toku prvih 24 časa nakon primene citotoksične hemioterapije. Nivestim se može davati kao supkutana injekcija jednom dnevno ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze (50mg/mL), jednom dnevno tokom 30 minuta (vidieti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka). U većini slučajeva prednost se daje supkutanom načinu primene. Iz jedne studije sa davanjem pojedinačne doze dobijeni su dokazi da intravenski način primene može da skrati trajanje dejstva. Klinički značaj ovog nalaza na davanje ponavljanih doza nije jasna. Izbor načina davanja treba da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti za svakog pojedinog bolesnika. U randomizovanim kliničkim studijama korišćena je supkutana doza od 230mikrograma/m2/dan (4.0 do 8.4 mikrograma/kg/dan)

Dnevno doziranje leka Nivestim treba da se nastavi sve dok ne prođe očekivani minimalni pad broja neutrofila i ne nastupi oporavak broja neutrofila na normalnog nivoa. Po utvrđenoj hemioterapiji za solidne tumore, limfome i limfoidnu leukemiju, očekuje se da trajanje terapije koje je potrebno da se ispune ovi kriterijumi ide do 14 dana. Po indukcionoj i konsolidujućoj terapiji za akutnu mijeloidnu leukemiju trajanje terapije može da bude znatno duže (do 38 dana), zavisno od tipa, doze, i režima primenjene citotoksične hemioterapije.

Kod pacijenata koji primaju citotoksičnu hemioterapiju, prolazni porast broja neutrofila se tipično viđa jedan do 2 dana po uvođenju terapije lekom Nivestim. Međutim, za održanje terapijskog odgovora, primenu leka Nivestim ne treba obustavljati pre nego što očekivana najniža tačka ne prođe i broj neutrofila se ne vrati na normalni nivo. Ne savetuje se prerano obustavljanje terapije lekom Nivestim, pre nego što prođe vreme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najnižem nivou.

Kod pacijenata koji primaju mijeloablativnu terapiju posle koje sledi transplantacija koštane srži,Preporučena početna doza leka Nivestim iznosi 1.0 Mj. (10 mikrograma)/kg/dan i daje se tokom 30


11 od 27

minuta ili kao 24-satna intravenska infuzija, ili 1.0 Mj. (10 mikrograma)/kg/dan kao kontinuirana 24-satna supkutana infuzija. Nivestim treba razblažiti u 20 mL 5% rastvora glukoze (vidi odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).

Prvu dozu leka Nivestim treba dati manje od 24 časa po davanju citotoksične hemioterapije, ali u roku od 24 časa po infuziji koštane srži.

Kada se prođe najniži nivo broja neutrofila, dnevnu dozu leka Nivestim treba titrirati u odnosu na neutrofilni odgovor, na sledeći način:

Broj neutrofila Podešavanje >1.0 x 109/L tokom 3 uzastopna dana Smanjiti na 0.5 Mj./kg/danZatim, ako ABN ostane >1.0 x 109/L tokom još 3 uzastopna dana

Obustaviti Nivestim

Ako ABN padne do <1.0 x 109/L tokom terapije, dozu leka Nivestim treba povećati u skladu sa gore navednim uputstvom. ABN = Apsolutni broj neutrofila

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablacionoj terapiji posle koje sledi autologna transplantacija progenitorskih ćelija periferne krvi

Preporučena doza leka Nivestim za mobilizaciju PBPC kada se koristi sam iznosi 1.0 Mj. (10 mikrograma)/kg/dan i daje kao kontinuirana 24-satna supkutana infuzija ili supkutana injekcija jednom dnevno tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju Nivestim treba razblažiti u 20 mL 5% rastvora glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka). Određivanje vremena za leukaferezu: često je dovoljno jedna do dve leukafereze petog i šestog dana. U drugim okolnostima mogu biti neophodne i dodatne leukafereze. Doziranje leka Nivestim treba održavati sve do poslednje leukafereze. Preporučena doza leka Nivestim za mobilizaciju PBPC posle mijelosuprsivne hemioterapije iznosi 0.5 Mj. (5 mikrograma)/kg/dan i daje se svakodnevno kao supkutana injekcija od prvog dana do okončanja hemioteraoije sve dok ne prođe očekivani minimalni nivo broja neutrofila i broj neutrofila ne poraste do normalnog nivoa. Leukaferezu treba raditi tokom perioda kada ABN raste sa <0.5 x 109/L do > 5.0 x 109/L. Za pacijente koji nisu imali intenzivnu hemioterapiju, jedna leukafereza je obično dovoljna. U drugim okolnostima, preporučuju se dodatne leukafereze.

Mobilizacija progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih davalaca pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi


12 od 27

Za mobilizaciju PBPC kod normalnih davalaca, Nivestim treba primeniti supkutano u dozi od 10 mikrograma/kg/dan supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba započeti petog dana i nastaviti do šestog, ako je potrebno da se prikupi 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne težine primaoca.

Pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom (THN)

Kongenitalna neutropenija: preporučena početna doza je 1.2 Mj. (12mikrograma)/kg/dan supkutano kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija: preporučena početna doza je 0.5 Mj. (5mikrograma)/kg/dan supkutano kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama.

Podešavanje doze: Nivestim treba davati svakodnevno u vidu supkutane injekcije sve dok broj neutrofila ne dostigne i ne održava se na nivou preko 1.5 x 109/L. Kada se postigne odgovor, treba da se utvrdi i minimalna efektivna doza za održavanje ovog nivoa. Za održavanje odgovarajućeg broja neutrofila neophodna je dugotrajna svakodnevna primena. Posle jedne do dve nedelje terapije, inicijalna doza se može udvostručiti ili prepoloviti, zavisno od odgovora pacijenta. Posle toga, doza se može individualno podešavati na svakih nedelju ili dve dana, da se održava prosečni broj neutrofila na između 1.5 x 109/L i 10 x 109/L. Može se razmotriti brže povećavanje doze kod pacijenata koji imaju teške infekcije. U kliničkim studijama 97% pacijenata koji su reagovali imali su potpuni odgovor u dozama od 24 mikrograma/kg/dan. Dugotrajna bezbednost primene leka Nivestim u dozama preko 24 mikrograma/kg/dan kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Za reverziju neutropenijePreporučena početna doza iznosi 0.1 Mj. (1mikrograma)/kg/dan koja se daje jednom dnevno u vidu supkutane injekcije sa titracijom do maksimalno 0.4 Mj. (4g)/kg/dan dok se ne postigne normalni broja neutrofila i dok on ne počne da se održava (ABN > 2.0 x 109/L). U kliničkim studijama >90% bolesnika je reagovalo na ove doze i reverzija neutropenije je postizana u proseku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (<10%) bile su potebne doze i do 1 Mj. (10mikrograma)/kg/dan da se postigne reverzija neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofilaKada se postigne reverzija neutropenije, treba da se utvrdi minimalna efektivna doza za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se da se počne sa prilagođavanjem doze tako što će se davati 30 Mj. (300 mikrograma)/kg/dan supkutanom injekcijom svaki drugi dan. Može biti potrebno dodatno podešavanje doze, što se određuje pomoći vrednosti ABN pacijenta, da se broj netrofila održi na > 2.0 x 109/L. U kliničkim studijama je bilo potrebno doziranje sa 30 Mj. (300 mikrograma)/kg/dan jedan do 7 dana nedeljno da se ABN održi na > 2.0 x 109/L, a srednja učestalost doziranja bila je 3 dana u nedelji.


13 od 27

Za održavanje ABN na > 2.0 x 109/L može biti potrebna dugotrajna primena leka Nivestim.

Stariji pacijentiKlinička ispitivanja filgrastimom obuhvatila su mali broj starijihpacijenata, ali specijalne studije nisu sprovedena u ovoj grupi, pa se zato i ne mogu dati specifične preporuke za doziranje.

Pacijenati sa renalnim ili hepatičkim oštećenjemStudije sa filgrastimom kod pacijenata sa teško oštećenom hepatičkom ili renalnomfunkcijom pokazuju da je farmakodinamski i farmakokinetički profil kod njih sličan kao i kod zdravih ispitanika. U ovim okolnostima nije potrebno podešavanje doze.

Pedijatrijska primenakod teške hronične neutropenije( THN) i malignih bolesti:Šezdeset pet procenata pacijenata u programu ispitivanja THN bili su mlađi od 18 godina. Efikasnost ove terapije u datoj grupi je bila potpuna, a većina pacijenata je bila sa kongenitalnom nutropenijom. Nije bilo razlike u profilu bezbednosti za pedijatrijske pacijente koji su lečeni zbog teške hronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih studija na pedijatrijskim pacijentima pokazuju da su bezbednost i efikasnost filgrastima isti kod odraslih i dece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Specijalno upozorenje

Nivestim ne treba koristiti za povećanje doze citotoksične hemioterapije iznad utvrđenih doznih režima.Nivestim ne treba davati pacijentima sa teškom kongenitalnom neutropenijom, (Kostmann-ov sindrom) i sa abnormalnom citogenetikom.

Rast malignih ćelijaStimulirajući faktor kolonije granulocita može da podstakne rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slična dejstva se mogu videti in vitro i za neke druge ne-mijeloidne ćelije.

Bezbednost i efikasnost primene filgrastima pacijentima sa mijelodisplastičnim sindromom ili


14 od 27

hroničnom mijelogenom leukemijom nisu utvrđeni.

Nivestim nije indikovan za upotrebu u ovim uslovima. Treba posebno voditi računa da se razlikujudijagnoze transformacije blasta kod hronične mijeloidne leukemije od akutne mijeloidne leukemije.

U svetlu ograničenih podataka o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa sekundarlnom AML, Nivestim treba davati oprezno.

Bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod de novo dijagnostikovanih AML pacijenata <55 godina starosti sa dobrom citogenetikom (t(8;21), t(15;17) i inv(16)) nisu utvrđeni.

Druge specijalne mere oprezaPraćenje gustine kostiju može biti indikovano kod pacijenata sa osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji se podvrgavaju kontinuiranoj terapiji lekom Nivestim u trajanju dužem od šest meseci.

Retki (>0,01% i <0,1%) pulmonalni neželjeni događaji, posebno intersticijalna pneumonija, prijavljeni su posle primene G-CSF. Pacijenti sa skorijom istorijom plućne infiltracije ili pneumonijom mogu biti u povećanom riziku.Pojava plućnih znakova, kao što su kašalj, povišena telesna temperatura i dispneja u kombinaciji sa radiološkim znacima plućnih infiltrata i pogoršanjem plućne funkcije, mogu biti preliminarni znaci respiratornog distres sindroma kod odraslih (ARDS). Nivestim treba obustaviti i uvesti odgovarajuću terapiju.

Specijalne mere opreza kod pacijenata sa malignitetom

Leukocitoza: Broj belih krvnih zrnaca od 100 x 109/L ili veći zabeležen je kod manje od 5% pacijenata koji su primali filgrastim u dozama većim od 0.3 Mj./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nisu zabeležena neželjena dejstva koja bi se mogla direktno pripisati ovom stepenu leukocitoze. Međutim, zbog potencijalnih rizika koji su pratili tešku leukocitozu, tokom terapije lekom Nivestim treba redovno kontrolisati broj belih krvnih zrnaca u redovnim intervalima. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/L posle očekivanog minimalnog nivoa, odmah treba obustaviti davanje leka Nivestim. Međutim, tokom perioda davanja leka Nivestim za mobilizaciju PBPC, Nivestim treba obustaviti ili dozu smanjiti ako broj leukocita poraste do >70 x 109/L.

Rizici povezani sa povećanjem doze hemioterapije: Posebno treba biti oprezan kada se kod bolesnika primenjuju visoke doze hemioterapije, jer poboljšani ishod vezan za tumor nije pokazan, a pojačane doze hemioterapijskih agenasa mogu da dovedu do pojačane toksičnosti, uključujući dejstva na srce, pluća, nervni sistem i kožu (molimo da pročitate informacije za prepisivanje konkretnog hemioterapijskog agensa koji se koristi).


15 od 27

Terapija samo lekom Nivestim ne isključuje mogućnost pojave trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivne terapije. Zbog potencijala za primanje većih doza hemioterapije (npr. puna doza po propisanom režimu doziranja), pacijent može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Posebnu pažnju treba obratiti kada se daju hemioterapijski agensi, sami ili u kombinaciji sa drugima, za koje je poznato da mogu da izazovu tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da upotreba PBPC mobilizovanih pomoću filgrastima smanjuje težinu i trajanje trombocitopenije koja prati mijelosupresivnu ili mijeloablativnu hemioterapiju.

Ostale specijalne mere oprezaDejstvo filgrastima kod pacijenata sa znatno smanjenim mijeloidnim progenitorima nije ispitivano. Nivestim deluje prvenstveno na neutrofilne prekursore da se postigne povećanje broja neutrofila. Prema tome, kod bolesnika sa smanjenim prekursorima (kao što su oni koji su izlagani intenzivnoj radioterapji ili hemioterapiji ili oni čija je koštana srž infiltrirana tumorom), odgovor neutrofila može biti smanjen.

Postoje izveštaji o GvHD i preminulim pacijentima koji su primali G-CSF posle alogene transplatacije košane srži.

Povećana hematopoetska aktivnost koštane srži, kao odgovor na terapiju faktorom rasta bila je udružena sa prolaznim abnormalnim nalazom skenera kostiju. Ovo bi trebalo uzeti u obzir kada se interpretiraju nalazi snimaka kostiju.

Specijalne mere opreza kod pacijenata podvrgnutih je mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krvi.

Mobilizacija: Nema prospektivnih randomiziranih poređenja ove dve preporučene metode mobilizacije (samo filgrastim ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemioterapijom) u istoj populaciji pacijenata. Stepen varijacija između pojedinih pacijenata i laboratorijskih eseja CS34+ ćelija znači da je veoma teško da se izvrše direktna poređenja između različitih studija. Prema tome, teško je i da se preporuči optimalna metoda. Izbor metode za mobilizaciju treba razmotriti u odnosu na sveukupne ciljeva terapije za svakog pojedinog pacijenta.

Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima: Pacijenti koji su podvrgnuti prethodnoj veoma intenzivnoj mijelosupresivnoj terapiji mogu da ne pokažu dovoljnu mobilizaciju PBPC da se postigne minimalni prinos (2.0 x 106/CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istom stepenu.

Neki citotoksični agensi ispoljavaju posebnu toksičnost na skup hematopoetskih progenitora i mogu nepovoljno da deluju na mobilizaciju progenitora. Kada se daju tokom produženih perioda pre pokušaja


16 od 27

da se izvrši mobilizacija progenitora, agensi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatina,mogu da smanje prinos progenitora. Međutim, pokazano je da davanje melfalana, karboplatina i karmustina zajedno sa filgrastimom delotvorno deluje na mobilizaciju progenitora. Kada se predviđa transplantacija progenitorskih ćelija periferne krvi, savetuje se da se procedura mobilizacije matičnih ćelija planira ranije tokom terapije takvog pacijenta. Posebnu pažnju treba obratiti na broj mobilizovanih progenitora kod takvih bolesnika pre davanja visokih doza hemioterapije. Ako prinos nije odgovarajući, mereno gore navedenim kriterijumima, treba razmisliti o alternativnim oblicima terapije koji ne zahtevaju progenitorsku podršku.

Procena prinosa progenitorskih ćelija: U proceni broja progenitorskih ćelija dobijenih od pacijenata kojima je davan filgrastim, posebnu pažnju treba obratiti na metodu kvantifikacije. Rezultati tečne citometrijske analize o broju ćelija CD34+

razlikuju se zavisno od toga koliko precizna metodologija je korišćena, a preporuke o brojevima zasnovane na ispitivanjima u drugim laboratorijama treba oprezno tumačiti.

Statistička analiza odnosa između broja ćelija CD34+ koje su ponovo date u infuziji i brzine oporavka trombocita posle visokih doza hemioterapije, ukazuje na jedan složen, ali kontinuirani odnos.

Preporuke za minimalni prinos od 2.0 x 106 CD34+ ćelija/kg baziraju na objavljenim iskustvima koja su dovela do adekvatne hematološke rekonstitucije. Prinosi veći od ovoga izgleda da koreliraju sa bržim oporavkom, a oni manji sa sporijim.

Specijalne mere opreza kod normalnih donatora koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija perifernekrvi

Mobilizacija PBPC ne daje direktnu kliničku korist normalnim davaocima i treba je koristiti samo usvrhu alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba koristiti samo kod donatora koji ispunjavaju normalne kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, gde se posebna pažnja pridaje hematološkim vrednostima i infektivnim bolestima.

Bezbednost i efikasnost filgrastima nije procenjivana kod normalnih donatora mlađih od 16 ili starijih od 60 godina. Prolazna trambocitopenija (broj trombocita <100 x 109/L) posle primene filgrastima i leukaferezazabeležena je kod 35% ispitanika. Među njima su zabeležena dva slučaja gde je broj trombocita bio <50 x 109/L i to je pripisano proceduri leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, posebnu pažnju treba obratiti na davaoce čiji je broj trombocita <100 x 109/L pre leukafereze; po pravilu, aferezu ne treba raditi ako je broj trombocita <75 x


17 od 27

109/L.

Leukaferezu ne treba raditi kod davalaca koji primaju antikoagulanse ili za koje se zna da imaju poremećenu hemostazu.

Primenu leka Nivestim treba obustaviti ili dozu smanjiti ako se broj leukocita poveća na >70x109/L.

Davaoce koji primaju G-CSF za mobilizaciju PBPC treba pratiti sve dok se hematološki indeksi ne vrate na normalu.

Polazne citogenetske abnormalnosti su zapažene kod zdravih donora posle primene G-CSF. Značaj ovihpromena je nepoznat.

Trenutno je u toku dugotrajno praćenje bezbednosti davalaca. Tokom perioda do 4 godine nije zabeleženporemećaj hematopoeze kod normalnih davalaca. Ipak, ne može se isključiti rizik od malignog mijeloidnog klona. Preporučuje se da svaki centar za aferezu vodi sistematičnu evidenciju i prati davaoce matičnih ćelija da se obezbedi dugotrajno praćenje bezbednosti.

Zabeleženi su slučajevi asimptomatske splenomegalije i veoma retki slučajevi rupture slezine kod zdravih davalaca i pacijenata po davanju stimulirajućeg faktora kolonije granulocita (G-CSF). Neki slučajevi rupture slezine završili su fatalno. Zato, veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. klinički pregled, ultrazvuk). Kod davalaca i/ili pacijenata koji se žale na bol u levom gornjem delu abdomena ili u vrhu ramena, treba posumnjati na rupture slezine.

Kod zdravih donora, pulmonalni neželjeni događaji (hemoptiza, pulmonalna hemoragija, plućna infiltracija, dispneja i hipoksija) prijavljivani su veoma retko tokom postmarketinškog iskustva sa drugim medicinskim produktima koji sadrže filgrastim. U slučaju sumnje ili potvrde pulmonalnihneželjenih događaja, treba razmotriti prekid terapije lekom Nivestim i pružiti odgovarajuću medicinsku pomoć.

Posebne mere opreza kod primalaca alogenih progenitorskih ćelija periferne krvi mobilizovanih lekom NivestimTrenutno raspoloživi podaci govore da imunološka reakcija između alogenog grafta PBPC i primaoca može da bude povezana sa povećanim rizikom od akutne i hronične bolesti kalem-protiv-domaćina (GvHD), kada se uporedi sa transplantacijom koštane srži.

Specijalne mere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom (THN):Krvna slika: Treba pažljivo pratiti broj trombocita, posebno tokom prvih nedelja terapije lekom Nivestim.Treba razmisliti o povremenom prekidu terapije ili smanjenju doze leka Nivestim kod bolesnika koji razviju trombocitopeniju, t.j. kada trombociti budu konstantno <100.000/mm3. Dolazi i do drugih promena u


18 od 27

krvnoj slici, uključujući anemiju i prolazni porast mijeloidnih progenitora, što sve zahteva pažljivo praćenje krvne slike.

Transformacija u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom (MDS): Posebnu pažnju treba obratiti kod dijagnoze teške hronične neutropenije i razlikovati je od drugih hematoloških bolesti kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Pre terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom slikom i brojem trombocita, kao i procenu morfologije i kariotipa koštane srži.

Zabeležena je niska učestalost (približno 3%) mijelodisplastičnog sindroma ili leukemije u kliničkim studijama kod pšacijenata koji su imali tešku hroničnu neutropeniju i primali filgrastim.Ovo je zabeleženo samo kod pacijenata sa kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom). MDS i leukemije su prirodne komplikacije ove bolesti i njihov odnos sa terapijom lekom Nivestim nije izvestan. Pokazano je da su kod podgrupe od približno 12% pacijenata koji su na početku terapije imali normalne citogenetske rezultate, kasnije nađene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7, na rutinskim kontrolnim ispitivanjima. Ako pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom razviju abnormalnu citogenetiku, rizik i korist nastavka terapije lekom filgrastim treba pažljivo odmeriti. Za sada nije jasno da li dugotrajna terapija bolesnika sa teškom hroničnom neutropenijom dovodi do predispozicije tih bolesnika za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se da se kod bolesnika sa Kostmanovim sindromom u redovnim intervalima rade morfološki i citogenetski pregledi koštane srži (približno na svakih 12 meseci).

Ostale specijalne mere opreza:Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Povećanje slezine predstavlja direktno dejstvo terapije filgrastimom. Palpatorna splenomegalija je zabeležena kod 31% pacijenata . Do povećanja zapremine, mereno radiografski, došlo je rano tokom terapije filgrastimom sa tendencijom za postizanje platoa. Pokazalo se da smanjenje doze usporava ili zaustavlja progresiju povećanja slezine, a kod 3% bolesnika je bilo potrebno uraditi splenektomiju. Redovno treba kontrolisati veličinu slezine. Trebalo bi da je palpacija abdomena dovoljna da se otkrije abnormalno povećanje zapremine slezine.

Kod malog broja pacijenata javila se hematurija/proteinurija. Potrebne su redovne analize urina da bi se pratio ovaj nalaz.

Bezbednost i efikasnost kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunom neutropenijom nisu dokazani.

Posebne mere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom

Krvna slika Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba redovno pratiti, posebno tokom prvih nekoliko nedelja terapije


19 od 27

lekom Nivestim. Neki pacijenti mogu da odgovore veoma brzo i sa znatnim porastom broja neutrofila već na inicijalnu dozu leka Nivestim. Preporučuje se da se ABN meri svakodnevno tokom prva 2-3 dana primene leka Nivestim. Posle toga, preporučuje se da se ABN meri najmanje dva puta nedeljno tokom prve dve nedelje, a potom jednom nedeljno ili svake druge nedelje tokom terapije održavanja. Tokom intermitentnog doziranja 30 Mj. (300mikrograma)/dan leka Nivestim, kod pacijenata može doći do širokih fluktuacija vrednosti ABN tokom vremena. Da bi se odredile vršne i minimalne vrednosti ABN, preporučuje se da se uzorci krvi za ABN uzimaju neposredno pre svakog redovnog davanja leka Nivestim.

Rizik povezan sa povećanjem doze mijelosupresivnih lekovaTerapija samo lekom Nivestim ne isključuje trombocitopeniju i anemiju koje nastaju zbog primenemijelosupresivnih lekova. Kao rezultat potencijala da se prime veće doze ili veći broj ovih lekova uz terapiju lekom Nivestim, pacijent može biti izložen većem riziku od razvoja trombocitopenije i anemije. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje krvne slike (vidi gore).

Infekcije i maligniteti koji izazivaju mijelosupresijuNeutropenija može da bude posledica oportunističkih infekcija koje se infiltriraju u koštanu srž, kao što su Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata za koje se zna da imaju infekcije koje se infiltriraju u koštanu srž ili malignitet, treba uvesti odgovarajuću terapiju za tu osnovnu bolest, uz davanje leka Nivestim za terapiju neutropenije. Dejstvo filgrastima na neutropeniju koja je izazvana infekcijama koje se infiltriraju u koštanu srž ili malignitetom nije utvrđeno.

Specijalne mere opreza kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelijaKriza bolesti srpastih ćelija, u nekim slučajevima fatalna, prijavljena je kod osoba sa bolešću srpastih ćelija, koji koriste Nivestim.Kliničari treba da budu oprezni kada daju Nivestim pacijentima sa bolešću srpastih ćelija i lek se daje samo posle pažljive procene potencijalnih rizika i koristi.

Za sve pacijente:Nivestim sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebalo da koriste ovaj lek.Nivestim sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što odgovara esencijalnom, "slobodnomnatrijumu".Kako bi poboljšali praćenje faktora koji stimulišu granulocitnu koloniju (G-CSFs), fabričko ime primenjenog produkta trebalo bi da bude jasno označeno na kartonu pacijenta.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Bezbednost i efikasnost filgrastima kada se daje istoga dana kada i mijelosupresivna citotoksična hemioterapija nisu definitivno utvrđeni. Zbog osetljivosti mijeloidnih ćelija koje se brzo dele pod uticajem mijelosupresivne citotoksične hemioterapije, upotreba filgrastima se ne preporučuje u periodu


20 od 27

od 24 časa pre, do 24 časa posle davanja hemioterapije. Preliminarni dokazi od malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni filgrastimom i 5-Fluorouracilom, pokazuju da težina neutropenije može da se pogorša.

U kliničkim ispitivanjima još uvek nisu proučavane moguće interakcije sa drugim hematopoetskimfaktorima rasta i citokinima.

Pošto litijum podstiče oslobađanje neutrofila, verovatno je da će i litijum pojačavati dejstvo filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitivana, nema dokaza da je takva interakcija štetna.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Bezbednost filgrastima nije utvrđena kod trudnica. U literaturi postoje prikazi u kojima je pokazan prolaz filgrastima kroz placentu kod trudnica. Ispitivanja na pacovima i zečevima ne ukazuju na teratogeno dejstvo filgrastima. Povećana incidenca gubitka embriona zabeležena je kod začeva, ali nisu primećene malformacije. U trudnoći se povećani rizik od davanja filgrastima po fetus mora pažljivo odmeriti u odnosu na očekivanu terapijsku korist.

Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u mleku majki. Ne preporučuje se primena filgrastima kod majki koje doje.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nije zabeleženo nikakvo dejstvo na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

Neželjena dejstva

Tokom kliničkih studija 183 pacijenta sa malignim bolestima i 96 zdravih dobrovoljaca je bilo izloženo Nivestimu. Zapaženi bezbednosni profil filgrastima bio je konzistentan sa izveštajima o referentnom produktu korišćenom u ovim studijama. Prema publikovanim informacijama, sledeća neželjena dejstva i njihova frekvenca su zabeležena tokom terapije filgastrinom.

Svi neželjeni efekti su grupisani u skladu sa preporukama baziranim na MeDRA klasifikaciji prema organskim sistemima (SOC). Unutar svake grupe formirane prema učestalosti javljanja, neželjeni efekti su prikazani prema opadajućem stepenu težine simptoma, na sledeći način :

Vrlo česti: ≥1/10Četi: ≥1/100 do <1/10Povremeni: ≥1/1,000 do <1/100Retki: ≥1/10,000 do <1/1,000


21 od 27

Vrlo retki: <1/10,000Nepoznate učestalosti: Ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka.

Kod obolelih od malignih bolesti

U kliničkim studijama najčešći neželjeni efekti kod primene filgrastima u preporučenim dozama su bili blagi ili umereni bolovi u kostima i mišićima, javlja se kod 10% i jak bol u kostima i mišićima kod 3% pacijenata. Bol u kostima i mišićima se uglavnom kontroliše standardnim analgeticima. U manje česte neželjene efekte spadaju urinarne abnormalnosti (blaga do umerena dizurija). U randomiziranim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, filgrastim nije povećao incidencu neželjenih dejstava koja su povezana sa citotoksičnom hemioterapijom. U neželjena dejstva koja su zabeležena sa jednakom učestalošću kod pacijenata koji su primali filgrastim/hemioterapiju i onih koji su primali placebo/hemioterapiju, spadaju mučnina i povraćanje, alopecija, dijareja, zamor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožna ospa, bol u grudima, generalizovana slabost, gušobolja, opstipacija i nespecifičan bol.

Često može doći do pojave reverzibilnih, dozno-zavisnih i obično blagih do umerenih povećanja nivoa laktat dehidrogenaze, alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumu i gama-glutamil transpeptidaze,koja se javljaju sa filgrastimom kod aproksimativno 50%, 35%, 25% i 10% pacijenata, a odnose se na preporučenu dozu. Povremeno je zabeleženo prolazno smanjenje krvnog pritiska, koje ne zahteva kliničku terapiju. Postoje izveštaji o GvHD i smrtnosti kod pacijenata koji primaju G-CSF posle alogene transplantacije koštane srži (vidite deo 5.1).Vaskularni poremećaji uključujući venookluzivna bolest i poremećaj zapremine tečnosti, povremeno se pojavljuju kod bolesnika koji primaju visoke doze hemioterapije, posle čega sledi autologna transplantacija koštane srži. Nije utvrđena uzročna veza sa filgrastimom.

U veoma retkim slučajevima je kod pacijenata koji su primali filgrastim zabeležena pojava kutanog vaskulitisa. Nije utvrđen mehanizam koji dovodi do vaskulitisa kod pacijenata koji su primali filgrastim.

Povremeno se beleži i pojava Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). Međutim, pošto značajan postotak ovih pacijenata boluje od leukemije, stanje za koje se zna da je povezano sa Sweet-ovim sindromom, uzročna veza sa filgrastimom nije utvrđena.

U pojedinačnim slučajevima zabeležena je pojava pogoršanja reumatoidnog artritisa.

U nekim slučajevima je zabeležena pojava intersticijalne pneumonije, plućnog edema i plućnih infiltrata i sa posledičnom teškom plućnom insuficijencijom ili respiratornim distres sindromom kod odraslih (ARDS), koji može imati i fatalni ishod (vidite deo 4.4).

Kod bolesnika obolelih od malignih bolesti, iz postmarketinškog iskustva, zabeležene su reakcije alergijskog tipa, uključujući anafilaksu, kožnu ospu, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju povezane sa inicijalnom dozom ili sa sledećom ponovljenom dozom. Ukupno posmatrano, ovo se češće


22 od 27

dešavalo posle intravenskog davanja. U nekim slučajevima, ponovno davanje je dovodilo do ponovne pojave simptoma, što sugeriše uzročnu povezanost. Kod pacijenata koji ispolje ozbiljnu alergijsku reakciju, terapiju lekom Nivestim treba momentalno obustaviti.

Izolovani slučajevi krize srpastih ćelija prijavljeni su kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija (vidite deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Klasifikacija prema organskim sistemima

Učestalost Neželjeni efekti

Poremećajimetabolizma i ishrane Veoma česti Povišena vrednost ALP u krvi Povišena vrednost LDH u krvi Povišena

vrednost mokraćne kiseline u krvi

Česti AnoreksijaPoremećaji nervnogsistema Česti Glavobolja

Vaskularni poremećaji Retki Angiopatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji

Česti Kašalj

Veoma retki Faringolaringealni bol

Gastrointestinalniporemećaji

Veoma česti NauzejaPovraćanje

Česti OpstipacijaDijareja

Hepatobiliarni poremećaji Veoma česti Povišena vrednost γ-GT

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česti AlopecijaOsip

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česti Muskuloskeletni bol

Poremećaji bubrega i urinarnogsistema

Veoma retkiUrinarni poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Česti UmorAstenija

Nespecifičan bol


23 od 27

Retki Alergijske reakcije

Kod normalnih davalaca koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija periferne krviNajčešće zabeleženo neželjeno dejstvo bila je pojava blagog do umerenog, prolaznog mišićno-skeletnog bola. Leukocitoza (leukociti >50x109/L) je zabeležena kod 41% davalaca, a prolazna trombocitopenija (trombociti <100x109/L) po davanju filgrastima i leukafereze kod 35% davalaca.

Kod normalnih davalaca koji su primali filgrastim dolazilo je i do pojave prolaznog, manjeg povećanja alkalne fosfataze, LDH, SGOT i mokraćne kiseline. Ovo nije imalo nikakve kliničke posledice. Veoma retko dolazilo je i do pogoršanja simptoma artritisa. Simptomi koji ukazuju na teške alergijske reakcije retko su zabeleženi.

U ispitivanjima na davaocima PBPC dolazilo je i do pojave glavobolje za koju se veruje da je izazvana filgrastimom.

Zabeleženi su i slučajevi pojave asimptomatske splenomegalije kao i veoma retki slučajevi rupture slezine kod normalnih davalaca kao i pacijenata koji su primali G-CSF (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).Kod zdravih donora, u postmarketinškom periodu veoma retko su primenom drugih preparata koji sadrže filgrastim zabeleženi pulmonalni neželjeni događaji (hemoptiza, plućna hemoragija, plućni infiltrati, dispneja i hipoksija).

Klasifikacija prema sistemima organa


Poremećaji krvi ilimfnog sistem

Veoma česti LeukocitozaTrombocitopenija

Povremeni Poremećaji na nivou slezine

Poremećajimetabolizma i ishrane Česti Povišena vrednost ALP u krvi

Povišena vrednost LDH u krvi

Povremeni Povišena vrednost aspartat aminotransferase

HipeurikemijaPoremećaji nervnog sistema Veoma česti Glavobolja

Poremećaji mišićno-skeletnog, Veoma česti Muskuloskelatni bol


24 od 27

vezivnog i koštanog tkiva Povremeni Pogoršanje Reumatoidnog artritisa

Od opštih poremećaja, povremeno su zabeležena teške alergijske reakcije

Kod pacijenata sa THN

Kod pacijenata sa THN zabeležena su neželjena dejstva povezana sa terapijom filgrastimom, a učestalost nekih od njih opada sa vremenom.

Najčešći klinički neželjeni događaji koji se pripisuju filgrastimu bili su bol u kostima i generalizovani mišićno-skeletni bol.

U ostale neželjene efekte spadaju povećanje slezine, koje u manjem broju slučajeva može biti progresivno, kao i trombocitopenija. Ubrzo po započinjanju terapije filgrastimom dolazilo je do pojave glavobolje i dijareje, tipično kod manje od 10% bolesnika. Anemija i epistaka su takođe zabeleženi. Prolazna povećanja bez kliničkih simptoma zabeležena su za vrednosti mokraćne kiseline u serumu, laktat dehidrogenazu i alkalnu fosfatazu. Primećen je i prolazan, umereni pad nivoa glukoze u krvi, bez gladovanja.

Neželjena dejstva koja su verovatno povezana sa terapijom filgrastimom i koja su se tipično pojavljivala kod <2% obolelih od THN bila su reakcije na mestu primene, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i ospa.

Tokom dugotrajnije primene, kutani vaskulitis je zabeležen kod 2% obolelih od THN. Zabeležen je neznatni broj proteinurija/hematurija.



Poremećaji na nivou krvi i limfnogsistema

Veoma česti AnemijaSplenomegalija

Česti Trombocitopenija

Povremeni Poremećaj slezine

Poremećajimetabolizma i ishrane Veoma česti Povećeni ALP Povećanje LDH Sniženje glukoze

Hiperurikemija


25 od 27

Poremećaji nervnog sistema Česti Glavobolja

Respiratorni, torakalni imedijastinalni

poremećaji

Veoma česti Epistaksa

Gastrointestinalniporemećaji Česti Dijareja

Hepatobilinary poremećaji Česti Hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česti AlopecijaKožni vaskulitis

OsipPoremećaji mišićno-skeletnog,

vezivnog i koštanog tkivaVeoma česti Muskuloskeletni bol

Česti Osteoporoza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeni Proteinurija

Kod pacijenata sa HIV infekcijom

U kliničkim studijama, jedina neželjena dejstva koja su dosledno smatrana povezanim sa primenom filgrastima bila su mišićno-skeletni bol, pretežno blag do umereni bol u kostima i mijalgija. Incidenca ovih događaja bila je slična onoj koja se beleži kod pacijenataobolelih od karcinoma.

Kod <3% bolesnika zabeleženo je povećanja slezine povezana sa terapijom filgrastimom. U svim ovim slučajevima ovo je bilo blago do umereno izraženo i primetno fizikalnim fizikalnim pregledom, a klinički tok je bio benigne prirode. Ni kod jednog pacijenta nije dijagnostikovan hipersplenizam, niti je urađena splenektomija. Iako je povećanje slezine uobičajeni nalaz kod pacijenata sa HIV infekcijom i u različitomstepenu je prisutno kod većine pacijenata sa obolelih od AIDS-a, nije jasno utvrđena povezanost sa terapijom filgrastimom.



Poremećaji krvi i limfnog sistema Česti Poremećaj slezinePoremećaji mišićno-skeletnog i

vezivnog tkivaVeoma česti Muskuloskeletni bol


26 od 27

Predoziranje

Nisu utvrđena dejstva predoziranja filgrastimom. Obustavljanje terapije filgrastimom obično dovodi do 50% smanjenja cirkulišućih neutrofila u roku od jednog do 2 dana i sa vraćanjem na normalne nivoe u roku od jednog do 7 dana.

Inkompatibilnost

Nivestim se ne sme razblaživati slanim rastvorima. Rekonstituisani Nivestim može se absorbovati na staklo i plastiku, sem ukoliko je razblažen u 50 mg/mL(5%) rastvoru glukoze za infuzije (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima pomenutim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Rok upotrebe

Rok upotrebe ovog leka je: 30 meseciOvaj lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe (EXP) koji je naznačen na pakovanju.

Posle razblaženjaDokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora za infuziju od 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološkog stanovišta , rastvor treba upotrebiti odmah .Ako se ne upotrebi odmah, uslovi skladišenja i vreme pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno neće trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaženje nije odigralo u kontrolisanim i odobrenim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Po potrebi, Nivestim se može razblažiti u 50 mg/mL (5%) rastvoru glukoze za infuziju.

Ni u kom slučaju se ne preporučuje razblaženje do finalnih koncentracija manjih od 0.2 Mj.(2mikrograma) na mL.

Pre upotrebe treba vizuelno pregledati rastvor. Samo čisti rastvori bez vidljivih čestica su za upotrebu.

Za pacijente koji se leče lekom Nivestim razblaženim do koncentracija ispod 1.5 Mj. (15mikrograma) na mL, treba dodati humani serumski albumin (HSA) do finalne koncentracije od 2 mg/mL.

Primer: U finalnoj zapremini za injekciju od 20 mL, ukupna doza filgrastima manja od 30 Mj.(300mikrograma) treba da se daje uz dodatak 0.2 mL 20% rastvora humanog albumina, Ph.Eur.

Kada je razblažen u 50 mg/mL (5%) rastvoru glukoze za infuzije, Nivestim je kompatibilan sa staklom


27 od 27

i plastikom, uključujući polivinil hlorid (PVC), poliolefin (ko-polimer polipropilena i polietilena) i polipropilen).

Nivestim ne sadrži konzervans. Zbog mogućih mikrobnih konaminacija, Nivestim špricevi su samo za jednokratnu upotrebu.

Sva neiskorišćena količina rastvora za injekciju/infuziju, špric i igla za ubrizgavanje moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Documents

UPUTSTVO ZA LEK...(anafilaksa), osip po koži, osip koji svrbi (urtikarija), oticanje usana, usta, jezika ili grla (angioedem) i skraćenje daha (dispnea). - dobijete kašalj, povišenu