Urgenţe hematologice

Anemia severă

3

Diagnosticul anemiei

• Anemia = Hb, HCT sau RBCs cu 2 SD sub media normalului pentru vârstă şi sex • Anomaliile a două sau trei linii celulare se întâlnesc în următoarele situaţii:

- interesarea măduvei osoase (ex. anemie aplastică, leucemie)- boli imunologice (ex. boli de ţesut conjunctiv, neutropenie imună, PTI,

anemie hemolitică imunologică, singure sau în combinaţie)- sechestrare splenică (hipersplenism)

• Frotiul din sânge periferic: anemie hipocromă/normocromă, microcitară/macrocitară; aspecte specifice sugestive pentru anomalii de membrană (microsferocitoza ereditară) sau hemoglobinopatii (talasemii); eritrocite fragmentate (schizocite) • MCV: microcitoză < 70 fL, macrocitoză > 85 fL; MCH de obicei paralel cu MCV; • MCHC apreciază hidratarea eritrocitelor, MCHC > 35 g/dL este caracteristică pentru microsferocitoză, iar MCHC este de obicei asociată cu deficitul de fier• Numărul de reticulocite: sugerează pierderile cronice de sânge sau hemoliza, N/ sugerează formarea deficitară a eritrocitelor; indexul de reticulocite 3% în caz de sângerare sau hemoliză, <3% producţie deficitară de eritrocite • RDW: RDW + MCV - deficit de fier; RDW + MCV - deficit de acid folic, vitamină B12, sau anemii hemolitice imunologice; RDW + MCV N - deficit precoce de fier, deficite asociate; RDW N + MCV - boli cronice; RDW N + MCV anemie aplastică; RDW N + MCV N - hemoragie, boli hepatice

4

• Măduva osoasă (MOH): depozitele de fier; normoblastică, megaloblastică; diagnosticul anemiei sideroblastice • Deficit de fier: feritina serică, FEP, hemoragii oculte în scaun, endoscopie • Anemii hemolitice: bilirubina serică, urobilinogen urinar, hemoglobinurie, haptoglobina serică; corpusculare – fragilitate osmotică, test de autohemoliză; hemoglobină – test de sicklizare, ELFO hemoglobina, HbF; enzime – dozare enzimatică; imunologice extracorpusculare - test Coombs, testul lizei în ser acidifiat, ANA; sinrom hemolitico-uremic, CID - fragmentare eritrocitară (scizocite)• Anemie aplastică sau leucemie: MOH (citologie, examene citochimice PAS, POX, imunofenotipizare, citogenetică, genetică moleculară), Rx osos • Altele: serologie virală, ANA, complement, TSH, T4, etc.• Insuficienţa medulară: insuficienţa unei serii celulare (ex. eitroblastopenia); insuficienţa tuturor seriilor celulare sau pancitopenia (ex. anemia aplastică)• Eritropoieza ineficientă: distrugerea intramedulară a eritrocitelor (anemie cu reticulocitopenie şi măduvă cu hiperplazie eritroidă) • Hemoliza patologică: reducerea duratei de viaţă a eritrocitelor cu moarte prematură, eritropoieză crescută (reticulocitoză, precursori eritrocitari nucleaţi în sângele periferic; extravasculară sau intravasculară (hemoglobinei plasmatice libere, hemoglobinurie, hemosiderinurie, haptoglobinei serice, methemalbuminei şi methemoglobinei)

5

Clasificarea fiziologică a anemiilor

A. Anomalii de producţie eritrocitară 1. Insuficienţă medulară a. Anemie aplastică (congenitală sau dobândită) b. Aplazie a seriei eritroide (congenitală, sindrom Diamond-Blackfan) c. Substituţie medulară (boli maligne, osteopetroză, mielofibroză)

2. Producţie deficitară de eritropoietină (insuficienţa renală cronică, hipotiroidism, inflamaţii cronice, malnutriţie proteică)

B. Anomalii ale maturării eritrocitare şi eritropoieză ineficientă 1. Anomalii ale maturării citoplasmatice (deficit de fier, talasemii, intoxicaţia cu

plumb, anemii sideroblastice) 2. Anomalii ale maturării nucleare (deficit de vitamină B12, sau de acid folic

3. Anemii diseritropoietice congenitale 4. Protoporfiria eritropoietică

5. Anemia sideroblastică refractarăC. Anemii hemolitice 1. Defecte ale hemoglobinei (sindroame talasemice, sicklemia) 2. Defecte ale membranei eritrocitare (sferocitoza, eliptocitoza) 3. Defecte ale metabolismului eritrocitar (deficit de G6PD, deficit de piruvat kinază) 4. Imunologice (izoimune, autoimune) 5. Agresiune eritrocitară mecanică, termică, agenţi oxidanţi sau infecţioşi 6. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

6

Clasificarea morfologică a anemiilor

A. Anemii microcitare 1. Anemia prin deficit de fier (nutriţională, pierderi cronice de sânge)

2. Intoxicaţia cronică cu plumb3. Sindroame talasemice4. Anemii sideroblastice5. Anemii din inflamaţii cronice

B. Anemii macrocitare 1. Cu megaloblastoză medulară (deficit de vitamină B12, sau acid folic,

aciduria orotică ereditară, anemia responsivă la tiamină) 2. Fără megaloblastoză medulară (anemie aplastică, sindrom Diamond-Blackfan

hipotiroidism, boli hepatice, infiltrare medulară, anemii diseritropoietice)3. Anemie sideroblastică refractară

C. Anemii normocitare 1. Anemii hemolitice congenitale (hemoglobinopatii, enzimopatii, defecte de

membrană eritrocitară) 2. Anemii hemolitice dobândite (imunologice, microangiopatice, infecţioase) 3. Anemia posthemoragică acută 4. Sechestrare splenică 5. Boli renale cronice

7

Algoritm de diagnostic al anemiilor pe baza MCV şi numărului de reticulocite

Anemie Hb and HCT

MCV

Scăzut < 70 flNormal

Crescut > 85 fl•Deficit de fier•Talasemii•Intoxicaţie cu Pb•Boli cronice

•Deficit de acid folic•Deficit de vitamină B12 •Boli hepaticeReticulocite

ScăzuteCrescute

Bilirubină Leucocite şi trombocite

Normală Crescută•Hemoragie acută

•Anemie hemolitică

Test Coombs

Scăzute Crescute•Infecţii

Normale•Anemie aplastică•Boli maligne

Eritroblastopenie•Diamond-Blackfan•Tranzitorie

8

Anemia în perioada neonatală

Anemia prezentă la naştere sau cu debut în primele săptămâni de viaţăHemoragii

- fetomaterne (traumatisme abdominale, amniocenteză în al 3-lea trimestru, versiune cefalică externă, spontane); între gemeni

- placenta şi cordon ombilical (ruptură de cordon – naştere precipitată, varice, anevrisme, vase aberante, hematoame); placenta praevia, abruptio placentae, manipulare intrauterină, extracţie manuală de placentă

- hemoragii interne (intracraniană, cefalhematom gigant, retroperitoneale, ruptură de ficat sau splină)

- recoltarea de sânge pentru analize de laborator Hemoliză

- incompatibilitate Rh sau de group ABO, AHAI maternă- infecţii (sepsis bacterian, infecţii congenitale – syphilis, malarie, CMV

adenovirus, rubeolă, toxoplasmoză, herpes)- coagulare intravasculară diseminată (CID)- macroangiopatică (hemangiom cavernos, tromboze în vasele mari, stenoză

de arteră renală, coarctaţie de aortă critică)- anomalii ereditare ale membranei eritrocitare (sferocitoza, eliptocitoza)- deficite enzimatice (deficit de G6PDH, piruvat kinază)

- hemoglobinopatii (sindroame talasemice)

9

• Producţie deficitară - sindrom Diamond-Blackfan (aplazia eritroidă pură, erythrogenesis

imperfecta, anemia cronică aregenerativă) – microcefalie, boltă palatină ogivală, anomalii oculare, osoase, ale degetelor

- sindromul Pearson (vacuolizarea precursorilor medulari, anemie sideroblastică, insuficienţă pancreatică exocrină)

- anemie diseritropoietică congenitală (CDA) icter precoce, hepatosplenomegalie, anomalii osoase

- infecţii congenitale (rubeola, CMV, adenovirus, parvovirus)- sindromul Down, leucemia congenitală

Anemia la nou născut (Hb < 13.5 g/dL) • reticulocite : anemie hipoplastică congenitală, medicamente• reticulocite :

- test Coombs direct pozitiv (incompatibilitate Rh sau ABO)- test Coombs direct negativ

- MCV/MCH – anemie fetală cronică (transfuzie fetomaternă, transfuzie fetofetală, talasemie)

- MCHC sau RDW (microsferocitoză ereditară)- frotiu din sânge periferic normal – hemoragie- hemoliză (defecte enzimatice congenitale – G6PD; infecţii

bacteriene, virale (CMV, rubeola, HSV, adenovirus, toxoplasmoza)

10

Anemia prin deficit de fier

• Deficitul de fier – cel mai frecvent deficit nutriţional la copii în întreaga lume (atât în ţările subdezvoltate/ în curs de dezvoltare cât şi în ţările dezvoltate) • Incidenţa anemiei prin deficit de fier este mai mare la sugari, şi de asemenea la copiii de vârstă şcolară şi preadolescenţi; prevalenţa globală a anemiei (WHO), deficitul de fier fiind principala cauză (frecvent asociat cu alte deficienţe nutriţionale, parazitoze) este de 47% la preşcolari, 25% la copii de vârstă şcolară şi 40% la gravide.• Prevalenţa: un prim vârf la sugari > 6 luni şi copiii mici (creştere rapidă, aport alimentar de fier redus, alimentaţie cu lapte de vacă); un al doilea vârf la adolescenţi (creştere rapidă, aport de fier insuficient, pierderi menstrauale de sânge la fete)Etiologie

• Aport insuficient (lapte de vacă, alimentaţie naturală dacă mama are deficit de fier, alimentaţie naturală > 6 luni fără suplimentare de fier, formule de lapte praf cu conţinut scăzut de fier, aport redus de carne, vitamina C)• Nevoi crescute: creştere rapidă, MCC cianogene (poliglobulie)• Pierderi cronice de sânge: perinatale/postnatal (tract GI, epistaxis, menstre) • Absorbţie deficitară: sindroame de malabsorbţie - boală celiacă, infecţie cu Giardia lamblia, diaree severă şi/sau prelungită, boli inflamatorii intestinale, gastrită cronică cu H.pylori; congenitală

11

• Tract gastrointestinal: anorexie (simptom frecvent şi precoce), pica, glosită atrofică, disfagie, aciditate gastrică scăzută, sindrom de pierdere intestinală (hemoragii oculte, enteropatie exsudativă cu pierere de albumină, imunoglobuline, cupru, calciu, sindrom de malabsorbţie, reducerea dizaharidazelor (în special lactaza)

• Sistem nervos central: iritabilitate, fatigabilitate, reducerea activităţii fizice, tulburări de comportament, dezvoltare motorie şi mentală întârziată, deficit de atenţie, performanţe şcolare reduse, performanţe cognitive reduse

• Sistem cardiovascula: creşterea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac în caz de efort, hipertrofie cardiacă, creşterea volumuliu plasmatic• Sistem musculocheleta: performanţă scăzută la exerciţii fizice intense şi la efort fizic prelungit, cu apariţie rapidă a acidozei lactice, vindecare lentă a fracturilor

• Sistem imunologic: sensibilitate crescută la infecţii

• Modificări celulare: eritropoieză ineficientă, scăderea duratei de viaţă a eritrocitelor, autohemoliză crescută, scăderea producţiei de hem, reducerea activităţii glutationului care protejează împotriva leziunilor oxidative ale membranelor celulare încetinirea creşterii celulare

Efectele sistemice ale deficitului de fier

12

• Hemoglobina: <2 DS sub valoarea medie pentru vârstă şi sex• Indici eritrocitari: MCV, MCH şi MCHC pentru vârstă; RDW RDW cucu MCV MCV reprezintă reprezintă una din cele mai bune metode de screening pentru deficitul de fieruna din cele mai bune metode de screening pentru deficitul de fier; RDW crescut (>14.5%) în deficitul de fier şi normal (< 13%) în sindroamele talasemice• Frotiul din sânge periferic: hipocromie, microcitoză cu anizocitoză, poikilocitoză (în general când nivelul Hb < 10 g/dL); rar punctaţii bazofile (frecvente în talasemia minoră şi extrem de numeroase în intoxicaţia cu plumb) • Numărul de reticulocite: de obicei normal; reticulocitoză moderată (3-4%) în caz de hemoragii cronice (cel mai frecvent gastrointestinale)• Numărul de trombocite: (deficit sever de fier) sau (hemoragie) • Protoporfirina eritrocitară liberă (FEP): > 40 mg/dL (mult mai crescută în cazul intoxicaţiei cu plumb, normală în talasemia minoră); FEP apare precoce, din FEP apare precoce, din momentul în care depozitele de fier sunt epuizatemomentul în care depozitele de fier sunt epuizate, , înainte de apariţia microcitozeiînainte de apariţia microcitozei• Feritina serică: 12 ng/mL = 12 ng/mL = diagnostic aldiagnostic al deficitului de fierdeficitului de fier; valori normale în cazul deficitului de fier asociat cu infecţii bacteriene sau parazitare, boli maligne, sau inflamaţii cronice• Sideremia şi saturaţia transferinei (siderofilinei): sideremia cu variaţii diurne mari, influenţată de aportul de fier, scade în caz de infecţii uşoare sau tranzitorii; • Proba terapeutică: reticulocitoză maximă la 5-10 zile de la iniţierea feroterapiei, urmată de creşterea Hb cu 0,25-0,4 g/dL/zi respectiv a HCT cu 1%/zi

Diagnostic

13

Stadiul 1 • Epuizarea rezervelor de fier • Feritina • Fier medular

Stadiul 2 • Deficit latent de fier • Transferina serică , sideremie saturaţiei transferinei <16%• Hb normală

Stadiul 3 • Anemie prin deficit de fier • Hb

Stadiile deficitului de fier în funcţie de anomaliile de laborator

Anomaliile investigaţiilor fierului în anemiile hipocrome/microcitare

Sideremie Transferina(siderofilina)

Saturaţia transferinei(ISS)

Feritina serică

Deficit de fier Boli cronice N sau Sindroame talasemice

N N N

14

• Terapia nutriţională (corectarea greşelilor alimentare): - menţinerea alimentaţiei naturale timp de 6 luni (dacă mama are deficit de

fier, acesta trebuie corectat !!! sau trecere la alimentaţie artificială !!!)- alimentaţie artificială - lapte praf îmbogăţit cu fier (6-12 mg/L) până la vârsta

de 1 an (în loc de lapte de vacă – alergia la proteinele laptelui de vacă !!!)- restricţia aportului de lapte la restricţia aportului de lapte la 500 mL/500 mL/zi după 4- 6 lunizi după 4- 6 luni- diversificarea corectă, la 3 ½ -4 luni în cazul alimentaţei artificiale, maxim

de la 6 luni în cazul alimentaţiei naturale: cereale cu adaus de fier între 6 luni – 1 an, carne 50 g/zi, 1 gălbenuş de ou/zi, legume şi fructe proaspete (respectarea calendarului diversificării alimentaţiei în funcţie de toleranţa digestivă a sugarului)

- suplimentare cu fier la prematuri sau sugari cu greutate mică la naştere• Feroterapia orală

- fier feros Fe++ (gluconat, ascorbat, lactat, succinat, fumarat, glycin sulfat); preparatele cu fier feric iron nu sunt indicate

- dozaj: 1.5 – 2 mg/kg fier elementar x 3 ori/zi- durată: 6 -8 săptămâni după normalizarea Hb şi indicilor eritrocitari- proba terapeutică: reticulocitoză la 5-10 zile de la iniţierea feroterapiei;

urmată de creşterea Hb în medie cu 0,25-0,4 g/dL/zi şi a HCT cu 1%/zi - absenţa răspunsului: complianţă scăzută, doze inadecvate, preparat

neadecvat, pierderi de sânge persistente, diagnostic incorect

Tratament

15

• Feroterapia parenterală - indicaţii: noncomplianţa la feroterapia orală; boala inflamatorie intestinală

severă în care administrarea Fe per os poate agrava evoluţia; hemoragia cronică (teleangiectazia hemoragică ereditară, menoragia, hemoglobinuria cronică în caz de proteze valvulare); boală diareică acută la persoane cu dezabilităţi, etc.

- IM cu fier-dextran cu 50 mg fier elemental/mL, calculul dozei totale pentru corectarea anemiei şi umplerea depozitelor de fier după formula: (Hb n – Hb iniţială)/100 x vol. sanguin (80 ml/kg) x 3.4 x 1.5;

- IV cu gluconat feric de sodiu sau complexul fier (III) hidroxid sucroză, indicată în special în anemia din insuficienţa renală sau hemodializă

• Transfuzia de concentrat eritrocitar- indicaţii: anemie severă când este necesară corecţia mai rapidă decât este

posibil prin terapie orală/parenterală – disfuncţie cardiacă, Hb 4 g/dL• Exsanguinotransfuzia parţială – anemie severă în două circumstanţe:

- urgenţe chirurgicale când este necesară creşterea Hb la 9-10 g/dL pentru asigurarea siguranţei anesteziei şi intraoperatorie

- dacă anemia este asociată cu insuficienţă cardiacă congestivă , caz în care este suficientă creşterea Hb la 4-5 g/dL pentru corecţia imediată a hipoxiei

16

Etiologia anemiei hemolitice

Defecte Corpusculare (Coombs negativ)

I. Defecte de membrană1. Microsferocitoza ereditară2. Eliptocitoza ereditară3. Stomatocitoza ereditară4. Secundare (abetalipoproteinemia)

II. Defecte enzimatice 1. Calea Embden-Meyerhof,

ex. Deficitul de piruvatkinază2. Calea hexozo-monofoasfat

ex. Deficitul de G6PD3. Metabolismul nucleotidelor

III. Hemoglobnopatii 1. Hem: Porfiria congenitală

2. Globinăa. Calitative – Hb S, C, M, Hb. Cantitaive - Talasemii

IV. Anemia disertitropoietică congenitală

Extracorpuscular defects

I. Hemoliza imună (Coombs pozitiv)1. Izoimună ex. Boala hemolitică a NN2. Autoimună

a. Idiopatică Anticorpi calzi, reci

Donath Landsteinerb. Secundară Infecţii Medicamente, chimicale Malignităţi, PNH, ALPs Sindrom Evans Boli autoimune

II. Hemoliza neimună (Coombs negativ)1. Idiopatică2. Secundară Microangiopatică ex. Sindrom hemolitico-uremic

17

Microsferocitoza ereditară (HS)

• Transmitere autosomal dominantă în 75% din cazuri; severitatea anemiei şi gradul sferocitozei pot să fie neuniforme la membri afectaţi din familie; absenţa antecedentelor familiale în 25% din cazuri• Afecţiune frecventă în nordul Europei (1:5000)

Manifestări clinice

• Anemia şi icterul pot fi prezente de la naştere (50% din cazuri); în majoritatea cazurilor boala se manifestă înainte de pubertate; splenomegalie • Severitatea: de la tara sferocitară (absenţa simptomelor) la forme uşoare, moderate sau severe (paloare, Hb 6-8 g/dL, Ret 10%, crize eritroblastopenice, splenomegalie,

litiază biliară, necesittaea splenectomiei)• Asocierea microsferocitozei cu hemoglobinoza S-C - riscului crizelor de sechestrare splenică; • Asocierea microsferocitozei cu tara -talasemică poate ameliora sau înrăutăţi tabloul clinic sau rămâne fără efect asupra evoluţiei

18

Diagnostic

• Anemia uşoară sau moderată în cazurile compensate; severă în crizele hemolitice determinate de infecţii): Hb poate la 2-3 g/dL în crizele eritroblastopenice• MCV de obicei , MCHC MCHC (doar în microsferocitoza ereditară, pipopikilocitoză şi boala aglutininelor reci) , RDW ; MCHC MCHC şişi RDW – RDW – foarte foarte specificspecifică pentru HSă pentru HS• Reticulocitoză (3-15%)• Frotiu din SP microsferocitoză (în număr variabil), % de microsferocite este cel mai bun indicator de severitate a bolii • Test Coombs negativ• Rezistenţa osmotică , uneori doar după incubaţia sângelui la 37°C timp de 24 ore• Autohemoliza la 24 ore şi 48 ore, corectată de glucoză • Concentraţia spectrinei pe eritrocit (% din normal), forme severe 40-60%• Bilirubina indirectă; bilirubina directă icter obstructiv (litiază biliară)

Complicaţii

• Crize de sechestrare splenică (deformibilitate eritrocitară scăzută); crize hemolitice care pot fi determinate de infecţii; crize eritroblastopenice cu scăderea marcată s Hb reticulocitopenie, secundare infecţiei cu parvovirus B19 (IgM, PCR în MOH)• Deficit secundar de acid folic• Litiază biliară

19

Tratament

• Suplimentare de acid folic 1 mg/zi• Transfuzii de concentrat eritrocitar filtrat (depleţie leucocitară) în cazul crizelor eritroblastopenice sau hemolitice severe• Splenectomie (laparoscopică) în cazurile moderate sau severe (majoritatea cazurilor cu spectrina eritrocitară < 80% din normal); după vârsta de 5 ani; sferocitoza persistă dar durata de viaţă a eritrocitelor se normalizează; dispariţia complicaţiilor, în special crizele eritroblastopenice şi hiperbilirubinemia ce determină litiază biliară• Colecistectomie în caz de litiază biliară

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)

• Transmitere recesivă legată de sex (similar hemofiliei), boala manifestă la hemizigoţii de sex masculin sau persoanele homozigote de sex feminin• Afecţiune frecventă (% din populaţia globului), mutaţia a apărut ca mecanism de protecţie împotriva malariei• Clasificarea WHO a deficitului de G6PD în clase I-IV, pe baza severităţii deficitului enzimatic (de la 2% la 100% din activitatea normală) şi a severităţii hemolizei (cronică nesferocitară, intermitentă asociată cu infecţii sau medicamente, absentă)

20

• Analgezice şi antipiretice: acetanilidă• Antimalarice: pentaquina, pamaquina, primaquina, quinocide• Sulfonamide: sulfapirydina• Nitrofurani: nitrofurantoin • Sulfone: dapsona• Diverse: bobul de grădină (fava beans), infecţii, acidoza diabetică, acid nalidixic

Manifestări clinice şi de laborator

Hemoliza indusă de medicamente sau substanţe chimice - ocazional necesită stress adiţional infecţios sau stress neonatal

- hemoliză acută autolimitată- hemoliză intravasculară: hemoglobinurie, hemosiderinurie, haptoglobinei

plasmatice, methemalbuminei şi methemoglobinei plasmatice- corpusculi Heinz bodies în eritrocitele circulante- eritrocite fragmentate, sferocite- reticulocitoză- Hb în general normală între episoadele de hemoliză

Episoadele de hemoliză pot fi induse de:

Forme clinice

21

• Hemoliza indusă de ingestia de Vicia fava (bobul de grădină)- hemoliză acută ameninţătoare de viaţă- adesea duce la insuficienţă renală- necesită transfuzie de eritrocite

• Hemoliza indusă de infecţii Infecţii (la subiecţii susceptibili) • Hemoliza la NN - Icterul neonatal

- poate fi sever determinând icter nuclear- poate apare fără expunere la medicamente sau substanţe chimice- ocazional după expunere la naftalen, anilină (cerneluri)

• Anemia hemolitică cronică nesferocitară (CNSHA)- autohemoliză crescută corectată doar parţial de glucoză - icter moderat şi splenomegalie moderată

Tratament

• Evitarea ingestiei de medicamente sau contactului cu substanţe care pot induce hemoliză, interzicerea ingestiei de Vicia fava• Transfuzie de concentrat eritrocitar în caz de hemoliză acută cu Hb < 7 g/dL sau hemoglobinurie persistentă cu Hb < 9 g/dL; în acz de hemoliză cronică severă se va menţine nvelul Hb între 8-10 g/dL, chelatori de fier• Splenectomie în caz de hipersplenism sau anemie cronică severă• Sfat genetic şi diagnostic prenatal

22

-Talasemia majoră (Anemia Cooley)

• Sindroamele talasemice sunt caracterizate prin grade variate eritropoieză ineficientă şi hemoliză patologică cronică• -Talasemia – reducere a sintezei lanţurilor -globinice; lanţurile -globinice sintetizate în exces, insolubile, precipită intracelular în precursorii eritrocitari, cu distrucţia intramedulară a acestora; eitropoieza este crescută dar ineficientă; durata de viaţă a eritrocitelor este scăzută; grad variabil de sechestrare splenică

Manifestări clinice

• Anemie şi icter, piele “bronzat㔕 Deficit de creştere evident din mica copilărie• Hepatosplenomegalie, care pot fi importante; hipersplenism, spline supranumerare• Urini şi scaune hipercrome• Litiază biliară• Anomalii faciale (proeminenţa oaselor malare cu aspect mongoloidian, bose frontale, nas cu baza largă), toracice (coaste încurbate)• Fracturi datorate anomaliilor osoase secundare hiperplaziei eritroide, osteoporozei• Retard de creştere, pubertate întârziată, amenorre primară la fete, alte anomalii endocrinologice diverse

23

• Anemia: severă, hipocromă microcitară - MCV, MCH; RDW normal; dacă Hb este foarte scăzută, MCV şi RDW datorită rticulocitozei şi prezenţei eritroblaştilor nucleaţi în SP MCV la ambii părinţi (tarnsmitere ausomal recesivă)• Frotiu din SP: hematii “în semn de tras la ţintă”, anizocitoză marcată, policromatofilie, punctaţii bazofile• Eritropoieză crescută: retuculocitoză, index de reticulocite > 3%; eritroblaşti nucleaţi

în SP, hiperplazie eritroidă medulară cu indice granulo/eritrocitar scăzut• Hemoliză extravasculară: bilirubinei indirecte, urobilinogenului urinar şi fecal• Fragilitate osmotică: scăzută (rezistenţă osmotică crescută)• ELFO hemoglobină: Hb F , Hb A2 • Supraîncărcare cu fier: feritinei serice, fierului medular, hepatic, etc.• Leucopenia şi thrombocitopenia: hipersplenism hematologic• Reducerea duratei de viaţă a hematiilor: investigaţii radioizotopice cu 51Cr (dar eritropoieza ineficientă este mai importantă pentru producerea anemiei) • Disfuncţie hepatică: în timp apara ciroza secundară hemosiderozei secundare• Anomalii cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, tulburări de conducere, etc. principala cauză de deces • Anomalii endocrine: diabet zaharat (de obicei tardiv), hipogonadism• Anomalii osoase: craniu – aspect radiologic tipic “în perie” prin lărgirea diploiei; osteoporoză generalizată, lărgirea spaţiilor medulare

Diagnostic

24

Complicaţiile apar ca rezultat al anemiei cronice severe la bolnavii netransfuzaţi sau cu regim transfuzional insuficient şi supraîncărcării cu fier (hemosideroză) ca urmare a hemolizei cronice, alloimunizării posttransfuzionale şi absenţei terapiei chelatoare• Fibroza/ciroza hepatică, insuficienţa hepatică• Anomalii endocrine (growth retardation, diabeted mellitus, hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypogonadism, hypoparathyroidism, hypopituitarism)• Hiperpigmentare cutanată (piele “bronzată”)• Cardiopatie (pericardită, aritmii, cardiomegalie, insuficienţă cardiacă)• Hematopoieza extramedulară cu hepatosplenomegalie, spline supranumerare• Osteoporoză (expansiune medulară, deficit de estrogen şi testosteron, toxicitatea desferrioxaminei): rahitism, scolioză, compresiuni nervoase, fracturi

Complicaţii

Cauze de deces

În absenţa tratamentului, 80% din bolnavi decedează în primele decade de viaţă; tratamentul actual a determinat creşterea speranţei de viaţă (decad a 5-a)• Insuficienţă cardiacă congestivă• Aritmii• Sepsis secundar splenectomiei• Insuficienţă multiplă de organe secundară hemosiderozei

25

• Regimul hipetransfuzional: menţinerea Hb pretransfuzionale între10.5 – 11 g/dL prin administrarea a 15 ml/kg concentrat eritrocitar deleucocitat compatibil şi în grupele minore (tipizare eritrocitară) la fiecare 3-4 săptămâni; se începe imediat ce Hb a scăzut sub 7 g/dL• Terapia cu chelatori de fier se începe când feritina > 1000 ng/mL; - desferrioxamina (Desferal) SC/IM/IV: 40-60 mg/kg/zi în PEV SC cu durata de 8-10 ore, noaptea, zilnic; doze > administrate IV/IM max. 10g/zi în caz de hemosederoză severă; IV imediat după fiecare transfuzie

- desferiprone (Ferriprox), deferasirox (Exjade) PO • Splenectomie:

- indicaţii: necesar transfuzional crescut cu 50% sau mai mult faţă de nevoile iniţiale pentru > 6 luni; necesar transfuzional anual > 250 ml/kg/an în condiţiile hemosiderozei incontrolabile (feritina > 1500 ng/mL sau creşterea concentraţiei hepatice a fierului); hipersplenism (leucopenie, trombocitopenie)

- cu 2 săptămâni anterior splenectomiei – vacci polivalent anti-pneumococic anti-meningococic şi anti – Haemophilus

- după splenectomie, penicillina profilactic, 250 mg (400.000 UI) x 2/zi• Transplantul de celule stem hematopoietice de la donator înrudit/neînrudit HLA-compatibil este singura terapie curativă; rezultate mai bune dacă este efectuat precoce < 3 ani

Tratament

26

Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald (AIHA)

• Anticorpi IgG împotriva unuia din antigenele eritrocitare Rh în mai mult de 70% din cazuri la copii, cu activitate maximă la 37°C (warm reacting); rar IgM • Durata de viaţă a hematiilor direct proporţională cu cantitatea de anticorpi fixaţi pe suprafaţa hematiilor

Manifestări clinice şi investigaţii paraclinice

• Afecţiune severă, ameninţătoare de viaţă (hemoliză extravasculară + intravasculară)• Debut brusc cu paloare şi icter, urini hipercrome, febră; splenomegalie; dureri lombare, insuficienţă cardiacă congestivă, şoc disociativ• Investigaţii de laborator

- Hb foarte scăzută- Reticulocitoză- Frotiu SP – sferocitoză, policromatofilie, macrocitoză, autoaglutinare

- Neutropenie şi trombocitopenie (uneori)- Fragilitate osmotică şi autohemoliză proprţional cu gradul sferocitării- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti-IgG- Hiperbilirubinemie, urobilonogen urinar crescut- Haptoglobina mult scăzută, hemoglobinurie şi hemosiderinurie

27

Deoarece AIHA cu anticorpi la cald este o afecţiune ameninţătoare de viaţă, este necesară monitorizarea atentă a următorilor parametri: • HemoglobinHemoglobinaa la fiecare 4 orela fiecare 4 ore• Reticulocite zilnic • Dimensiunile splinei zilnic • Hemoglobinuria zilnic• Haptoglobina săptămânal• Test Coombs direct săptămânal

Tratament

Transfuzia de concentrat eritrocitar

• Donatorul cel mai compatibil (anticorpii acţionează de obicei ca panaglutinine, ceea ce face ca frecvent să nu se găsească un donator perfect compatibil) • Hematii spălate de la donatorul cel mai compatibil (eritrocitele donatorului aglutinează cel mai puţin cu serul bolnavului – cross-matching)• Volumul transfuzat nu trebuie să fie mare (5- max.10 ml/kg), suficient doar pentru a corecta manifestările cardiorespiratorii, transfuziile se repetă de câte ori este necesar; oxigenoterapie• Administrare concomitentă de corticosteroizi în doză mare

Management

28

Corticosteroizi (CS)

• Hdrocortison hemisuccinat 8-40 mg/kg/zi, IV divizat la 6-8 ore SAU prednison 2-10 mg/kg/zi PO divizat la 8 ore• Dizele mari de corticosteroizi trebuie menţinute timp de câteva zile• Ulterior, prednison timp de 3-4 săprămâni, doza adaptată pentru a menţine un nivel aceptabil al Hb şi sevraj după ce nivelul Hb se stabilizează• Absenţa răspunsului după 21 zile: eşec al corticoterapiei

Imunoglobulină intravenoasă (IVIG)

• Doze foarte mari de 5 g/kg, mult > decât cele utilizate în ITP

Splenectomie

• Indicaţii: hemoliză importantă în ciuda corticoterapiei în doze mari sau IVIG timp de 3-4 săptămâni şi necesitatea transfuziilor frecvente de eritrocite pentru menţinerea unui nivel acceptabil al Hb• Răspuns impredictibil dar de obicei eficientă

Plasmafereza (îndepărtarea anticorpilor)

• Încetinirea ratei hemolizei în formele severe dar cu efect de scură durată dacă producţia de anticorpi continuă; rată de răspuns mică probbail deoarece mai mult de jumătate din anticorpii IgG sunt extravasculari, iar majoritatea celor intravasculari sunt fixaţi pe hematii

29

Anemia hemolitică autoimună cu aglutinine reci (Boala aglutininelor reci, CAD)

• Anticorpii de tip IgM sunt mult mai rari în cazul hemolizei autoimune la copii; majoritatea autoanticorpilor IgM care determină anemie hemolitică imunologică sunt aglutinine reci, respectiv boala aglutininele reci este aproape întotdeauna produsă de anticorpi IgM împotriva antigenelor eritrocitare I/i• CAD la copii este cel mai frecvent secundară şi tranzitorie şi apare în context infecţios (Mycoplasma pneumoniae; mononucleoza prin EBV, CMV, rujeola, varicela, rubeola, adenovirusuri, HIV, influenza, HCV; E.coli); rar boli limfoproliferative• Aglutininele reci anti-I sunt caracteristice infecţiei cu M.pneumoniae, iar cele anti-i apar de obicei în mononucleoza infecţioasă • Aglutininele reci acţionează în general la temperaturi între 28-31°C; uneori amplitudine termică foarte mare, până la 37°C!!

Manifestări clinice şi investigaţii de laborator

• Debut brusc cu anemie şi icter, hepatomegalie, splenomegalie, hemoglobinurie; • Simptome recente sau prezente de infecţie (febră, rash, limfadenopatii, pneumonie)• Manifestări caracteristiceManifestări caracteristice: fenomene de tip Raynaud - acrocianoză, decolorare a degetelor de la mâini şi picioare, nasului, urechilor, marmorarea tegumentelor, determinată de expunerea la frig (chiar temperatura scăzută a camerei !!)

30

• Aglutinare spontană a hematiilor în timpul recoltării probeblor de sânge, vizibilă şi pe rereţii vacutainerelor la temperatura camerei (< 37°C); interferează cu numărarea reticulocitelor şi determinarea indicilor eritrocitari !!!• Anemia de obicei uşoară; expunerea la frig poate agrava semnificativ anemia !!!• MCV datorită reticulocitozei şi aglutinării spontane a hematiilor • Frotiul din SP: sferocitoză, policromatofilie, aglutinarea hematiilor• Test Coombs pozitv cu ser anti-C3 şi negativ cu ser anti-IgG• Rx infiltrate pulmnare (M.pneumoniae), serologie pentru M.pneumoniae, virusuri

Treatment

• La copii CAD este de obicei autolimitată, hemoliza acută durează 1-3 săpt., iar aglutininele reci dispar în circa 6 luni; • Evitarea expunerii la frig, încălzirea extremităţilor – extrem de importantă, • Transfuzia indicată în formele acute severe, folosirea încălzitoarelor de sânge• Prednisonul rar eficient• Plasmafereza poate fi eficientă deoarece anticorpii IgM sunt strict intravasculari; efect tranzitor dacă producţia de anticorpi continuă • Anticorpii monoclonali anti-CD20 (Rituximab, Mabthera) au fost folosiţi cu succes chiar şi în cazul sugarilor cu CAD !!!• Splenectomia nu este eficientă (ficatul este sediul predominnat al hemolizei)

Hemostaza

32

Fiziologia hemostazei

Ca rezultat al leziunilor endoteliului vascular, apar 3 fenomene simultane care au ca scop limitarea pierderilor de sânge la nivelul leziunii (hemostaza)• Vasocontricţia (faza vasculară)• Formarea trombuli plachetar (hemostaza primară – faza plachetară)• Formarea trombului de fibrină (fazele de iniţiere, amplificare, propagare)

Fibrinoliza este procesul prin care se îndepărtează fibrina depusă în mod fiziologic

Inhibitorii naturali ai coagulării au un rol extrem de important în controlul hemostazei

Formarea trombului plachetar (faza plachetară, hemostaza primară)

• Leziune endotelială expunerea colagenului subendotelial (si a factorului tisular)• Adeziunea trombocitelor la colagen via von Willebrand factor (vWF)• Activarea trombocitelor cu eliberarea (release) de tromboxan A2 (TXA2) şi ADP ce determină atragerea şi adeziunea mai multor trombocite la nivelul leziunii• Trombocitele sunt agregate prin fibrină – rezultată prin acţiunea trombinei generată via FVII/TF FX FII (faza de iniţiere) cu formarea trombului alb plachetar• Activarea mai multor trombocite, degranularea cu eliberarea proteinelor contractile, modificarea încîrcăturii de suprafaţă (negativă) cu activarea coagulării plasmatice

33

Platelet Adhesion

Platelet vWF with binding sitescontaining mediators for collagen und platelets

TXA2ADP

Endothelium with injury

Subendothelial tissue (collagen)

– Endothelial injury with exposure of subendothelial structures (collagen)

– Adhesion of platelets to collagen– binding via vWF

– Activation of platelets adhering to collagen

– Release of thromboxane A2 (TXA2) and ADP causing

aggregation of further platelets

34

Platelet Aggregation

•Binding of more platelets to vWF

•Cross-linking of platelets via fibrin

•Activation of more platelets

•Shape change of platelets with degranulation and release of contractile proteins

•Activation of plasmatic coagulation

Subendothelial tissue

Platelet aggregate

von-Willebrand factor

Endothelium with injury

35

Formarea trombului de fibrină (coagularea)

• Faza de iniţiere începe cu exprimarea factorului tisular (TF) la sediul leziunii endoteliale, de către fibroblaşti TF (TF bearing cells - fibroblasts); la acest nivel, FVII circulant se leagă de TF şi este rapid activat; complexul FVIIa/TF activează FX şi FIX; FXa acţionează asupra FII (protrombina) generând mici cantităţi de trombină

• Faza de amplificare: cantităţile mici de trombină generate în faza anterioară sunt trasferate pe suprafaţa trombocitelor de la nivelul leziunii, accentuând aderarea trombocitelor şi determinând activarea totală a acestora; de asemenea trombina activează FV, FVIII, şi FXI

• Faza de propagare: complexul “tenazic” FIXa/FVIIIa se asamblează pe suprafaţa trombocitelor şi generează cantităţi mai mari de FXa; în mod similar, complexul “protrombinazic” FXa/FVa se asmablează pe suprafaţa trombocitelor şi generază mari cantităţi de trombină (thrombin “burst”); spre deosebire de FXa format sub acţiunea complexului TF/FVIIa, complexul protrombinazic FXa/FVa este protejat de inactivarea prin “tissue factor pathway inhibitor” (TFPI), asigurând generarea de trombină în cantitate adecvată; trombina rezultată clivează fibrinopeptidele A şi B din fibrinogen cu formarea monomerilor de fibrină, şi activează FXIII care formează polimerii de fibrină (trombul stabil de fibrină)

36

New Cell-Based Model of Haemostasis

Haemostasis occurs on 2 cell surfaces:

TF– bearing cells and platelets

Hoffman et al. Thromb Haemost 2001; 85: 958-965

Noul model celular al hemostazei (Hoffman et al Thromb Haemost 2001;85:958-965

37

Fibrinoliza

• Liza trombului are loc sub acţiunea plasminei • Plasminogenul circulant este prins în trombul de fibrină• Thrombin activable fibrinolysis inhibitor (TAFI) previne legarea plasminogenului cu afinitate mare şi astfel atenuează fibrinoliza• Plasminogenul este transformat în plasmină sub acţiunea activatorilor plasmino- genului care sunt larg răpândiţi în fluidele corpului: t-PA intravascular, u-PA in urină;• Inhibitorii activatorilor plasminogenului (PAI-1 and PAI-2)• Plasmina degradează fibrina şi fibrinogenul cu apariţia produşilor de degradare a fibrinei (YY, DYD, YD, DY, DD, E, D-dimeri) şi respectiv ai fibrinogenului (X, Y+D, D şi E ); aceştia au efecte heparin-like, inhibând adeziunea şi agregarea plachetară, şi efecte chemotactice asupra monicitelor şi neutrofilelor• Inhibitorii plasminei includ 2-antiplasmina, şi 2-macroglobulina• Fibrinoliza crescută este de obicei o reacţie la coagularea intravasculară (fibrinoliză secundară) şi mai rar un eveniment primar (fibrinoliza primară)

38

Inhibitorii naturali ai coagulării

Pe lângă rolul fiziologic al fibrinolizei în reglarea hemostazei, există şi inhibitori ai coagulării care joacă de asemenea un rol extrem de important

• Antitrombina (AT) neutralizează trombina (FIIa), FIXa, FXa, FXIa; legarea AT de heparina circulată sau de heparan sulfat la nivelul celulelor endoteliale, îi creşte mult activitatea anticoagulantă • Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inactivează complexul FXa/FVIIa/TF

• Thrombomodulin: legarea trombinei de trombomodulină la nivelul celulelor endoteliale neutralizează rolul procoagulant al trombinei şi activează proteina C

• Proteina C se leagă de un receptor specific la nivelul trombomodulinei; proteina C activată (APC) inactivează FVa şi FVIIIa printr-o reacţie care este mult accelerată de prezenţa proteinei S libere, inhibând astfel generarea trombinei

• Proteina S liberă la rândul ei are efecte anticoagulante: inhibă complexul protrombinazic FXa/FVa/phospholipid şi pe cel tenazic FIXa/FVIIIa/phospholipids

39

40

41

Teste screening pentru depistarea anomaliilor hemostazei

• Timpul de sângerare: în caz de afectare a funcţiilor trombocitare, trombocitopenie < 80,000-100,000/mm3, sau afectarea integrităţii peretelui vascular• Număr de trombocite• Funţiile trombocitare (Platelet function analyzer PFA 100): test rapid, cantitativ; sânge integral citratat (adezivitatea dependentă de vWF, activare, agregare); superior timpulzi de sângerare pentru majorittaea cazurilor de boală von Willebrand, efectele aspirine şi unele disfuncţii trombocitare • Timpul de protrombină (Quick, PT): calea extrinsecă (VII, TF) şi calea comună a coagulării (X, V, II, FBG, XIII)• Timpul parţial de tromboplastină activată (APTT, PTT): calea intrinsecă (PK, HK, XII, XI, IX, VIII) şi comună a coagulării (X, V, II, FBG)• Fibrinogen (FBG)• Timpul de trombină (TT): util când atât PT câr şi APTT sunt prelungite (FBG, FDP, D-dimers sau agenţii inhibitori ai trombinei)

• Trombelatograma: test global de apreciere a hemostazei, monitorizează întregul proces de hemostază în dinamică, de la formarea trombului la liza acestuia, oferind de asemenea informaţii despre funcţiile trombocitare

42

Interpretarea testelor de coagulare

PTT

prelungit normalPT PT

prelungit prelungitnormal normal

Deficit deF XIII

Deficit deF VII

Deficit de F XII, XI, IX, VIIIAnticoagulanţi circulanţi

HeparinăTT

normal

prelungitBoli hepaticeDeficit de vitamină KAnticoagulanţi circulanţiCumarinice

AfibrinogenemieDisfibrinogenemie

CIDHeparină

43

Coagularea intravasculară diseminată (CID, DIC)

CID este o afecţiune sistemică dobândită în care fiziologia normală a coagulării este perturbată prin acţiunea simultană a mai multor mecanisme:

- creşterea producţiei de trombină- inhibiţia mecanismelor fiziologice ale anticoagulării- activarea şi ulterior afectarea fibrinolizei - activarea proceselor inflamatorii

Aceste modificări conduc la depunerea intravasculară extensivă de fibrină, având ca rezultate: - complicaţii trombotice cu disfuncţii organice

- consumarea factorilor coagulării şi reducerea numărului de trombocite, manifestate prin hemoragii

- leziuni ale microcirculaţiei care contribuie la disfuncţiile organice şi determină scurgere capilară şi şoc

Etiologie

• CID este un fenomen secundar şi nu o afecţiune de sine stătătoare• Cel mai frecvent apare în contextul sepsisului (95% din cazuri), traumatisme, SIRS • Frecvenţa aproximativă 0,4% - 1% la copiii spitalizaţi • Este în mare măsură un diagnostic bazat pe evaluarea de laborator a bolnavilor care au o afecţiune cunoscută ca fiind asociată cu riscul apariţiei DIC

44

Pathophisiology of DIC

45

Cauzele CID

Infecţioase• Meningococemia (Purpura fulminans)• Alte bacterii gram-negative (Haemophilus, Salmonella)• Bacterii gram-positive (Str. de grup B)• Rickettsia• Virusuri• Malaria• Fungi

Injurii tisulare• Traumatisme SNC • Fracturi multiple cu emboli grăsoşi• Sindrom de strivire• Şoc sever şi asfixie severă • Hipothermia sau hipertermia• Arsuri întinse

Veninuri sau toxine• Muşcătura de şarpe veninos• Înţepături de insecte

Boli maligne• Leucemia promielocitară acută• Leucemie acută monoblastică sau mielocitară• Metastaze multiple (Neuroblastom)

Afecţiuni microangiopatice• Purpura trombocitopenică trombotică severă • Sindromul hemolitico-uremic• Hemangioame gigante (Kasabach-Merrit)

Afecţiuni gastrointestinale • Hepatita fulminnată• Boli inflamatorii intestinale severe• Sindromul Reye

Trombofilii ereditare• Deficit homozigot de proteină C

Diverse• Reacţii acute posttransfuzionale• Boli de colagen severe• Infuzia de APCC (Feiba)

46

Manifestări clinice

CID manifest• Hemoragii, trombize sau ambele, dar hemoragiile tipic predomină• Manifestări precoce: sângerare la locurile de puncţie venoasă, acces intravascular, plăgi chirurgicale• Hemoragii mucocutanate: echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii, GI, hematurie • În cazurile fulminante, CID poate duce la hemoragii în organele vitale• Tromboze microvasculare, necroze ischemice (degete, nas, lobul urechilor)• Disfuncţii de organ

CID nemanifest • Fără manifestări clinice, doar anomalii de laborator

Diagnostic

Coagulopatie de consum + activarea fibrinolizei (fibrinoliză secundară)• Trombocitopenie: moderată sau severă, prezentă în cca 50% din cazuri (consumpţie, infecţie)• Anemie: posthemoragică, microangiopatică (schizocite)• PT, APTT la 50-60% din bolnavi ca urmare a consumpţiei unor factori ai coagulării ( protrombinei, FV, FVIII, fibrinogenului)

47

Diagnostic

• Fibrinogenului (consumpţie)• produşilor de degradare a fibrinogenului/fibrinei şi D-dimerilor (fibrinoliză)• anticoagulanţilor plasmatici - proteina C şi S, antitrombina

• Markers ai generării endogene de trombină: fragmentele protrombinice 1+2 şi complexele trombină-antitrombină (TATs) = testele cele mai sensibile pentru diagnosticul CID !!!

• Investigaţiile standard (PT, APTT, număr de trombocite şi D-dimeri): - modificările nu apar întotdeauna concomitent - valorile se pot schimba rapid, în funcţie de evoluţia bolii de bază - dificultăţi de diagnostic în special în stadiile precoce ale CID

• ISTH Scientific Standardization Subcomitee on DIC a propus un scor al CID bazat pe numărul de trombocite, PDF sau D-dimeri, PT şi nivelul fibrinogenului; scorul 5 este considerat indicator al CID manifest; senzitivitate şi specificitate > 90%; scorul se determină zilnic; aplicat în cazul afecţiunilor cunoscute pentru riscul asocierii cu CID • Un algoritm modificat în care sunt incluse valorile antitrombinei, proteinei C, şi complexele TAT poate fi utilizat pentru identificarea DIC nemanifest în stadii precoce

48

Scoring system for DIC -ISTH Scientific Standardization Subcomitee on DIC

Criteria 0 1 2

Platelet count x 109/L 100 < 100 < 50

Fibrin related markers (soluble fibrin monomers and D-dimer)

No increase Moderate increase Strong increase

Prolonged PT < 3 sec > 3 but < 6 sec > 6 sec

Fibrinogen level > 1 g/L < 1 g/L

Tratament

• Principiul fundamental de tratament în DIC este managementul corect şi intensiv al afecţiunii de bază care a dus la apariţia DIC

• Intervenţiile terapeutice sunt controversate şi este necesară individualizarea lor în fucţie de afecţiunea de bază şi severitatea manifestărilor clinice

• În cazul DIC manifest sever sunt indicate administrarea de produse de sânge, terapia anticoagulantă, refacerea anticoagulanţilor naturali – pentru ameliorarea hemostazei până la rezolvarea terapeutică a afecţiunii de bază

49

Terapia cu produse din sânge• Indicaţii: sângerare activă, proceduri invazive sau risc de complicaţii hemoragice• Plasmă prospătă congelată, crioprecipitat, trombocite• Scop: menţinerea numărului de trombocite > 50 x 109/L, fibrinogenului >1 g/L şi valorilor PT < dublul valorii normale

Terapia anticoagulantă• Trombina – rol central în CID; justifică utilizarea heparinei sau a altor anticoagulanţi pentru inhibarea generării de trombină; • Totuşi, efectele benefice ale heparinei nu au fost demontrate prin studii clinice controlate, nreprezentând o terapie standard • Doze terapeutice de heparină în caz de tromboembolism clinic manifest, (TE), CID cronic sau depunere extensivă de fibrină (purpura fulminnans)

Substituţia anticoagulanţilor naturali• Antitrombina, proteina C şi S nu pot fi eficient substituiţi doar prin administrare de plasmă (timp de înjumătăţire plasmatică scurt)• Concentrate de antitrombină – rezultate neconcludente; concentrate de proteina C sau proteina C activată – reducerea mortalităţii; risc de sânerare !!!

50

Sindromul hemolitico-uremic (SHU, HUS)

SHU este o anemie hemolitică microangiopatică caracterizată prin tromboze capilareşi necroze ischemice; rinichiul este organul cel mai sever afectat; suferinţa ischemicăpoate de asemenea interesa intestinul, SNC, sau alte organe

SHU apare cel mai frecvent la sugari şi copii mici şi este cea mai frecventă cauză deInsuficienţă renală acută la aceste grupe de vârstă

• SHU apare tipic după o boală diareică acută, în special cu E.coli ; unele tulpini produc o toxină numită iniţial verotoxin, ulterior denumită Shiga toxin sau Shiga-like toxin (Stx); şi alte enterobacterii pot produce această toxină:Shigella, Salmonella, Campylobacter şi astfel pot determina apariţia SHU• Producţia de Stx diferenţiază infecţia cu EHEC (enterohemorrhagic E.coli) ce determină diaree apoasă, colită hemoragică şi SHU, de infecţia cu EPEC (enteropa- thogenic E.coli) asociată doar cu diaree apoasă şi vărsături• Stx 1 şi Stx 2 – sunt tipurile de toxine prevalente din tulpinile de EHEC; Stx 1 este identică cu Shiga toxin produsă de Shigella dysenteriae tip I

Sindromul hemolitico-uremic enteropatic

Fiziopatologie

51

• Stx se aseamănă structural cu ricinul şi toxina vibrionului holeric; ea determină apoptoza celulelor afectate; cele mai sensibile sunt celulele endoteliale din microcirculaţia renală şi cele din submucoasa intestinală; pot fi afectate şi celule nonendoteliale: celule mezangiale sau din tubii renali• EHEC nu este invazivă, leziunile tisulare din SHU rezultă din răspândirea toxinei bacteriene toxin din intestin spre rinichi şi alte organe • Circa 50% din cazurile de SHU dobândit apar după infecţii cu E.coli O157:H7; SHU apare doar la 9-30% din persoanele care au colită cu E.coli O157:H7 • Factorii de risc pentru apariţia SHU -E.coli O157:H7: leucocitoză, CRP, vârste extreme, diaree sanguinolentă, inhibitorii motilităţii intestinale

Manifestări clinice şi investigaţii de laborator

• Simptome GI : uşoare sau moderate; diaree apoasă cu scaune sanguinolente cu mucus; mucoasa colonului hemoragică, cu infarcte ischemice, perforaţie posibilă; coproculturi pozitive; Stx sau ADN specific bacterian în scaun, Ac specifici• Aspecte hematologice: anemie hemolitică cu scizocite şi trombocitopenie, de obicei >100.000/L, sângerările nu sunt obişnuite (comparativ cu purpura trombocitopenică trombotică TTP); CID nu apare de obicei, poate apare în cazul SHU asociat infecţiei cu Shigella; LDH (hemoliză, ischemie tisulară); valori plasmatice normale ale activităţii proteazelor factorului von Willebrand ( vWF-cleaving protease) spre deosebire de TTP

52

• Simptome renale: insuficienţă renală acută cu oligurie, HTA, proteinurie; histologic microangiopatie trombotică preglomerulară şi glomerulară; de obicei nu apar anomalii neuropsihice caracteristice uremiei • Manifestările neurologice focale apar rar (spre deosebire de TTP)

Diagnostic diferenţial

• Purpura trombocitopenică trombotică (PTT, TTP): agregare reversibilă a trombocitelor la nivel microvascular ce determină ischemie în diferite organe; febră; anemie , hemolitică microangiopatică; trombocitopenie;anomalii neurologice şi renale; forma cronică cu recăderi – deficit ereditar al proteazelor vWF, debut la vârste miciTratament şi prognostic

• Tratament suportiv – expansiunea volemică prin PEV cu soluţii izotone în faza acută a diareei cu E.coli O157:H7 poate ameliora afectarea renală• CI inhibitorilor motilităţii intestinale în caz de diaree sanguinolentă • Antibioterapia controversată: poate fi periculoasă prin creşterea cantităţii de Stx !!• Alte măsuri terapeutice: FFP, corticosteroizi, heparină, agenţi trombolitici, prostaciclină, prostacyclin – fără beneficii evidente• Afectare renală cronică severă în 10% din cazuri !!! Dializă şi transplant renal • Risc de deces 5%

53

• Circa 10% din copiii cu SHU atipic fără diaree sanguinolentă • Forme familiale de SHU atipic: > 50% din bolnavi au o mutaţie în una din proteinele de control a sistemului complementului: factorul H (fH), membrane cofactor protein (MCP, CD 46) sau factorul I (fI); depunere excesivă de complement, formarea de microtrombi în rinichi şi alte organe • Forme sporadice de SHU atipic

- autoanticorpi împotriva factorului I (fI)- infecţii invazive cu anumite tulpini de pneumococcus ce produc

neuraminidază care expune antigenul Thomsen-Friedenreich (normal ascuns) de pe eritrocite, trombocite şi celulel glomerulare renale; anticorpi IgM faţă de aceste Ag expuse determină fixarea complementului; anemie, trombocitopenie şi insuficienţă renală• Rată de mortalitate > decât SHU enteropatic• Jumătate din bolnavii care supravieţuiesc au recăderi, iar 1/3 necesită dializă

Sindrom hemolitic-uremic atipic, nonenteropatic (aHUS)

Tratament

• Substituţia proteinelor deficitare prin transfuzii de plasmă; deficit de MCP transplant renal; deficit de fH sau fI – transplantul renal ineficient (recăderi); inhibiţie terapeutică a complementului cu anticorpi monoclonali• Infecţie pneumococică – transfuzii de eritrocite spălate sau trombocite; plasma contraindicată