**GERT BEUVING - Las operaciones internacionales de productos farmacuticos - Los sistemas internacionales de calidad. TAREAS

-auditora interna. -auditora de proveedores y fabricantes por contrato. -la preparacin y gua de las inspeccionesexternas de revisin y asesoramiento sobre los procedimientos y validaciones.VALIDACIN FDA-directrices: La validacin es el establecimiento de evidencia documentada que proporciona un alto grado de certeza de que un proceso especfico consistentemente un producto que cumpla sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad. Directivas de la UE: Accin de la prueba, de acuerdo con los principios de GMP que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema de realidad conduce a los resultados esperados CONCLUSIN - Necesidad de pre-determinados por el usuario y el rendimiento operativo requisitos (URS) de un proceso o sistema. - Acreditar la reunin de pre-definidos y operativos los requisitos de performance. - Proporcionar datos sobre la consistencia de cumplir con estos requisitos.

MS ESPECFICOS "Los mtodos de validacin es el proceso de lo que demuestra que los procedimientos analticos adecuado para el uso previsto" (ICH Topic Q2B, March 1995) 1. 2. 3. POR QU LA VALIDACIN? GMP-la legislacin buena economa Las buenas prcticas de la ciencia

DIRECTRICES DE VALIDACIN 1. 2. 3. 4. ICH Q2A: Texto de validacin de procedimientos analticos: Definiciones y terminologa (marzo de 1995) ICH Q2B: Validacin de procedimientos analticos: Metodologa (junio de 1997) FDA: (Proyecto) Gua para la industria: los procedimientos y mtodos analticos validacin Farmacopeas: USP y Farmacopea Europea

QU MTODOS SE VALIDAN? Definido por: - la identificacin - Pruebas cuantitativas del contenido en impurezas - Pruebas de lmite para el control de las impurezas - Las pruebas cuantitativas de la fraccin activa de sustancias de drogas y productos Se refiere a: - Disolucin de las pruebas - La determinacin del tamao de partcula (principio activo)

CUNDO DEBE SER VALIDADO LOS MTODOS? Desarrollo y toxicologico: No hay validacin necesaria fase 1: No hay datos de validacin necesarios fase 2: Por principio activo y del producto de la droga apoyo de validacin de datos sobre mtodos de anlisis deben estar disponibles bajo peticin CUNDO DEBEN SER VALIDADOS LOS MTODOS? - Fase 3 (estudios pivotales): Informacin de validacin apropiada debe ser proporcionado. Validacin de los anlisis debe cubrir la exactitud, precisin, especificidad (incluyendo las pruebas de estrs), la cuantificacin y los lmites de deteccin, linealidad y el rango (si procede). La degradacin se debe identificar, calificar y cuantificar QU ASPECTOS A CUBRIR? ESPECIFICIDAD: Definicin: Capacidad de evaluar de manera inequvoca la sustancia analizada en la presencia de de componentes que se puede esperar que se presente (impurezas, productos de degradacin, la matriz) aspectos: - Identificacin - Pruebas de pureza - Ensayo (Noticias / potencia) LINEALIDAD: Definicin: Capacidad (dentro del rango especificado) para obtener resultados de las pruebas que se directamente proporcional a la concentracin de analito en la muestra. Aspectos: - Prueba de toda la gama (por lo menos cinco concentraciones) - Evaluar la linealidad mediante una inspeccin visual de las parcelas yestadsticas tcnicas. - Calcular coeficiente de correlacin, interseccin, la pendiente y la resolucin. Suma de cuadrados. RANGO: Definicin: Intervalo entre la concentracin superior e inferior de la sustancia analizada en la muestra que se ha demostrado que el procedimiento tiene un adecuado nivel de precisin, exactitud y linealidad aspectos:

- Definicin de estudio de linealidad - Depende de la aplicacin del mtodo (ensayo, ensayo de disolucin, uniformidad de contenido) PRECISIN: Definicin: Expresa el grado de concordancia entre el valor que se aceptado como un valor convencionalmente verdadero o aceptado una valor de referencia y el valor encontrado. MATERIAL Y MTODOS: De drogas de sustancias: - El uso del estndar de referencia con una pureza conocida - Comparacin con el procedimiento independiente, bien caracterizados - Se puede inferir una vez que la precisin, la linealidad y la especificidad son establecido.

De productos de droga: - Adicin de la mezcla de placebo - Adems del analito que "activa" de material - La comparacin de los resultados obtenidos con independientes, bien caracterizados procedimiento - Se puede inferir una vez que la precisin, la linealidad y la especificidad son establecido las impurezas - Adicin de muestras de productos - La utilizacin de procedimientos independientes, bien caracterizados Datos recomendados: - Evaluado por 9 determinaciones durante un mnimo de tres concentraciones niveles que cubren el rango especificado - Para ser reportado como porcentaje de recuperacin. PRECISIN Definicin: Grado de concordancia ("scatter") entre una serie de las mediciones obtenidas a partir de un muestreo mltiple de la misma muestra homognea. Aspectos: -Repetibilidad - Intermedio de precisin - Reproducibilty PRECISIN REPETIBILIDAD Definicin: Precisin en las mismas condiciones de funcionamiento durante un corto intervalo de tiempo. Mtodo: - 9 determinaciones que cubre el rango especificado - 6 determinaciones al 100% de la concentracin de ensayo

PRECISIN - LA PRECISIN INTERMEDIA Definicin: Expresa dentro de las variaciones de laboratorio.

Mtodo: - Depende de las circunstancias de uso de los mtodos - Debe incluir las variaciones en da, analists, columnas PRECISIN - LA REPRODUCIBILIDAD Definicin: Precisin entre laboratorios Mtodo: - Depende del uso del mtodo - En caso de incluir el estudio interlaboratorios

LMITE DE DETECCIN Definicin: Menor cantidad necesariamente cuantificada. Mtodo: - Basado en la evaluacin visual - Sobre la base de la relacin seal-ruido (3:1) - Basado en st.dev. (SD) de la respuesta y la pendiente (DL = 3.3xSD / S) - Informe de resultados y el mtodo de eleccin de un analito en una muestra que se puede detectar, pero no

CUANTIFICACIN LMITE Definicin: Menor cantidad de un analito en una muestra que puede ser cuantitativamente determinar con una precisin adecuada y precisin. Mtodo: - Basado en la evaluacin visual - Sobre la base de la relacin seal-ruido (10:01) - Basado en st.dev. (SD) de la respuesta y la pendiente (DL = 10xSD / S) - Informe de resultados y el mtodo de eleccin ROBUSTEZ Definicin: Medida de la capacidad de un mtodo para no ser afectado por pequeas variaciones en los parmetros del mtodo. Aspectos: - Para ser considerados durante el desarrollo - Para ser utilizado para el establecimiento de criterios de idoneidad del sistema - Incluya las pruebas de estabilidad de las soluciones - Para ser probado por la introduccin de pequeas variaciones en los parmetros del mtodo

SISTEMA DE PRUEBA DE APTITUD Definicin: Conjunto de parmetros y criterios thereoff asegurar que el sistema es funcionando correctamente.

Aspectos: - Depende del tipo de prueba - Por los mtodos cromatogrficos: factor de asimetra, rel. tiempos de retencin, resolucin, rel. st. desviacin, el nmero de platos tericos - Para ser comprobado antes de comienzo de carrera y ser verificados posteriormente - Se describe en las farmacopeas RECOMENDADO CARACTERSTICAS DE VALIDACIN DE DIVERSOS TIPOS DE PRUEBAS

factor

de

APLICACIN DE LAS DIRECTRICES - Los protocolos estndar - Establecer los procedimientos - El mutuo acuerdo de las pruebas - El mutuo acuerdo en los criterios - El mutuo acuerdo sobre la documentacin ==> PROCEDIMIENTOS DE DESARROLLO DE INVERSIN (MDP) EJECUCIN 1.6 MDP "Validacin del mtodo de ensayo de los compuestos activos por HPLC, electroforesis capilar o de gas cromatografa en productos farmacuticos"

Selectividad Pruebas: - Inyectar las soluciones de la norma, producto, impurezas, conocido productos de degradacin, los excipientes; - Inyectar las soluciones de los productos de degradacin / estrs y placebo - 2 horas de arte. la luz del da (70-90 Klux) - 1 semana a 75 C / amb. humedad y 75 C/100% HR - 24 horas H2O2 al 3%, 1 mol / L HCl 1 mol / L NaOH - Demostrar la separacin - Demostrar la pureza del pico Criterios: - La separacin entre los picos relevantes de por lo menos R> 2,0 - Pico de analito debe ser pura documentacin - Los cromatogramas de todas las soluciones - Tiempos de retencin - Resultados de pureza de pico - Datos de contenido de sustancia activa y los productos de degradacin en las muestras de la tensin.

Linealidad Pruebas: - Inyectar las soluciones de 25%, 50%, 75%, 100%, 125% y 150% de concentracin esperada por duplicado; - Calcular mediante tcnicas estadsticas de la orden de la funcin (primer o segundo), la importancia de interceptar y coeficiente de correlacin - En caso de segundo orden y / o desviacin significativa de la interseccin de cero: determinar el grado de linealidad en la rango de 70-130%. Criterios: - El uso de una concentracin de referencia es aceptable cuando: Lnea de regresin es lineal (la falta de prueba de ajuste) Cero verdadero est dentro del 95% conf. intervalo de interceptar calculado o en el caso de la curva de segundo orden: i. Si experimental rel. respuesta en un 70% y 130% no diferir en ms del 1% de los valores calculados ii. Lineal, cuando corr. coeficiente> 0,9990 documentacin iii. Parcelas de altura del pico y las reas de pico iv. Los resultados estadsticos (ecuaciones, la importancia de interceptar, Offitfalta prueba, rel. respuestas, corr. coeficiente) v. Los grficos de rea del pico y pico de residuos alturas Precisin Prueba: - Preparacin de la muestra placebo - Preparacin de muestras adicionadas con placebo: 3 repeticiones ms de 3 niveles de concentracin (por ejemplo, 70%, 100%, 130% del terico fuerza) - Llevar a cabo el mtodo - Calcular significa la recuperacin por ciento y rel. desviacin estndar (RSD) de ambas reas de los picos y las respuestas de los picos de altura. Criterios: - El resultado promedio de la media de cada nivel debe ser 98,0 - 102,0% - Rango de respuesta de placebo dentro de -1% y 1% - RSD de los resultados combinados debe ser