Validierung von Dampfsterilisationsverfahren Praxistipps · Produktsensor Autoklav im Beutel über Sekundärbeutel und Port des Primärbeutels eingeführt ins Produkt Ergebnis in

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Validierung von Dampfsterilisationsverfahren - Praxistipps

Validierung von Dampfsterilisationsverfahren Praxistipps

Jörn Möller Testo Industrial Services GmbH

Testo Industrial Services – Mehr Service, mehr Sicherheit. www.testotis.de

Vorführender

Präsentationsnotizen

Keine Notiz

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Sterilisationsarten mit feuchter Hitze

Akzeptanzkriterien der Sterilisation

Beweisführung auf Einhaltung der Akzeptanzkriterien

Anforderungen an die Messtechnik

Beispiele zur Fehlervermeidung

Themenübersicht




Neuer Annex 1 kommt im Herbst 2016!

Auszug aus dem EU-GMP-Leitfaden

Anhang 1: Herstellung steriler Arzneimittel

Ausschnitt aus dem EU-GMP Leitfaden Anhang 1 (2008) „Sinngemäß auch im Entwurf 2017“

Regulatorische Grundlagen




Neuer Annex 1 kommt im Herbst 2016!

Zugelassene Arten nach dem Europäischen Arzneibuch:

• Sterilisation mit feuchter Hitze (Dampfsterilisation)

• Sterilisation mit trockener Hitze (Heißluftsterilisation)

• Gassterilisation (Ethylen-Oxid Gas)

• Strahlensterilisation

• Sterilfiltration

Sterilisationsarten




Sterilisation mit feuchter Hitze

Vorteile:

• Hohes technisches Niveau und Sicherheit durch Erfahrung

• Hohe Wirksamkeit gegen die meisten Mikroorganismen

• Nicht toxisch; keine toxischen Rückstände auf dem Produkt

• Gut kontrollierbar und steuerbar

• Ökonomisch

• Vergleichsweise umweltverträglich (jedoch hoher Energieverbrauch)

Dampfsterilisation ist die Sterilisationsmethode erster

Wahl!




Auswahlkriterien

Benötigt man für sein Produkt einen homogenen Temperatureintrag?




Entscheidungsbäume zur Auswahl des optimalen Sterilisationsverfahrens

• Aus dem Anhang des Europäischen Arzneibuches „Note for Guidance on Development Pharmaceutics“ (CPMP/ QWP/ 054/ 98)

• Klare Priorität für ein Verfahren zur Sterilisation im Endbehältnis sicherste Methode!

Auswahlkriterien

Entscheidungsbaum der Sterilisation für wässrige Zubereitungen (CPMP/ QWP/ 054/ 98)




Welches Verfahren eignen sich für welche Beladungszustände?

Direktes Verfahren Indirektes Verfahren

Dampf wirkt direkt auf Sterilisiergut sterilisierend (gesättigter Dampf!)

Dampf dient als Wärmeüberträger. Über die Wandung des Endbehältnisses wirkt die Temperatur sterilisierend auf z.B. das abgefüllte sterilisierte Produkt (i.d.R. kein gesättigter Dampf, sondern Gemisch oder Heißwasser)

u.a. typisch für feste Sterilisiergüter: - Geräte, Materialien - Kleidung, Textilien uvm. - Steam in Place (SIP) Prozesse an Anlagen

u.a. fest verschlossene Behältnisse: - Lösungen/ Flüssigkeiten in Ihren Behältnissen (Vials, Ampullen, Beutel)

Auswahlkriterien




Auswahlkriterien

z.B. • Geräte und Materialien

für Prüflaboratorien • Produktberührende

Anlagenteile, Materialien, Geräte und Behältnisse (leer)

• Primärpackmittel für Parenteralia und Opthalmika

Verpackung: z.B. in Beutel, Container

z.B. • Reinraumbekleidung

und Textilien • Filter • Lange Schläuche • Schwer entlüftbare

Geräte

Verpackung z.B. in Beutel, Container, Eimer

Feste Sterilisationsgüter

Geeignete Sterilisationsverfahren: • Strömungs- und Gravitations-Verdrängungsverfahren • Vorvakuumverfahren • Fraktioniertes Vorvakuumverfahren • Dampfinjektionsverfahren

Geeignete Sterilisationsverfahren: • Fraktioniertes Vorvakuumverfahren • Dampfinjektionsverfahren

Feste Sterilisiergüter Nicht poröse/ schwer entlüftbare Güter




Verfahren mit gesättigtem Dampf Dampfqualität von Sattdampf für direkte Verfahren

• Die Dampfqualität des Sattdampfes hat entscheidenden Einfluss auf den Abtötungseffekt

• Ist im Wesentlichen abhängig vom Anteil der nicht kondensierbaren Gase z.B. Luft, Stickstoff, CO2

Gemisch aus Dampf und Gas anstatt reinem Sattdampf

je mehr Gase vorhanden sind, desto geringer wird der Abtötungseffekt

Luft = größter Störfaktor bei der Sterilisation bei Verfahren mit gesättigtem Dampf

Tripelpunkt

Ungesättigtes Wasser (Flüssig)

Eis (fest)

Sattdampfkurve

Überkritisches Wasser

Druck

Tem

pera

tur

Kritischer Punkt

Überhitzer Dampf (gasförmig)




Autoklaven mit Geräteprogramm • Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-

1*:Verfahren mit gesättigtem Dampf und Zwangsentlüftung

• Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren, u.a. genutzt zur Sterilisation von Beladungen, wie:

• Stopfen-Beladung

• Abfüll-Equipments

• Reinigungsutensilien

• Handschuh-Schlauchbeladung

• Filtergehäuse u.v.m.

Anwendungsgebiete

*Sterilisation von Produkten für die Gesundheitsfürsorge – Feuchte Hitze -Teil 1:Anforderung an die Entwicklung, Validierung und Lenkung der Anwendung eines Sterilisationsverfahrens für Medizinprodukte

Dampf

Dam

pf

Luft




Bewertung

Anwendungsgebiete Autoklaven mit Geräteprogramm • Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren,

Programmablaufschema

10 % Restluft

1 % Restluft

0,1 % Restluft

Quelle: PDA Technical Report No. 1, 2007




Bewertung

Autoklaven mit Geräteprogramm • Fraktioniertes Vor-Vakuum Verfahren, Auswertung eines Q-

Testlaufs:

Anwendungsgebiete

Info: Ergebnis in diesem Lauf für die Letalität

F0 min= 32,3 Minuten

F0 min= 38,9 Minuten




Bewertung

Beispiel Luftwechsel bei Tablettenpresse

Anwendungsgebiete

Entgegen der schematischen Darstellung, werden hier die tatsächlichen Temperaturen in der Beladung an den definierten kritischen Orten komplett erfasst.




Bewertung

Beispiel Luftwechsel bei Tablettenpresse

Fehlervermeidung Autoklaven mit Geräteprogramm

Was kann den Sterilisationserfolg behindern?

Bei technisch einwandfreien Autoklaven inkl. Medienversorgung können Fehler im Aufbau der Beladung und daraus folgender Einschluss von Luft den Sterilisationserfolg behindern.

Empfehlung:

Die dokumentierten Beladeaufbauten in die Routine SOP des Betriebs

überführen.

„Aufbauen wird qualifiziert!“




Bewertung

Gravitationsverfahren

• Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-1: Verfahren mit gesättigtem Dampf und Verdrängung von Luft durch Dampf

• Programmablaufschema und Q-Testlauf:

Def

initi

on

Inte

rval

le

Anwendungsgebiete

Luft Dampf

Dam

pf




Bewertung


• Typisch für SIP-Prozesse in Produktionsbehälteranlagen oder Blow Fill and Seal Anlagen

Anwendungsgebiete




Bewertung


• SIP-Prozesse in Produktionsbehälteranlagen oder Blow Fill and Seal Anlagen

Viel hilft viel! Vor pharmazeutischen Prozessen sind die Oberflächen der Anlagen zu sterilisieren, sie sind hier das „Produkt“. Hier ist Over-Kill Methode mit 12 Log-Stufen Reduktion anzuwenden!

• Mögliche Fehler:

• Führung des Dampfes ist suboptimal und Luft wird eingeschlossen

• Steuerung der Ventile verhindert die Verdrängung von Luft (Gemisch entsteht)

• Abfließen von Kondensat • Fehler beim Aufbau der Messung

Unsteril

Steril

Unsteril stabil

Steril stabil

Steril unstabil

Zuga

be v

on H

itze

Hitze unkritisch für Produktqualität

Overkill Methode

Hitze kritisch für Produktqualität

BB/BI Methode

Produkt

Anwendungsgebiete




Bewertung

Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren

• Bezeichnung des Verfahrens in DIN EN ISO 17665-1: Verfahren mit Dampf-Luft-Gemisch

• Findet Anwendung bei flüssigen Produkten in verschlossenen Endbehältnissen (z.B. Vials, Ampullen, Beutel)

• Produktstabilität kann bei diesem Verfahren nicht gewährleistet werden

Dampf/ Luft

Gemisch Dampf/ Luft

Anwendungsgebiete

Dampf/ Luft




Bewertung

Fehlervermeidung Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren

• Minimum und Maximum Beladung aller Formate festlegen und testen!

• Falls homogener Wärmeeintrag ins Produkt notwendig, eventuell ein anderes Verfahren in Betracht ziehen.

• Im Anschaffungsprozess eines neuen Autoklaven homogenen Wärmeeintrag definieren und ins Lastenheft schreiben, insbesondere wenn mit Dampf-Luft-Gemisch Verfahren sterilisiert werden soll.




Bewertung

Anwendungsgebiete Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren

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00

Tem

pera

tur i

n °C

/ te

mpe

ratu

re in

°C

Zeit in Minuten / time in minutes

Ergebnis in diesem Lauf für Letalität

F0 min = 45,2 Minuten

F0 min = 70,8 Minuten

ca. 10 min




Bewertung


Unsteril

Steril

Unsteril stabil

Steril stabil

Steril unstabil

Zuga

be v

on H

itze


BB/BI Methode

Soll:

Unsteril

Steril

Unsteril stabil

Steril stabil

Steril unstabil

Zuga

be v

on H

itze


BB/BI Methode

Ist:


Overkill Methode


Overkill Methode

F0 max

F0 min





• Beutelsterilisation, Prozesssteuerung über Produktsensor des Autoklaven

• Bsp. Produktsensor Autoklav im Beutel über Sekundärbeutel und Port des Primärbeutels eingeführt ins Produkt

Ergebnis in diesem Lauf für Letalitäten:

F0-Wert im Produktsensorbeutel = 18,4 Minuten

F0-Wert im nicht durchstochenen Beutel = bis zu 38 Minuten





Was ist passiert?

Der „Umbeutel“ wurde durchstochen dadurch konnten sich durchstochene Sekundärbeutel „aufblähen“.

Dieser Umstand wirkte im Prozess isolierend auf den Primärbeutel und verlangsamte so das Erwärmen des Produkts/ Placebos in dem Beutel, der den Prozess steuert!

Übrigens:

Ein Umstand der mit drahtgebundenen Validierungssystem gar nicht aufgefallen wäre, weil mit diesem System jeder Beutel in dem gemessen wird auch durchstochen wird.




Fehlervermeidung Dampf-Luft-Gemisch-Verfahren

• Beutelsterilisation, Prozessteuerung über Produktsensor des Autoklaven

• Isoliervorrichtung entwickelt, sodass sich durchgestochener Beutel nicht aufblähen kann, da Headspace (Restluft) im definierten Bereich bleibt

• Ergebnis in diesem Lauf für Letalitäten:

F0-Wert Produktsensorbeutel = 18,5 Minuten

F0–Wert im nicht durchstochenen Beutel = bis zu 23,8 Minuten




Fehlervermeidung

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Tem

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tur (

°C)

Zeit (hh:mm:ss)

Temperaturverlauf mit Isoliervorrichtung




Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Für alle Verfahren gleichermaßen gültig:

• Alle in den PQ eingesetzten Referenzen (externe Prüfmittel) weisen zum Zeitpunkt der Qualifizierung eine gültige, auf ein anerkanntes nationales Normal rückführbare Kalibrierung auf

• Sterilisationszeit ≥ 20 zusammenhängende Minuten (nach EP ≥ 15 Minuten für einige flüssige Produkte im verschlossenen Endbehältnis)


https://intranet.testotis.com/sites/media/tisPicturesByCOM/Logos/D-K-15070-01-01_Symbol_farbig_CMYK.tif




• Temperaturen während der Sterilisationszeit ≥ 121,1 °C für ≥ 20 Minuten

• Letalitäten (F0 –Werte) ≥ 20 Minuten*

* Geht auch mit weniger (z.B. nach EP > 15 Minuten für flüssige Produkte im verschlossenen Endbehältnis) , aber 6 Log Stufen Reduktion muss nachgewiesen werden





• Maximal 10 % der eingesetzten externen Fühler/ Logger sind während der Messung ausgefallen

• Dokumentation* (gemäß Belade-SOP, Positionierung der Fühler und Bioindikatoren) zum Aufbau der Messung sind erstellt

• Es sind keine prozessrelevanten Alarme während der Testläufe aufgetreten

• Chargenprotokolle der Läufe werden als Anhang zur Qualifizierung dem Q-Plan angefügt

* Bitte in Belade SOP einfließen lassen

Technical Report 61, Steam in Place





• Startbedingungen müssen vergleichbar sein, z.B. alle ext. Temperatursensoren zeigen zum Start einer Messung ≤ 40 °C

• Ggf. weitere Akzeptanzkriterien durch die Beschaffenheit Ihrer Produkte (z.B. homogene Temperaturverteilung in der Beladung, Trocknungsgrad nach Sterilisation) nicht vergessen!

• Eingesetzte Bioindikatoren (BI) zeigen keinerlei Wachstum oder Verfärbung bzw. Trübung

• Positivproben (der Sterilisation nicht ausgesetzte BI) zeigen Wachstum oder Verfärbung bzw. Trübung


https://www.google.de/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwipsuH0yvHeAhVM2qQKHfUtC1EQjRx6BAgBEAU&url=https://biologicalindicators.mesalabs.com/bioindikatoren-fuer-die-ltsf-gamma-po-sterilisation/?lang%3Dde&psig=AOvVaw31PenezWef2dAwGMEcDYib&ust=1543305395976276



https://www.google.de/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwipsuH0yvHeAhVM2qQKHfUtC1EQjRx6BAgBEAU&url=https://www.coleparmer.in/p/biological-indicators-spore-strips/56352&psig=AOvVaw31PenezWef2dAwGMEcDYib&ust=1543305395976276




Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Zusätzlich für Verfahren mit gesättigtem Dampf:

• Das Erreichen von Sattdampfbedingungen während der Sterilisationsphase wird durch die aufgezeichneten Temperaturen zum zeitgleich gemessenen Druck gemäß Sattdampftabelle bestätigt. Die zulässige Abweichung der Korrelation Temperatur/Druck ist ≤ 0,1 bar (≤ 100 mbar).

Quelle: Auszug Sattdampftabelle Reid-Prausnitz

T [°C] p [bar]

122,4 2,142

122,5 2,149

122,6 2,156

122,7 2,163

122,8 2,169

122,9 2,176

123,0 2,183

123,1 2,190

123,2 2,197

123,3 2,230









Akzeptanzkriterien zu den Verfahren mit feuchter Hitze Zusätzlich für Verfahren mit gesättigtem Dampf:

Herleitung des Akzeptanzkriteriums

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Zeit Sterilisationsphase Temperaturmittelwert der Sterilisationsphase am TC25: Position: Nähe

Regelfühler

Resultierende Sattdampf-bedingungen des Druckes zum Temperaturmittelwert

der Sterilisationsphase (aus Spalte 2)

Akzeptanzkriterium Sattdampfbedingungen aus Spalte 3

-0,1 bar +0,1 bar

11:27-12:02 Uhr 122,9 °C 2,176 bar 2,076 bar 2,276 bar

Ergebnis

Drucksensor SN 2976826 Ist-Druck (Mittelwert) Druck liegt zwischen Spalte 4 und 5 Akzeptanzkriterien

gehalten (J / N)

Extern (Prüfmittelsensor) 2,154 bar Ja









• Messtechnik muss den Prozess der Sterilisation „aushalten“

• Die vom Hersteller angegebene Spezifikation, insbesondere die Toleranzangaben zu Genauigkeiten, müssen zu den Akzeptanzkriterien der Dampfsterilisation „passen“.

• Temperatur- und Druckaufnehmer müssen „gewisse“ Genauigkeit mitbringen. Bspw. sollte das Sattdampfkriterium (0,1 bar = 100 mbar) nicht mit einem Drucksensor nachgewiesen werden, welcher nur mit einer Genauigkeit von 100 mbar messen kann.

• Die Auswahl der Systemart (z.B. drahtgebundene Systeme, Datenlogger, Mischung aus beiden Systemen) erfolgt in Abhängigkeit der Messaufgabe








testo 190-T1 testo 190-T2 testo 190-T3 testo 190-T4 Testo 190-P1

Messbereich Temperatur -50…+140°C

Genauigkeit Temperatur ±0,1 °C

Auflösung Temperatur 0,01 °C

Messbereich Druck 1 mbar…5 bar abs.

Genauigkeit Druck ±20 mbar

Auflösung Druck 1 mbar







Ihre Fragen beantworten wir gerne an unserem Stand I2.6

Jörn Möller

Testo Industrial Services GmbH

Mail: [email protected]


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