Studiul caracterelor ereditare

VARIABILITATEASursele variabilitii Mutaiile genice i consecinele lorVariabilitatea proprietatea organismelor vii de a prezenta diferene interpopulaionale, intrapopulaionale sau intrafamiliale.Variabilitatea poate fi ereditar sau neereditar.Poate implica modificri ale materialului genetic ale fenotipului sau numai ale fenotipului.2Sursele variabilitii34

Anomalii rezultate prin aciunea teratogen a Talidomidei preparat antidepresiv administrat femeilor nsrcinate

4Variabilitatea asigur:56VariabilitateFenotipicGenotipicCombinativMutaionalModificri adaptive n limitele normei de reacieModificri ontogeneticeAnomalii spontane determinate de factorii de mediuFenocopiileRecombinarea genomicRecombinarea intercromozomialRecombinarea intracromozomialMutaiile genomiceMutaiile cromozomialeMutaiile geniceMutaiile7Mutaiile8Mutaii genice nucleare9Factorii mutageni1010Cauzele apariiei leziunilor ADN11Radiaia ionizant, peroxizi, nucleazeRupturi Mitomicina CLegturi nespecificeRadiaia UVDimeriRadiaia ionizant, ageni alchilaniBA modificatDezaminarea spontan sau indusBA incorectApurinizarea acid sau termicLipsa BACauzaTipul leziunii1112

1213

1314

14Mutaiile punctiforme(50% din toate mutaiile genice, se ntlnesc n majoritatea bolilor genice)Substituiile pot fi:15Substituiile pot interesa secvenele nucleotidice:codificatoare - exonice necodificatoare - intronicela nivelul regiunilor reglatoareSubstituii la nivelul exonilor16Mecanisme: pot aprea spontan sau erori de replicare sau provocate de aciunea unor factori mutageni.17Substituii

Tranziii

TransversiiUAC(Tyr)SamesensUAU(Tyr)UAA(Stop) Nonsens UAG(Stop) Nonsens CAU(His) Missens GAU(Asp) Missens AAU(Asn) Missens UCU(Ser) Missens UGU(Cys) Missens UUU(Phe) Missens 18

19Anemia cu hematii falciformeAT 17

20Indivizii homozigoi recesiviHemoglobin anomalHematii falciforme (n form de secer)Distrugerea rapid a celulelor falciformeLipirea celulelor iblocarea circulaiei sanguineAcumularea celulelor falciforme n splinAnemieDereglri locale n alimentare sanguinSupraactivitateamduvei osoaseDefectecardiaceDefecte n activitateamuscularDefecte ntractulgastrointestinalCreterea cantitiimduvei osoaseDilatareacorduluiAfectareaplmnilorDereglri cerebraleDefecterenaleDefecte scheletaleDiminuareaactivitiimintaleDereglricardiacePneumonieParalizieDureri nespecificeDereglrirenaleFibrozasplineiConsecinele substituiilor21Deleiile i inseriile genice2223Identificarea mutaiilor genice

DeleieSubstituie2324Mutaii cu decalarea fazei de lecturAdiia sau deleia unei perechi de nucleotide (sau dou sau patru) din secvena codificatoare a genei poate determina schimbarea fazei de lectur n ARNm i ca rezultat modificarea polipeptidului. Aceste mutaii pot provoca stoparea prematur a translaiei, inseria incorect a unor aminoacizi n lanul polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect.

Mutaii dinamice25

26Unele boli genetice sunt cauzate de expansiune secvenei trinucleotidice BoalaLocaliz.Mod de transm.Microsa-telitAlela normalPremu-taieMutaie completEfect parentalSindromulX-fragil1:4000Xq27.3XLCGG200MaternDistrofia muscular1:800019q13.3ADCTG100MaternAtaxia Friedreich1:500009q13ARGAA100MaternBoala Huntington1:120004p16.3ADCAG36PaternSindromul X-fragilcu retard mental ereditar1: 4000 din brbai; 1:7000 din femei;Fenotip:Retard mentalAchiziie tardiv a limbajuluiAnomalii de comportamentDismorfie facialMacroorhidie pospubertarSemne generate de displazia esutului conjunctiv1:500 femei este purttoare de premutaii2728

Sindromul X-fragil

Sindromul X fragil29

2930MutaiaConsecinaBoala Substituia unui nucleotid de tip tranziie (CT) n insulele CpG din gena pentru FGFR3 (4p16.3);

Activitatea permanent, chiar i n absena ligandului, a receptorului de tip 3 pentru factorul de cretere a fibroblatilor;Acondroplaziadeleia a 3 p.n. din gena CF n poziia 508 (F508del);Pierderea Phe din poziia 508 a proteinei CFTR (ce are funcia de canal de clor la polul apical a celulelor epitaliale);Fibrozachistic(Mucoviscidoza)31mutaia de tip missens (GACGTC) n codonul 6 al genei pentru -globin (Glu6 Val);Substituia aminoacidului Glu cu Val din poziia 6 n -globin i sinteza HbS;Sicklemia(Anemia falciform)mutaia de tip non-sens n gena pentru -globin (Gln39X);Se produce substituia Gln din poziia 39 cu un stop-codon i sinteza unei forme trunchiate de -globin; - talasemiainseria a 4 nucleotide ntre nucleotidele 1277 i 1278 ale genei pentru HEXA (1277-1278insTATC);Deficiena sau absena enzimei lizozomale -hexozaminidaza A (HEXA) i acumularea gangliozidului GM2 n neuronii SNC;Boala Tay-Sachs (Gangliozidoza GM2)32mutaia la nivelul exonului 6 a genei pentru GAL-1-P-uridil transferaza (Gln188Arg);Deficitul sau absena enzimei galactozo-1-fosfat-uridilt ransferazei;Galactozemiamutaia genei PAH (peste 400 tipuri de mutaii);Deficitul fenilalanin-hidroxilazei, enzim ce transform Phe n Tyr;Fenilcetonuriadeleii n regiunea 59 sau zona central a genei pentru distrofin (Xp21);Modificarea structurii distrofinei - protein ce menine integritatea membranelor celulelor musculare; Distrofia muscular Duchenne (DMD)Efectul fenotipic al mutaiilor patogene3334