vasculite 3

� 90-30-0005-B

Autoanticorps anticytoplasmedes polynucléaires neutrophiles (ANCA)et vascularites : diagnosticet physiopathologie

C. Beauvillain, P. Jeannin, Y. Delneste, G. Renier, J.-F. Subra, A. Chevailler

Les autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ou anti-neutrophil cytoplasmic anti- des enze 3 [anti-évolutifs

ener, pANis le plus

ans un épathogèn

pour lee immuns endothegrés div

e des pocularites n

bodies (ANCA) sont dirigés contrespécificité identifiée (antiprotéinasbons marqueurs diagnostiques et

anti-PR3 et granulomatose de Wegparfois de spécificité anti-MPO, maindéterminée, ils se rencontrent dde vascularite. La preuve du rôle

par transfert transplacentaire quedéfauts de régulation de la réponsnucléaires neutrophiles, les cellulemédicaments) pourraient, à des ddes antigènes PR3 ou MPO.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Anticorps anticytoplasmAnticorps antimyéloperoxidase ; Vas

Plan

■ Introduction 1■ Vascularites associées aux ANCA 2

Classification 2Évaluation de l’activité 2Description des pathologies 2

■ Physiopathologie des vascularites associées aux ANCA 6Introduction 6Rôle pathogène des ANCA 7Rôle de l’immunité cellulaire 7Rôle du complément 9Facteurs environnementaux 9Facteurs génétiques 10

■ Conclusion 11

� IntroductionLes vascularites primitives sont un groupe de maladies sys-

témiques caractérisées par l’inflammation et/ou la nécrose dela paroi des vaisseaux. Elles peuvent être localisées à un seulorgane, avec une gravité clinique variable, mais sont souvent

EMC - Biologie médicale

Volume 7 > n◦2 > juin 2012http://dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(12)59382-9

ymes leucocytaires intragranulaires. À titre élevé et avec unePR3] ou antimyéloperoxydase [anti-MPO]), les ANCA sont dedes vascularites nécrosantes primitives : cANCA de spécificitéCA de spécificité anti-MPO et micropolyangéite. À titre faible,

souvent dirigés contre des antigènes mineurs ou de spécificitéventail beaucoup plus large de maladies, avec ou sans signee des ANCA n’est apportée dans un modèle expérimental ets ANCA anti-MPO. Chez des individus prédisposés avec desitaire, certaines sous-populations de lymphocytes T, les poly-

éliales et certains facteurs d’environnement (infections, silice,ers, participer également à la rupture de tolérance vis-à-vis

lynucléaires neutrophiles ; Anticorps antiprotéinase 3 ;écrosantes primitives

systémiques, pouvant mettre en jeu le pronostic fonctionnel
de certains organes (rein par exemple), et le pronostic vital.La découverte des anticorps anticytoplasme des polynucléairesneutrophiles ou antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) asuscité un regain d’intérêt pour ces maladies et a abouti à laclassification de Chappel Hill, en 1994, qui fait actuellementconsensus [1].
Les ANCA sont des autoanticorps dirigés contre des constituantsantigéniques présents principalement dans les granules primaires,azurophiles (encore appelés alpha) des polynucléaires neutro-philes (PNN) et dans les lysosomes des monocytes. Ce sont de bonsmarqueurs sérologiques des vascularites systémiques nécrosantesprimitives, notamment de la granulomatose de Wegener [2] et de lamicropolyangéite quand les cibles auto-antigéniques sont respec-tivement la protéinase 3 (PR3) ou la myéloperoxydase (MPO) [3].La positivité des ANCA et l’identification de leur cible sont uneaide précieuse au diagnostic des vascularites [3], dont la classifica-tion reste clinico-pathologique, même si le dépistage des ANCAa permis de l’améliorer comme en témoigne la conférence deconsensus de Chapell Hill en 1994 [4]. Leur apport au diagnosticdes vascularites systémiques justifie un intérêt que l’on peut mesu-rer au nombre croissant de publications (4 594 publications depuis1988) et au rythme soutenu des congrès internationaux qu’ils sus-citent depuis le premier, tenu en 1988 jusqu’au quatorzième enjuin 2009 [5].

1

dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(12)59382-9

9 NCA) et va

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2

0-30-0005-B � Autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (A

ableau 1.ensibilité et spécificité des critères de classification des vascularites de’American College of Rheumatologists (ACR) (d’après [1]).

Vascularite Sensibilité (%) Spécificité (%)

Périartérite noueuse 82,2 86,6

Syndrome de Churget Strauss

85,0 99,7

Maladie de Wegener 88,2 92,0

Vascularited’hypersensibilité

71,0 83,9

Purpura rhumatoïdeou maladie deSchönlein-Henoch

87,1 87,7

Horton 93,5 91,2

Takayasu 90,5 97,8

Depuis leur découverte, il y a 27 ans [6], l’éventail des mala-ies qui leur sont associées ainsi que le spectre des spécificitésuto-antigéniques qu’ils reconnaissent se sont considérablementlargis [3]. La recherche des ANCA est le plus souvent effectuée pouronfirmer ou non le diagnostic de vascularite nécrosante primi-ive, mais elle peut également permettre le suivi sous traitementuisque dès la publication initiale [2], au moins pour la maladie deegener, ces auteurs montraient que leur titre est le plus souvent

orrélé à l’activité clinique.L’objectif de cet article est de présenter les hypothèses phy-

iopathologiques et les maladies qui sont associées aux ANCA, l’exclusion de la thérapeutique. Les données validées sur lesibles reconnues des ANCA, avec leurs implications sur la stratégieiagnostique font l’objet d’un deuxième article.

Vascularites associées aux ANCAlassificationLa première description de vascularite, par Küssmaul et Maier,

emonte à 1866, pour ce qui allait être appelé périartérite noueuse,t est resté longtemps le seul cadre nosographique regroupant desathologies diverses.Par la suite, la multiplicité des classifications proposées a été

e reflet de l’ignorance de l’étiopathogénie des vascularites. Pro-ressivement un consensus s’est établi pour utiliser la taille desaisseaux comme le critère majeur de classification.En 1990., l’American College of Rheumatology (ACR) a proposé

ne classification sur la base de données cliniques et épidé-iologiques [7–9] pour sept vascularites : l’artérite temporale [10], la
aladie de Takayasu [11], la maladie de Wegener [12], le syndrome
e Churg et Strauss [13] la périartérite noueuse [14], le purpura rhu-atoïde [15] et la vascularite d’hypersensibilité [16].Le Tableau 1 résume les sensibilités et spécificités des critères

e classification de l’ACR. Ces critères souffrent de deux incon-énients majeurs : le premier est le prérequis de la preuve de laascularite qui n’est pas toujours obtenu et qui peut conduire àes diagnostics erronés de vascularite s’ils sont utilisés par excèsomme critères diagnostiques sans documentation anatomopa-hologique ; le second est la difficulté à séparer les différentesntités [1].Ce premier travail à été suivi par celui de la conférence de

onsensus de Chapell Hill [4]. Ce consensus d’experts de mul-iples spécialités, dont des anatomopathologistes, introduisait la

icropolyangéite, qui restait méconnue des critères de l’ACR,t tenait compte de la généralisation de l’utilisation des ANCAour mieux individualiser les différentes vascularites sans toute-ois faire des ANCA un critère obligatoire ou pathognomoniqueTableau 2).

Depuis, sous l’impulsion de l’Agence européenne de médecine,n algorithme décisionnel reposant sur les critères validés deseux approches et introduisant les ANCA a été proposé [17]. La prio-ité est donnée aux critères diagnostiques du syndrome de Churg

dpptqpfpmtqs

DV

An

P

W

scularites : diagnostic et physiopathologie

t Strauss qui ont été validés. La Figure 1 résume la démarche. Auxtapes 3 et 4, la présence d’ANCA permet de distinguer la micro-olyangéite (ANCA-positive) de la périartérite noueuse classiqueANCA-négative). Une approche similaire a été faite par le grouperancais d’étude des vascularites avec une sensibilité de 70,6 % etne spécificité de 92,3 % dans une cohorte de 949 patients pour

a distinction micropolyangéite/périartérite noueuse [18].

valuation de l’activitéLes vascularites systémiques sont des maladies qui touchent

lusieurs organes, évoluant par poussées et pour lesquellesxistent désormais des traitements efficaces non dénués cepen-ant d’effets secondaires.Une fois résolu le problème de constitution de cohortes homo-

ènes de patients grâce aux critères de classification, se pose, danses essais cliniques, celui de l’évaluation de l’activité de la mala-ie et de l’intensité des effets secondaires liés à la maladie ou auraitement.

Les vascularites évoluent par poussées et les indicateurs capablese renseigner sur l’activité de la maladie sont les paramètresusceptibles de régresser avec un traitement efficace. Malheureu-ement, le retour à la rémission peut ne pas se faire avec uneestitution ad integrum, que les séquelles définitives soient laonséquence de la maladie ou de la thérapeutique immunosup-ressive. Le plus souvent, les dommages précoces sont imputables

la maladie, alors que les tardifs relèvent plus d’une morbiditéatrogène [19]. Ainsi, dans un essai multicentrique européen (Wege-er’s Granulomatosis Etanercept Trial [WGET]), les séquelles

iées à la maladie les plus fréquentes étaient les suivantes :urdité (25,6 %), rhinite croûteuse et hémorragique (18,9 %),erforation septale nasale (17,8 %), insuffisance rénale (17,8 %)t sténose subglottique (17,8 %). Les plus couramment obser-és des effets secondaires iatrogènes étaient : le diabète (7,2 %),’atrophie musculaire (7,2 %), la cataracte (5 %), l’ostéoporose5 %) et l’insuffisance gonadique (5 %) [20].

Le plus couramment utilisé des scores d’activité pour les vascu-arites associées aux ANCA (VAA) est le score Birmingham vasculitisctivity score (BVAS) [21], qui regroupe 66 critères répartis en neuftteintes d’organes, avec pondération.Pour l’évaluation des dommages, deux scores sont utilisés :

n score général, le vascular damage index (VDI) [22] et l’ ANCA-ssociated vasculitis index damage (AVID) [23], spécifique des VAA,ui regroupent une soixantaine de critères répartis en onzetteintes d’organes sans pondération.Le VDI à un an a une valeur prédictive : pour un VDI de 0, on

nregistre 0,47 poussée et 0,57 effet secondaire dans l’année alorsue avec un VDI de 4 on passe respectivement à 1,48 poussée et,24 effets secondaires [20]. La probabilité de développer des effetsecondaires irréversibles est donc proportionnelle au VDI dès le
ébut de l’histoire clinique [19]. La critique faite au VDI et à l’AVIDorte sur leur manque de pondération alors qu’intuitivement onercoit que certaines séquelles ont un retentissement plus impor-ant sur la qualité de vie des patients [19]. Il est par ailleurs reconnuue l’appréciation du patient diffère de celle du médecin qui lerend en charge : dans une étude portant sur 135 patients souf-rant de VAA, Herlyn et al. [24] notent que ce dont se plaignent lesatients, ce sont la fatigue, les douleurs généralisées, la faiblesseusculaire, la prise de poids, la rhinite et l’anxiété, alors que cer-
ains indicateurs à plus forte valeur prédictive de morbidité telsue l’insuffisance rénale ou la nécessité d’une oxygénothérapieont des paramètres seulement relevés par les médecins.

escription des pathologiesascularites primitives associées aux ANCATrois principales vascularites primitives sont associées aux

NCA : la micropolyangéite ou polyangéite microscopique, la gra-ulomatose de Wegener et l’angéite de Churg et Strauss.

olyangéite microscopique ou micropolyangéiteLa polyangéite microscopique a été décrite dès 1923 parohlwill, puis de facon plus détaillée par Davson en 1948 [25].


Autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie � 90-30-0005-B

Tableau 2.Noms et définitions des vascularites adoptés par la conférence de consensus pour la nomenclature des vascularites systémiques à Chapel Hill, Caroline duNord, États-Unis, 1993 (d’après [4]). Le terme « vaisseaux de gros calibre » correspond à l’aorte et ses plus grosses branches de division. Les vaisseaux de moyencalibre sont les principales artères viscérales (rénales, hépatiques, coronaires et mésentériques). Les vaisseaux de petit calibre correspondent aux veinules,capillaires, artérioles et aux artères intraparenchymateuses distales qui se connectent avec les artérioles. Certaines vascularites des gros et petits vaisseauxpeuvent atteindre les vaisseaux de moyen calibre mais les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ne doivent pas atteindre de vaisseaux plus petits queles artères.

Vascularites des vaisseaux de gros calibre

Artérite à cellules géantes (artérite temporale) Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches de division atteignant avecprédilection les branches de la carotide externe. Atteinte fréquente de l’artère temporale. Survenuehabituelle chez des patients âgés de plus de 50 ans ; souvent associée à une pseudopolyarthriterhizomélique

Artérite de Takayasu Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches de division. Survient habituellementchez des patients âgés de moins de 50 ans

Vascularites des vaisseaux de moyen calibre

te des artè et veinule

nt les vaissueux. Atteabituellem

appareil rellaires, vei

filtration é moyen cal

te avec peu Peut atteinlarite pulm

ôts d’IgA a, le tube d

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eutrophiles

Périartérite noueuse Vascularite nécrosanartérioles, capillaires

Maladie de Kawasaki Vascularite intéressalymphocutanéomuqatteintes. Survient h

Vascularites des vaisseaux de petit calibre

Granulomatose de Wegener a Granulomatose de l’moyen calibres (capi

Syndrome de Churg et Strauss a Granulomatose et invaisseaux de petit et

Polyangéite microscopique a Vascularite nécrosanveinules, artérioles).très fréquente. Capil

Purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein Vascularite avec déptypiquement la peau

Cryoglobulinémie mixte essentielle Vascularite avec départérioles). Présence

Vascularites cutanées leucocytoclasiques Vascularites cutanée

a Association fréquente aux autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires nIgA : immunoglobulines A.

Rapidement après l’individualisation des ANCA, des auteurs rap-portaient leur présence chez des patients atteints de micro-polyangéite [3]. Cependant, ce n’est qu’en 1994 que la nomen-clature de Chapel Hill a réellement individualisée cette entité [4].Il s’agit d’une vascularite des petits vaisseaux, artérioles, capil-laires et veinules, sans granulome extravasculaire. La capillariteest responsable d’une glomérulonéphrite nécrosante avec uneprolifération extracapillaire ; elle est parfois pulmonaire, etl’hémorragie alvéolaire peut faire partie d’un syndrome pneumo-rénal. S’y associent d’autres atteintes viscérales touchant surtout
les nerfs périphériques, la peau, les muscles, les articulationset l’appareil digestif alors que les atteintes ORL et les vascula-rites cérébrales sont peu fréquentes [25]. Une certaine confusiona longtemps régné entre périartérite noueuse et polyangéitemicroscopique, alors que ces maladies sont distinctes et ont desmécanismes pathogéniques différents, la seule micropolyangéiteétant associée aux ANCA [4]. La micropolyangéite présente un tauxde mortalité élevé et dans 15 % des cas, les patients développent,au cours de l’évolution de la maladie, une fibrose pulmonaire [25].Le délai diagnostique, selon Jayne, serait plus long que dansla maladie de Wegener, expliquant la plus grande fréquence delésions chroniques dans les tissus, comme la glomérulosclérose,l’atrophie tubulaire et les infiltrats interstitiels dans le rein [25].
Plus rarement, une micropolyangéite anti-MPO (myélope-roxydase) positive, peut se voir associée à une infectionchronique, à une néoplasie ou à une prise médicamen-teuse, toutes conditions qu’il faudra toujours méticuleusementrechercher [25].

La micropolyangéite touche des sujets âgés en moyenne de plusde 50 ans, d’origine caucasienne. Peu d’études épidémiologiquessont disponibles cependant. Ces études retrouvent un gradientNord-Sud en Europe, inverse de celui de la maladie de Wegener,puisque la polyangéite microscopique est plus fréquente dans leSud [26].


res de moyen et petit calibres sans glomérulonéphrite, ni vascularite dess

eaux de gros, moyen et petit calibres associée à un syndromeinte fréquente des artères coronaires. Aorte et veines peuvent êtreent chez l’enfant

spiratoire associée à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit etnules artérioles, artères). Glomérulonéphrite nécrosante fréquente

osinophilique de l’appareil respiratoire associée à une vascularite desibres. Asthme et hyperéosinophilie

ou sans dépôts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires,dre les artères de petit et moyen calibres. Glomérulonéphrite nécrosanteonaire fréquemment observée

ffectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles). Atteintigestif et le rein (glomérules). Arthralgies et arthrites fréquentes

noglobulines affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules,globulinémie. La peau et le rein (glomérules) sont souvent atteints

clasiques isolées sans vascularite systémique ni glomérulonéphrite

(ANCA).

De nombreuses études confirment la présence de pANCA dansla micropolyangéite. La micropolyangéite s’associe généralementà des ANCA qui sont plus fréquemment d’aspect pANCA dirigécontre la MPO, plutôt que contre la PR3 [27]. Le pourcentage depANCA anti-MPO va de 54 % pour Ronco et al. [28] à 82 % pourGross et al. [29]. Les micropolyangéites associées aux ANCA anti-PR3 sont plus fréquentes (de 20 % à 50 %) en Europe et aux États-Unis qu’en Asie [25].

Granulomatose de Wegener
Initialement décrite par Wegener en 1936, il s’agit d’une vas-
cularite systémique dont les lésions siègent préférentiellement auniveau des voies aériennes supérieures, du poumon et des reins.La triade histologique classique de la granulomatose de Wegenerassocie des granulomes des voies aériennes supérieures et/ou infé-rieures, une vascularite nécrosante et granulomateuse des artèresde petit calibre, des capillaires et des veinules, et une glomérulo-néphrite extracapillaire (GNEC) [30]. Un âge avancé et un taux decréatininémie élevé au moment du diagnostic sont deux facteursde mauvais pronostic pour la fonction rénale (survie à 10 ans sansdialyse de 89 % pour une créatininémie inférieure à 1,7 mg/dL etde seulement 24 % si la créatininémie est supérieure). À l’inverse,le pourcentage de glomérules normaux à la biopsie est un facteurde bon pronostic [19].

La granulomatose de Wegener se manifeste cliniquement parune altération de l’état général avec fièvre et amaigrissement.À ceux-ci sont associées des manifestations ORL souvent inau-gurales incluant sinusite, otite séreuse, rhinite, ainsi que destroubles pulmonaires à type de toux non productive, dyspnéemodérée, hémoptysie ou douleurs thoraciques. Les hémorragiesintra-alvéolaires sont rares mais d’une grande gravité clinique réa-lisant un tableau d’insuffisance respiratoire aiguë avec anémie.Des manifestations rénales sont observées, hématurie, protéinurie

3

90-30-0005-B � Autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie

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4

igure 1. Arbre décisionnel. Conduite à tenir devant un tableau clinique suspheumatology ; ANCA : autoanticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophilériartérite noueuse ; PR3 : protéinase 3 ; VAA : vascularite associée aux ANCA ; WG :

vec insuffisance rénale caractérisant la glomérulonéphrite rapi-ement progressive. Enfin, d’autres manifestations peuvent êtrebservées : articulaires (67 % à 76 % des cas sous la forme’arthralgies ou d’arthrites), cutanées (40 % à 50 % des cas : pur-ura, ulcérations cutanées, nodules, papules), oculaires (40 %es cas), neurologiques (22 % à 43 % des cas sous forme de

mfdp

a

ect de vascularite systémique (d’après [17]). ACR : American College ofes ; CSS : syndrome de Churg et Strauss ; MPO : myéloperoxydase ; PAN :

maladie de Wegener ; MPA : micropolyangéite.

ultinévrites, ou d’atteinte du système nerveux central) ; moinsréquemment, peuvent aussi être observées des manifestationsigestives, cardiaques ou urogénitales. Il existe des formes isolées,ulmonaires ou ORL en particulier [30].D’après les critères de classification de l’ACR, chez un sujet

tteint de vascularite, la présence de 2 des 4 critères suivants


léaires neut

immunitaire

Autoanticorps anticytoplasme des polynuc

permet le classement comme granulomatose de Wegener avec unesensibilité de 88,2 % et une spécificité de 92 % (Tableau 1) :• inflammation nasale ou orale (épistaxis, ulcérations doulou-

reuses buccales ou faciales) ;• anomalies de la radiographie pulmonaire (nodules, cavernes,

infiltrats fixes) ;• sédiment urinaire anormal (hématurie microscopique ou

cylindres) ;• inflammation granulomateuse à la biopsie (dans la paroi ou

autour des artères ou artérioles) [12].L’âge médian des patients au diagnostic se situe dans la cin-

quième décennie. Des formes ont toutefois été décrites chezl’enfant et le sujet âgé. Les deux sexes sont concernés avec unemême fréquence. Les sujets caucasiens représentent plus de 90 %des cas publiés [31].

Le taux d’incidence de la maladie de Wegener est estimé entre2 et 12 cas/an/million d’habitants et sa prévalence entre 24 et157 cas/million d’habitants [31]. Il existe un gradient Nord-Sud, dumoins en Europe où le taux d’incidence est plus élevé dans les paysnordiques [31], mais aussi une augmentation de l’incidence glo-bale de la maladie de Wegener ces dernières années, expliquée, enpartie seulement, par une meilleure connaissance de la maladie,notamment depuis la découverte des ANCA.

Les ANCA sont présents dans plus de 90 % des formes activesde la maladie [30]. Ils donnent une fluorescence d’aspect cANCA etsont en majorité dirigés contre la PR3 [30]. Toutefois, un certainnombre d’authentiques maladies de Wegener s’accompagnentd’anticorps d’aspect pANCA avec une spécificité antigénique detype MPO. Leur pourcentage varie autour de 10 % [32].

Syndrome de Churg et StraussIl s’agit d’une angéite granulomateuse allergique, individualisée

en 1951 par Churg et Strauss. Il se caractérise par l’existence d’unasthme grave, d’une hyperéosinophilie sanguine et d’une angéitenécrosante, touchant les artères et les veinules de petit calibre [33].Des infiltrats à éosinophiles et des granulomes gigantocellulaires,périvasculaires, et surtout extravasculaires s’associent aux lésionsvasculaires. Les trois éléments histologiques (nécrose fibrinoïdede la paroi des vaisseaux de petit calibre, infiltrats tissulaires àéosinophiles et granulomes extravasculaires), caractéristiques del’affection, ne coexistent pas toujours sur le même site biopsique.

Trois phases successives sont décrites : une première phase asth-matique ou atopique de type rhinite par exemple, suivie, dans undélai de plusieurs mois à parfois plusieurs années, par des mani-festations cliniques secondaires à une infiltration éosinophiliquepulmonaire ou digestive, et enfin par une troisième phase mar-quée par des signes de vascularite [33]. Cliniquement, cette dernièrese manifeste en moyenne 3 ans après le début de la maladie asth-matique. Elle s’installe rapidement, dans un contexte d’altérationimportante de l’état général avec fièvre, un tableau associant à
l’asthme des infiltrats pulmonaires, une insuffisance respiratoireaiguë, ou, plus souvent, des manifestations cardiaques, digestivesou nerveuses, très vite préoccupantes. Le pronostic est condi-tionné par les atteintes coronariennes et myocardiques.
Le syndrome de Churg et Strauss peut affecter des sujets de tousâges, avec une fréquence maximale entre 30 et 50 ans, et une légèreprédominance masculine. C’est une des vascularites systémiquesles plus rares, et sa prévalence en France [34] a été estimée à 10,7par million d’adultes dans la population générale. Son incidenceest estimée entre 1,3 et 6,8 cas par million d’habitants [33]. Elle estnettement plus élevée, de l’ordre de 64,4 par million, dans despopulations de patients asthmatiques traités, quelles que soientles médications utilisées [35], ce qui témoigne du terrain particuliersur lequel cette affection se développe.

Au niveau pulmonaire, plus de la moitié des patients ontdes manifestations à type d’infiltrats transitoires, exceptionnel-lement cavitaires, de pleurésies à prédominance éosinophiliquechez un cinquième des patients, et jusqu’à 7 % d’hémorragiesintra-alvéolaires. L’atteinte cardiaque est documentée dans 16 % à50 % des cas sous forme de myocardite, coronarite, valvulopathieet insuffisance cardiaque. Elle est la principale cause de morta-lité. L’atteinte digestive par infiltration éosinophile est observéedans un quart des cas, responsable de douleurs abdominales, asciteet diarrhée parfois hémorragique. Environ un quart des patients


rophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie � 90-30-0005-B

souffrent d’atteinte rénale qui se présente le plus souvent sousla forme d’une glomérulonéphrite pauci immune ANCA positive.L’atteinte du système nerveux périphérique réalise des multiné-vrites. Celle du système nerveux central sous la forme de paralysiedes nerfs crâniens, d’hémorragie ou d’infarctus est peu fréquentemais grave. L’hyperéosinophilie n’est pas toujours retrouvée chezles patients asthmatiques ayant recu une corticothérapie prolon-gée [33].

Selon les critères de l’ACR, chez un sujet atteint de vascularite [13]

la présence de quatre des six critères suivants permet le classementcomme syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85 %et une spécificité de 99,7 % (Tableau 1) :• asthme ;• éosinophilie sanguine supérieure à 1 500/�L ;• antécédent d’allergie ;• infiltrats pulmonaires labiles ;• douleur ou opacité sinusienne ;• présence d’éosinophiles extravasculaires à la biopsie.

Ces critères sont les plus fréquemment utilisés. Ils n’ont pas étémodifiés par la conférence de consensus de Chapell Hill. Ils neprennent toute leur valeur qu’associés à une confirmation anato-mopathologique. Pour preuve, les patients souffrant d’aspergillosebronhopulmonaire allergique ou de pneumonie chronique à éosi-nophiles peuvent se présenter avec un asthme, une sinusite, desinfiltrats pulmonaires et une hyperéosinophilie sanguine, quatredes critères du syndrome de Churg et Strauss [33].

D’après Sinico [33], le syndrome de Churg et Strauss est habituel-lement associé à des ANCA d’aspect pANCA ayant pour spécificitéantigénique la MPO ; ils sont retrouvés avec une fréquence de60 %. Les anticorps anti-PR3 d’aspect cANCA sont présents dans10 % des cas [34]. Le statut sérologique, à savoir la positivité desANCA, semble distinguer deux groupes de patients. Les patientsANCA positifs ont plus fréquemment des atteintes rénales, ner-veuses et cutanées et des hémorragies intra-alvéolaires, alors queceux qui sont ANCA négatifs souffrent plus d’atteinte cardiaque,digestive ou pulmonaire [36]. Dans le premier groupe, ce sont lesconséquences de la vascularite due aux ANCA qui prédominent,alors que dans le second, c’est l’infiltration tissulaire éosinophi-lique qui est au premier plan [33].

Chez un patient suspect d’avoir un syndrome de Churget Strauss, les cliniciens cherchent à exclure les autres causesd’hyperéosinophilie et à faire la preuve de l’existence d’unevascularite primitive. Outre les deux pathologies citées pré-cédemment, la diagnostic différentiel comporte les autresVAA (maladie de Wegener et micropolyangéite) et le syn-drome hyperéosinophilique idiopathique avec ses mutationscaractéristiques.

Atteinte glomérulaire des VAA et Glomérulonéphritenécrosante extra-capillaire primitive à faible composant

Le tableau est celui de glomérulonéphrite rapidement pro-gressive (GNRP) associant protéinurie glomérulaire de rangnéphrotique ou non, hématurie et insuffisance rénale rapi-dement progressive. La ponction biopsie rénale met enévidence la lésion typique de nécrose avec proliférationextra-capillaire (glomérulopathie à croissant). L’étude en immu-nofluorescence directe (IFD) ne met pas en évidence dedépôts significatifs d’immunoglobulines ou de complément [37].Ce tableau est retrouvé au cours des VAA [38], mais ilexiste des formes sans atteinte extraglomérulaire : les GNECprimitives.

Falk et Jennette [39] ont établi l’intérêt diagnostique et évolutifdes ANCA au cours des GNEC primitives. La recherche des ANCAa été effectuée chez 117 patients dont 35 ayant une gloméru-lonéphrite nécrosante extracapillaire pauci-immune. Les ANCAont été retrouvés chez 71 % des patients avec une glomérulo-néphrite extracapillaire isolée, chez 75 % des patients ayant dessignes extrarénaux de vascularite, et chez 90 % des patients demaladie de Wegener ou de micropolyangéite.

Les ANCA associés sont principalement du type pANCA avecune spécificité antigénique de type MPO ; les anticorps de typecANCA ayant pour cible la PR3 sont présents dans 20 % des cas,et la recherche d’ANCA est négative dans 10 % des cas.

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6


yndrome pneumorénalLe syndrome pneumorénal a été décrit pour la première fois

n 1919 par Goodpasture chez un jeune patient présentant uneémorragie pulmonaire fatale associée à une glomérulonéphriteévère. Il s’agit d’un syndrome aigu associant une GNRP à uneascularite pulmonaire responsable d’hémoptysie par capillaritelvéolaire. L’évolution peut être fatale par hémorragie intrapul-onaire massive [40], ce qui justifie la recherche en urgence desNCA et des anticorps anti-MBG.Toutes étiologies confondues, le syndrome pneumorénal repré-

ente un motif d’admission fréquent en unité de réanimationédicale, avec une mortalité estimée de 25 % à 50 % des

atients [41].Les lésions pulmonaires sont consécutives, dans la majorité des

as, à une vascularite des petits vaisseaux conduisant à une capil-arite nécrotique. La rupture de la continuité du lit endothélialonduit à l’irruption du sang dans les alvéoles, expliquant hémo-tysies et hémorragies intra-alvéolaires.Dans l’étude de Saxena et al. [41], 40 patients ont été sélec-

ionnés, présentant tous un syndrome pneumorénal dont leiagnostic a été retenu sur des critères cliniques, histologiques etadiologiques. La majorité des patients (75 %) avait une vascula-ite systémique, sept patients une maladie de Wegener, neuf uneicropolyangéite, alors que 15 patients ont été classés comme

yant une vascularite non spécifique. Neuf patients (17,5 %)vaient un syndrome de Goodpasture avec présence d’anticorpsntimembrane basale glomérulaire (MBG). Dans cette série, lesuteurs ont détecté chez 90 % des patients un ou plusieurs types’autoanticorps circulants : ANCA anti-PR3 dans 45 % des cas,NCA anti-MPO dans 20 % des cas, anti-MBG dans 15 % des cas,nti-MBG associés à des ANCA anti-MPO dans 7,5 % des cas etnfin ANCA anti-PR3associés à des ANCA anti-MPO dans 2,5 %es cas. Il n’y a pas de réactivité croisée entre les cibles des anti-orps anti-MBG et des ANCA. L’hypothèse serait que les ANCA pré-xisteraient, provoquant, par les lésions de vascularites induites,n démasquage du domaine non collagène de la chaîne �3 du col-

agène de type IV (NC1 �3 IV), cible des anticorps anti-MBG. Ilsempliraient le même rôle que les vapeurs d’hydrocarbures quees études épidémiologiques ont clairement identifiées commeacteurs de risque pour le syndrome de Goodpasture [40].

En l’absence d’hémoptysie, ce qui peut se voir dans 30 % à5 % des cas, un tableau associant fièvre et infiltrats pulmonairesessemblant à une pneumonie, doit faire évoquer un syndromeneumorénal si est présent l’un des signes suivants : chute de

’hémoglobine, insuffisance rénale, sinusite, multinévrite, polyar-hralgies, asthme, péricardite, purpura, insuffisance cardiaque [40].

L’imagerie pulmonaire (radiographie, tomodensitométrie)isualise l’hémorragie intra-alvéolaire sous forme d’infiltrats avecependant 22 % de radiographies considérées comme normales.i nécessaire, et si la fonction respiratoire le permet, l’examen du
iquide de lavage bronchoalvéolaire retrouvera des sidérophages.’hématurie et la protéinurie, le plus souvent sans syndromeéphrotique, sont les deux signes d’atteinte rénale les plus
réquents. Dès lors qu’il existe une atteinte rénale, la ponctioniopsie rénale avec étude par IFD est l’examen diagnostique deéférence.

Il en résulte deux groupes distincts : l’un avec seulement desNCA (anti-PR3, anti-MPO ou les deux associés) correspondantans les deux tiers des cas à des patients avec vascularite desetits vaisseaux, l’autre avec autoanticorps anti-MBG associésu non à des ANCA, la plupart des patients de ce groupe pré-entant des dépôts linéaires d’immunoglobulines le long desembranes basales glomérulaires. Le syndrome pneumorénal est

lus fréquemment dû aux vascularites à ANCA qu’au syndromee Goodpasture avec anticorps anti-MBG [41]. Les patients ayant

es deux types d’autoanticorps semblent avoir un plus mauvaisronostic en raison des rechutes possibles que ceux qui n’ont quees anticorps anti-MBG, le syndrome de Goodpasture évoluant enègle générale pour lui-même en une seule poussée [38].

ascularites nécrosantes primitives ANCA négativesLa fréquence des vascularites nécrosantes primitives ANCA

égatives est estimées entre 10 % et 33 % selon les séries [42, 43],ui pour certaines [43] objectivent des différences avec les VAA

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âge plus jeune, moins bon pronostic rénal mais moindre fré-uence des atteintes extrarénales) à la différence d’autres [42] qui’en trouvent pas.

utres vascularitesNous ne ferons que citer les autres vascularites, qui sont en règle

énérale dépourvues d’ANCA et qui interviennent donc à l’étapeu diagnostic différentiel des VAA [4].

ériartérite noueuseLa périartérite noueuse (PAN) classique est distinguée de

a micropolyangéite dans la classification de Chapell Hill [4]

Tableau 2) par la taille des vaisseaux atteints (moyen calibreour la première, c’est-à-dire n’atteignant pas les vaisseaux deaille inférieure aux artères, contrairement à la seconde), et par’absence d’ANCA. Son incidence annuelle se situe entre 2 et 9ar million d’individus [44]. Le tableau clinique typique associene altération de l’état général (fièvre, asthénie, amaigrissement)

des atteintes d’organes diversement associées. Le diagnos-ic repose sur l’association de signes généraux, d’un syndromenflammatoire biologique, de la présence de microanévrysmesrincipalements sur les axes rénaux et digestifs [14]. Le risque deupture d’anévrysme est une contre-indication à la réalisation deiopsie. Ces patients sont le plus souvent infectés par le virus de’hépatite virale B, mais aussi ceux de l’hépatite virale C ou duirus de l’immunodéficience humaine (VIH) [44]. L’incidence deette maladie a diminué depuis l’instauration de la vaccinationontre le virus de l’hépatite virale B.

aladie de KawasakiIl s’agit d’une artérite qui touche les artères de moyen calibre

t qui associe un syndrome mucocutané et des adénopathies.ette affection atteint avec prédilection les artères coronaires eteut produire des anévrysmes avec thrombose et infarctus duyocarde. Elle survient plus spécifiquement chez l’enfant [4]. Le

ableau clinique typique associe une fièvre suivie dans les troisours d’une injection conjonctivale, d’un rash cutané évoluanters la desquamation, et d’adénopathies cervicales dans environrois quarts des cas [45]. L’atteinte cardiaque en fait toute la gravité,vec des anévrysmes coronariens, retrouvés dans 15 % à 25 % desas et régressant sous traitement (aspirine et immunoglobulinesntraveineuses) pour 50 % à 67 % des cas dans les 2 ans [45].

Dans cette pathologie, la recherche d’ANCA est classiquementégative. Toutefois leur présence a été rapportée notamment paravage et al. chez 10 patients sur 11 atteints de la maladie de Kawa-aki [46]. Dans l’étude de Soppi et al., les ANCA sont retrouvés dans6 % des cas de syndrome de Kawasaki, et la répartition de fluo-escence en immunofluorescence indirecte (IFI) est plus souvente type cANCA que pANCA [47].

urpura rhumatoïde
Le purpura rhumatoïde, ou syndrome de Henoch-Schönlein
HSP) est une vascularite systémique à dépôts d’IgA plus fréquentehez l’enfant, associant une éruption purpurique à des manifesta-ions articulaires, gastro-intestinales et rénales.

Des ANCA ont été décrits chez des patients souffrant de pur-ura rhumatoïde, toutefois d’autres auteurs n’ont pas confirmées résultats. Dans une étude [48] portant sur 100 patients ayantne néphropathie à IgA et 30 enfants avec un purpura rhuma-oïde, seulement deux des 100 patients avec une néphropathie

IgA avaient des ANCA d’isotype immunoglobuline G (IgG) ete spécificité anti-MPO, et il n’a pas été décelé d’ANCA d’isotype

mmunoglobuline A (IgA). Chez les 30 enfants atteints de purpurahumatoïde, la recherche d’ANCA a été négative.

Physiopathologiees vascularites associées aux ANCA

ntroductionDepuis leur découverte il y a 27 ans par Davies [6], les ANCA

nt non seulement bouleversé la prise en charge diagnostiquet thérapeutique des patients atteints de vascularites primitives


léaires neut

vascularite associée aux ANCA anti-PR3 plaide pour distinguer, sur


nécrosantes mais aussi amélioré la classification des vascularites [4]

et leur prise en charge thérapeutique [49], et de plus permis dedémêler la pelote du fil de la pathogénie des vascularites des petitsvaisseaux. La démonstration est désormais faite que ces mala-dies, caractérisées par l’inflammation de la paroi vasculaire, sontbien des maladies auto-immunes (MAI) puisqu’elles remplissentles critères énoncés par Witebsky et Rose à la fin des années 1950 :• il existe bien des autoanticorps spécifiques (ANCA anti-

protéinase 3 [PR3] et anti-myéloperoxydase [MPO]) et deslymphocytes T spécifiques de ces mêmes autoantigènes [50] ;

• ces autoantigènes sont bien définis [51, 52] ;• il existe des modèles animaux de vascularites à ANCA [53] ;• dans ces modèles le transfert des effecteurs à un animal sain

confère la maladie, et il existe deux cas humains rapportés devascularite associée à des ANCA (VAA) anti-MPO par transfertmaternofœtal [54, 55].Comme pour toute MAI, l’expression clinique des vascularites

associées aux ANCA dépend de l’interaction entre des facteursgénétiques, des facteurs environnementaux et le système immu-nitaire défaillant chez l’individu concerné.

L’objet de ce dernier chapitre est de présenter les argumentsdisponibles à ce jour pour construire le puzzle pathogénique desvascularites primitives en identifiant les zones d’ombre restantes.Il traitera du rôle pathogène des ANCA, qui a été le plus étudié,de celui de l’immunité cellulaire désormais bien documenté, maisaussi de celui du complément qui commence à émerger, puis desfacteurs environnementaux et génétiques.

Rôle pathogène des ANCADe nombreux arguments, tant cliniques qu’expérimentaux,

plaident pour une participation active de ces autoanticorps dansla survenue des VAA, à tout le moins dans les processus physiopa-thologiques qui conduisent aux lésions tissulaires, si ce n’est dansla rupture initiale de tolérance aux antigènes contenus dans lesgranules des PNN [38].

Arguments cliniquesContrairement à de nombreux autres autoanticorps, tels que

les anticorps antinucléaires (AAN), antiphospholipides, antimito-chondries, aucune étude épidémiologique n’a fait la preuve de lapréexistence des ANCA sur les signes cliniques de VAA [56].

Toutefois l’analyse fine des données expérimentales semble enfaveur d’une distinction entre les VAA avec des anticorps anti-PR3,et principalement la maladie de Wegener, et celles associées auxANCA anti-MPO, essentiellement représentées par la micropoly-angéite, et, dans une moindre mesure, le syndrome de Churg etStrauss [50, 57]. Sur le plan anatomoclinique, les premières sont res-ponsables d’une atteinte plurisystémique plus diversifiée, d’unedétérioration plus rapide de la fonction rénale, d’une plus grande
fréquence des rechutes et d’une atteinte inflammatoire granulo-mateuse spécifique des voies aériennes [58].
Pour la maladie de Wegener, dès la publication initiale [2] étaitmise en avant une forte corrélation entre le titre des autoanticorpset l’activité clinique de la maladie dans les formes généralisées,désormais mieux appréhendées par des scores internationale-ment reconnus, comme le score BVAS [21]. Malgré tous les effortsde classification des patients, de standardisation de l’évaluationde l’activité clinique, la littérature sur le caractère prédictif derechutes d’une réapparition ou d’une réascension du titre desANCA reste cependant discordante [59, 60].

L’efficacité des traitements immunosuppresseurs et deséchanges plasmatiques est un argument indirect en faveurdu rôle pathogène des ANCA [61]. L’argument le plus convain-cant reste cependant les deux cas de transmission materno-fœtale de vascularite par transfert transplacentaire des ANCAmaternels [54, 55].

Arguments in vitroDe nombreuses études in vitro plaident pour la participation

des ANCA dans la pathogénie des vascularites, peut-être dansl’initiation du processus, ou du moins dans la perpétuation etl’amplification des lésions tissulaires. Il est désormais bien établi



que les ANCA sont capables de se lier à la PR3 exprimée à lamembrane des PNN après activation de ceux-ci par des facteurspro-inflammatoires tels que le facteur de nécrose des tumeurs�(TNF�) ou les lipopolysaccharides. Il s’ensuit une dégranulationet une explosion oxydative pourvu que l’anticorps se fixe aussi parson fragment Fc à un récepteur spécifique [62]. Cette expressionmembranaire est minime à l’état basal et varie selon les indivi-dus [63] avec un plus grand pourcentage d’expression sur les PNNde patients atteints de WG [64].

Modèles expérimentauxPour mieux appréhender la pathogénie, et pour tester de nou-

velles armes thérapeutiques, de nombreux modèles animaux ontété développés [53, 65].

Le premier modèle opérationnel a été celui décrit par Brouweret al. [66]. Les lésions rénales de GNEC y étaient obtenues chez desrats Brown Norway, immunisés par de la MPO humaine, par per-fusion de l’artère rénale avec le contenu des lysosomes des PNN.

En 2002, Xiao et al. ont développé un modèle murin de GNECen immunisant des souris déficientes MPO−/− par de la MPOmurine : le transfert des anticorps anti-MPO obtenus chez cessouris, ou de leurs splénocytes de la lignée B à des congénèresindemnes provoque une GNEC pouvant s’accompagner de vascu-larite d’autres petits vaisseaux. Dans ce modèle, la déplétion enPNN par un anticorps monoclonal de rat anti-PNN murins a uneffet protecteur, alors que l’injection de lipopolysaccharides a uneffet aggravant par l’activation des PNN [67].

La critique faite à ce modèle est de n’être qu’un modèle de mala-die aiguë [53], puisque consécutive à une seule injection d’anticorpsanti-MPO. La même équipe a repris le protocole en irradiant à dosesublétale les souris receveuses déficientes MPO−/− et en les recons-tituant par une greffe de moelle osseuse de souris donneuses, soitMPO−/−, soit MPO+/+. Le transfert de cellules souches médullairesMPO+/+ n’influence pas la survenue de la GNEC alors que celui decellules souches médullaires MPO−/− la prévient, prouvant qu’ilfaut des cellules cibles exprimant la MPO pour que les ANCAanti-MPO soient pathogènes [68].

Un autre modèle a été développé par Little et al. [69] chez le ratWistar Kyoto. L’immunisation par de la MPO humaine provoque,au bout de huit jours, une GNEC et une capillarite pulmonaire.Dans ce modèle les ANCA anti-MPO, induits par l’immunisation,provoquent une adhérence des PNN aux cellules endothéliales viala chimiokine CXCL1.

Suivant le schéma de Xiao, Pfister et al. [70] ont essayé sans succèsde développer un modèle de vascularite associée aux ANCA anti-PR3. L’injection de PR3 murine à des souris double déficientesPR3−/− élastase−/−, si elle induit bien des anticorps anti-PR3,n’entraîne pas de GNEC après transfert de ces ANCA à une congé-nère indemne. Cette impossibilité à générer un modèle animal de

le plan pathogénique, celle-ci de celles associées aux ANCA anti-MPO, en plus des différences cliniques déjà listées. Il est à noterque la PR3 est beaucoup moins cationique que la MPO (point iso-électrique [pI] respectivement de 7,7 pour la PR3 humaine et 6,7pour la PR3 murine) et a donc moins d’opportunité d’interactionsde charge que cette dernière.

Rôle de l’immunité cellulaireAprès l’explosion des travaux objectivant la responsabilité du

versant humoral de la réponse immunitaire suite à la découvertedes ANCA, l’intérêt est revenu progressivement à son versant cel-lulaire [71].

Données cliniquesDeux des VAA se caractérisent sur le plan anatomopathologique

par un granulome associé à l’inflammation de la paroi des petitsvaisseaux : la maladie de Wegener et le syndrome de Churg etStrauss. Initialement, cette atteinte granulomateuse est confinéele plus souvent à la sphère ORL, pouvant cependant parfois évo-luer jusqu’à de sévères mutilations avec destructions osseuses etcartilagineuses.

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ôle des lymphocytes TLa prédominance parmi les ANCA des sous-classes IgG1 et

gG4 est en faveur d’une réponse immunitaire à une stimula-ion (auto)antigénique chronique T dépendante [72] qui entraînen déséquilibre dans le sang des sous-populations lymphocy-aires T : les lymphocytes T naïfs CD45RO- sont diminués aurofit d’une expansion des lymphocytes T effecteurs mémoireD45RO + CCR7- dont l’écotaxie est limitée aux seuls sites

nflammatoires, à l’exclusion donc des organes lymphoïdesecondaires.

Cette sous-population de lymphocytes T CD4+ effecteursémoire exprime CD2 qui lui permet d’adhérer aux cellules endo-

héliales via LFA3 [73]. Elle n’exprime pas le facteur Foxp3, et’a donc pas de fonction régulatrice. Elle possède un phénotyperoche des cellules natural killer (NK), en exprimant le récepteurKG2D et en possédant dans ses granulations de la perforine et duranzyme B. Elle a donc des potentialités cytotoxiques qui pour-aient participer aux lésions tissulaires des vascularites. En phasective des VAA, ces cellules se retrouvent préférentiellement danses tissus atteints, tels que l’épithélium nasal ou l’endothéliuménal, qui expriment fortement la molécule MICA, ligand deKG2D [72].Plusieurs explications possibles sont avancées pour expli-

uer cette activation persistante : le portage nasal chroniquee Staphylococcus aureus, certains polymorphismes génétiquest un défaut de la fonction suppressive des lymphocytes Tégulateurs [72].

Dans la maladie de Wegener, on observe le plus souvent uneymphopénie T CD4+, qui n’est certainement pas univoque et quieut comporter, selon les cohortes étudiées, une part thérapeu-ique [73]. Il y est associée une augmentation du pourcentage desymphocytes T CD8+ qui pour beaucoup n’expriment pas la molé-ule de costimulation CD28. Ceci pourrait expliquer l’expansiones lymphocytes T effecteurs mémoires peu dépendants de cetteostimulation. Une corrélation entre la sévérité clinique et laaible expression de CD28 a été notée [73].

La caractérisation de sous-populations lymphocytaires T CD4+n fonction de leur profil de sécrétion cytokinique et d’expressionembranaire retrouve une prédominance Th1 dans les formes

ocalisées de maladie de Wegener (IFN�, CD26 et CCR5) à oppo-er à la prédominance Th2 dans les formes généralisées (IL-4 etCR3) [72].Pour expliquer la présence d’un granulome dans la maladie

e Wegener, une hypothèse récente a été avancée [50]. Elle tientompte de la liaison démontrée de la PR3 à un récepteur membra-aire des cellules dendritiques, PAR2 (protease-activated receptor 2).ur des cellules dendritiques immatures, le clivage protéolytiquee ce récepteur par son ligand, la PR3 relarguée par les PNN activés,boutirait à la maturation des cellules dendritiques qui stimule-aient les lymphocytes T CD4+ spécifiques de la PR3, orientanters la voie Th1 favorable à la formation d’un granulome [74]. La
R3 fonctionnerait comme une alarmine dans l’objectif de par-iciper au processus de cicatrisation tissulaire dans ce modèle deécepteur sentinelle [75].
La fonction de la PR3 n’est cependant pas univoque, puisque il até montré qu’elle pouvait interagir, avec des effets opposés, avecne interleukine (IL) pro-inflammatoire, l’IL-32, soit en la clivantt l’activant, soit en s’y liant seulement et l’inhibant. Sur la celluleendritique, la liaison de la PR3 à PAR2 aboutit à la production’interféron gamma par les lymphocytes T CD4+ qui augmente laroduction d’IL-32 par les cellules dendritiques. Dans un premieremps la PR3 favoriserait l’activation de cette dernière, puis, poures raisons inexpliquées, par simple liaison, agirait comme unécanisme de rétrocontrôle négatif [74].Plus récemment, une expansion de la sous-population de lym-

hocytes T CD4+ Th17 a été mise en évidence [76]. Son origineourrait être à rapprocher d’un stimulus infectieux, à tout leoins de l’inflammation puisque l’IL-1� engage les lymphocytes

mémoires dans la voie Th17.

ôle des polynucléairesL’infiltration tissulaire par les PNN est la première étape d’une

éponse immunitaire contre un pathogène. Ces cellules sont des

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léments clés de la réponse immunitaire naturelle. Leur missionst de phagocyter les particules étrangères et les micro-organismesvant même l’initiation de la réponse spécifique adaptative. Aprèsvoir franchi l’endothélium, le PNN dans les tissus peut orien-er la réponse immunitaire par les cytokines qu’il libère dans leoyer inflammatoire notamment en modulant la chimiotaxie desymphocytes au foyer inflammatoire.

Pour accomplir leur rôle de cellules phagocytaires, les PNN sontquipés d’un arsenal de molécules contenues dans les différentsranules, tels que des peptides bactéricides, des protéases et sontapables de produire des radicaux libres d’oxygène [3]. Certaines’entre-elles peuvent être des cibles autoantigéniques pour lesNCA si la tolérance immunitaire est rompue dans un contexte

nflammatoire particulier. En condition basale, les constituantses granules sont isolés dans ces compartiments intracellulaires.près avoir été activé et en réponse à une cascade de substanceshimiotactiques, le PNN quiescent dans le lit vasculaire, passeans les tissus tout en libérant de manière séquentielle le contenue ses différents granules, en commencant par les vésiculesécrétoires lors de la diapédèse pour finir par les granules pri-aires dont le contenu en molécules toxiques ne doit être libéré

u’au sein du foyer inflammatoire où doit s’exercer leur pouvoirathogène [3].L’accumulation tissulaire des PNN dans les VAA est initiée par

’activation des PNN circulants quiescents par de faibles concen-rations de cytokines libérées au foyer inflammatoire. Il en résultene translocation des enzymes intragranulaires (PR3, MPO) à laembrane plasmique des PNN. Les cibles des ANCA sont alors

ccessibles à ces derniers. Si la liaison se fait à la fois par leite anticorps (fragment Fab), mais aussi par la portion Fc à dif-érents récepteurs spécifiques (Fc�RIIa et Fc�RIIIb), l’activationrovoque l’explosion oxydative et la dégranulation des PNN,onduisant aux lésions endothéliales de vascularite. Des étudesécentes par microarrays montrent que cette activation se traduitar l’activation de plus de 200 gènes, tels ceux de l’annexine 3,e l’arginase I, des récepteurs de l’IL-1 et du LTB4 (leucotriène4) dont le niveau d’expression est en corrélation avec l’activitélinique [77].Parmi les cibles des ANCA, seule la PR3 est retrouvée dans les

ésicules sécrétoires. La fusion de ces dernières avec la mem-rane plasmique explique une expression membranaire basaleénétiquement déterminée selon un schéma bimodal [63]. Chezes patients atteints de maladie de Wegener, ce taux basal’expression est plus élevé, et est en corrélation avec l’activitélinique de la maladie [64]. Plusieurs molécules peuvent jouere rôle de récepteur membranaire de la PR3 : CD177 ou NB1,D16 ou récepteur Fc�RIII, l’intégrine CD18, ou la phospholipide

cramblase I. Cette dernière molécule est impliquée dans les mou-ements des phospholipides membranaires lors de l’apoptose,ais c’est surtout la molécule CD177 ou NB1 qui serait impliquée,

ans compter des interactions avec des protéoglycanes contenant
e l’héparane sulfate ou de la chondroïtine sulfate ou de simples
nteractions hydrophobes [78]. À l’inverse, il existe peu de donnéesxpérimentales pour le même type d’expression membranaire dea MPO [77].

L’apoptose des PNN est un mécanisme clé de contrôle de laéponse inflammatoire. Leur clairance fait intervenir les macro-hages, se fait sur un mode immunologiquement silencieuxt initie la restitution ad integrum du tissu lésé. Un défaut’apoptose ou un défaut d’élimination des cellules apoptotiqueseut ainsi aboutir à une rupture de tolérance par une exposi-ion prolongée d’antigènes du soi, dans un contexte cytokiniquenflammatoire. La PR3 membranaire fonctionnerait comme unignal inhibiteur de la phagocytose des PNN en début d’apoptosear les macrophages, d’où sa qualification de molécule don’t eate, potentialisant l’inflammation et donc l’auto-immunité [50, 77].essenbrock et al. ont montré récemment [79] une plus forte pro-ortion de neutrophil extracellular traps (NET) autour des PNNpoptotiques des infiltrats glomérulaires dans les biopsies rénaleses patients souffrant de VAA en période de poussées. Les fac-eurs qui conduisent au relargage des NET sont dépendant de’explosion oxydative [80], dont on sait que la liaison des ANCA

leurs cibles exprimées à la membrane des PNN est un des sti-uli [58].


léaires neut
Rappelons que dans le modèle murin de vascularite par anti-MPO de Xiao [67], la déplétion en PNN prévient l’apparition dessignes cliniques de vascularites.

Rôle des cellules endothélialesL’endothélium constitue la couche unicellulaire tapissant la

paroi des vaisseaux. Les cellules endothéliales ont de nombreusesfonctions : contrôle du tonus vasomoteur, régulation du trafic deséléments figurés du sang, régulation de la coagulation, régula-tion de la réponse immunitaire. Leur phénotype varie selon leurétat d’activation et leur localisation tissulaire. Ainsi, les cellulesendothéliales glomérulaires, qui sont baignées par 20 % du débitcardiaque, n’expriment pas comme les autres cellules endothé-liales les molécules d’adhérence de la famille des sélectines, cequi serait un mécanisme protecteur contre une activation induepar les PNN. En effet, les interactions entre PNN et cellules endo-théliales sont nombreuses. Perturbées par la présence des ANCA,ces interactions peuvent conduire à des altérations de la paroivasculaire qui font le lit des VAA. L’interaction PNN/cellule endo-théliale se fait en quatre temps : attachement, roulement, arrêt etdiapédèse. Les sélectines interviennent dans les deux premièresétapes, les facteurs chimiotactiques et les intégrines de la famille�2 dans la troisième. In vitro, des PNN activés par le TNF�, en pré-sence d’ANCA, entraînent, par dégranulation, une lyse des cellulesendothéliales. Le blocage des intégrines (CD18, CD11b) par desanticorps monoclonaux qui empêchent le contact entre les deuxpartenaires cellulaires, prévient ces lésions. Il en va de même dansle modèle du rat Wistar Kyoto où l’utilisation d’anticorps anti-TNFprévient l’induction de l’expression des molécules d’adhérence duPNN [81].

Rôle du complémentJusqu’à il y a peu, il était habituel d’opposer les atteintes rénales

des VAA à celles des maladies associées aux complexes immunscomme le lupus érythémateux systémique ou celles associéesaux anticorps anti-membrane basale glomérulaire sur la base desdépôts d’immunoglobulines et de complément associés à ces deuxdernières. Les VAA sont dites « pauci-immunes » eu égard à larareté de ce type de dépôt. Cependant, différentes études, por-tant soit sur des VAA, soit sur des maladies de Wegener, soitsur des syndromes de Churg et Strauss, retrouvent des dépôtsde complément, principalement de C3, dans les biopsies rénalesjusqu’à hauteur de 57,9 % [56]. L’absence d’hypocomplémentémiesérique n’est pas un argument rédhibitoire contre une inter-vention du complément puisqu’il ne s’agit pas d’un indicateursensible : l’hypocomplémentémie n’est en effet pas systématique-ment retrouvée dans des pathologies fortement associées avec
l’activation du complément comme le purpura rhumatoïde. Dansles modèles d’activation in vitro par les ANCA des PNN sensibili-sés par le TNF, parmi les produits libérés par ces derniers figurentdes facteurs, non identifiés à ce jour, capables d’activer le complé-ment, activation qui se traduit par la génération de C3a [82]. Invivo, dans le modèle murin de GNEC induite par des anticorpsanti-MPO, la décomplémentation par le venin de cobra préalable àl’injection des anticorps anti-MPO ou au transfert des splénocytesimmuns anti-MPO prévient l’atteinte rénale. Pour identifier lavoie d’activation en cause, plusieurs types de souris receveuses ontété testés : alors que les souris C4–/– développent comme attenducette atteinte rénale après immunisation, leurs congénères C5–/–
ou facteur B–/– ne le font pas, arguments en faveur de la respon-sabilité de la voie alterne [83] ; ceci est aussi en accord avec l’effetprotecteur d’un anticorps anti-C5 dans le même modèle [84]. LePNN est capable de synthétiser et de stocker dans ces granulesdu C3, du facteur B, mais aussi de la properdine, seule molé-cule de régulation positive de la C3 convertase alterne. L’élastaseet la kallikréine, aussi synthétisées par le PNN, présentent parailleurs des homologies structurales avec le facteur D indispen-sable à l’activation du facteur B. Toute activation des PNN parles ANCA peut donc conduire à la libération de ces composantset la mise en place d’une boucle d’autoamplification de la voiealterne [56]. Cette activation du complément amplifierait les signes



de vascularite dûs aux lésions des cellules endothéliales, secon-daires à la libération des radicaux libres d’oxygène et du contenudes granules des PNN activés par les ANCA.

Facteurs environnementauxInfections

La variabilité saisonnière et la précession fréquente des pousséesde vascularites par des épisodes infectieux ainsi que la plus grandefréquence d’un portage nasal chronique de Staphylococcus aureuschez les sujets souffrant de maladie de Wegener sont de bons argu-ments pour une participation infectieuse dans la pathogénie desVAA [53, 85]. Certaines toxines bactériennes telles que la toxine 1du choc endotoxinique (TSST-1) sont capables d’activer les lym-phocytes T. Le risque relatif de rechute chez les sujets atteints demaladie de Wegener par ailleurs porteurs chroniques de Staphy-lococcus aureus producteur de TSST-1 a été évalué à 13,3 [86]. Despeptidoglycanes ou des superantigènes bactériens ont un effetmodulateur sur les cellules dendritiques conduisant à une polari-sation Th17 et à un relargage de chimiokines par les lymphocytesT CD4+ Th17 ainsi générés, et donc à un afflux de PNN au siteinflammatoire, ainsi que de cytokines pro-inflammatoires (IL-1�et TNF�) capables d’entraîner la translocation membranaire de laPR3, cible potentielle d’activation par les ANCA [72].

On peut en rapprocher les données récentes de réactivité croiséeconcernant une des cibles des ANCA, h-lamp-2 (human lysosomalmembrane protein 2) [87] et un modèle d’immunisation de souris parle peptide complémentaire de la PR3 [88].

La première observation supporte l’hypothèse du mimétismemoléculaire comme facteur de rupture de tolérance. Le mêmegroupe, qui avait précédemment identifié la h-lamp-2 commenouvelle cible des ANCA [89], a démontré une reconnaissancecroisée entre celle-ci et la protéine FimH1, protéine fimbriairedes bactéries à Gram négatif. La séquence d’acides aminés 72à 80 de la protéine FimH1, indispensable à la liaison des bac-téries à Gram négatif aux cellules épithéliales, présente unehomologie de 100 % avec la séquence 41 à 49 de la pro-téine h-lamp-2. L’immunisation de rats par FimH-1 génère nonseulement des anticorps anti-FimH1, mais aussi des ANCA anti-h-lamp-2, capables de reconnaître l’épitope 41-49. Elle déclencheune vascularite rénale avec des croissants dans 15 % à 30 % desglomérules ; de plus deux rats ont présenté une hémorragie intra-alvéolaire par capillarite pulmonaire [87].

Pendergraft et al. [88] ont observé l’existence chez les patientsatteints de maladie de Wegener d’anticorps dirigés contre le pep-tide complémentaire de la PR3 (obtenu par lecture anti-sens ducDNA de la PR3). Ces derniers forment avec les ANCA anti-PR3des complexes idiotypes/anti-idiotypes. L’immunisation de sou-ris par ce peptide complémentaire non seulement induit des
anticorps contre l’antigène immunisant, mais aussi des ANCAanti-PR3 et provoquent des lésions de vascularites. L’interrogationdes bases de séquences protéiques a permis de retrouver des pep-tides homologues de ce peptide complémentaire dans les paroisou membranes de nombreux pathogènes ubiquitaires, tels queStaphylococcus aureus et Mycobacteruium avium, confortant ainsil’hypothèse du lien entre infection et vascularite [86].
Le dernier argument en faveur d’une participation infectieuse àla pathogénie ou du moins à l’expression clinique des VAA est unargument thérapeutique, à savoir l’efficacité du triméthoprime-sulfaméthoxazole comme seul traitement des formes localisées demaladie de Wegener ou comme traitement de maintien de formesgénéralisées mises en rémission par le traitement immunosuppres-seur conventionnel [86].

Si, par les différents mécanismes infectieux sus-cités, les ANCApeuvent être à l’origine des VAA, il faut cependant garder aussiprésent à l’esprit que les ANCA peuvent n’être que de simplestémoins d’un processus infectieux sans vascularite associée. Ils’agit le plus souvent d’infections chroniques, telles que desendocardites, qui peuvent s’accompagner d’authentiques cANCAanti-PR3, lesquels disparaissent avec le traitement antibiotiqueadapté [90]. L’hypothèse est alors que la stimulation prolongée desPNN conduit à un relargage chronique du contenu des granulesdans un contexte cytokinique proinflammatoire favorisant une

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9 NCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie

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upture de la tolérance. On explique ainsi la plus grande fréquence’ANCA dirigés contres des cibles autres que la PR3 ou la MPO,els que les ANCA anti-BPI retrouvés chez les patients souffrante mucoviscidose, losque leurs poumons sont colonisés par leacille pyocyanique, ou celle des ANCA multispécifiques dans deelles situations [3]. Ces ANCA pourraient dériver d’autoanticorpsaturels et être différents de ceux associés aux vascularites [91].uoi qu’il en soit, le clinicien ne doit pas avoir un mode de

aisonnement univoque qui lui fasse associer à tout coup ANCAt vascularite avec, comme conséquence, l’instauration systéma-ique d’un traitement immunosuppresseur devant un tableau’atteinte plurisystémique qui peut être aussi celui d’une endo-ardite ; celle-ci ne pourrait que pâtir dangeureusement d’une tellerreur diagnostique et thérapeutique [90].

iliceParmi les facteurs environnementaux, la silice est le plus étudié

our son implication dans la pathogénie des vascularites. Les liensntre silice et MAI ont été soupconnés dès le début du vingtièmeiècle, puisque c’est en 1914 que Bramwell rapporte les premiersas de sclérodermie chez des macons écossais. De nombreuses pro-essions exposent, de manière ouverte ou non, à la silice, et leombre des salariés exposés est estimé à 250 000 en France, et 3illions aux États-Unis [92].Après l’oxygène (49 %), le silicium (Si) est le deuxième élé-ent de l’écorce terrestre (26 %) [92]. La silice est le dioxyde de

i, SiO2. On la retrouve dans la nature sous forme de silicates,e silice amorphe telle que la terre de diatomées et sous formeristalline : quartz, cristobalite et tridymite. Ce sont ces formesristallines qui sont les plus agressives. Néanmoins, les plantesultivées (riz, canne à sucre, graminées) accumulent de la siliceans leurs tissus et constituent des sources d’exposition parfoiséconnues [92].Nous avons été les premiers à rapporter une association [93],

onfirmée par d’autres auteurs [94], entre exposition à la silicet vascularite à ANCA, plus volontiers de spécificité anti-MPO.epuis, des enquêtes épidémiologiques ont confirmé le lien entre

xposition à la silice et GNEC à ANCA avec des pourcentages deujets exposés allant de 22 % à 46 % [95], différence qui peut à laois s’expliquer par la plus ou moins grande difficulté à mettre envidence une exposition méconnue, mais aussi par des variationslimatiques qui influencent l’exposition aux formes atmosphé-iques [96].

Les hypothèses physiopathologiques liant exposition à la silicet MAI s’appuient sur celles, connues, de la survenue de la silicoseulmonaire. La plaque tournante en est le macrophage alvéo-

aire qui phagocyte les particules de silice inhalées. L’activationui en résulte libère de nombreux médiateurs (radicaux libres’oxygène, enzymes lysosomiales, cytokines pro-inflammatoirest profibrosantes) responsables de la survenue d’un granulome
nflammatoire puis d’une fibrose cicatricielle. La silice, donte potentiel apoptotique est établi, pourrait expliquer la lym-hopénie que nous avons observée chez des sujets exposés [97].’atteinte élective de lymphocytes T régulateurs, conjuguée à laibération d’autoantigènes consécutive à l’inflammation déclen-hée par l’activation des macrophages, expliquerait la rupture deolérance.
édicamentsDe même qu’il existe d’authentiques lupus iatrogènes, très

apidement ont été identifiées des vascularites médicamenteusesssociées à des ANCA, imputables à des drogues identiquesu appartenant aux mêmes classes pharmacologiques [98]. Lesédicaments les plus souvent incriminés sont reportés dans

e Tableau 3. Le suivi des patients qui recoivent ce type deédicaments doit être particulièrement orienté vers la détection

récoce de signes cliniques de vascularites qui sont identiques ceux des vascularites spontanées. Le traitement repose sur’arrêt de la prise médicamenteuse qui, le plus souvent, suffitu retour à la normale. Ce n’est que dans les quelques cas avectteinte organique et menace fonctionnelle ou vitale qu’on peuttre amené à utiliser le même traitement immunosuppresseurue celui des vascularites primitives. Globalement, le pronostic

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édicaments associés avec les vascularites à ANCA iatrogènesd’après [98]).

Antibiotiques CéphotaximeMinocycline

Antithyroïdiens BenzylthiouracileCarbimazoleMéthimazolePropylthiouracile

Biothérapies anti-TNF� AdalimumabÉtanerceptInfliximab

Psychotropes ClozapineThioridazine

Divers AllopurinolD-pénicillamineHydralazineLévamisolePhénytoïneSulfasalazine

es vascularites iatrogènes est meilleur avec une absence deechutes qui est la règle après arrêt de l’exposition et une moindreortalité comparativement aux vascularites primitives [99].Le propylthio-uracile est le plus souvent cité, avec une fré-

uence de positivité des ANCA pour 22,6 % des sujets traités et,5 % de sujets présentant des signes cliniques alors que les ANCAe sont pas retrouvés dans l’histoire naturelle de la maladie deasedow [96]. Pour la minocycline, donnée au long cours pour

e traitement de l’acné, 7 % des patients possèdent des ANCA,ouvent associés à des anticorps antinucléaires. Les ANCA des vas-ularites iatrogènes sont exceptionnellement dirigés contre la PR3t sont plus volontiers de type pANCA anti-MPO ou multispéci-ques dirigés notamment contre l’élastase et/ou la lactoferrine,vec des titres élevés [98].En terme de physiopathologie les médicaments incriminés ou

eurs métabolites provoquent la rupture de tolérance en se com-lexant aux enzymes des granules des PNN, en leur servant deubstrat, ou en provoquant leur expression membranaire aprèsnduction de l’apoptose des PNN [99]. Pour les vascularites associéesux biothérapies anti-TNF, l’hypothèse d’une infection bacté-ienne dans un contexte de réponse immunitaire réorientée versa voie Th2 serait une possibilité [99].

acteurs génétiques
Les VAA sont des maladies rares, avec des incidences annuelles
ar million d’habitants évaluées respectivement à 9 pour la mala-ie de Wegener, 3 pour la micropolyangéite et 1 pour le syndromee Churg et Strauss.Pour ce qui est des associations avec les allèles du complexeajeur d’histocompatibilité, l’allèle HLA-DPB1*0401 est préfé-

entiellement associé à la maladie de Wegener alors que pour leyndrome de Churg et Strauss c’est HLA DRB1*07 qui est retrouvé,e qui pourrait faire de ces allèles, ou de gènes étroitementssociés, des facteurs favorisant l’inflammation à composante gra-ulomateuse [30].Deux autre gènes polymorphes présentent une association avec

a maladie de Wegener : RING-1 (ring finger protein-1) et RXRB (reti-oid X receptor) [71, 72].Plus intéressants sont les gènes dont le polymorphisme pourrait

xpliquer la pérennité de l’activation des lymphocytes T : PTPN22protein tyrosine kinase non-receptor 22) qui abaisse le seuil de réacti-ité des lymphocytes T et B, CTLA-4 et PD-1 qui codent pour designaux inhibiteurs des lymphocytes T dont l’expression mem-ranaire accrue pourrait expliquer une résistance à l’apoptose [30].e polymorphisme de PTPN22 se retrouve aussi dans d’autresaladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, polyar-

hrite rhumatoïde), ce qui est en faveur de facteurs prédisposantommuns aux maladies auto-immunes [50].


léaires neut
“ Point important

Compte tenu du délai depuis l’acceptation de cet article,deux éléments sont à signaler :• le 15e congrès international sur les ANCA a eu lieu enjuin 2011 à Chapel Hill, Caroline du Nord ;• une révision de la nomenclature a entériné la nouvelleappellation « granulomatose avec polyangéite » à la placede « maladie de Wegener » [101].

� ConclusionLes VAA sont donc vraisemblablement un groupe hétérogène

d’entités cliniques aux pathogénies variées : le granulome ne sevoit que dans la maladie de Wegener et le syndrome de Churget Strauss alors que la micropolyangéite est une vascularite qui,contrairement aux deux autres, n’a pas de formes localiséesautres que rénales, est moins agressive et plus volontiers séro-négative [100]. La maladie de Wegener, qui débute par une formelocalisée à forte composante cellulaire pour se généraliser aprèsl’apparition des ANCA [72], est plus volontiers associée aux cANCAanti-PR3. La micropolyangéite l’est plus aux pANCA anti-MPO : lesatteintes rénale et neurologique sont plus fréquemment associéesaux micropolyangéites ANCA positives qu’aux formes de micro-polyangéite ANCA négatives. La difficulté à obtenir des modèlesde VAA avec les cANCA anti-PR3 conforte cette dichotomie. Mal-gré les progrès réalisés ces dernières années, des interrogationssubsistent. Pourquoi seules certaines vascularites, en fonction dela taille des vaisseaux et peut-être du phénotype de leurs cel-lules endothéliales, s’accompagnent-elles d’ANCA ? Pourquoi legranulome n’est-il pas toujours présent ? Ce sont les objectifs destravaux des recherches des prochaines années.

Les progrès attendus dans les prochaines années passent par unemeilleure compréhension de la physiopathologie de ces maladiespermettant une approche plus rationnelle de la prise en chargedes patients, déjà mieux appréhendée grâce aux progrès des clas-sifications qui ne pourront que bénéficier de l’inclusion des ANCAdans leurs critères.

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C. Beauvillain.P. Jeannin.UMR S 892, Université d’Angers, Angers, France.Inserm U892, Centre de recherche en cancérologie Nantes Angers, Institut de biologie en santé PBH-IRIS, Allée du Pont, Centre hospitalier universitaired’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France.
Laboratoire d’immunologie et d’allergologie, Centre hospitalier universitaire d’Ange
Y. Delneste.UMR S 892, Université d’Angers, Angers, France.Inserm U892, Centre de recherche en cancérologie Nantes Angers, Institut de biod’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France.

G. Renier.Laboratoire d’immunologie et d’allergologie, Centre hospitalier universitaire d’Ange

J.-F. Subra.UMR S 892, Université d’Angers, Angers, France.Service de néphrologie, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 499

A. Chevailler ([email protected]).UMR S 892, Université d’Angers, Angers, France.Laboratoire d’immunologie et d’allergologie, Centre hospitalier universitaire d’Ange

Toute référence à cet article doit porter la mention : Beauvillain C, Jeannin P, Delnepolynucléaires neutrophiles (ANCA) et vascularites : diagnostic et physiopathologie.

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