Veliki značaj se pridodaje starenju u XX veku

Embed Size (px)

Citation preview

Veliki znaaj se pridodaje starenju u XX veku, uopte u prolpsti a kamoli posle dva svetska rata srednja duina ivota kod oveka je bila veoma niska. Pa se posle ratova povecao 2 puta. I ljude poinje da interesuje kako dolazi do tog prirodnog starenja i postoji li lek ili nain kako uiniti ivot duim. Poboljani uslovi ivota, sve manje ratova, i savremena dostignua u medicini, naroito u borbi sa infektivnim bolestima, omoguili su da velik broj ljudi dostigne duinu ivota koja je zapisana u naim genomima, genetiki programirana (koja se kree izmeu 90 i 100 godina). Danas u Evropi sa mnogo povoljnijim uslovima sredine i unapreenom zdravstvenom negom, prosena duina ivota iznosi preko 70 godina. Procesi starenja se ispoljavaju sledeim odlikama: 1. gubitkom vode iz elija (to je praeno zadravanjem toksinih materija) 2. postepeno se sniavaju bioloke funkcije pojedinih organa i sistema 3. metaboliki procesi se smanjuju 4. smanjuje se hormonska aktivnost 5. krvni sudovi se suavaju usled sklerotikih procesa, organi se slabije snadbevaju krvlju, to se odraava na njihovu funkciju 6. u meuprljenskim hrskavicama, usled smanjenog kretanja taloe se soli kalcijuma, to smanjuje pokretljivost kime, pa je zbog toga starija osoba povijena prema napred 7. znatno poveanje pojave kacera (plua, dojke...) Prvobitni aspekti razmatranja mehanizma starenja povezani su sa Vajsmenovim (Wesmenn) shvatanjima od pre 100 godina. On o prirodi starenja kae: Besmrtnost bi bila nekorisna za vrstu, prirodni procesi starenja i smrti se ogledaju u ogranienom potencijalu deoba somatskih elija. A nova, savremena, etapa u razviu ideje da je starenje uslovljeno unutranjim mehanizmima koji ograniavaju duinu somatskih elija poela je Hejflikovim (Hayflick) eksperimentima. Kod elija oveka, a i drugih organizama, postoji strogo ograniena sposobnost razmnoavanja (za oveka ona iznosi od 50 do 60 deoba u kulturi elija). Kada dostigne ovaj maksimum dolazi do izumiranja kulture diploidnih elija to jest do starenja in vitro.

1

Ogranienu sposobnost deobe diploidnih elija pokazuje sledei Hejflikov eksperiment... Kada su elija fetusa mukog i enskog pola koje su bile razliite starosti u kulturi pomeane (muke elije su imale 40 deoba a enske 10 deoba), posle 30 deoba u meovitoj kulturi ostale su samo elije enskog pola, kao i u istoj enskoj kulturi. elije mukog pola su iscrpele svoj reproduktivni potencijal. Eksperiment sa izdvajanjem jedara iz mladih elija i prenoenjem u citoplast (citoplazma bez jedra) starih elija i, obrnuto- dokaz je da kontrolu procesa starenja elije vri jedro. Pokazano je da mlada jedra u staroj citoplasti obezbeuju dui reproduktivni potencijal nego kada se jedra iz starijih elija stave u mlad citoplast. Organizam se stalno obnavlja sa izuzetkom nekih tipova elija ( nervnih i miinih), elije se zamenjuju, jedne izumiru, javljaju se nove, ali to organizam ne ini mlaim. Uzroke starenja prouava gerontologija (nauka o starenju). Starenje predstavlja univerzalni bioloki proces, to je prirodna etapa u ivotnom ciklusu svake jedinke koja se zavrava smru. Svaka jedinka ima u genomu zapisan maksimalni ivotni vek... Ali je on zbog razliitih uslova ivota i ivotne sredine mnogo manji og toga. Maksimalni ivotni vek kod oveka iznosi 121 godinu. Postoji mnogo teorija o starenju, ali nijedna nije skroz prihvaena i ima mnogo nejasnoa u njihovim tvrdnjama. Postoji 4 teorija starenja, a to su: 1. teorija skraivanje krajeva hromozoma (Zasniva se na tome da tokom zivota dolazi do skraivanja krajeva hromozoma (oko 100 nukleotida po deobi) i da to izaziva starenje) 2. teorija slobodnih radikala (U dananje vreme veliki znaaj se pridodaje ovoj teoriji. Smatra se da se tokom ivota nakupljaju slobodni radikali. Tako da postoje razni proizvodi koji spreavaju oksidaciju elije koji sadre vitamin C i E) 3. teorija nagomilavanja mutacija (Zasniva se na tome da tokom ivota dolazi do nagomilavanja tetnih mutacija u DNK u somatskim elijama koje izazivaju proces starenja. Akumulacija greaka u DNK dovodo do poremeaja replikacije, to uslovljava poremeaj deobe elije i produavanja elijskog ciklusa, a takoe i pojavu hromozomskih mutacija. I eksperiment je dokazao da jonizujue zraenje koje izaziva nagomilavanje mutacija prouzrokuju izumiranje kulture, a samim tim i prouzrokuju bri proces starenja) 4. teorija genskog sata (progerija) (Polazi od toga da postoje geni koji su odgovorni za starenje. To je radak poremeaj koji mutacijom odreenih delova gena dovodi do preranog starenja. Osobe koje

2

boluju od progerije umiru u tinederskoj dobi od modanih udara ili infarkta srca, a pre smrti izgledaju kao starci) Naziv progerija istice karakteristicni znak ove visestruke greske, naime, senilni izgled retki sindrom koji se nasledjuje oznacava osim toga patuljast rast, hidrocefalus, istaknut venski crtez narocito na glavi, nedovaoljan rast kose, oskudno potkozno i masno tkivo, i hipoplazija (nerazvijenost) misica, ukocenost zglobova koji uzrokuje staracki hod arteriosklerozu sa povisenim hipo proteinima u krvi, osteoporozu, hipoplazija klavikule (kljucna kost). Pored toga se nalazi citav niz degenerativnih stigmata funkcija tireoideje i hipofize ne izgledaju bitno poremeceni. Talbot je pronasao patolosku strukturu kolagena, kao i povecano izlucivanje kreatina u urinu, a smanjeo izlucivanje hidroksiproleina, aminokiselina koje se pojavljuje uglavnom u kolagenu. Talbot zbog toga shvata progeriju kao bolest vezivnog tkiva i terapija je bezuspesna. U progeriju spadaju: Hatinson-Gilfordov (Hutchinson-Guilford) sindrom Vernerov (Werner) sindrom Daunov (Down) sindrom Kokejn (Cockayne) sindrom Ataksija teleangiektazija (Ataxia teleangiectasia)

Ataksija teleangiektazijaPredstavlja retku neurodegenerisanu i naslednu bolest koja utie na mnoge delove tela i prouzrokuje mnoge nemogunosti, koja nastaje usled defekta u popravci DNK. Obolele osobe se odlikuju slabom koordinacijom i malim venama to se moe zakljuiti iz samog imena ove bolesti. Ova bolest utie na motorne mogunosti i na slabljenje imunog sistema u oko 70% sluajeva koja na kraju dovodi do disajnih poremeaja i poveanja rizika raka. U poetku se javlja u ranom detinjstvu sa simptomima kao odsustvo ravnotee, nejasan govor i poveanje infekcije. Poto sva deca u tom dobu trebaju vreme da razviju sposobnost kretanja, tenog govora i jakog imunog sistema- potrebno je neko vreme da bi se ova bolest dijagnozirala. Prenosi se autozomno-recesivo i oboljeva 1 na 50 000 ljudi. Svi ovi bolesnici imaju lomljive hromozome, hipersenzitivni su na X-zrake ili hemijske zrake koji mogu izazvati tetu. Odlike: hronina progresivna celebralna ataksija 3

-

este hronine infekcije gornjih disajnoh puteva usled nedostatka imuno-globulina (IgA i IgG) naroito u pljuvaci atrofija malog mozga mali rast snienje refleksa do njihovih gaenja

AT obicno se prenosi kroz generacije. Nacin nasledja je autozomno recesivan, tako da u porodici sa dva roditelja nosioca AT alela, tako da je sansa da svako rodjeno dete nasledi ovaj poremecaj 1 prema 4. Dijagnoza ovog poremecaja se moze dati u prenatalnom periodu, ali je slozena i mora se obaviti pre zaceca.

AT je izazvana mutacijom ATM gena lociranog na hromozomu 11q22-23. odgovorni ATM gen kloniran je 1995.g. a kodira fosfatidil inozitol 3 kinazu koja ima vaznu ulogu u zaustavljanju stanicnog ciklusa i aktivaciju gena ukljucenih u popravak DNK. Ataksija nastaje zbog naslednog nedostatka popravka oba lanca DNK.

4

Mutacije ATM gena dolaze u dva tipa> Nulte mutacije su one koje izazivaju totalni gubitak funkcije proteina i zbog toga se nasledjuju na recesivan nacin i izazivaju AT One mutacije koje proizvode stabilne, u punoj velicini proteine sa redukovanom funkcijom, na primer substitucijom i delecijom. Ove mutacije deluju mesajuci se sa normalnim kopijama proteina. Osobe sa dve ovakve mutacijom imaju laksi oblik AT, koji uvecava rizik razvoja raka dojke.

Dijagnoza se postize klinickim pregledom i identifikacijom i ataksije i teleangiektazije. A zatim laboratorijskim testovima nivoa seruma AFP, kao odgovora belih krvnih zrnaca u celijama na X-zrake i merenja nivoa ATM proteina. Oboleli takodje mogu imati nizak nivo limfocita i druge imunoloske abnormalnosti. Hatcinson-Gilfordov sindrom je naslednog ljudskog poremecaja sa karakteristikama koje ukazuju na prerano starenje . Ovaj sindrom je dobro oznacen kao klinicka bolest bica, I povezana je sa izazivanjem mutacija genaIdentifikacija gena koji su povezani sa preranim starenjem kao sindromi koji povecavaju nase shvatanje molekularnog nacina koji stiti vitalnos I funkciju celija I koji nudi resenja molekularnim mehanizmima koji su podlozni normalnom ljudskom starenju. Ipak, pored ovih prednosti malo je razumljivo oo tome kako je molekularni I celijski poremecaji koji rezultiraju od mutacija progerijom povezanih gena do organiskih fenotipova koji ukazuju na starenje. Taj nedostatak razumevanja mehanizma takodje steti naporima da se odredi veza izmedju progeroidnog sindroma I normalnog starenja. Medju progeroidnim sindromima koji najbolje opisuju ovaj poremecaj su Hatcinson-Gilfordov sindrom I Varnerov sindrom. Oba ova sindroma pkazuju prekalpanje fenotipskog sa normalnim staranjem I za svaki od njih je doslo do pregresa u shvatanju genetske biohemijske I celijske osnove ove bolesti. Mutacijama u WRN I LMANA gena void do znacajnog rasta WS I HGPS sindroma. HGPS HGPS je najteza bolest progeroidnog sindroma I utice tako da osobe dostignu zivotni vek do 13 godina, Ucestalost ovog sindroma je prosecno jedan na 8 miliona novorodjencadi. Ova bolest je prvi put opisana 1886 godine I veoma je retka, do sada je dokumentovano 150 slucajeva u celom svetu. HGPS pacijenti generalno su normalni pri rodjenju, prvi znaci se javljaju u periodu od 12-14 meseci zivota u vidu preranog razvoja nekih funkcija koje su povezane sa starenjem ukljucujuci alopeciju, aterosklerozu, nagli gubitak pokretljivosti, osteoporozu I razlicite promene na kozi kao sto je izborana koza (tako da izgledaju kao starci), deformaciju kostiju koja je izrazena u disproporcionalnosti u velicini lobanje I lica nerazvijenoscu donje vilice, nerazvijenost zuba, distroficne nokti, usporeno polno sazrevanje I mali rast. Do smrti pacijenata sa ovim sindromom 5

dolazi usled mozdanog I srcanog udara, najcesce izmedju 7 I 27 godina. Genetska osnova HGPS sindroma je otkrivena 2003 godine kada je pronadjeno da je u vecini slucajeva povezana sa zamenom pojedinacnog nukleotida koji vodi do splajsovanja LMNA. gena koji kodira A tip lamina. U vecini slucajeva HGPS je povezan sa dominantnim, de novo mutacijama. Ipak u nekim slucajevima ova bolest izgleda da rezultira od slozenih deterozigotnih mutacija do homozigotnih tackastih mutacija. Lamin A pripada porodici srednje ponovljivih proteina koji zajedno sa Lamin B su glavni sastojci jezgra Lamina u vecini diferenciranih celija.. Hatcinson-Gilfordov progerija sindrom je najcesce posledica tackastih mutacija gena LMNA koji kodira prekursore preteina nukleusne lamine, tzv. Lamine. Mutacija se ispoljava kao deleciji 50 aminokiselina u prolaminu A (prekursor lamina A). U normalnim celijama gen LMNA se sastoji od 25 000 parova nukleotida, a I RNK prelamina A ima 12 egzona, dok se pretein prolamin sastoji od 664 aminokiselina. Mutacija zahvata egzon 11 I to kodon 608 aktivirajuci splajsovanje koje dovodi do delecije (gubitka) 50 aminokiselina u okviru citanja prolamina A ( od 606-656 aminokiseline). Mutirani prolamin A, koji se obrazuje kod ovog sindroma, naziva se jos I progerin. Gubitak od 50 aminokiselina sprecava prevodjenje progerina u zreli lamin A zbog cega se progerin nagomilava u nukleoplazmi jedra. Nagomilavanje progerina u jedru izaziva nestabilnost membrane, narusava se njena celovitost, pojavljuju se karakteristicne izbocine, povecava se njena propustljivost sto ubrzava propadanje (smrt) celija. Kokejnov sindrom Edvard Alfred Kokejn (1880-1956) po kome je ova bolest dobila ime je bio Londonski fizijatar koji se fokusirao posebno na nasledne bolesti kod dece. Kokejnov sindrom je redak nasledni poremecaj kod kojeg su ljudi osetljivi na suncevu svetlost, kratkog su rasta I imaju izgled prerano ostarele osobe. U klasicnom obliku prvog tipa Kokejnovog sindroma simptomi su progresivni I postaju ocigledni nakon prve godine zivota. Kod kongenitalnog oblika Kokejnovog sindroma (tip II) simptomi su uocljivi odmah po rodjenju. Za razliku od drugih bolesti popravke DNK, Kokejnov sindrom nije povezan sa rakom. Nakon izlaganja UV zracenu (koje se nalazi u suncevoj svetlosti) osobe obolele od Kokejnovog sindroma ne mogu vise da obavljaju odredjene tipove popravke DNK, takoozvane duple transkripcione popravke. Ovakav tip popravke DNK se desava u letu upravo zato sto DNK kod za proteine biva repliciran. Dva su gena ostecena kod Kokejnovog sindroma, CSA (rani) I CSB (kasni) tip koji su do sada identifikovani. Odgovorni CSA gen pronadjen je na 5 hromozomu, dok CSB jos nije poznat. Od ostalih simptoma istice se fotosensitivni dermatitis I preosetljivost jonizovano zracenje.

6

Mutacija u ERCC6 I ERCC8 genima je izazvana Kokejnovim sindromom. Proteini koje stvaraju ovi geni ucestvuju u popravci ostecenog DNK putem mehanizma duple transkripcione popravke, narocito kod aktivnih gena DNK . Ako je bilo koji da li ERCC6 ili ERCC 8 gen zamenjen, ostecenje DNK se ne moze popraviti. Ukoliko se ostecenje nagomilava, to moze dovesti od nefunkcionisanja celija ili smrti celija. Vernerov sindrom Vernerov sindrom karakterisu dramaticne I nagle pojave karakteristike povezane sa normalnim starenjem. Osobe sa ovim poremecajem obicno rastu normalno I razvijaju se normalno sve do puberteta. Oboleli tinejdzeri obicno ne rastu naglo sto rezultira kratkim stasom. Karakteristican izgled osoba sa Vernerovim sindromom pocinje da se razvija u dvadesetim godinama kada dolazi do gubitka I sedenja kose, hrapavog glasa I tankom ostecenom kozom. Takodje I lice im dobija izgled opisan kao pticoliki. Mnogi ljudi sa Vernerovim sindromom imaju tanke ruke inoge u odnosu na telo. Kako sindrom napreduje, kod obolelih osoba dolazi do ranog starenja, pa tako jedna od posledica je katarakta na oba oka, ulcerije koze, dijabetes tipa 2, neplodnost, teska ostecenja arterija (arteroskleroza), slabe kosti (osteoporoza) I neki tipovi raka. Nije neuobicajeno da kod obolelih osoba se pojavi vise tipova raka tokom zivota. Obicno dozive starost od 40 do 50 godina. Najcesci uzrok smrti je rak I arteroskleroza. Ucestalost Vernerovog sindroma je 1 na 200.000 u SAD. Ovaj sindrom se cesce javlja u Japanu, gde je ucestalost 1 na 20.000 do 1 na 40.000. Mutacije na WRN genu izazivaju Vernerov sindrom. WRN gen omogucava instrukcije proizvodnju Vernerovog proteina, za koji se smatra da omogucava rad vise zadataka povezanih sa odrzavanjem I popravkom DNK. Ovaj protein takodje ima ulogu u procesu kopiranja (repliciranja) DNK pri pripremi deobe celije. Mutacija u WRN genu dovodi do proizvodnje abnormalno kratkog nefunkcionalnog Vernerovog proteina. Istrazivanjima je dokazano da se ovaj skraceni protein ne prenosi do nukleusa (jezgra) gde normalno reaguje sa DNK. Dokazi upucuju na to da je zamenjeni protein unisten brze u celijama nego normalni Vernerov protein. Istrazivanja nisu u potpunosti razjasnila kako WRN mutacije izazivaju znake I simptome Vernerovog sindroma. Celije sa zamenjenim Vernerovim proteinom mogu se deliti sporije ili prestaju sa deobom ranije nego normalne, izazivajuci probleme rasta. Takodje, zamenjeni protein moze dovesti do nagomilavanja ostecenja DNK, sto utice na aktivnosti normalnih celija izazivajuci zdravstvene probleme povezane sa ovim stanjem. Vernerov sindrom se nasledjuje autozomno-recesivnimputem, sto znaci da obe kopije WRN gena u svakoj celiji mutiraju. Roditelji obolelih od Vernerovog sindroma oboje nose po jednu kopije mutiranog gena, ali obicno kod njih se ne vide znaci ili simptomi ovog stanja.

7

Wernerov sindrom opisao je 1903/1904. godine Otto Werner kao student medicine na Sveuilitu u Kielu u etvoro roaka koji su u tridesetim godinama ivota izgledali kao starci (pogrbljeno dranje, tanki udovi, osteoporoza, katarakta, sijeda kosa, gubitak kose, suha i izborana koa, promijenjen glas, arterioskleroza, ulceracije uslijed sporog zacjeljivanja rana, dijabetes, maligniteti, itd.). Oekivana dob ivota u ovih bolesnika je 44-47 godina. Shellenberg i Martin su 1996. godine otkrili gen na kratkom kraku 8. kromosoma odgovoran za nastanak bolesti. Gen kojeg danas nazivamo WRN kodira jednu DNA helikazu. Normalna funkcija WRN proteina je despiralizacija DNA to je potrebno prije svakog popravka DNA, pa se u ljudi s Wernerovim sindromom nagomilavaju delecije i mutacije u mitotiki visoko aktivnim stanicama. Hutchinson-Guilford sindrom opisali su Jonathan Hutchinson 1886. godine i Hastings Guilford 1904. godine. Trenutno u svijetu ima svega 30tak oboljelih. Koa ovih bolesnika bora se tako brzo da ve mala djeca izgledaju kao starci, a svi umiru prije 20-te godine ivota. Simptomi i znakovi bolesti ukljuuju: brzo boranje koe, generaliziranu alopeciju, mali rast, distrofine nokte, usporeno spolno sazrijevanje, karakteristino poveanu ekskreciju hijaluronske kiseline i smanjenu mitotiku aktivnost veine tkiva. Od 6300 do sada pretraenih gena naeno je 76 mutiranih. Glavni uzrok neuropatolokih promjena u Down sindromu potjee od jedne suvine kopije gena za amiloid prekursorni protein na 21. kromosomu, pa stoga svi oboljeli od Down sindroma prije 50 godine ivota razviju neuropatoloke promjene karakteristine za Alzheimerovu bolest (senilne plakove neki ve od 7-8-me godine ivota, neurofibrilarne snopie ve od 11-12-te godine ivota). Cockayne sindrom je multisistemski autosomno-recesivni poremeaj popravka DNA, a u neuropatolokom nalazu vide se izraena degeneracija retine, kohleje, leukodistrofija, demijelinizacijska neuropatija, intrakranijalne kalcifikacije, neurofibrilarni snopii, tzv. bizarni astrociti itd. Ataksija teleangiektazija nastaje zbog nasljednog nedostatka popravka puknua oba lanca DNA, a takav nedostatak je vrlo est uzrok karcinogenezi, naroito nastanku leukemija u djece te raka dojke. Neuroloki simptomi ukljuuju ataksiju i koreoatetozu ('little clowns'), te progresivnu neuroloku deterioraciju.

Daunov sindrom je oblik hromozomopatije koji se javlja kao posledica trizomije hromozoma 21. Karakteristike su, specifian izgled lica i umna zaostalost kao obavezni pokazatelj ovog sindroma. Opisao ga je prvi put Lagdon Daun (engl. Lagdon Down) 1866. godine na sopstvenom detetu, a tek 1957. godine je ustanovljeno da je uzrok ovog sindroma trizomija.

8

Uestalost ovog sindroma u ljudskoj populaciji je 1:700 ivoroenih. Na tu uestalost utie starost majke, tako da se kod ena starijih od 40 godina ta uestalost poveava na 1:45 ivoroenih. Kariotip osobe sa Daunovim sindromom je:

47;XX(21+) ili 47;XY(21+) (ukupan broj hromozoma, polna konstitucija + hromozom koji je u viku).

Uzrok trizomije 21 moe da bude i uravnoteena translokacija hromozoma 21 kod jednog od roditelja (smatra se da je ovo uzrok u tek oko 5% sluajeva). Takav roditelj, pored normalnih gameta, moe da obrazuje i gamete u kojima je hromozom 21 u viku. Spajanjem takvih nenormalnih gameta (imaju dva hromozoma 21) sa normalnim (imaju jedan hromozom 21) nastae zigot koji nosi neuravnoteenu translokaciju 21. Osoba sa neuravnoteenom translokacijom 21 imae kariotip sa 47 hromozoma jer je hromozom 21 u viku (trizomik), a fenotipski Daunov sindrom. Primenom prenatalne dijagnostike uestalost Daunovog sindroma kod novoroenadi je znaajno umanjena. Najizrazitija obeleja ovog sindroma su:

umna zaostalost; IQ = 40-50, mada ima podataka da IQ moe biti i od 25-80; anomalije srca praene u razliitom stepenu anomalijama (nenormalnostima) drugih organa, smanjena otpornost prema infekcijama, povean rizik za pojavu leukemije, prevremeno starenje i dr.

Dete sa Daunovim sindromom Iz svih tih razloga osobe sa ovim sindromom ive u proseku duplo krae u odnosu na zdrave osobe. Osobe imaju i prepoznatljive osobine kao to su :

koso (mongoloidno) postavljene i iroko razmaknute oi; mali nos, irokog korena; smanjen obim glave i pljosnat potiljak;

9

usta su mala pa normalno veliki jezik viri iz njih, a sam jezik je esto uvean i izbrazdan; une koljke su skoro uvek loe formirane, male i nisko su postavljene; zubi su nepravilnog oblika i broja i kasno izbijaju; ake su iroke i sa kratkim prstima; na dlanovima moe postojati brazda etiri prsta (majmunska brazda) uz izmenjene dermatoglife (linije na akama) i dr.

10