Veränderungen im Geruchssinn von Morbus- Crohn-PatientenArbeit+M.+Crohn+Abgabe... · 6 Statistik und Ergebnisse 37 6.1 Ergebnisse der Schwellentestung 37 . 6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung

Aus der Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie

der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. J. Kornhuber

Veränderungen im Geruchssinn von Morbus-

Crohn-Patienten

Der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr.med.

vorgelegt von

Cornelia Elm

aus Erlangen

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 01. August 2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. med. N. Thürauf Priv. Doz. Dr. med. habil M. Maler

Gewidmet

Meinem Vater

Gliederung

1 Zusammenfassung in deutscher Sprache 8

1.1 Hintergrund und Ziele 8

1.2 Methoden 8

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 8

1.4 Praktische Schlussfolgerungen 9

2 Zusammenfassung in englischer Sprache 9

2.1 Backgrounds and aims 9

2.2 Methods 9

2.3 Results and observations 10

2.4 Practical conclusions 10

3 Einleitung 11

3.1 Der Geruchssinn 11

3.1.1 Allgemeine Informationen 11

3.1.2 Anatomie des Geruchssystems 11

3.1.3 Die Riechrezeptoren 12

3.1.4 Verarbeitung von Gerüchen: Vom chemosensorischen

Rezeptor zum ZNS 12

3.1.5 Olfaktorische Dysfunktionen 14

3.2 Der Morbus Crohn 15

3.2.1 Definition 15

3.2.2 Pathologie 15

3.2.3 Epidemiologie 16

3.2.4 Klinik 17

3.2.5 Ätiologie 18

4 Allgemeiner Teil: Verdacht auf einen veränderten

Geruchssinn bei Morbus-Crohn-Patienten 19

4.1 TNF-α 19

4.1.1 Allgemeine Informationen zu TNF-α 19

4.1.1.1 Was ist TNF-α? 19

4.1.1.2 Welche Zellen bilden TNF-α? 19

4.1.1.3 Wann wird TNF-α freigesetzt? 19

4.1.1.4 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf zellulärer Ebene? 20

4.1.1.5 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf organischer Ebene? 20

4.1.2 TNF-α und Morbus Crohn 20

4.1.2.1 Erhöhtes TNF-α bei Morbus Crohn 20

4.1.2.2 Wie kommt es zu dem erhöhten TNF-α beim Morbus Crohn? 21

4.1.2.3 Welche pathologischen Ereignisse bewirkt TNF-α beim

Morbus Crohn 21

4.1.3 TNF-α beeinflusst Geschmacks- und Geruchssinn 22

4.1.3.1 Anorexie-Kachexie-Syndrom durch erhöhte TNF-α-

Blutspiegel 22

4.1.3.2 TNF-α beeinflusst den Appetit: Hinweise durch

experimentelle Studien 23

4.1.3.3 Kommunikation von peripherem TNF-α mit dem ZNS 24

4.1.3.4 Direkter Einfluss von erhöhtem TNF-α auf den

Bulbus olfactorius 24

4.2 Zink 25

4.2.1 Allgemeine Informationen zu Zink 25

4.2.2 Erniedrigtes Zink bei Morbus Crohn 25

4.2.3 Einfluss von erniedrigtem Zink auf Geruchs- und

Geschmackssinn 25

4.3 Ernährungsbesonderheiten bei Crohn-Patienten 27

4.4 Geruch, Geschmack, Appetit und der Morbus Crohn 29

4.5 Enterale Ernährungstherapie bei Morbus Crohn 30

5 Material und Methoden 31

5.1 Ziel und Hypothesen 31

5.2 Probanden 32

5.3 Material: Der Sniffin’ Sticks-Test 32

5.4 Versuchsdesign 33

5.4.1 Bestimmung der Wahrnehmungsschwelle 33

5.4.1.1 Versuchsaufbau 33

5.4.1.2 Ziel 34

5.4.1.3 Versuchsdurchführung 34

5.4.2 Bestimmung der Diskriminationsleistung 35


5.4.2.2 Ziel 35


5.4.3 Bestimmung der Identifikationsleistung mit hedonischer

Bewertung und Intensitätsschätzung 36


5.4.3.2 Ziel 36


5.5 Normwerte für den Sniffin’ Sticks-Test 37

6 Statistik und Ergebnisse 37

6.1 Ergebnisse der Schwellentestung 37

6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung 38

6.3 Ergebnisse der Identifikationsleistung 38

6.4 Ergebnisse der Intensitätsschätzung 39

6.5 Ergebnisse der Hedonikbewertung 40

7 Diskussion 44

7.1 Vorstellung der Ergebnisse 44

7.2 Interpretation der Ergebnisse 45

7.2.1 Diskussion der ersten Hypothese 45

7.2.2 Diskussion der zweiten Hypothese 46

7.2.3 Diskussion der dritten Hypothese 47

7.2.4 Diskussion der vierten Hypothese 48

7.2.5 Diskussion der fünften Hypothese 49

7.3 Vorschlag für weitere Studien 51

7.4 Schlußfolgerungen 53

8 Literatur- und Abbildungsverzeichnis 54

9 Abkürzungsverzeichnis 64

10 Anhang 65

11 Danksagung 75

8

1 Zusammenfassung in deutscher Sprache

1.1 Hintergrund und Ziele

Ziel der Studie war es, die Hypothese zu untersuchen, es gäbe Veränderungen im

Geruchssinn von Morbus-Crohn-Patienten im Vergleich zu einer gesunden

Kontrollgruppe. Anlaß zu der Hypothese gaben zum einen erhöhte TNF-α- sowie

erniedrigte Zinkspiegel bei Morbus-Crohn-Patienten, zum anderen auffällige

Ernährungsbesonderheiten von Patienten, wie die vermehrte Aufnahme von Zucker und

raffinierten Kohlenhydraten bzw. die verminderte Aufnahme von Ballaststoffen.

1.2 Methoden

An der Studie nahmen 91 Personen teil. 29 Probanden waren an Morbus Crohn

Erkrankte in Remission im Alter von 20 bis 69 Jahren (Durchschnitt 39,66 Jahre), 16

davon männlich, 13 weiblich. An Morbus Crohn im akuten Schub litten 27 Probanden

im Alter von 20 bis 65 Jahren (Durchschnitt 45,44 Jahre), davon waren 13 männlich

und 14 weiblich. Die gesunde Kontrollgruppe umfasste 35 Personen im Alter von 18 bis

67 Jahren (Durchschnitt 38,29 Jahre), 16 davon männlich, 19 weiblich. Die

Untersuchungen des Geruchssinns erfolgten mit dem Sniffin’ Sticks-Test. Getestet

wurden die Probanden im Hinblick auf ihre Geruchsschwelle, auf ihre Diskriminations-

und Identifikationsleistung sowie auf Intensitätseinschätzung und hedonische

Bewertung von Gerüchen. Die Ergebnisse der Morbus-Crohn-Patienten wurden auf

signifikante Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe untersucht.

Hierfür wurde der nonparametrische Mann-Whitney-U-Test/Wilcoxon-W-Test

verwendet. Das Signifikanzniveau α wurde bei 0,05 festgesetzt, p≤0,01 galt als

hochsignifikant und bei p≤0,10 wurde eine Tendenz zur signifikanten Unterscheidung

angenommen.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

Die Geruchsschwelle von Morbus-Crohn-Patienten war hochsignifikant niedriger als

bei den gesunden Kontrollpersonen (p=0,004). In der Diskriminationsleistung gab es

keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die gesunden

Kontrollpersonen zeigten tendenziell eine bessere Leistung in der Geruchsidentifikation

als die Morbus-Crohn-Patienten (p=0,074). Die Intensitätseinschätzungen aller Gerüche

9 unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, dies galt auch für einzelne

Gerüche mit der Ausnahme des Geruchs Pfefferminz, der von Morbus-Crohn-Patienten

tendenziell intensiver eingeschätzt wurde (p=0,065). Die hedonische Bewertung aller

Gerüche fiel bei Morbus-Crohn-Patienten tendenziell besser aus als bei der gesunden

Kontrollgruppe (p=0,087), dies galt auch isoliert für das linke Nasenloch (p=0,078).

Auch einige ausgewählte Gerüche wurden von Morbus-Crohn-Patienten in ihrer

Hedonik höher eingeschätzt als von den gesunden Kontrollpersonen, dies galt

hochsignifikant für den Geruch Ananas (p=0,006), signifikant für Anis (p=0,030) sowie

tendenziell für Pfefferminz (p=0,53), Zitrone (p=0,065) und Lakritz (p=0,064).

1.4 Praktische Schlussfolgerungen

Bis auf ein leichtes Defizit bei der Geruchsidentifikation leiden Morbus-Crohn-

Patienten nicht an einer olfaktorischen Dysfunktion. Im Gegenteil, die Geruchsschwelle

von Morbus-Crohn-Patienten ist im Vergleich zu Gesunden erniedrigt. Morbus-Crohn-

Patienten scheinen allgemein Gerüche in ihrer Hedonik besser zu bewerten als gesunde

Personen, dies trifft auch für einige ausgewählte Essensgerüche wie Ananas, Anis sowie

tendentiell für Pfefferminz, Zitrone und Lakritz zu. Bei der Entwicklung einer neuen

enteralen Ernährungstherapie können die Ergebnisse dieser Studie helfen die Akzeptanz

der Therapie zu verbessern. Die Testung des retronasalen Geruchssinns sollte das Ziel

weiterer Studien sein.

2 Zusammenfassung in englischer Sprache

2.1 Background and aims

The aim of the study was to investigate the hypothesis, that there exists a difference of

the sense of smell between patients with Crohn’s disease and a healthy control. The

reasons for this hypothesis were on the one hand the elevated level of TNF-α and the

depressed level of zinc in the blood of patients and on the other hand the characteristics

in nutrition of patients like more intake of sugar and carbohydrates and less intake of

dietary fiber.

2.2 Methods

91 persons took part of the study. β9 subjects were patients with Crohn’s disease in state

10 of remission with the age between 20 and 69 years (average 39.66 years). 16 of them

were male and 1γ female. β7 subjects were patients with Crohn’s disease in the acute

state with the age between 20 and 65 (average 45.44 years). 13 of them were male and

14 female. The healthy control was composed of 35 subjects with the age between 18

and 67 (average 38.29 years). 16 of them were male and 19 female. The examination of

the sense of smell was done with the Sniffin’ Sticks-Test. The odor treshold, the

discrimination, the identification, the intensity ratings and the hedonic ratings have been

tested. We looked for significant differences of the results of the groups. The non

parametric test of Mann-Whitney-U/Wilcoxon-W was used. The level of significance α

was assessed, it should be 0.05. P≤0.01 should be significant in a high level and p≤0.10

should show a trend for significant differences.

2.3 Results and observations

The odor treshold of patients with Crohn’s disease was significant depressed in

comparison with the healthy control (p=0.004). There were no significant differences in

the results of the odor discrimination test. The healthy control showed a trend for a

better outcome in odor identification (p=0.074). There was no significant difference in

the intensity ratings for all odors as well as not for single odors with the exception of

peppermint, which was rated more intensive by patients (p=0.065). There was a trend of

a better rating of the hedonic impressions of all odors by patients (p=0.087). The same

result existed for the left nostril (p=0.078). Also some special odors were evaluated

more pleassant by the patients than by the control group. This result was significant in a

high level for pineapple (p=0.006) and significant for anise (p=0.030) and at last there

was seen a trend for peppermint (p=0.53), lemon (p=0.065) and liquorice (p=0,064).

2.4 Practical conclusions

Patients with Crohn’s disease do not have olfactory dysfunctions except a minimal

deficit in odor identification. In contrast patients have a lower odor treshold than

healthy people. Patients with Crohn‘s disease seem to evaluate hedonic impressions of

odors more pleasant than healthy subjects. This is also the case for some special food

odors like pineapple, anise and seems to be the case for peppermint, lemon and

liquorice. When a new enteral dietetic treatement is developed the results of this study

can help to increase the acceptance of the therapy. To test the retronasal sense of smell

should be the aim of further studies.

11

3 Einleitung

3.1 Der Geruchssinn

3.1.1 Allgemeine Informationen

Der Geruchs- wie auch der Geschmackssinn werden chemische Sinne genannt, weil die

Geruchs- und Geschmacksrezeptoren mit chemischen Stimuli, die mit der Luft inhaliert

bzw. geschluckt werden, interagieren und so aktiviert werden. Diese Stimuli sind kleine,

flüchtige und meist lipophile Moleküle (Spielman et al, 1998), die auf Grund

unterschiedlicher Struktureigenschaften als unterschiedlich duftend bzw. schmeckend

wahrgenommen werden (Buck, 2005). Schmerzhafte, taktile und thermale Reize

dagegen werden nicht über den Geruchs- bzw. Geschmackssinn weitergeleitet, sondern

über das trigeminale System. Durch Geruchs- und Geschmackssinn werden

aufgenommene Substanzen überprüft. Das Ergebnis beeinflusst die Wahl der Nahrung.

Vor potentiell toxischen Substanzen kann so gewarnt werden. Einschränkungen der

beiden Sinne haben Auswirkungen auf die Art und Weise wie Nahrungsmittel

eingeschätzt werden. Der menschliche Geruchssinn kann etwa eintausend verschiedene

flüchtige Gemische unterscheiden (Spielman et al, 1998).

3.1.2 Anatomie des Geruchssystems

Die Riechschleimhaut, ein mehrreihiges Sinnesepithel, kleidet die obere Nasenmuschel

und die gegenüberliegende Nasenscheidewand aus. Sie besteht aus den zum Lumen hin

gelegenen Stützzellen, einer mittleren Schicht aus dem Zellkörper der Sinneszellen und

einer basal gelegenen Schicht, deren Zellkörper sich zu neuen Sinneszellen entwickeln

können. Die olfaktorischen Sinneszellen werden ein Leben lang aus den Basalzellen

rekrutiert. Die etwa 10 Millionen Sinneszellen besitzen jeweils einen Fortsatz, der sich

in Richtung Nasenlumen vorstreckt und dessen feine Riechhärchen (Kinozilien) das

Epithel überragen. An den Kinozilien sitzen die Chemorezeptoren, an die sich die

verschiedensten Moleküle aus der Atemluft binden und so die Sinneszellen reizen.

Proximal entsenden die Zellkörper der Sinneszellen jeweils einen zentral gerichteten

axonalen Fortsatz (Fila olfactoria), der das Siebbein durchtritt und in der vorderen

Schädelgrube im Bulbus olfactorius (BO) endet. Alle Filae olfactoriae bilden den

Nervus (N.) olfactorius, der erster Hirnnerv. Im BO findet die erste Verschaltung statt.

12 Daraufhin werden die olfaktorischen Impulse weitergeleitet über den Tractus olfactorius

(Trepel, 1999) zum primären olfaktorischen Kortex (POK), der zusammengesetzt ist aus

dem anterioren olfaktorischen Nukleus, dem olfaktorischen Tuberkulum, dem

piriformen Kortex , der Amygdala, der periamygdalen Region und dem entorhinalen

Kortex. Der POK projiziert zu sekundär olfaktorischen Regionen. Dazu zählt der

Hippokampus, das ventrale Striatum und Pallidum, der Hypothalamus, der Thalamus,

der orbitofrontale Kortex (OFK), die Insel und der Gyrus cingularis (Weismann et al,

2001).

3.1.3 Die Riechrezeptoren

Beim Menschen existieren etwa 350 verschiedene Riechrezeptoren (Malnic et al, 2004).

Dreidimensional betrachtet setzt sich jeder dieser Chemorezeptoren aus sieben α-

helikalen transmembranen Domänen zusammen, die durch intra- und extrazelluläre

Schleifen variabler Länge verbunden sind (Firestein, 2001). Je drei α- Helices bilden

eine Tasche, die bis in die Membran hineinreicht (Pilpel et al, 1999). Diese Tasche

scheint die Bindestelle der volatilen molekularen Liganden zu sein (Firestein, 2001).

Die Aminosäuresequenzen dieser Region sind von Rezeptor zu Rezeptor verschieden,

so dass bei der Vielfältigkeit und der beträchtlichen Zahl der olfaktorischen Liganden

jeder von ihnen eine oder mehrere mögliche Bindungsstellen findet (Firestein, 2001).

Bindet ein volatiler Ligand an seinen Rezeptor, erfolgt eine Kaskade intrazellulärer

Ereignisse, die zur Entstehung eines neuronalen Signals in Form eines

Aktionspotentials, d.h. einer elektrischen Erregung, führen, die wie oben beschrieben

von der Sinneszelle auf Zellen des BO über das Riechhirn bis in das Großhirn

weitergeleitet wird (Firestein, 2001).

3.1.4 Verarbeitung von Gerüchen: Vom chemosensorischen Rezeptor

zum ZNS

Wie durch Moleküle der Atemluft die Wahrnehmung eines Duftes entsteht, erforschten

die Neurophysiologin Dr. Linda Buck und ihr Team. 2004 erhielt die Professorin dafür

den Nobelpreis für Medizin. In ihrer Nobelpreisrede (Buck, 2005) fasste sie ihre

Forschungsergebnisse zusammen: Das olfaktorische Epithel besteht aus räumlich

separierten Zonen, die sich in der Nasenhöhle in Form von Streifen entlang der anterior-

posterioren Achse ausdehnen. In diesen befinden sich nicht überlappende Gruppen von

olfaktorischen Rezeptoren (OR). Dabei wird jedes Rezeptorgen in mehreren Neuronen

13 exprimiert, die innerhalb einer Zone zufällig verstreut liegen (Ressler et al, 1993). Einen

Rezeptortyp findet man somit nicht nur an einem Ort der Nasenhöhle, sondern er

kommt weit verstreut in ihr vor (Buck, 2005). Jedes Neuron exprimiert aber nur einen

einzigen OR (Malnic et al, 1999). Somit wird der Input verschiedener OR auch von

verschiedenen Neuronen zum BO weitergeleitet. Anders ausgedrückt: Die Information,

die jedes Neuron liefert, wird von nur einem einzigen Rezeptortyp abgeleitet (Buck,

2005). Weiterhin fanden Buck und ihr Forschungsteam heraus, dass jeder OR nicht nur

von einem sondern von einer Vielzahl von Duftstoffen erregt wird und dass ein

Duftstoff nicht nur an einen sondern an verschiedene OR binden kann (Malnic et al,

1999). Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, einen Duft in Form eines Codes an das

Gehirn weiterzuleiten. Verschiedene Codes bestehen aus unterschiedlichen

Kombinationen von erregten OR. Somit dient jeder Rezeptor als eine Komponente von

verschiedenen Codes. Kurz gesagt, unterschiedliche Düfte werden als unterschiedliche

„Rezeptorcodes“ an das Gehirn weitergeleitet (Buck, 2005). Auch eine Änderung der

Duftstoffkonzentration beeinflusst den Rezeptorcode. Bei höheren Konzentrationen

werden zusätzliche OR rekrutiert (Buck, 2005).

Jedes olfaktorische Neuron sendet sein Axon in den BO. In einem Glomerulus, einer

kugeligen Struktur des BO, entsteht eine Synapse zwischen dem Axon und einem

Dendrit eines BO-Neurons, welches Mitralzelle genannt wird. Der BO besitzt eine

große Anzahl von Glomeruli. Die Axone der sensorischen Neuronen, die denselben

Rezeptortyp exprimieren, laufen nur in zwei bis vier verschiedene Glomeruli. Diese

Glomeruli scheinen wiederum nur Input von Neuronen dieses einen Rezeptortyps zu

erhalten. Die Information eines Glomerulus wird nur von wenigen Mitralzellen

weitergeleitet, wobei eine Mitralzelle im BO nur Informationen eines Glomerulus

enthält. Man spricht von einer stereotypen sensorischen Karte im BO, da die Glomeruli

eines Rezeptortyps in verschiedenen Individuen an gleicher Stelle im BO lokalisiert

sind (Ressler et al, 1994). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass jedes

sensorische Neuron im olfaktorischen Epithel und jeder Glomerulus mit Mitralzellen

nur einem einzigen Rezeptortyp zugeordnet ist. So wird die Rezeptorkombination eines

Duftes im BO durch die Kombination von bestimmten Glomeruli mit den zugehörigen

Mitralzellen weitergeleitet (Buck, 2005).

Vom BO gelangt die Information eines Rezeptortyps zu mehreren Arealen des

olfaktorischen Kortex. Dabei werden unpräzise Gruppen kortikaler Neurone erregt.

Während die Information verschiedener Rezeptortypen auch im BO in verschiedene

Glomeruli gelangt und dadurch räumlich getrennt bleibt, können Neurone des

14 olfaktorischen Kortex überlappend von einer Vielzahl verschiedener Rezeptortypen

aktiviert werden (Zou et al, 2001). Um nun einen bestimmten Duft als solchen

wahrzunehmen, nehmen Buck et al an, dass das Gehirn wie folgt agiert. Die Signale der

einzelnen OR, die in ihrer Kombination einen bestimmten Duft kodieren, erregen

teilweise überlappende Neuronengruppen. Aktiviert werden aber nur solche Neurone,

die Signale von mehr als einem OR erhalten (Buck, 2005). Im olfaktorischen Kortex

existiert eine stereotype Karte: Bei verschiedenen Individuen erregen die Signale eines

bestimmten Rezeptors Neuronengruppen, die im Gehirn der Individuen an gleicher

Stelle lokalisiert sind (Zou et al, 2001).

3.1.5 Olfaktorische Dysfunktionen

Ätiologisch lassen sich Beschwerden des Geruchssinns einteilen in Transport-,

sensorische und neuronale Störungen. Dies bedeutet, die Ursache der

Geruchsbeeinträchtigung liegt entweder an einer Behinderung der Interaktion

olfaktorischer Stimuli mit den Chemorezeptoren oder an einer Beeinträchtigung der

Rezeptoren selber oder aber an einem neuronalen Schaden, angefangen bei den

Sinneszellen im Riechepithel bis hin zu Störungen in Kortexarealen (Spielman et al,

1998). Die Interaktion der Moleküle mit den Chemorezeptoren wird von dem mukösen

Milieu, das die Kinozilien umgibt, beeinflusst. Auch adenoide Vegetationen, chronische

Entzündungen der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen,

Nasenscheidewandverkrümmungen oder Polypen behindern den Zugang von flüchtigen

Stimuli zu den Rezeptoren. Weitere Gründe, die zu Transportstörungen führen können,

sind Neoplasien und Traumata der Nasenhöhle sowie Erkrankungen des oberen

Respirationstraktes (Spielman et al, 1998).

Zur Beeinträchtigung der Chemorezeptoren kann es aus verschiedenen Gründen

kommen. Die Rate der Zellfluktuationen kann verändert sein. Normalerweise werden

die Sinneszellen, die die Rezeptoren tragen, alle vier bis acht Wochen erneuert. Auch

Störungen der Signaltransduktion im Rezeptor oder bei Prozessierungsvorgängen des

Rezeptorproteins führen zu dessen Beeinträchtigung. Sensorische Dysfunktionen

können Folge von Radiotherapie, Medikamenteneinnahme, endokrinologischen

Krankheiten, viralen Infekten, chirurgischen Eingriffen, Luftverschmutzung und

toxischen Chemikalien sein (Spielman et al, 1998).

Neuronale Schäden, die zu Geruchsstörungen führen können, sind Entzündungen,

Neoplasien, Schädelhirntraumata, Medikamente, neurochirurgische Interventionen,

Epilepsie, psychiatrische Erkrankungen und neurodegenerative Prozesse wie Alzheimer

15 und Parkinson (Spielman et al, 1998). Das Alter ist einer der Hauptfaktoren, der zu

einer Geruchsstörung führen kann. Auch das Geschlecht scheint ein wichtiger Aspekt zu

sein, wobei Frauen signifikant besser abschneiden als Männer. Patienten mit

Lebererkrankungen und Malignomen zeigen eine signifikant verminderte

Geruchsfunktion (Landis et al, 2004).

In dieser Studie wird nun von der Hypothese ausgegangen, dass Morbus-Crohn-

Patienten einen im Vergleich zu Gesunden veränderten Geruchssinn haben. Zunächst

aber soll die Krankheit Crohn beschrieben werden.

3.2 Der Morbus Crohn

3.2.1 Definition

Der Morbus Crohn (M.C.) gehört zu den chronisch entzündlichen Darmkrankheiten. Es

handelt sich um eine chronische Entzündung des Gastrointestinaltraktes, die an jeder

Stelle vom Mund bis zum Anus auftreten kann, wobei meist alle Wandschichten

betroffen sind (Janowitz et al, 1976). Crohn et al beschrieben 1932 erstmals die heute

als Morbus Crohn bekannte Erkrankung (Crohn et al, 1932).

3.2.2 Pathologie

Der Gastrointestinaltrakt ist beim M.C. gewöhnlich diskontinuierlich und segmental

befallen. Am häufigsten ist das terminale Ileum betroffen (Yantiss et al, 2007), wobei es

bei 35- 40% der Patienten isoliert erkrankt ist, bei 40- 45% der Fälle zusammen mit

dem Kolon. Das Kolon als alleiniger Erkrankungsort findet sich in 25% aller Fälle.

Weiter proximal ist der Intestinaltrakt nur bei 5% der Patienten betroffen (Michetti et al,

2007 (a)). Bei den meisten Patienten verläuft die Krankheit chronisch intermittierend.

Das bedeutet, es findet ein Wechsel von Krankheitsschüben und Remissionen statt. Bei

13% kommt es zu keiner Remission, 10% dagegen haben eine prolongierte Remission

(Hanauer et al, 2001).

Bei einer Mukosabiopsie findet man abhängig von der Erkrankungsphase Zeichen einer

aktiven und/oder einer chronischen Entzündung (Yantiss et al, 2007). Typisch für den

Morbus Crohn sind transmurale Entzündungen und lymphatische Infiltrate entlang aller

Darmwandschichten, besonders aber in Mukosa und Submukosa. Neutrophile

Granulozyten befallen die Mukosa inklusive des Epithels. Im Krankheitsverlauf

infiltrieren diese die Krypten des Kolons, bilden dort Abszesse und zerstören sie, was

16 letztendlich zur Kolonatrophie führen kann. Auch im Dünndarm kommt es zu

chronischen entzündlichen Schäden durch Abstumpfung der Zotten. Ulzerationen neben

einer intakten Mukosa sind häufig festzustellen. Es kann zur Bildung von

Epitheloidzellgranulomen kommen (Thoreson et al, 2007). Fissuren und submukosale

Fibrose werden ebenfalls gefunden (Yantiss et al, 2007).

Makroskopisch stellt sich eine akut entzündete Darmwand „matschig“ und ödematös

aufgequollen dar. Eine chronische Entzündung führt zu verdicktem und lederartigem

Aussehen, das auf fibrotischer Narbenbildung beruht. Aphtöse Ulzera sind ein

makroskopisch besonders auffälliges Merkmal eines M.C.. Sie können ein Netzwerk um

ausgesparte ödematös veränderte Mukosabezirke bilden, was zur Entstehung eines

Pflasterstein-ähnlichen Reliefs führt. Auch in der Submukosa kann es zu Ulzerationen

kommen. In der Folge kann die Darmwand untertunnelt werden. Dadurch entstehen

Sinus, Abszesse und Fisteln. Letztere können nicht nur intraintestinal vorkommen,

sondern auch organübergreifend, u.a. mit Fistelbildung in die Harnblase, Vagina oder

Haut. Sowohl Ödeme und Entzündungen als auch Fibrose können zur Stenosierung des

Darmlumens führen. Zwischen befallenen und gesunden Arealen des

Gastrointestinaltraktes bestehen scharfe Demarkationslinien. Man spricht dabei von

„skip lesions“, also sprunghaften Läsionen. Lokale und mesenteriale Lymphknoten sind

ebenfalls entzündlich verändert (Thoreson et al, 2007).

3.2.3 Epidemiologie

Das Ergebnis einer europaweiten Studie von Binder ergab eine Inzidenz von jährlich 5,6

Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner für den M.C., wobei die Inzidenz in Staaten

nördlich der Alpen um 80% höher liegt als in solchen südlich der Alpen (Binder, 2004).

Die höchste Rate an jährlichen Neuerkrankungen liegt bei Patienten im Alter von 15 bis

24 Jahren. Es erkranken geringfügig mehr Frauen als Männer an M.C. (Binder, 2004).

Eine die Ergebnisse verschiedener Arbeiten zusammenfassende Studie von Loftus et al

in den USA ergab eine Inzidenz von 3,1 bis 14,6 Neuerkrankungen pro 100 000 und

eine Prävalenz von 26,0 bis 198,5 Erkrankten pro 100 000 (Loftus et al, 2002). Auch

hier wurden die höchsten Inzidenzen bei Patienten im zweiten oder dritten

Lebensjahrzehnt verzeichnet. Bei einigen Studien ergab sich ein zweites, etwas

kleineres Maximum der Inzidenzraten im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt (Loftus

et al, 2002).

17

3.2.4 Klinik

Crohn et al beschrieben die klinischen Symptome des M.C. wie folgt: Die betroffenen

Patienten entwickeln bei einem akuten Schub eine meist unblutige Diarrhoe, kolikartige

Unterbauchschmerzen, erhöhte Temperaturen, Anämie, Gewichtsverlust und allgemeine

Schwäche mit Appetitlosigkeit. Eventuell ist eine druckschmerzhafte Resistenz im

rechten Unterbauch tastbar (Crohn et al, 1932).

Bei genauerer Beschreibung der Klinik muss angemerkt werden, dass es je nach

befallenem Organ zu spezifischen Symptomen kommen kann. In seltenen Fällen ist der

Ösophagus betroffen. Die Patienten entwickeln dann Dysphagie, Odynophagie,

Sodbrennen und Thoraxschmerzen. Eine gastroduodenale Beteiligung ist ebenfalls rar,

man findet sie aber häufiger als eine ösophageale. Die Patienten leiden an

epigastrischen Schmerzen, die ein peptisches Ulkus vortäuschen können. Zudem stellen

sich häufig Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich auch eine

Hämatemesis ein. Strikturen können zu Obstruktionen führen.

Die klassischen klinischen Symptome, wie oben beschrieben, findet man bei Dünndarm

und Dickdarmbefall. Ist das Kolon betroffen, kommt es vermehrt zu rektalen Blutungen.

Ein ileokolischer und ein kolischer M.C. prädisponieren zur rektalen und perianalen

Fistelbildung. Innere Fisteln und intestinale Obstruktionen entstehen eher bei

ileokolischen und weiter proximalem Befall als bei isoliert kolischer Beteiligung

(Thoreson et al, 2007). Es kann auch zu extraintestinalen Manifestationen der Krankheit

kommen. Die Patienten leiden dann an Gelenksbeschwerden in Form von Arthritiden

des Achsenskeletts und der peripheren Gelenke und Arthralgien. Es kann zur

ankylosierenden Spondylitis kommen. Leber und Gallenwege können durch eine primär

sklerosierende Cholangitis oder durch Entwicklung einer Steatosis hepatis betroffen

sein. Die Gallensteininzidenz ist bei M.C. Patienten ebenfalls erhöht (Adler et al, 2003).

Hautmanifestationen lassen sich nach Gregory und Ho einteilen in spezifische Läsionen

(Fissuren bzw. Fisteln, eine orale Manifestation des Morbus Crohn oder metastatische

Hautmanifestationen) und reaktive Läsionen, zu denen das Erythema nodosum und das

Pyoderma gangraenosum gezählt werden (Gregory und Ho, 1992). Eine

ophthalmologische Beteiligung in Form einer anterioren Uveitis (Iritis/Iridocyclitis) und

Episkleritis ist möglich. Das Auftreten von Pankreatiden wird ebenfalls beschrieben.

Zudem ist die Nierensteininzidenz erhöht. Sehr selten kommen eine pulmonale

Beteiligung oder das Entstehen einer Amyloidose vor (Adler et al, 2003).

Um das Befinden eines M.C.-Patienten zu ermitteln, wurde 1972 ein numerischer Index

zur Bestimmung der Krankheitsaktivität eingeführt (Crohn’s disease activity index,

18 CDAI). Er besteht aus acht Variablen, die Aussagen zu den subjektiv empfundenen

Leiden und zu objektiv messbaren Krankheitssymptomen treffen. Dabei handelt es sich

um die Frequenz weicher bzw. flüssiger Stühle pro Woche, um die Stärke abdominaler

Schmerzen, um das Allgemeinbefinden, um das Vorhandensein und die Anzahl

extraintestinaler Symptome, um eine bestehende medikamentöse Diarrhoebehandlung,

um das Vorhandensein tastbarer abdominaler Resistenzen, um die Höhe des

Hämatokrits und um den Gewichtsverlust in Prozent des Körpergewichts. Index-Werte

bis 150 deuten keine Krankheitsaktivität an, Werte über 150 weisen auf einen aktiven

M.C. hin und Werte über 450 bedeuten, dass der Patient unter einem extrem starken

Schub leidet (Best et al, 1976).

3.2.5 Ätiologie

Nach dem bisherigen Stand der Wissenschaft kann die Ätiologie des Morbus Crohn nur

ansatzweise erklärt werden. Es wird davon ausgegangen, dass eine Dysregulation der

Immunantwort auf die lokale bakterielle Flora in einem genetisch empfindlichen

Individuum zur Erkrankung führt (Cho, 2008). Neben genetischen Risiken nennen Cho

und Scaldaferri auch gewisse äußere Faktoren, die zur Entwicklung eines M.C.

prädisponieren. Da die Inzidenzraten für den M.C. in Afrika und Asien niedriger sind

als in Europa und den USA entstand die sogenannte Hygiene-Hypothese: Durch

verbesserte sanitäre Lebensbedingungen fehlt in der frühen Kindheit der Kontakt mit

bestimmten mikrobiellen Substanzen. Das Immunsystem wird weniger auf die Probe

gestellt und weniger auf seine Aufgaben vorbereitet. Dies wird als Grund für steigende

Prävalenzen von Autoimmun- und entzündungsbedingten Krankheiten gesehen (Cho,

2008), (Scaldaferri und Fiocchi, 2007). Nahrungsgewohnheiten und ihr Einfluss auf das

mikrobielle System des Darms könnten ebenfalls eine Rolle spielen, wobei kein präziser

Nährstoff als verantwortlich dafür bekannt ist (Cho, 2008), (Scaldaferri and Fiocchi).

Ein externer Faktor erhöht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Risiko

an M.C. zu erkranken: das Zigaretten-Rauchen (Cho, 2008; Scaldaferri und Fiocchi,

2007). Ob pathogen wirkende Erreger im Gegensatz zur apathogenen Darmflora an der

Entstehung des M.C. beteiligt sind, konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden

(Scaldaferri und Fiocchi, 2007; Thoreson et al, 2007).

Schlüsselelemente in der Pathogenese des M.C. scheinen demnach äußere Einflüsse, die

genetische Disposition, die Darmflora und das Immunsystem zu sein. Wie diese

einzelnen Faktoren aber letztendlich zusammen spielen ist nach dem heutigen Stand der

Wissenschaft noch nicht eindeutig geklärt.

19

4 Allgemeiner Teil: Verdacht auf einen veränderten

Geruchssinn bei Morbus-Crohn-Patienten

Es besteht der Verdacht, dass der Geruchssinn von M.C.-Patienten im Vergleich zu

Gesunden verändert ist. Hinweise, die diese These unterstützen, sollen im Folgenden

erörtert werden.

4.1 TNF-α

Erhöhte TNF-α-Spiegel bei M.C.-Patienten könnten Veränderungen im Geruchssinn

bewirken.

4.1.1 Allgemeine Informationen zu TNF-α

4.1.1.1 Was ist TNF-α?

Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gehört zu den Zytokinen. Es ist der Hauptmediator der

akuten Entzündungsantwort auf gram-negative Bakterien und andere infektiöse

Mikroben (Abbas und Lichtman, 2005)

4.1.1.2 Welche Zellen bilden TNF-α?

TNF-α wird hauptsächlich in Monozyten/Makrophagen produziert, aber auch in T-und

B-Zellen (Papadakis et al, 2000), in natürlichen-Killer-Zellen, neutrophilen

Granulozyten, glatten Muskelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten (Idriss et al,

2000), in Mastzellen, in Panethzellen, in Keratinozyten, im Gehirn in Astrozyten und

Mikrogliazellen sowie im intestinalen Mesenchym und Epithelzellen als Antwort auf

eine bakterielle Invasion (Papadakis et al, 2000).

4.1.1.3 Wann wird TNF-α freigesetzt?

Der stärkste Stimulus für die TNF-α-Produktion in den Makrophagen sind

Lipopolysaccharide (LPS), eine Zellwandkomponente von gram-negativen Bakterien,

wobei Interferon- (INF- ), das von T-Helferzellen-1 (Th1-Zellen) produziert wird, die

TNF-α-Synthese der LPS stimulierten Makrophagen erhöht (Abbas und Lichtman,

2005).

20 4.1.1.4 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf zellulärer Ebene?

Auf zellulärer Ebene kommt es je nach Rezeptor, an den TNF-α bindet, zur Apoptose,

zur Aktivierung von je nach Zelltyp verschiedenen Transkriptionsfaktoren (u.a. NF-kB)

und somit zur Produktion inflammatorischer Mediatoren (Moleküle zur

Endotheladhäsion, Zytokine, Chemokine) und Anti-Apoptoseproteinen sowie zur

Aktivierung von B-Zellen und Makrophagen (Hehlgans et al, 2005). NF-kB aktiviert

u.a. wiederum die Transkription des TNF-α-Gens (Albrecht et al, 1995; Jongeneel et al,

1994). TNF-α kann somit seine eigene Transkription induzieren. Durch TNF-α kommt

es zur Zellproliferation -differenzierung und –apoptose (Papadakis et al, 2000).

4.1.1.5 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf organischer Ebene?

TNF-α kann ein weites Spektrum an organischen Ereignissen auslösen. Dazu gehören

u.a. Fieber, Schock, Gewebeschäden, Nekrose von Tumoren, Anorexie,

Gewichtsverlust, Proteinkatabolismus, Lipiddepletion, Insulinresistenz, Freisetzung

Akuter-Phase-Proteine und Endothelaktivierung (Papadakis et al, 2000). Dass TNF-α so

viele Effekte auslösen kann, liegt an der Verteilung der TNF-α-Rezeptoren in

verschiedenen Zellarten, an den unterschiedlichen Effekten der verschiedenen TNF-α-

Rezeptoren und an der gewebe- oder zellspezifischen Expression von Proteinen in TNF-

α-abhängigen Prozessen (Papadakis et al, 2000).

4.1.2 TNF -α und Morbus Crohn

4.1.2.1 Erhöhtes TNF-α bei Morbus Crohn

Bei M.C.-Patienten findet man erhöhte Werte für TNF-α bzw. TNF-α-mRNA im Blut

(Komatsu et al, 2001), in der intestinalen Mukosa (Autschbach et al, 1995; Murch et al,

1993) im Stuhl (Braegger et al, 1992) und in angezüchteten intestinalen Biopsien

(Reimund et al, 1996). Die TNF-α-Produktion in mononuklearen Zellen von M.C.-

Patienten ist erhöht (Schreiber et al, 1998). Des Weiteren werden TNF-α-Antikörper

erfolgreich zur M.C.-Therapie eingesetzt: Dazu zählen Inliximab, Adalimumab und

Certolizumab (Michetti et al, 2007 (b)). Zudem kommt es bei Mäusen, die TNF-α

überexprimieren, zu einer Kolitis mit dem Phänotyp eines M.C. (Kontoyannis et al,

1999).

21 4.1.2.2 Wie kommt es zu dem erhöhten TNF-α beim Morbus Crohn?

Dendritische Zellen (DC) erkennen und phagozytieren Antigene, die durch das

Darmepithel eingedrungen sind. Je nach Antigen produzieren die DC unterschiedliche

Zytokine. So führen die Zytokine INF- und Interleuzin-12 (Il-12) zu einer Th1-

Differenzierung (Murphy et al, 2008). Beim M.C. liegt eine Th1-Immunantwort vor

(MacDonald et al, 2000; Romagnani, 1999). Die Th1-Zellen aktivieren dann durch INF-

-Ausschüttung Makrophagen, die der Hauptproduktionsort von TNF-α sind (siehe

oben). TNF-α erhöht wiederum die INF- Produktion in Th1-Zellen (Papadakis et al,

2000). Dies führt- wie in einem Kreislauf- zur Aktivierung von Makrophagen und somit

zu einer weiteren TNF-α-Ausschüttung. Th1-Zellen selbst setzen auch TNF-α frei

(Murphy et al, 2008).

Ein weiterer Umstand, der zu erhöhten TNF-α-Spiegeln führt, ist eine verstärkte Th17-

Immunantwort bei M.C.-Patienten (Annunziato et al, 2007; Fujino et al, 2003). TNF-α

ist u.a. eines der Produkte der Th17-Zellen (Murphy et al, 2008).

Außerdem gibt es Polymorphismen im TNF-α-Gen, die zu einer erhöhten Produktion

von TNF-α führen, dazu zählen z.B. die -308G/A und die -857C/T Varianten des Gens

(Yap et al, 2004). Bei Trägern dieser Polymorphismen wird ein erhöhtes Risiko, einen

M.C. zu entwickeln bzw. ein Einfluss auf den Phänotyp der Erkrankung, angenommen

(Cucchiara et al, 2007; Kawasaki et al, 2000; Louis et al, 2000; van Heel et al, 2002).

Allerdings kam eine Metaanalyse verschiedener Studien zu einem davon abweichenden

Ergebnis (Ferguson et al, 2008).

4.1.2.3 Welche pathologischen Ereignisse bewirkt TNF-α beim Morbus Crohn?

TNF-α und Il-1ß fördern bei M.C.-Patienten die Produktion von Matrix-

Metalloproteinasen in Stromazellen, die dann zu Gewebeschäden führen (Pender et al,

1997). TNF-α fördert außerdem die Produktion des Keratinozyten-Wachstumsfaktors in

den Stromazellen (MacDonald et al, 2000), dieser Faktor ist beim aktiven M.C. in den

Stromazellen erhöht (Finch et al, 1996). Er trägt zur Hyperplasie der Krypten und zu

steigendem Epithelwachstum bei. Somit kommt es zu geschwächten tight junctions und

zu steigenden Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinverlusten in das Darmlumen

(MacDonald et al, 2000). TNF-α und INF- führen außerdem synergistisch zur Störung

der intestinalen Epithelbarriere durch strukturelle Veränderung der tight junctions (Li et

al, 2008). TNF-α bewirkt durch erhöhte Produktion endothelialer Adhäsionsmoleküle

und Chemokine die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten ins entzündete

Gewebe. Es aktiviert die Koagulation und Fibrinolyse und trägt zur Bildung der

22 Epitheloidzellgranulome, die als ein histologisches Kriterium des M.C. gelten, bei (van

Deventer, 1997). TNF-α spielt auch bei der Aktivierung der DC eine Rolle, so dass

diese reifen und zu den Lymphknoten wandern können (Papadakis et al, 2000).

4.1.3 TNF-α beeinflusst Geschmacks- und Geruchssinn

4.1.3.1 Anorexie-Kachexie-Syndrom durch erhöhte TNF-α-Blutspiegel

Ein Zusammenhang zwischen TNF-α und Veränderungen im Geschmacks- und

Geruchssinn wurden beim Anorexie-Kachexie-Syndrom festgestellt, an dem 80% der

Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung leiden (Mantovani et al, 2001).

„Anorexie“ bedeutet Appetitlosigkeit und „Kachexie“ eine krankhafte Abmagerung

bzw. Auszehrung des Körpers (Pschyrembel, 2002). Gründe, die zum Entstehen von

Anorexie beitragen, sind eine verminderte Wahrnehmung von Geschmack und Geruch

der Nahrung und ein zu frühes Gefühl von Sattheit, das durch Veränderungen von

zentralen und peripheren neurohormonalen Signalen entsteht, welche das Gefühl von

Sättigung und Appetit lenken (Rossi-Fanelli et al, 2002). Bei Krebspatienten ist die

Entwicklung einer Anorexie häufig mit dem Entstehen von Kachexie verbunden

(Tisdale et al, 1997). Das Anorexie-Kachexie-Syndrom wird in erster Linie durch

Mechanismen, die proinflammatorische Zytokine wie TNF-α auslösen, verursacht. Es

wird angenommen, dass diese eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des gestörten

Sättigungsgefühls spielen (Inui et al, 2002). So fanden Richardson und Davidson

heraus, dass es vor allem bei diesen Krebspatienten zu veränderten Geschmacks- und

Geruchsempfindungen kommt, die erhöhte Werte für TNF-α, CRP und andere

proinflammatorische Zytokine haben (Richardson und Davidson, 2003).

Proinflammatorische Mediatoren scheinen somit über Veränderungen im Geschmacks-

und Geruchsempfinden Einfluss auf die Essensgewohnheiten zu nehmen. Es muss aber

erwähnt werden, dass Zytokine nicht nur die chemosensorischen Sinne, sondern auch

Vorgänge im Sättigungszentrum und im Hungerzentrum des Hypothalamus verändern

können, was ebenfalls zur Anorexie führen kann (Perboni und Inui, 2006). Einen

weiteren Hinweis, dass erhöhte TNF-α-Werte zu Geschmacksaversion führen können,

liefert die erfolgreiche Behandlung des Anorexie-Kachexie-Syndroms mit

Medikamenten, die TNF-α-Spiegel senken. Dazu zählen Thalidomide, Progesterone,

Glukokortikoide und Melatonin. Alle vier bewirken eine Zunahme des Appetits (Inui et

al, 2002).

23 4.1.3.2 TNF-α beeinflusst den Appetit: Hinweise durch experimentelle Studien

Weitere Hinweise, dass TNF-α-Spiegel den Appetit beeinflussen, liefern Experimente

mit Mäusen, denen TNF-α sowohl peripher (i.v. und i.p.) (Mahony et al, 1988;

Moldawer et al, 1988) als auch zentral (Plata-Salaman et al, 1988) verabreicht wurde.

Daraufhin kam es zu einer verminderten Nahrungsaufnahme. Da die peripher

gegebenen Dosen erheblich höher sein mussten als die zentral injizierten, um das

Essverhalten zu beeinflussen, kann davon ausgegangen werden, dass TNF-α zentral und

nicht peripher wirkt (Plata-Salaman, 1991).

Es ist bekannt, dass eine Injektion von Lipopolysacchariden (LPS) die Nahrungszufuhr

reduziert und Geschmacksaversion induziert (Weingarten et al, 1993). Pacheco-Lopez

et al untersuchten dies genauer. Sie fanden heraus, dass eine Entzündungsreaktion

ausgelöst durch periphere LPS-Gabe, die zu erhöhten TNF-α-, IL-1 - und IL-6-

Blutspiegeln führte, eine Geschmacksaversion bei Ratten auslöste. Dagegen kam es in

ihrer Studie bei wiederholter peripherer LPS-Darreichung, die eine Zytokintoleranz zur

Folge hatte, d.h. die Zytokinausschüttung im Körper stoppte, zu keiner

Geschmacksaversion (Pacheco-Lopez et al, 2008). Man kann also davon ausgehen, dass

die hohen TNF-α-, IL-1 - und IL-6-Blutspiegel für die Geschmacksaversion

verantwortlich waren.

Einen weiteren Hinweis, dass TNF-α den Appetit beeinflusst, liefern folgende Studien.

Stimuliert man Monozyten mit LPS, produzieren und sekretieren diese das High-

Mobility-Group-1-Protein (HMG-1) (Wang et al, 1999). Dies ist ein DNA-bindendes

Zellkernprotein, das die Expression einiger Gene, die die Produktion

proinflammatorischer Zytokine regeln, kontrolliert (Bianchi und Agresti, 2005). Es ist

in den meisten Zellen höherer Eukaryonten reichlich vorhanden. Im Experiment mit

Mäusen fanden Agnello et al heraus, dass intrazerebroventrikuläres HMG-1 Anorexie,

Gewichtsverlust, Geschmacksaversion und gesteigerte intrazerebrale TNF-α- und IL-6-

Expression verursachte. Anti-HMG-1-Antikörper hingegen schienen die

Geschmacksaversion wieder aufzuheben, wobei diese Annahme durch eine gesteigerte

Essensaufnahme unterstützt wurde (Agnello et al, 2002).

Bei einem anderen Experiment wurde krebskranken Tieren Indomethazin injiziert. Dies

erhöhte den Appetit der Tiere, linderte die Kachexie und senkte gleichzeitig die

Serumkonzentrationen von TNF-α sowie von IL-6 und reduzierte die Aktivität des

nuklearen Transkriptionsfaktors NF-kB, der für die Transkription des TNF-α Gens

verantwortlich ist (Zhou et al, 2003).

24 4.1.3.3 Kommunikation von peripherem TNF-α mit dem ZNS

Beim M.C. finden sich in der Peripherie erhöhte TNF-α-Spiegel. Es stellt sich die Frage,

wie peripheres TNF-α das ZNS und somit die chemischen Sinne beeinflussen könnte.

Die Mechanismen, die es peripheren Zytokinen erlauben, ZNS-Funktionen zu

beeinflussen, sind noch nicht eindeutig geklärt. Verschiedene Optionen scheinen

plausibel zu sein: Zytokine könnten direkt die Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe von

Transportern überqueren oder die Kommunikation könnte in zirkumventrikulären

Hirnarealen stattfinden, wo die Blut-Hirn-Schranke unterbrochen ist. Auch die

Aktivierung afferenter Nervus-Vagus-Neuronen könnte einen Interaktionsweg

darstellen (Hosoi et al, 2002). Eine Unterstützung dieser Annahme liefert folgende

Beobachtung: Eine subdiaphragmale vagale Transektion bei Ratten milderte

Geschmacksaversionen, die durch i.p.-Gabe von TNF-α ausgelöst worden waren

(Goehler et al, 1995). Ein weiterer Kommunikationsweg könnte die Bindung von TNF-

α an endotheliale Rezeptoren des Gehirngefäßsystems sein, was zur Freisetzung anderer

Mediatoren im Hirnparenchym führen könnte (van Dam et al, 1993).

4.1.3.4 Direkter Einfluss von erhöhtem TNF-α auf den Bulbus olfactorius

Bei peripherer LPS-Gabe kam es im BO von Mäusen zu einem Anstieg der mRNA-

Expression der TNF-α- und TNF-Rezeptor-1-(TNFR1)-Gene und zu einer Dysbalance

zwischen Apoptose und dem Entstehen neuer Zellen zu Gunsten der Apoptose (Mori et

al, 2005). Durch eine Interaktion von TNF-α und TNFR1 kam es zu einer Kaskade, die

die Apoptose zur Folge hat (Hehlgans et al, 2005). Es bestand der Verdacht, dass dieses

Ungleichgewicht zu einer olfaktorischen Dysfunktion führte (Mori et al, 2005). Unklar

blieb, auf welchem Weg die Nachricht des peripheren LPS-Anstiegs ins ZNS gelangte,

so dass es dort zur erhöhten TNF-α-Produktion kommen konnte.

Da M.C.-Patienten erhöhte TNF-α-Werte aufweisen und letztere wahrscheinlich die

Geschmacks- und Geruchswahrnehmung beeinflussen, liegt es nahe, M.C-Patienten auf

olfaktorische Veränderungen zu testen.

Ein weiterer Stoff kann sowohl mit dem M.C. als auch mit dem Geruchs- und

Geschmackssinn in Verbindung gebracht werden: Zink.

25

4.2 Zink

Erniedrigte Zinkspiegel bei M.C.-Patienten könnten Veränderungen im Geruchssinn

bewirken.

4.2.1 Allgemeine Informationen zu Zink

Zink ist ein essentielles Spurenelement und Bestandteil des aktiven Zentrums von rund

300 Enzymen. Daher spielt Zink bei den verschiedensten Vorgängen im Körper eine

wichtige Rolle (Yanagisawa, 2008). Im Blut zirkulierendes Zink ist zu 50% an Albumin

und zu 30-40% an Makroglobulin gebunden. Serumkonzentrationen korrelieren

allerdings nicht immer mit dem im Körper gespeicherten Zinkvorrat. In der Nahrung ist

Zink an Proteine und Kohlenhydrate gebunden (Myung et al, 1998). Zinkabsorption

erfolgt im gesamten Dünndarm besonders im Jejunum (Lee et al, 1989). Es unterliegt

einem enterohepatischen Kreislauf und scheint dabei maximal im Ileum reabsorbiert zu

werden (Myung et al, 1998), in einem Bereich also, der bei M.C.-Patienten häufig

entzündlich verändert ist.

4.2.2 Erniedrigtes Zink bei Morbus Crohn

Zinkmangel bei Patienten mit akutem M.C. und in Remission ist ein verbreiteter Befund

(Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nishida

et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977; Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al,

1982). Es gibt mehrere mögliche Ursachen für die niedrigen Serum-Zink-

Konzentrationen bei M.C.. Dazu zählen: reduzierte Nahrungsaufnahme, verminderte

Zinkabsorption im Darm, Zinkverluste durch Diarrhoe, gesteigerte Zinkausscheidung

über den Darm oder die Nieren, Hypalbuminämie und eine interne Umverteilung von

Zink (Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nakamura et al,

1988; Nishida et al, 1985; Sturniolo et al, 1980).

4.2.3 Einfluss von erniedrigtem Zink auf Geruchs- und

Geschmackssinn

Auf Grund seiner weitgehenden Präsenz im Körper führt ein Mangel an Zink zu

zahlreichen Problemen, darunter auch zu Störungen im Geschmacks- und Geruchssinn

(Couinaud, 1984; Keenan und Morris, 1993; Russell et al, 1998; Tomita et al, 1996).

Zink kann auch zur Therapie von Geruchsstörungen eingesetzt werden, ist aber nicht

Mittel der Wahl (Damm et al, 2004). Es wird bei idiopathischen und toxischen

26 Riechstörungen, nach Schädel-Hirntraumata und bei Riechepitheldestruktionen

verschrieben (Damm et al, 2004), (Hüttenbrink, 1995). Es stellt sich die Frage, wie ein

Zinkdefizit den Geruchssinn beeinflussen könnte. Zink ist für die Hirnreifung und –

funktion essentiell (Sawashita et al, 1997). Der größte Teil des intrazerebralen Zinks ist

an Enzyme gebunden, aber etwa 10% befindet sich in präsynaptischen Vesikeln

(Frederickson et al, 1989). Zink scheint bei der synaptischen Neurotransmission und an

einigen Rezeptoren eine Rolle zu spielen, einerseits als Inhibitor, andererseits kann es

die Empfindlichkeit einiger intrazerebraler Rezeptoren gegenüber ihren Agonisten

erhöhen. (Frederickson et al, 2005; Kay et al, 2006). Ein nahrungsbedingter Zinkmangel

beeinflusst die Zinkhomöostase im Gehirn (Takeda et al, 2004).

Bei einem Experiment mit Ratten wurde Zink im extrazellulären Raum der Amygdala

mit Hilfe eines Chelatbildners abgefangen. Mit anderen Worten: Es entstand ein

Zinkmangel. Dabei stieg der Gehalt an GABA, einem inhibitorischen Transmitter,

merklich an. Stimulierte Zinkfreisetzung in den extrazellulären Raum der Amygdala

korrelierte mit Glutamatausschüttung. Die Autoren gehen auf Grund der Ergebnisse

davon aus, dass in der Amygdala präsynaptisches Zink die Freisetzung von GABA

beeinflusst, gleichzeitig mit Glutamat freigesetzt wird und mit diesem bei der

exzitatorischen Neurotransmission kooperiert (Minami et al, 2002). Neurone der

Amygdala werden zur Geruchsverarbeitung benötigt: Bei der Beurteilung der

Geruchsintensität scheint es zu neuronaler Aktivität in der Amygdala zu kommen

(Anderson et al, 2003). Auf der anderen Seite scheint die Amygdala auch bei der

Bewertung von unangenehmen Gerüchen beteiligt zu sein (Zald and Pardo, 1997).

Takeda et al verringerten die Zinkkonzentration in der Amygdala von Ratten durch

Chelatbildung. Dabei wurde das Verhalten der Ratten im Hinblick auf die Erkennung

von Gerüchen untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Wahrnehmung von aversiven

Gerüchen vorübergehend geschwächt war. Nach Entfernung des Chelators verschwand

auch das Wahrnehmungsdefizit (Takeda et al, 1999).

Des Weiteren fanden Miyashita et al in einer Studie an Affen heraus, dass in den

amygdalen Endungen der Projektionsbahnen von der Amygdala zum orbitofrontalen

Kortex (OFK) Zink enthalten ist (Miyashita et al, 2007). Zwischen Amygdala und OFK

bestehen funktionelle Verbindungen während der Verarbeitung aversiver Gerüche

(Fernandez-Valle et al, 1994).

Da bei M.C.-Patienten körpereigenes Zink erniedrigt ist und Zink den Geruchssinn

beeinflusst, liegt es nahe, M.C.-Patienten auf olfaktorische Veränderungen zu testen.

27 Einen weiteren Hinweis auf einen veränderten Geruchssinn liefern einige

Besonderheiten bei den Ernährungsgewohnheiten von M.C.-Patienten.

4.3 Ernährungsbesonderheiten bei Crohn-Patienten

Studien, die das Essverhalten sowohl vor Erkrankung bzw. Diagnose eines M.C. als

auch bei M.C.-Patienten untersuchten, kamen zu dem Ergebnis, dass M.C.-Patienten im

Vergleich zu Gesunden größere Mengen an Zucker und Produkten, die raffinierte

Kohlenhydrate enthalten, konsumieren (Cashman et al, 2003; Janerot et al, 1983;

Katschinski et al, 1988; Kasper et al, 1979; Kasper et al, 1980; Mayberry et al, 1981;

Miller et al, 1976; Penny et al, 1983; Persson et al, 1992; Reif et al, 1997; Silkoff et al,

1980; Thornton et al, 1979), z.B. Pudding, Konfitüre, Schokolade und Kekse (Schutz et

al, 2003). Die Frage, ob diese Essgewohnheiten Folge oder Ursache der Erkrankung

sind, bleibt offen. Epidemiologische Studien konnten keine Korrelation finden zwischen

der erhöhten Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmkrankheiten und einer

merklichen Veränderung im Zuckerkonsum (Riordan et al, 1998). Außerdem gibt es

Länder mit niedrigen Inzidenzen für M.C., aber hohem Zuckerkonsum (z.B. Saudi-

Arabien, Marokko). Diese Erkenntnisse stützen die Hypothese, die erhöhte

Zuckeraufnahme sei eine Folgeerscheinung der Erkrankung (Cashman et al, 2003).

Andere Studien unterstützen die Theorie, der gesteigerte Zuckerkonsum sei Ursache des

M.C. So konnte der erhöhte Zuckerkonsum schon bei Neubeginn eines M.C. beobachtet

werden (Cashman et al, 2003; Thornton et al, 1979). Das relative Risiko, bei hohem

Zuckerkonsum einen M.C. zu entwickeln, wurde auf 4,6 (Katschinski et al, 1988)

errechnet. Eine große epidemiologische Studie fand heraus, dass vermehrte

Zuckeraufnahme als Risikofaktor zur Entwicklung eines M.C. angesehen werden

könne, häufiger Genuss von Zitrusfrüchten hingegen reduziere das Risiko (Russel et al,

1998). Über den Nutzen einer zucker- und kohlenhydratarmen Diät liefern verschiedene

Studien widersprüchliche Ergebnisse (Geerling et al, 1999; Husain et al, 1998; Lorenz-

Meyer et al, 1996; Ritchie et al, 1987).

Weiterhin fällt bei M.C.-Patienten auf, dass sie geringere Mengen an Ballaststoffen,

also Früchten, Fruchtsäften und Gemüse zu sich nehmen (Kasper et al, 1979; Russel et

al, 1998; Sousa et al, 2007; Thornton et al, 1979). Diese Nahrungsmittel aber scheinen

schützend zu wirken, da eine negative Assoziation zwischen ihrer Aufnahme und der

Krankheit gefunden wurde (Persson et al, 1992; Reif et al, 1997; Russel et al, 1998;

28 Thornton et al, 1979). Es besteht scheinbar auch eine positive Assoziation zwischen

Kaugummikonsum und der Entwicklung eines M.C. (Russel et al, 1998).

Die Hypothese, dass M.C.-Patienten vermehrt chemisch aufbereitete, gehärtete Fette

wie Margarine zu sich nehmen, kann nicht eindeutig bestätigt werden. Einige Studien

sehen in einem vermehrten Konsum dieser Fette einen Risikofaktor für M.C. (Guthy,

1982; Guthy, 1983; Shoda et al, 1996). Andere Studien lassen aber keine Korrelation

zwischen M.C. und der Aufnahme gehärteter Fette erkennen (Sonnenberg et al, 1988;

Tragnone et al, 1995). Es gibt auch Studien, die einen positiven Zusammenhang

zwischen vermehrtem Fast Food- und Coca-Cola-Genuss und der Anfälligkeit für M.C.

feststellten (Persson et al, 1992; Russel et al, 1998). Auch zu der Frage, ob M.C.-

Patienten im Vergleich zu Gesunden mehr Proteine zu sich nehmen, gibt es

widersprüchliche Studien (Reif et al, 1997; Shoda et al, 1996; Tragnone et al, 1995).

In einer Studie in Kanada wurden die Nahrungsgewohnheiten von 74 ambulanten M.C.-

Patienten mit normalem Body Mass Index (BMI) erhoben (Aghdassi et al, 2007). Als

Referenzen galten Werte der „ Kanadischen Diätempfehlung zur Nahrungsaufnahme“

(Canadian Dietary Reference Intake). Die empfohlenen Werte wurden von den M.C.-

Patienten z.T. überschritten. 39,2% nahmen zu viele Kohlenhydrate zu sich, 27% zu viel

Fett und 59,5% zu viel gesättigtes Fett. Es gab keinen Unterschied zwischen aktiv und

inaktiv Erkrankten (Aghdassi et al, 2007).

Eine andere Studie (Sousa et al, 2007) wiederum, in der 78 inaktive oder nur leicht

aktive M.C.-Patienten mit 80 gesunden Probanden in Bezug auf die

Nahrungsgewohnheiten verglichen wurden, kam zu dem Ergebnis, dass bei Patienten

die Energieaufnahme geringer sei und sie weniger Kohlenhydrate, einfachgesättigte

Fettsäuren und Ballaststoffe zu sich nehmen würden.

Sakamoto et al führten 2005 eine Studie durch, um ernährungsbedingte Risikofaktoren

eines M.C. festzustellen. Essgewohnheiten von 128 Patienten mit M.C. wurden mit

einer ebensogroßen Kontrollgruppe verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass erhöhter

Zucker- und Süßigkeitenkonsum sowie die vermehrte Aufnahme von Fett, Öl und Fisch

positiv mit der Entstehung eines M.C. assoziiert waren (Sakamoto et al, 2005).

Zusammenfassend sei gesagt, dass die meisten Studien einen erhöhten Zucker- und

Kohlenhydratkonsum sowie eine verminderte Ballaststoffaufnahme bei M.C.-Patienten

verzeichneten. Es gibt Hinweise, dass der Fett- und Proteinkonsum bei M.C.-Patienten

im Vergleich zur gesunden Bevölkerung verändert ist, aber dies konnte nicht eindeutig

bestätigt werden. Eine mögliche Erklärung für die auffälligen Essensgewohnheiten der

M.C.-Patienten könnte ein veränderter Geruchssinn sein.

29 Im Folgenden soll der Zusammenhang zwischen Geschmackswahrnehmung,

Geruchssinn und Appetit erörtert werden und die Ergebnisse einer Studie zur

Untersuchung von Appetitparametern bei M.C.-Patienten aufgezeigt werden.

4.4 Geruch, Geschmack, Appetit und der Morbus Crohn

Ein funktionierender Geruchssinn ist für unsere Geschmackseindrücke wichtig, da alle

Geschmacksempfindungen, die über süß, sauer, salzig, bitter, scharf, den Geschmack

von Glutamat (umami) sowie den von Wasser, Elektrik, Metall und Fett hinausgehen,

durch den Geruchssinn wahrgenommen werden (Spielman et al, 1998; Trepel, 1999).

Geruchssinn und Geschmackssinn beeinflussen sich gegenseitig. Bei gleichzeitiger

Darreichung eines Geschmacksstimulus und eines für ihn entsprechenden Geruchreizes

(z.B. „süß“ und „Vanille“), dargeboten über die Nase (orthonasal), kommt es zur

geruchsinduzierten Verstärkung der Geschmackswahrnehmung (Djordjevicet al, 2004;

Sakai et al, 2001). Auch scheint eine Geschmacksrichtung schneller identifiziert werden

zu können, wenn der Geschmacksstoff mit einem kongruenten orthonasalen Geruchreiz

(z.B. „sauer“ und „Grapefruit“) kombiniert wird im Vergleich zu einer inkongruenten

Kombination (z.B. „sauer“ und „Erdbeere“) (White und Prescott, 2007). Andersherum

wird auch der Geruchssinn durch Geschmackswahrnehmung beeinflusst. So ist die

Geruchsschwelle eines orthonasal dargebotenen Duftstoffes niedriger, wenn dieser mit

einem ihm entsprechenden Geschmack gereicht wird (z.B. „Kirsch-Mandel-Geruch“

und „süß“) (Dalton et al, 2000; Pfeiffer et al, 2005).

Viele chemosensorische Beschwerden, die mit Klagen über einen veränderten

Geschmackssinn einhergehen, beruhen ursprünglich auf einer Störung des Geruchssinns

(Spielman et al, 1998). Der Verlust des Geruchssinns kann zu veränderten

Essensgewohnheiten führen (Aschenbrenner et al, 2008; Duffy et al, 1995). Dies betrifft

sowohl Quantität als auch Qualität. Nahrung wird als weniger geschmackvoll und

genießbar empfunden (Hummel et al, 2005) und die Freude an der Nahrungsaufnahme

nimmt ab (Mattes et al, 1990). So kommt es zu vermindertem Appetit und reduzierter

Nahrungsaufnahme (Duffy et al, 1995). Bei einer Studie (Duffy et al, 1995), die ältere

Damen mit verändertem Geruchssinn untersuchte, kam heraus, dass diese vermehrt

Süßigkeiten zu sich nahmen und Nahrungsmittel mit saurem, bitterem oder scharfem

Geschmack reduzierten.

Eine Studie von Bannerman et al berichtet von veränderten Appetitparametern bei

M.C.-Patienten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe. Mit Hilfe von visuellen

30 Analogskalen wurden zuerst im nüchternen Zustand und dann nach Aufnahme von 500

ml bzw. 1000 ml Wasser Appetitparameter abgefragt. Patienten mit aktivem M.C.

stuften vor Wasseraufnahme ihren Hunger signifikant niedriger ein als die gesunden

Kontrollpersonen. Nach Wasseraufnahme bestand kein signifikanter Unterschied mehr.

Der Wunsch nach Essen fiel bei M.C.-Patienten jedoch geringer aus sowohl vor als

auch nach der Wasseraufnahme. Dies galt besonders für Menschen mit aktivem M.C..

Bei Angaben zu Völlegefühlen und Sattheit konnten keine signifikanten Differenzen

zwischen den Gruppen festgestellt werden. Aber bei der Einschätzung der Sattheit

tendierten inaktive M.C.-Patienten dazu, die höchsten Angaben zu machen, aktive

dagegen die niedrigsten. Bei dieser Studie waren demnach nur Appetitparameter

verändert, die zentral motiviert werden. Entsprechend gingen die Autoren davon aus,

dass die zentrale Integration der vegetativen peripheren Signale, die ein Gefühl von

Sattheit vermitteln, unverändert sei, aber die Motivation und der Wunsch zu Essen

gesenkt seien (Bannerman et al, 2001).

4.5 Enterale Ernährungstherapie bei Morbus Crohn

Der Faktor „Ernährung“ ist beim M.C.-Patienten nicht nur auf Grund von besonderen

Ernährungsgewohnheiten interessant, auch in der Therapie des M.C. spielt die

Ernährung eine Rolle, da Patienten nicht nur medikamentös sondern auch mit einer

enteralen Ernährungstherapie (ET) erfolgreich behandelt werden können.

Die enteralen Ernährungstherapeutika werden nach der molekularen Größe ihrer

Stickstoffträger in drei Gruppen eingeteilt: Die Elementardiät (ED), die freie

Aminosäuren enthält, die Oligopeptiddiät (OD) ( semi-elemental diet) mit Protein aus

hydrolysiertem Eiweiß und die Polymerdiät (PD), die intakte Eiweißmoleküle einer

Herkunft (z.B. Kasein oder Ei) enthält (Schwab et al, 1998). In einer Vielzahl von

Reviews und Metaanalysen (Fernandez-Banares et al, 1995; Griffiths et al, 1995;

Messori et al, 1996; Schwab et al, 1998; Zachos et al, 2007), schien die ET im

Vergleich zur Steroidtherapie eine geringere Effektivität beim Erlangen der Remission

(rund 80 % Remissionsrate bei Steroiden, dagegen nur rund 60% bei ET) zu zeigen.

Aber eine Ergänzung der Ernährung durch ED oder PD während der Remission

verlängerte den Remissionserhalt, verbesserte den Ernährungszustand (Gewicht und

BMI-Zunahme) und hielt den CDAI stabil (Akobeng und Thomas, 2007; Verma et al,

2000). Auch eine „Halbelementardiät“, bei der nur die Hälfte des täglichen

Kalorienbedarfs durch eine ED gedeckt wurde und die andere Hälfte durch

31 herkömmliche Ernährung, verringerte die Rückfallrate in einem Jahr (Takagi et al,

2006). Bei Patienten mit steroidabhängigem M.C. stellte die ET bei 50% der Patienten

eine Alternative zur dauerhaften Steroidtherapie dar (Verma et al, 2001). Nicht nur der

antientzündliche Effekt der ET kommt den M.C. Patienten zu Gute, auch eine

Verbesserung des Ernährungsstatus wird durch sie erreicht durch gesteigerte

Nahrungsaufnahme und/ oder durch erhöhte Substratabsorption und verminderten

intestinalen Proteinverlust (Jeejeebhoy, 2002). Nahrungsdefizite und Mangelernährung

sind v.a. beim aktiven M.C. häufig zu finden (Harries und Heatley, 1983; Lochs, 2006),

aber auch in Remissionszeiten (Geerling et al, 1998; Jeejeebhoy, 2002; Lanfranchi et al,

1984).

Eine wesentliche Limitierung der enteralen ET stellt ihre schlechte Akzeptanz dar,

bedingt durch Geschmacks- und Geruchsaversionen, die die Patienten gegenüber der

Therapie empfinden (Gorard et al, 1993; Lindor et al, 1992; Lochs, 2006; Malchow et

al, 1990; Schwab et al, 1998; Verma et al, 2000; Verma et al 2001). Vor diesem

Hintergrund einer doch effektiven diätetischen Therapie der Erkrankung, die aber auf

Grund von Geruchs- und Geschmacksaversionen schlecht akzeptiert wird, sind

Untersuchungen auf einen veränderten Geruchssinn von M.C.-Patienten sinnvoll.

5 Material und Methoden

5.1 Ziel und Hypothesen

Mit dem Sniffin’Sticks-Test wurde die subjektive Geruchsperzeption von Patienten mit

M.C. in aktiver und inaktiver Erkrankungsphase im Vergleich mit einer nach dem Alter

parallelisierten gesunden Kontrollgruppe untersucht. Wir testeten hierbei für jedes

Nasenloch gesondert die Wahrnehmungsschwelle, die Diskriminations- und

Identifikationsleistung, die Intensitätsschätzung und die hedonische Bewertung

einzelner ausgewählter Gerüche.

Unser Ziel war es, mit dieser Methode folgende Hypothesen zu untersuchen: Die

Geruchsperzeption von M.C.-Patienten (im aktivem und im inaktiven

Erkrankungszustand) und den gesunden Kontrollpersonen unterscheidet sich

1. Hypothese: in Bezug auf die Wahrnehmungsschwelle,

2. Hypothese: in Bezug auf die Diskiminationsleistung,

3. Hypothese: in Bezug auf die Identifikationsleistung,

4. Hypothese: in Bezug auf die Intensitätsschätzung von Gerüchen,

32

5. Hypothese: in Bezug auf die hedonische Bewertung von Gerüchen.

5.2 Probanden

Am Sniffin’ Sticks-Test nahmen insgesamt 91 Personen teil. Die Kontrollgruppe

umfasste 35 Personen im Alter von 18 bis 67 Jahren (Durchschnitt 38,29 Jahre). 16

davon waren männlich, 19 weiblich. 29 Probanden waren an M.C.-Erkrankte in

Remission im Alter von 20 bis 69 Jahren (Durchschnitt 39,66 Jahre). 16 davon waren

männlich, 13 weiblich. An M.C. im akuten Schub litten 27 Probanden im Alter von 20

bis 65 Jahren (Durchschnitt 45,44 Jahre). Davon waren 13 männlich und 14 weiblich.

Als Ausschlusskriterien für die Studie wurden die Einnahme von Psychopharmaka,

Sedativa, Analgetika vom Morphintyp, Antiemetika, Metronidazol, Sulfasalazin, ACE-

Hemmer, Makrolide, Penicilline, Cefuroxim, Clonidin, Terfenadin, Ofloxacin und

Acetylcystein, eine Zink- oder Eisen-Substitution innerhalb der letzten zwei Wochen

vor Studieneinschluss und das Vorliegen von schweren Geruchs- und

Geschmacksstörungen (anderer Genese als M.C.) festgelegt. Nicht in die Studie

eingeschlossen wurden auch Patienten mit Malignomen, anderen chronisch

inflammatorischen Erkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Die

Probanden wurden über den Test aufgeklärt und gaben ihr Einverständnis in

schriftlicher Form. Mindestens eine Stunde vor der Untersuchung und währenddessen

wurden Essen und Rauchen von den Probanden eingestellt.

5.3 Material: Der Sniffin’ Sticks-Test

Die Geruchstests wurden mit dem Sniffin’ Sticks-Test, der aus Riechstiften bestand,

durchgeführt. Der Inhalt der Stifte, das Tampon, war mit flüssigem oder in Propylen-

Glykol aufgelöstem Duftstoff gefüllt. Die Stifte waren 14 cm lang und hatten einen

inneren Durchmesser von 1,3 cm. Sie wurden mit einer Kapsel verschlossen, so dass

kein Geruch entweichen und die Stifte nicht austrocknen konnten. Zur

Geruchspräsentation wurde der Stift für drei Sekunden geöffnet und zwei cm vor den

Nasenlöchern des Probanden platziert. Durch die Sniffin’ Sticks konnte ein Geruch in

konstanter Konzentration dargereicht werden (Hummel et al, 1997).

Eine Testbatterie kann sechs bis neun Monate (Landis et al, 2005) bzw. bis zu einem

Jahr (Wolfensberger und Schnieper, 1999) verwendet werden. Es ist darauf zu achten,

dass ein Stift beim Riechen nicht die Nase berührt, da jede bakterielle Kontamination

den Verfall der Duftstoffe beschleunigen würde (Landis et al, 2005). Die Testbatterie

33 wurde von Kobal und Hummel entwickelt (Hummel et al, 1997), (Kobal et al, 1996)

und ist seit 1995 kommerziell erhältlich (Wolfensberger und Schnieper, 1999). Der

Sniffin’ Sticks-Test stellt ein gültiges und renommiertes Mittel zur Überprüfung der

olfaktorischen Funktion dar (Landis et al, 2005).

5.4 Versuchsdesign

Um eine nasale Obstruktion auszuschließen, wurden die Volumina der vorderen rechten

und linken Nasenhöhlen der Probanden durch akustische Rhinometrie, Rhinoklack®,

gemessen. Bei jeder Testung mit einem Sniffin’ Stick wurde der Stift vom

Versuchsleiter 2 cm vor das Nasenloch des Probanden gehalten und dieser aufgefordert

den Duft in mehreren kleinen stockenden Einatemzügen aufzunehmen. Erst am Ende

der gesamten Untersuchung wurde dem Probanden mitgeteilt, ob seine Angaben richtig

oder falsch waren. Die Versuchsdurchführungen fanden in einem gut gelüfteten und

geruchsneutralen Raum statt.

5.4.1 Bestimmung der Wahrnehmungsschwelle

5.4.1.1 Versuchsaufbau

Der Test zur Schwellenbestimmung bestand aus 48 Stiften: Davon 16 mit roter, 16 mit

blauer und 16 mit grüner Markierung und Kapsel (siehe Bild Nr.1). Die rot Markierten

enthielten n-Butanol in absteigender Konzentration, gekennzeichnet mit den Ziffern 1

bis 16. Die Nummer 1 war der Stift mit der höchsten Konzentration (4 % n-Butanol).

Die Konzentrationen der anderen Stifte wurden bis zum Stift Nummer 16 jeweils

halbiert, letzterer enthielt dann n-Butanol in einer Konzentration von 4% × 2-15 (=

0,00012%). N- Butanol entspricht etwa dem Geruch von Schreibfilzstiften. Die grünen

und blauen Stifte waren ebenfalls mit 1 bis 16 beziffert, enthielten aber geruchloses

Lösungsmittel. Drei Stifte einer Zahl ergaben ein Triplett.

34

Bild Nr. 1

5.4.1.2 Ziel

Ziel unserer Probanden war es nun, aus den drei nacheinander dargebotenen Stiften

eines Tripletts denjenigen zu identifizieren, der nach Butanol roch. Erkannte der

Proband den Butanolgeruch derselben Konzentration zweimal hintereinander richtig,

wurde dieser Zahlenwert zur endgültigen Schwellenbestimmung verwendet.

5.4.1.3 Versuchsdurchführung

Dem Probanden wurde eine Schlafbrille aufgesetzt, um ein visuelles Erkennen der Stifte

zu verhindern. Dann wurde dem Probanden der Stift mit der höchsten

Butanolkonzentration (= Nummer 1) vor die Nase gehalten. Dazu wurde ihm erklärt,

dass er diesen Geruch in niedrigeren Konzentrationen erkennen solle. Nun konnte mit

der Bestimmung der Schwelle für ein Nasenloch begonnen werden. Das andere hielt

sich der Proband zu. Zuerst wurden dem Probanden Tripletts niedriger Konzentration

zum Geruch vorgehalten. Dabei wurde mit der stärksten Verdünnung begonnen und

dann zu höheren Konzentrationen vorgearbeitet, wobei immer eine Zahl übersprungen

wurde, also Verdünnung 16, dann 14, dann 12 usw. Die Zeit zwischen zwei Tripletts

betrug mindestens 30 Sekunden. Die Reihenfolge von „rot“, „grün“ und „blau“

markierten Stiften variierte bei jeder Geruchsdarbietung. Dabei bezeichnete der

Versuchsdurchführer jeweils den ersten Stift mit „eins“ den zweiten mit „zwei“, den

dritten mit „drei“. Dann musste der Proband entscheiden, welcher von den dreien nach

Butanol roch. Wenn der Proband ein Triplett zutreffend erkannte, wurde es ihm noch

einmal vorgehalten. Lag er beim zweiten Mal falsch, wurde ihm wieder das Triplett der

übernächst höheren Konzentration dargeboten usw. Erkannte er den Geruch auch bei

der zweiten Testung, wurde ihm das Triplett der nächst niedrigeren Konzentration zur

Bewertung gereicht. Es wurde solange in absteigenden Konzentrationen fortgefahren,

bis es zu einem falschen Ergebnis kam. Dann wurden wieder Tripletts steigender

35 Konzentrationen angeboten, bis der Proband den richtigen Stift einer Konzentration

zweimalig erkannte. In dieser Weise testete man den Probanden bis es sieben Mal zu

einem Wendepunkt zwischen ab- und aufsteigenden Konzentrationen kam. Das

arithmetische Mittel der letzten vier dieser sieben Werte ergab die Geruchsschwelle. Sie

entsprach also einem Wert zwischen Null (auch die stärkste Konzentration nicht

erkannt) und 16 (maximale Verdünnung stets erkannt). Durch die Mittelung waren ¼ -

Stufen möglich. Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode

durchgeführt.

5.4.2 Bestimmung der Diskriminationsleistung


Auch der Test zur Diskrimination bestand aus 48 Stiften und war ebenfalls aus Tripletts,

die mit den Zahlen von 1 bis 16 beschriftet waren, aufgebaut (siehe Bild Nr. 2). Jedes

Triplett bestand aus einem rotem und einem blauen gleich riechenden und einem

grünem Stift, der sich im Geruch von dem der anderen beiden unterschied. Die

Intensitäten aller Gerüche eines Tripletts waren stets gleich und lagen deutlich über der

Geruchsschwelle.

Bild Nr. 2

5.4.2.2 Ziel

Um die Diskriminationsleistung zu testen, sollte der Proband bei jedem Triplett

denjenigen Stift erkennen, der sich im Geruch von den beiden anderen unterschied.


Auch hier wurde zuerst das eine, dann das andere Nasenloch einzeln getestet. Der

Proband erhielt wieder die Schlafbrille. Der erste zum Geruch gebotene Stift wurde mit

36 „eins“, der zweite mit „zwei“, der dritte mit „drei“ bezeichnet und der Proband

diskriminierte einen von ihnen als „anders riechend“. Die Reihenfolge der Farben

variierte wieder von Triplett zu Triplett. Die Anzahl der richtig erkannten grünen Stifte

stellte den Wert für das Diskriminationsvermögen des Probanden dar. Dieses hatte also

eine Spannweite von 0 (kein Stift richtig diskriminert) bis 16 (jeden Stift richtig

diskriminiert). Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode

durchgeführt.

5.4.3 Bestimmung der Identifikationsleistung mit hedonischer

Bewertung und Intensitätsschätzung


Der Test bestand aus 16 einzelnen Stiften, von denen jeder einen anderen Duftstoff

enthielt, ebenfalls in deutlich überschwelligen Intensitäten (siehe Bild Nr. 3). Folgende

Gerüche wurden angeboten: Orange, Schuhleder, Zimt, Pfefferminz, Banane, Zitrone,

Lakritz, Terpentin, Knoblauch, Kaffee, Apfel, Gewürznelke, Ananas, Rose, Anis und

Fisch.

Bild Nr. 3

5.4.3.2 Ziel

Der Proband sollte den jeweiligen Geruch identifizieren und diesen in Bezug auf

Intensität und Hedonik bewerten.


Eine visuelle Abschirmung war hier nicht nötig. Es wurde wieder zuerst das eine, dann

das andere Nasenloch getestet. Dem Probanden wurde der erste Stift vorgehalten. Dann

wurde ihm schriftlich eine Auswahl von vier verschiedenen Düften dargeboten, von

37 denen einer dem tatsächlichen Duft des Stiftes entsprach. Er musste entscheiden,

welcher dies war. Auf einer visuellen Analogskala mit der relativen Skalierung -10 als

„sehr unangenehm“ bis +10 als „sehr angenehm“ verzeichnete der Proband seine

hedonische Einschätzung. Auf einer entsprechenden Skalierung von 0 als „sehr

schwach“ bis β0 als „sehr stark“ wahrgenommen vermerkte der Proband die

empfundene Intensität des Geruchs. Dann wurde mit dem nächsten Stift fortgefahren

usw. Dabei betrugen die Intervalle zwischen den Präsentationen der Stifte mindestens

30 Sekunden. Der Wert des Identifikationsvermögens entsprach der Anzahl an richtig

erkannten Duftstoffen. Seine Spanne lag zwischen 0 (keinen Stift richtig identifiziert)

bis 16 (jeden Stift richtig identifiziert). Hedonik und Intensität für jeden einzelnen

Geruch wurden von -10 bis +10 bzw. von 0 bis 20 auf eine Kommastelle genau

verzeichnet.

Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode durchgeführt.

5.5 Normwerte für den Sniffin’ Sticks-Test

Wolfensberger und Schnieper errechneten folgende Normwerte für die Sniffin’ Sticks

(Wolfensberger und Schnieper, 1999):

Anosmie Hyposmie Normosmie

Schwelle 0 1-5,25 5,5-16

Diskrimination 0-8 9-10 11-16

Identifikation 0-7 8-12 13-16

6 Statistik und Ergebnisse

In dieser Studie wurden olfaktorische Funktionen (Geruchsschwelle, Diskrimination

und Identifikation von Gerüchen, sowie Intensitätseinschätzung und hedonische

Bewertung verschiedener Düfte) von drei Gruppen (M.C. inaktiv, M.C. aktiv und

gesunde Kontrollgruppe) getestet. Die Ergebnisse wurden auf signifikante Unterschiede

hin untersucht. Es erfolgte eine zweiseitige Signifikanzprüfung der Ergebnisse durch

den nonparametrischen Mann-Whitney-U-Test/Wilcoxon-W-Test. Das

Signifikanzniveau α wurde bei 0,05 festgesetzt, p ≤ 0,01 galt als hochsignifikant und bei

p ≤ 0,10 wurde eine Tendenz zur signifikanten Unterscheidung angenommen.

6.1 Ergebnisse der Schwellentestung:

38 Patienten und Kontrollgruppe unterschieden sich hochsignifikant (grüner Hintergrund)

in der Höhe ihrer Geruchsschwelle. Die Schwelle von M.C.-Kranken war

hochsignifikant niedriger als bei Gesunden (U=616,0; W=1246,0; Z=-2,869; p=0,004).

Graphik: Mittelwerte (X) der Verdünnung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ)

(beides auf zwei Dezimalstellen gerundet) für Kontrolle X=5,02; σ(θ)=0,49; Crohn

inaktiv X=7,24; σ(θ)=0,51; Crohn aktiv X=6,35; σ(θ)=0,59.

6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung:

Bei der Diskriminationsleistung wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den

einzelnen Gruppen gefunden.

6.3 Ergebnisse der Identifikationsleistung:

Gesunden erbrachten bei der Identifikation tendenziell (grauer Hintergrund) ein

besseres Ergebnis. (U=763,0; W=2359,0; Z=-1,787; p=0,074)

Schwelle

Versuchsgruppen

Ver

dünn

ung

des

Rie

chst

offe

s

0

2

4

6

8

10

Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert

39

Graphik: Mittelwerte (X) der Anzahl richtig identifizierter Stifte mit Standardfehler des

Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe

X=13,53; σ(θ)=0,23; Crohn inaktiv X=12,82; σ(θ)=0,29; Crohn aktiv X=12,80;

σ(θ)=0,36.

6.4 Ergebnisse der Intensitätsschätzung:

Patienten bewerteten den Geruch Pfefferminz tendenziell (grauer Hintergrund) als

intensiver riechend als die gesunde Kontrollgruppe (U=754,0; W=1384,0; Z=-1,844;

p=0,065).

Identifikation

Versuchsgruppen

An

za

hl d

er

rich

tig id

en

tifizie

rte

n S

tift

e

0

2

4

6

8

10

12

14

16


Intensität Pfefferminz

Versuchsgruppen

Stä

rke

der I

nten

sitä

tsw

ahrn

ehm

ung

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18


40 Grafik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units ( VARU). Mittelwerte (X) der

Intensitätswahrnehmungen mit Standardfehler σ(θ) des Mittelwertes (beides auf zwei

Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=14,52; σ(θ)=0,γ8; Crohn inaktiv

X=16,10; σ(θ)=0,51; Crohn aktiv X=15,46; σ(θ)=0,56.

Weder für die Intensitätseinschätzung aller Düfte noch für die von einzelnen Gerüchen

ergaben sich weitere signifikante Unterschiede.

6.5 Ergebnisse der Hedonikbewertung:

Die hedonische Einschätzung aller 16 Gerüche fiel bei M.C.-Patienten tendenziell

(grauer Hintergrund) besser aus als bei der Kontrolle (U=770,5; W=1400,5;

Z=-1,709; p=0,087).

Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der

hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei

Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,13; σ(θ)=0,β8; Crohn inaktiv X=

1,68; σ(θ)=0,γ1; Crohn aktiv X=2,21; σ(θ)=0,42.

Auch bei der hedonischen Einschätzung aller 16 Gerüche durch das linke Nasenloch

fielen die Bewertungen von Erkrankten tendenziell besser aus als die von der gesunden

Kontrollgruppe (U=764,0; W=1400,5; Z=-1,762; p=0,078).

Hedonik gesamt

Versuchsgruppen

Bew

ert

ungspu

nkte

de

s h

edo

nis

che

n G

eru

chsem

pfinde

ns

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0


41



Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,15; σ(θ)=0,γ1; Crohn inaktiv X=1,63;

σ(θ)=0,γβ; Crohn aktiv X=2,30; σ(θ)=0,43.

Patienten empfanden den Geruch Ananas hochsignifikant (grüner Hintergrund)

angenehmer als die gesunde Kontrollgruppe (U=643,0; W=1273,0; Z=-2,749; p=0,006).



Hedonik links gesamt

Versuchsgruppen

Be

we

rtu

ng

sp

un

kte

de

s h

ed

on

isch

en

Ge

ruch

se

mp

fin

de

ns

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0,5

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1,5

2,0

2,5

3,0


Hedonik Ananas

Versuchsgruppen

Be

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un

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de

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ed

on

isch

en

Ge

ruch

se

mp

fin

de

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0

1

2

3

4

5

6

7


42 Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=3,08; σ(θ)=0,6β; Crohn inaktiv X=4,66;

σ(θ)=0,5γ; Crohn aktiv X=5,76; σ(θ)=0,52.

Auch Anis bewerteten die Patienten signifikant (blauer Hintergrund) besser im

Vergleich zur Kontrolle (U=714,0; W=1344,0; Z=-2,170; p=0,030).



Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,25; σ(θ)=0,53; Crohn inaktiv X=3,17;

σ(θ)=0,50; Crohn aktiv X=2,78; σ(θ)=0,86.

Eine Tendenz (grauer Hintergrund) zur positiveren Einschätzung durch M.C.-Patienten

ergab sich für Pfefferminz (U=742,5; W=1372,5; Z=-1,938; p=0,053).

Hedonik Anis

Versuchsgruppen

Be

we

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de

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on

isch

en

Ge

ruch

se

mp

fin

de

ns

0

1

2

3

4


43



Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=4,14; σ(θ)=0,37; Crohn inaktiv X=5,28;



ergab sich auch für Zitrone (U=753,5; W=1383,5; Z=-1,848; p=0,065).



Hedonik Pfefferminz

Versuchsgruppen

Bew

ert

ungspunkte

de

s h

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chen G

eru

chsem

pfindens

0

1

2

3

4

5

6

7


Hedonik Zitrone

Versuchsgruppen

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on

isch

en

Ge

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mp

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de

ns

0

1

2

3

4

5


44 Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,98; σ(θ)=0,47; Crohn inaktiv X=3,51;



zeigte sich auch noch für Lakritz (U=753,0; W=1383,0; Z=-1,852; p=0,064).



Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=-0,70; σ(θ)=0,67; Crohn inaktiv

X=1,16; σ(θ)=0,56; Crohn aktiv X=1,60; σ(θ)=0,83.

Alle übrigen Gerüche wurden hedonisch nicht signifikant unterschiedlich eingeschätzt.

7 Diskussion

7.1 Vorstellung der Ergebnisse

Es gibt Studien, die Geschmacksveränderungen bei M.C.-Patienten im Hinblick auf die

Geschmacksschwellen einzelner Geschmacksrichtungen untersuchten. Die Ergebnisse

der Schwellentestungen unterschieden sich in den verschiedenen Studien. Kasper et al

fanden keinen signifikanten Unterschied bei den Geschmacksschwellentestungen

(Kasper et al, 1980). In einigen Studien war die Geschmacksschwelle für „süß“ bei den

Patienten erhöht (McClain et al, 1980; Schutz et al, 2003). Andere Studien zeigten

erhöhte Schwellenwerte bei Patienten für „salzigen“ Geschmack (Tiomny et al, 1982),

Hedonik Lakritz

Versuchsgruppen

Be

we

rtu

ng

sp

un

kte

de

s h

ed

on

isch

en

Ge

ruch

se

mp

fin

de

ns

-2

-1

0

1

2

3


45 „sauren“ Geschmack (Penny et al, 1983) bzw. signifikante Defizite in allen vier

Geschmacksmodalitäten (Solomons et al, 1977; Zopf et al, 2009).

In dieser Studie wurde erstmalig untersucht, ob es auch im Hinblick auf die

Geruchsperzeption signifikante Unterschiede zwischen M.C.-Patienten und einer

gesunden Kontrollgruppe gibt. Das Ergebnis der Studie zeigte, dass sich Patienten und

Kontrollgruppe hochsignifikant in der Höhe ihrer Geruchsschwelle unterschieden. Die

Schwelle von M.C.-Kranken ist hochsignifikant niedriger als bei Gesunden. Bei der

Diskriminationsleistung von verschiedenen Gerüchen wurden keine signifikanten

Unterschiede zwischen M.C.-Patienten und der gesunden Kontrollgruppe festgestellt.

Bei der Testung der Identifikationsleistung konnten Gesunde tendentiell mehr Gerüche

richtig identifizieren als die M.C.-Kranken. 16 verschiedene Gerüche wurden in

Hinblick auf ihre Intensität durch Gesunde und M.C.-Kranke bewertet. Bei den

Summen aller Intensitätseinschätzungen gab es zwischen der Kontroll- und der

Patientengruppe keine signifikanten Unterschiede. Lediglich die Intensität des Geruchs

Pfefferminz empfanden M.C.-Patienten tendenziell stärker im Vergleich zu der

gesunden Kontrollgruppe. Menschen mit M.C. zeigten bei der hedonischen Bewertung

aller 16 Gerüche tendenziell eine positivere Einschätzung als Gesunde, dies galt auch

isoliert für das linke, nicht aber für das rechte Nasenloch, bei dem es keine Unterschiede

gab. Bei der hedonischen Beurteilung einzelner Gerüche empfanden Patienten im

Vergleich zu Gesunden Ananas hochsignifikant und Anis signifikant als angenehmer

riechend. Auch Pfefferminz, Zitrone und Lakritz wurden von M.C.-Kranken im

Gegensatz zur Kontrollgruppe tendenziell als besser riechend eingestuft. Die übrigen

Gerüche wurden hedonisch ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen

bewertet.

7.2 Interpretation der Ergebnisse

7.2.1 Diskussion der ersten Hypothese

Die erste Hypothese, es gäbe Unterschiede zwischen M.C.-Patienten (im aktivem und

im inaktiven Erkrankungszustand) und den gesunden Kontrollpersonen im Bezug auf

die Wahrnehmungsschwelle eines Geruchs, ließ sich bestätigen. Allerdings überraschte

das Ergebnis einer niedrigeren Geruchsschwelle bei M.C.-Patienten, da vorherige

Studien, die auch in der Einleitung erwähnt wurden, eher eine olfaktorische

Dysfunktion bei M.C.-Patienten annehmen ließen. Da man bei M.C.- Patienten erhöhte

46 Werte für TNF-α bzw. TNF-α-mRNA im Blut (Komatsu et al, 2001), in der intestinalen

Mukosa (Autschbach et al, 1995; Murch et al, 1993), im Stuhl (Braegger et al, 1992)

und in angezüchteten intestinalen Biopsien (Reimund et al, 1996) findet und die TNF-α-

Produktion in mononukleären Zellen von M.C.-Patienten erhöht ist (Schreiber et al,

1998) und es bei erhöhten TNF-α-Spiegeln im Bulbus olfactorius von Mäusen zu einem

Apoptoseanstieg kam, wodurch eine olfaktorische Dysfunktion angenommen wurde

(Mori et al, 2005), läge es nahe, bei M.C.-Patienten eher eine höhere Geruchsschwelle

im Vergleich zu Gesunden zu vermuten. Auch der Zinkmangel bei Patienten mit akutem

M.C. und in Remission (Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980;

Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977;

Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982) und der Umstand, dass ein Mangel an Zink

u.a. zu Störungen im Geschmacks- und Geruchssinn führt (Couinaud, 1984; Keenan

und Morris, 1993; Russell et al, 1998; Tomita et al, 1996), ließ annehmen, dass sich bei

M.C.-Patienten eine höhere Geruchsschwelle im Vergleich zu der Kontrollgruppe zeige.

Allerdings ist auffällig, dass der Mittelwert der Schwellenberechnung der gesunden

Kontrollgruppe (X=5,02) nach den von Wolfensberger und Schnieper errechneten

Normwerten für den Sniffin’ Sticks-Test gerade noch im Hyposmiebereich liegt,

welcher von 1 bis 5,25 reicht (Wolfensberger und Schnieper, 1999). Zum einen kann es

sein, dass auf Grund äußerer Gegebenheiten wie des Alters der Testbatterie oder des

Raumluftgeruchs im Untersuchungszimmer die Ergebnisse aller drei Gruppen

insgesamt schlechter ausfielen als diejenigen der Probanden für die errechneten

Normwerte des Sniffin’ Sticks-Test. Insofern wäre unser Ergebnis, nämlich dass M.C.-

Patienten eine niedrigere Geruchsschwelle als Gesunde aufweisen, dann trotzdem

zutreffend. Aber auch die Möglichkeit, eine gesunde Kontrollgruppe erwischt zu haben,

die zufällig im Mittel im Hyposmiebereich lag, lässt sich nicht von der Hand weisen.

7.2.2 Diskussion der zweiten Hypothese

Die zweite Hypothese, es bestünden Unterschiede in der Diskriminationsleistung von

M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand) im Vergleich zur

gesunden Kontrollgruppe ließ, sich nicht bestätigen. Bei diesem Test sollte die

niedrigere Geruchsschwelle der M.C.-Patienten keine Rolle spielen, da die Gerüche zur

Diskrimination in deutlich überschwelliger Intensität dargeboten wurden. Um Gerüche

zu diskriminieren, muss ein Geruch wahrgenommen werden, das heißt, es erfolgt nach

Interaktion der Duftmoleküle mit den olfaktorischen Rezeptoren die Signaltransduktion

von den olfaktorischen Rezeptoren der Neurone über die Bulbi olfactorii bis in den

47 olfaktorischen Kortex (Buck, 2005) und desweiteren kommt es zu Aktivitäten in den an

der Geruchsdiskrimination beteiligte Hirnareale. Dies scheinen zum einen mehrere

frontale und frontotemporale Regionen der linken Hemisphäre zu sein, ggf. um das

Kurzzeitgedächtnis, das bei der Diskrimination aufeinander folgender Gerüche benötigt

wird, zu aktivieren (Plailly et al, 2007), zum anderen wohl auch der Hippokampus

(Kareken et al, 2003; Savic et al, 2000), dessen Beteiligung auch auf eine

Informationsspeicherung im Kurzzeitgedächtnis hindeuten könnte (Plailly et al, 2007).

Die linke vordere Inselregion scheint bei der Geruchsdiskrimination eine starke

Aktivierung zu zeigen. Die Insel gehört zum limbischen System und antwortet auf

Stimuli, die emotional bewertet werden (Plailly et al, 2007). Gottfried et al zeigten, dass

auch der posteriore piriforme Kortex bei der Diskrimination von Gerüchen auf Grund

ihrer Güteeigenschaften beteiligt zu sein scheint (Gottfried et al, 2006). Die

Signaltransduktionen, die über diese kortikalen Bahnen laufen, also vom olfaktorischen

Rezeptor bis in höhere kortikale Bereiche, und durch die es schließlich zur

Diskrimination von Gerüchen kommt, scheinen bei M.C.-Patienten nicht beeinträchtigt

oder verändert zu sein.

7.2.3 Diskussion der dritten Hypothese

Die dritte Hypothese, es gäbe Unterschiede bei der Identifikationsleistung von

Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand) im

Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, trifft zumindest tendenziell zu. M.C.-Patienten

konnten tendenziell weniger Gerüche im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe

identifizieren. Die niedrigere Geruchsschwelle der M.C.-Patienten beeinflusste diese

beim Identifikationstest nicht, da hier alle Gerüche den Probanden in deutlich

überschwelligen Konzentrationen dargeboten wurden. Bei der Geruchsidentifikation

sind verschiedene zerebrale Gebiete beteiligt. So ist der linke untere Teil des

Frontallappens bei der Geruchsidentifikation aktiviert. Dies weist womöglich auf

semantische Assoziationen hin (Kareken et al, 2003). Die Aktivierung des

Hippokampus steht vermutlich im Zusammenhang mit der Befragung des

Langzeitgedächtnisses bei Geruchsidentifikationen (Suzuki et al, 2001). Um einen

dargebotenen Geruch identifizieren und benennen zu können, müssen anscheinend

Informationen aus dem Langzeitgedächtnis abgerufen werden (Qureshy et al, 2000).

Auch wurden Aktivitäten in Kerngebieten des Thalamus bei der Geruchsidentifikation

nachgewiesen (Suzuki et al, 2001). Die Beteiligung des linken orbitofrontalen Kortex

(OFK) lässt auf eine hedonische Beurteilung der Gerüche bei ihrer Identifikation

48 schließen (Suzuki et al, 2001). In einer anderen Studie war der OFK hingegen nicht an

der Geruchsidentifikation beteiligt (Qureshy et al, 2000). Auch Abschnitte des visuellen

Kortex sind bei der Geruchsidentifikation aktiv (Qureshy et al, 2000; Suzuki et a, 200l).

Dies könnte auf eine bildliche Vorstellung des Geruchsursprungs hinweisen (Qureshy et

al, 2000). Hirnareale, die zur Geschmacksempfindung benötigt werden wie die anteriore

Insel und der inferiore postzentrale Gyrus, sind auch bei der Geruchsidentifikation

aktiviert (Suzuki et al, 2001). Auch das Kleinhirn scheint bei der Geruchsidentifikation

eine Rolle zu spielen (Qureshy et al, 2000; Suzuki et al, 2001). Über ein Mitwirken

temporaler Hirnareale bei der Geruchsidentifikation gibt es widersprüchliche Ergebnisse

(Qureshy et al, 2000; Suzuki et al, 2001). Der piriforme Kortex scheint am

Langzeitgedächtnis bei der Geruchswiedererkennung beteiligt zu sein (Dade et al,

2001). Qureshy et al aber beschrieben keine Aktivitäten des piriformen Kortex in ihrer

Studie (Qureshy et al, 2000). Sie konnten über die Teilnahme des anterioren Gyrus

cingularis bei der Geruchsidentifikation und Benennung berichten und ordneten diese

Aktivität einer entsprechenden Erwartungshaltung ihrer Probanden zu (Qureshy et al,

2000). Wo genau nun bei M.C.-Patienten das Defizit bei der Geruchsidentifikation liegt

und warum es scheinbar besteht bleibt unklar.

7.2.4 Diskussion der vierten Hypothese

Die vierte Hypothese, es gäbe Unterschiede im Bezug auf die Intensitätseinschätzung

von Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand)

im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, ließ sich für die Intensitätsbeurteilung aller

16 Gerüche nicht bestätigen. Auch die Intensitätseinschätzungen von einzelnen

Gerüchen unterschieden sich nicht signifikant, bis auf die Intensität des Geruchs

Pfefferminz, der von M.C.-Patienten tendenziell intensiver eingeschätzt wurde. An der

Beurteilung der Intensität scheinen Rezeptoren beteiligt zu sein, die eine niedrige, aber

dafür weit gefasste Affinität zu einer sehr großen Anzahl von Molekülen haben. Diese

scheinen als Intensitätsdetektoren zu fungieren, d.h. sie vermitteln dem Gehirn keine

Information über den Geruchscharakter, sondern nur über seine Stärke (Firestein, 2001).

Anderson et al fanden heraus, dass es bei der Beurteilung der Intensität zu neuronaler

Aktivität in der Amygdala kam. Das Maß der Aktivität in der Amygdala korrelierte

dabei mit der subjektiven Einschätzung der Intensität durch die Probanden. Anderson

fasste seine Forschungsergebnisse folgendermaßen zusammen: An der Beurteilung der

Intensität scheint das Riechepithel, der BO, die primäre Riechrinde und die zu ihr

gehörige Amygdala beteiligt zu sein. (Anderson et al, 2003). Ein Zinkmangel, wie er bei

49 M.C.-Patienten vorliegt (Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980;

Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977;

Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982) scheint die neuronalen Aktivitäten in der

Amygdala, wie in der Einleitung schon erwähnt, zu beeinflussen: Bei einem Experiment

mit Ratten wurde Zink im extrazellulären Raum der Amygdala mit Hilfe eines

Chelatbildners abgefangen. Mit anderen Worten: Es entstand ein Zinkmangel. Dabei

stieg der Gehalt an GABA, einem inhibitorischen Transmitter, merklich an. Stimulierte

Zinkfreisetzung in den extrazellulären Raum der Amygdala korrelierte mit

Glutamatausschüttung. Die Autoren gehen auf Grund der Ergebnisse davon aus, dass in

der Amygdala präsynaptisches Zink die Freisetzung von GABA beeinflusst, gleichzeitig

mit Glutamat freigesetzt wird und mit diesem bei der exzitatorischen Neurotransmission

kooperiert (Minami et al, 2002). Vor diesem Hintergrund überraschte das Ergebnis, dass

es keine signifikanten Unterschiede in der Intensitätsbeurteilung durch die M.C.-

Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe gab. Auch hätte man auf Grund der

niedrigeren Geruchsschwelle der Erkrankten eine stärkere Einschätzung der

Geruchsintensität erwarten können.

7.2.5 Diskussion der fünften Hypothese

Die fünfte Hypothese, es gäbe Unterschiede im Bezug auf die hedonische Bewertung

von Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand)

im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe ließ sich insgesamt für die hedonische

Einschätzung aller 16 Gerüche tendenziell bestätigen. Anderson et al fanden heraus,

dass Regionen des orbitofrontalen Kortex (OFK) an der hedonischen Bewertung eines

Geruchs beteiligt seien. Je angenehmer ein Geruch empfunden wurde, desto mehr

Aktivität zeigte sich im rechten posteromedialen OFK bzw. je unangenehmer der Duft

war, desto höher war die Aktivität im linken anterioren OFK lateral und im rechten

medial (Anderson et al, 2003). Auf der anderen Seite scheint auch die Amygdala

besonders bei der Bewertung von unangenehmen Gerüchen beteiligt zu sein (Zald and

Pardo, 1997). OFK und Amygdala scheinen in enger Beziehung zueinander zu stehen,

und beide Regionen erhalten wohl direkte Projektionen vom primären olfaktorischen

Kortex (Fernandez-Valle et al, 1995; Stewart et al, 1995). Der hedonische Eindruck

eines Geruchs scheint nicht immer gleichartig zu sein, sondern hängt wohl von der

Situation ab, in der sich der Riechende befindet (Anderson et al, 2003). So kann sich die

affektive Bewertung eines mit Essen assoziierten Geruchreizes ändern, je nach dem, ob

der Riechende gegenwärtig hungrig oder satt ist (O’ Doherty et al, 2000). Der Aspekt,

50 dass M.C.-Patienten eine Tendenz zu einer angenehmeren Einschätzung der 16 Gerüche

im Vergleich zu Gesunden zeigten, ist aber überraschend. Bei den erhöhten TNF-α-

Spiegeln von M.C.-Patienten (Autschbach et al, 1995; Braegger et al, 1992; Komatsu et

al, 2001; Murch et al, 1993; Reimund et al, 1996; Schreiber et al, 1998) liegt nach in der

Einleitung erwähnten Studien eher der Schluß nahe, dass M.C.-Patienten Gerüche

aversiver als die Kontrollgruppe bewerten. So scheint Anorexie und Kachexie bei

Krebspatienten mit hohen TNF-α-Spiegel einher zu gehen (Inui et al, 2002; Richardson

und Davidson, 2003). Bei Mäusen scheint die Nahrungsaufnahme nach TNF-α-Gabe zu

sinken (Mahony et al, 1988; Moldawer et al, 1988; Plata-Salaman et al, 1988). Bei

Ratten konnte eine Geschmacksaversion wahrscheinlich durch hohe TNF-α-Spiegel

ausgelöst werden (Pacheco-Lopez et al, 2008). Bei Mäusen traten wohl durch

gesteigertes intrazerebrales TNF-α Anorexie, Gewichtsverlust und Geschmacksaversion

auf (Agnello et al, 2002). Injiziertes Indomethazin bei krebskranken Tieren erhöhte den

Appetit der Tiere, linderte die Kachexie und senkte gleichzeitig die

Serumkonzentrationen von u.a. TNF-α (Zhou et al, 2003). Allerdings untersuchten diese

Studien in erster Linie Geschmacksveränderungen, Nahrungsaufnahme, Appetit und

Körpergewicht im Zusammenhang mit hohen TNF-α-Spiegeln. Speziell auf die

hedonische Bewertung von Gerüchen bei erhöhtem TNF-α wurde nicht eingegangen.

Eine weitere in der Einleitung erwähnte Studie ließe vermuten, dass M.C.-Patienten

Gerüche aversiver bewerten als Gesunde und lässt das gegenteilige Ergebnis unserer

Studie überraschend erscheinen. Bannerman et al fanden heraus, dass der Wunsch und

die Motivation zu essen bei M.C.-Patienten im Vergleich zu Gesunden gesenkt sei

(Bannerman et al, 2001). Allerdings wurde auch hier lediglich auf den Appetit und nicht

auf das Geruchsempfinden im Speziellen eingegangen.

Bei der Beurteilung von eindeutig aversiv riechenden Stoffen des Sniffin’ Sticks-Tests

wie Schuhleder, Terpentin, Knoblauch und Fisch zeigten sich bei M.C.-Patienten und

Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede in der Bewertung. Da bei M.C.-

Patienten der Spiegel des körpereigenen Zinks erniedrigt ist (Filippi et al, 2006; Griffin

et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al,

1983; Solomons et al, 1977; Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982), hätte man nach

der Studie von Takeda et al, bei der, nach Verringerung der Zinkkonzentration in der

Amygdala von Ratten, die Tiere aversive Gerüche vorübergehend geschwächt

wahrnahmen (Takeda et al, 1999), auch annehmen können, dass dies bei M.C.-Patienten

der Fall sei. Lediglich die hedonische Einschätzung insgesamt fiel bei den Patienten

besser aus.

51 Alle Geruchseinschätzungen, bei denen in der hedonischen Bewertung signifikante bzw.

tendenzielle Unterschiede zwischen Patienten und Gesunden auftraten, sind Düfte von

Nahrungsmitteln: Pfefferminz, Zitrone, Lakritz, Anis und Ananas. Diese Gerüche

wurden von Patienten im Vergleich zu Gesunden bei der hedonischen Bewertung als

besser riechend eingestuft. Aber bei den anderen Nahrungsmitteldüften (Orange, Apfel,

Banane, Zimt, Gewürznelke, Knoblauch, Kaffee und Fisch) ergaben sich keine

signifikanten Unterschiede in der hedonischen Bewertung. Hedonische Einschätzungen

von nicht-Nahrungsmitteldüften (Schuhleder, Terpentin und Rose) zeigten keine

signifikanten Unterschiede.

Die z.T. eindeutig auffälligen Ernährungsgewohnheiten von M.C.-Patienten wie

vermehrter Konsum von Zucker und Produkten mit raffinierten Kohlenhydraten

(Cashman et al, 2003; Janerot et al, 1983; Katschinski et al, 1988; Kasper et al, 1979;

Kasper et al, 1980; Mayberry et al, 1981; Miller et al, 1976; Penny et al, 1983; Persson

et al, 1992; Reif et al, 1997; Schutz et al, 2003; Silkoff et al, 1980; Thornton et al, 1979)

sowie verminderte Aufnahme von Ballaststoffen, also Früchten, Fruchtsäften und

Gemüse (Kasper et al, 1979; Russel et al, 1998; Sousa et al, 2007; Thornton et al, 1979),

lassen sich wahrscheinlich nicht durch Veränderungen im Geruchssinn erklären. Zwar

wurde der Geruch Ananas, der mit einem süßen Nahrungsmittel assoziiert werden kann,

von M.C.-Patienten als hochsignifikant besser riechend eingestuft, aber andere Düfte,

die ebenfalls mit süßem Essen einhergehen wie Banane, wurden hedonisch ohne

signifikante Unterschiede bewertet. Duftstoffe, die nach Früchten rochen, wurden

hedonisch von M.C.-Patienten nicht schlechter, im Gegenteil z.T. sogar besser riechend

(Zitrone, Ananas) im Vergleich zur Kontrolle empfunden. Lediglich die tendenziell

intensivere und angenehmere Einschätzung des Geruchs Pfefferminz durch M.C.-

Patienten könnte mit der von Russel et al angenommenen positiven Assoziation

zwischen Kaugummikonsum und der Entwicklung eines M.C. in Einklang gebracht

werden.

7.3 Vorschlag für weitere Studien

In dieser Studie wurde der Geruch orthonasal, d.h. über die Nase, dargeboten. Das ist

aber nicht der einzige Weg, auf dem Gerüche aufgenommen werden können. Ein

Geruchsstimulus kann das olfaktorische Epithel der Nasenhöhle auf zwei Wegen

erreichen: Von außen über die Nase, sprich orthonasal oder über die Mundhöhle durch

Aufsteigen der Moleküle über den Nasopharynx in die hinteren Nasenhöhlen, also

52 retronasal (Rozin, 1982). Ortho- und retronasal wahrgenommene Gerüche können sich

in ihrer hedonischen Bewertung deutlich unterscheiden. Z.B. wird der Geruch eines

starken Käses, wie der des Limburgers, als unangenehm empfunden, wenn er mit der

Nase empfangen wird, aber als gut bewertet, wenn der Geruch retronasal empfunden

wird (Rozin, 1982). Bei Essensaufnahme erfolgt, noch bevor die Nahrung die

Mundhöhle erreicht, die orthonasale Geruchswahrnehmung. Im Mund werden dann

Informationen über den Nährstoff durch den Geschmackssinn und den retronasalen

Geruchssinn an das Gehirn weitergeleitet (White und Prescott, 2007). Menschen

nehmen die retronasalen Geruchsempfindungen meistens als Geschmack und nicht als

Geruch wahr (Rozin, 1982). Ortho- und retronasale Wahrnehmungen unterscheiden

sich. Die Schwelle orthonasaler Stimuli ist niedriger als die von retronasalen. Die

Fähigkeit, Gerüche zu identifizieren, ist weniger ausgebildet bei retronasaler

Präsentation. Bei ortho- und retronasaler Darreichung ein und desselben

Nahrungsgeruchs werden im Gehirn unterschiedliche Signale erzeugt, was für eine

unterschiedliche Wahrnehmung und neuronale Antwort je nach Präsentationsart des

Geruchs sprechen könnte. Dies scheint aber nur für Nahrungsgerüche zutreffend zu

sein. ( Small et al, 2009) Dieses Phänomen lässt sich u.U. folgendermaßen erklären: Ein

orthonasal wahrgenommener Essensgeruch zeigt die Verfügbarkeit eines

Nahrungsmittels an, während ein retronasal empfundener Geruch den Erhalt der

Nahrung signalisiert. Unterschiedliche Hirngebiete sind aktiv, je nachdem ob ein

Nahrungsmittel gewünscht (d.h. orthonasal wahrgenommen) wird oder ob es bewertet

(d.h. retronasal wahrgenommen) wird (Small et al, 2005; Small et al, 2009). Hummel

erklärt, wie es zur unterschiedlichen Verarbeitung von ortho- und retronasalen Reizen

kommen könnte: Die Bewegungsrichtung chemosensorischer Moleküle entlang des

olfaktorischen Epithels hängt davon ab, ob der Stimulus durch die Nase oder durch die

Mundhöhle aufgenommen wird. Auf Grund einer zonalen Organisation der

Riechrezeptoren im Epithel könnte es je nach Flussrichtung zu unterschiedlichen

Aktivierungsmustern und somit zur unterschiedlichen Verarbeitung eines Duftes

kommen (Hummel, 2008).

Um den Geruchssinn von M.C.-Patienten weiter zu untersuchen, v.a. mit Hinblick auf

die besonderen Nahrungsvorlieben bzw. – abneigungen von Patienten sind Testungen

des retronasalen Geruchssinns erforderlich.

53

7.4 Schlußfolgerungen

Eine olfaktorische Dysfunktion bei M.C.-Patienten ließ sich in dieser Studie nicht

nachweisen. Lediglich bei der Identifikationsleistung von Gerüchen zeigten M.C.-

Patienten im Vergleich zu Gesunden tendenziell Defizite. Bei der

Geruchsschwellentestung schnitten M.C.-Patienten mit einer signifikant niedrigeren

Geruchsschwelle sogar deutlich besser ab. Die Diskriminationsleistung ist nicht

eingeschränkt. Die subjektive Einschätzung von Gerüchen in ihrer Intensität und

Hedonik war bei M.C.-Patienten zumindest z.T. verändert. Sie werteten insgesamt alle

Gerüche tendenziell als angenehmer riechend, einige ausgewählte Gerüche wurden von

ihnen sogar signifikant andere nur tendenziell als besser duftend eingestuft, bei

wiederum anderen Gerüchen zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterschied.

Warum gerade die Düfte Ananas, Anis, Pfefferminz, Lakritz und Zitrone von M.C.-

Patienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe positiver eingestuft wurden bleibt

unklar. M.C.-Patienten empfanden die Gerüche nicht als intensiver riechend im

Vergleich zur Kontrollgruppe, lediglich dem Geruch Pfefferminz wurde von Patienten

ein stärkeres Aroma zugesprochen.

Bei M.C.-Patienten kommt es auf Grund ihrer Erkrankung zu Veränderungen wie u.a.

zu erhöhten TNF-α- und erniedrigten Zink-Spiegeln, welche unabhängig von der

Erkrankung Crohn mit olfaktorischen Veränderungen im Zusammenhang stehen.

Außerdem weisen M.C.-Patienten Besonderheiten in ihren Ernährungsgewohnheiten

auf, die auf Veränderungen im Geruchs- und Geschmackssinn hinweisen. Es gibt eine

erfolgreiche Behandlungsmöglichkeit der Erkrankung durch eine enterale

Ernährungstherapie, die auf Grund von Geschmacksaversion von Patienten oft schlecht

toleriert wird. Auf Grund dieser Überlegungen sind weitere Studien zur Erforschung des

Geruchssinns bei M.C.-Patienten nötig, v.a. im Hinblick auf die bisher ungeklärte

Ätiologie der Erkrankung sowie die Möglichkeit, ein sinnvolles Screening zu finden.

Die Ergebnisse dieser Studie können bei der Entwicklung einer neuen enteralen

Ernährungstherapie, die an die Besonderheiten des Geruchssinns von M.C. –Patienten

angepasst wird, helfen. Somit soll eine bessere Akzeptanz der Therapie erreicht werden.

54

8 Literatur- und Abbildungsverzeichnis

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Bild Nr. 1, β und γ (Testbatterie der Sniffin’ Sticks) aus www.burghart-mt.de

Mit freundlicher Genehmigung von Burghart Messtechnik GmbH, Tinsdaler Weg 175,

D-22880 Wedel.

http://www.burghart-mt.de/

64

9 Abkürzungsverzeichnis

BO → Bulbus olfaktorius

POK → Primär olfaktorischer Kortex

OFK → Orbitofrontaler Kortex

OR → Olfaktorischer Rezeptor

M.C. → Morbus Crohn

CDAI → Crohn’s disease activity index

TNF-α → Tumornekrosefaktor-α

LPS → Lipopolysaccharid

INF- → Interferon-

Th1-Zellen → T-Helferzellen-1

DC → Dendritische Zellen

Il → Interleuzin

HMG-1 → High-Mobility-Group-1-Protein

TNFR1 → Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1

ET → Enterale Ernährungstherapie

ED → Elementardiät

OD → Oligopeptiddiät

PD → Polymerdiät

65

10 Anhang

Gruppe Schwelle Diskrimination Identifikation Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median

5,0179 35 2,90555 0,49113 5,2500

11,8000 35 2,01173 0,34004 12,0000

13,5286 35 1,37168 0,23186 14,0000

Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median

7,2414 29 2,75890 0,51231 6,8750

11,6034 29 1,85347 0,34418 12,0000

12,8276 29 1,57137 0,29180 13,0000

Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median

6,3510 27 3,00874 0,59006 6,3750

10,9259 27 2,54839 0,49044 11,0000

12,7963 27 1,87729 0,36128 13,0000

Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median

6,1194 91 3,01092 0,31738 5,8750

11,4780 91 2,14724 0,22509 12,0000

13,0879 91 1,61863 0,16968 13,0000

Schwelle Diskrimination Identifikation Mann-Whitney-U

616,000

794,000

763,000

Wilcoxon-W

1246,000

2390,000

2359,000

Z

-2,869

-1,525

-1,787

Asymptotische Signifikanz (2-seitig)

0,004

0,127

0,074

66 Gruppe Hedonik

gesamt Hedonik li gesamt

Hedonik re gesam

Intensität gesamt

Intensität li gesamt

Intensität re gesamt

Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median

1,1260 35 1,68603 0,28499 1,1094

1,1466 35 1,82138 0,30787 0,9688

1,1054 35 1,75688 0,29697 1,5500

12,4965 35 2,33554 0,39478 12,2031

12,2619 35 2,77766 0,46951 12,1313

12,7311 35 2,67955 0,45293 12,7500


1,6766 29 1,67854 0,31170 1,7844

1,6322 29 1,74812 0,32462 1,4125

1,7209 29 1,86428 0,34619 1,6125

12,7516 29 3,17755 0,59006 12,1906

12,6351 29 3,74660 0,69573 12,3625

12,8681 29 3,09250 0,57426 12,5625


2,2127 27 2,18206 0,41994 1,8063

2,3046 27 2,23955 0,43100 1,7063

2,1208 27 2,41122 0,46404 2,2438

12,8454 27 2,82804 0,54426 12,4406

12,7326 27 3,06994 0,59081 13,1500

12,9582 27 3,04959 0,58689 12,3688


1,6239 91 1,87811 0,19688 1,4375

1,6449 91 1,96980 0,20649 1,3688

1,6028 91 2,02686 0,21247 1,5750

12,6813 91 2,74506 0,28776 12,2031

12,5205 91 3,16988 0,33229 12,3625

12,8421 91 2,89543 0,30352 12,5750

Hedonik

gesamt Hedonik li gesamt

Hedonik re gesam

Intensität gesamt

Intensität li gesamt

Intensität re gesamt

Mann-Whitney-U

770,500

764,00

790,500

952,000

935,500

966,000

Wilcoxon-W

1400,500

1394,000

1420,500

1582,000

1565,500

2562,000

Z

-1,709

-1,762

-1,546

-0,228

-0,363

-0,114

Asymptotische Signifikanz (2-seitig)

0,087

0,078

0,122

0,819

0,717

0,909

67 Gruppe Intensität

Orange Intensität Schuhleder

Intensität Zimt



11,4714 35 3,27392 0,55339 11,6500

10,9657 35 3,67949 0,62195 10,3000

10,9529 35 3,71816 0,62848 10,9500

14,5214 35 2,24805 0,37999 14,6500


12,1241 29 3,77616 0,70122 12,0500

10,4069 29 2,94302 0,54651 10,8500

10,7379 29 4,30864 0,80009 10,9000

16,1034 29 2,76509 0,51346 15,2500


12,9611 27 3,95910 0,76193 12,2500

10,3574 27 4,16468 0,80149 9,7500

11,0111 27 4,86805 0,93686 11,3000

15,4574 27 2,88730 0,55566 14,7000


12,1214 91 3,65917 0,38358 12,0000

10,6071 91 3,59187 0,37653 10,3000

10,9016 91 4,22582 0,44299 10,9500

15,3033 91 2,67345 0,28025 14,9000

Intensität

Orange Intensität Schuhleder

Intensität Zimt


Mann-Whitney-U

811,000

929,500

975,500

754,000

Wilcoxon-W

1441,000

2525,500

2571,500

1384,000

Z

-1,379

-0,412

-0,037

-1,844

Asymptotische Signifikanz (2 seitig)

0,168

0,680

0,971

0,065


Banane Intensität Zitrone

Intensität Lakritz

Intensität Terpentin


13,3600 35 2,99531 0,50630 13,3000

9,1857 35 4,42643 0,74820 9,6000

9,3986 35 4,27094 0,72192 8,2500

10,8757 35 3,83512 0,64825 11,1000


15,4086 29 10,35551 1,92297 13,3000

10,7293 29 4,61843 0,85762 10,5500

9,8793 29 5,12589 0,95185 10,0000

11,2690 29 3,73383 0,69336 11,5000


13,2741 27 3,62614 0,69785 12,4000

10,3111 27 4,46980 0,86021 9,9000

10,1500 27 4,80989 0,92566 10,3500

11,1833 27 4,47474 0,86116 11,7500


13,9874 91 6,44260 0,67537 13,2500

10,0115 91 4,50198 0,47194 9,9500

9,7747 91 4,67436 0,49001 9,0000

11,0923 91 3,96346 0,41548 11,5000

Intensität

Banane Intensität Zitrone

Intensität Lakritz

Intensität Terpentin

Mann-Whitney-U

928,000

835,500

930,000

933,500

Wilcoxon-W

2524,000

1465,500

1560,000

1563,500

Z

-0,424

-1,179

-0,408

-0,379

Asympt. Signifikanz (2 seitig)

0,671

0,238

0,683

0,704


Knoblauch Intensität Kaffee

Intensität Apfel

Intensität Gewürznelke


16,0200 35 2,70292 0,45688 16,4000

12,8114 35 3,31649 0,56059 13,3000

13,1214 35 3,62277 0,61236 13,9000

13,6771 35 3,59976 0,60847 14,6000


16,5259 29 3,13356 0,58189 18,0500

11,9052 29 4,49433 0,83458 11,0000

12,8483 29 4,13458 0,76777 13,1000

13,4017 29 3,84621 0,71422 13,9000


16,5370 27 2,68226 0,51620 16,9000

12,7944 27 4,37869 0,84268 13,5000

13,1778 27 3,84988 0,74091 12,6000

13,7296 27 4,00815 0,77137 14,6500


16,3346 91 2,82061 0,29568 16,6500

12,5176 91 4,01941 0,42135 12,7000

13,0511 91 3,81815 0,40025 13,1000

13,6049 91 3,76282 0,39445 14,5000

Intensität

Knoblauch Intensität Kaffee

Intensität Apfel

Intensität Gewürznelke

Mann-Whitney-U

845,000

900,000

934,500

945,000

Wilcoxon-W

1475,000

2496,000

2530,500

2541,000

Z

-1,102

-0,653

-0,371

-0,286


0,271

0,514

0,710

0,775


Ananas Intensität Rose

Intensität Anis

Intensität Fisch


13,3871 35 3,06031 0,51729 13,8500

14,5657 35 2,70040 0,45645 15,0000

10,6586 35 4,23988 0,71667 9,8000

15,0086 35 4,11433 0,69545 15,9500


12,5500 29 3,94986 0,73347 13,0000

13,3466 29 4,06994 0,75577 13,6000

10,9483 29 5,26841 0,97832 11,1000

15,7672 29 2,83588 0,52661 16,1000


13,5722 27 3,74714 0,72114 13,8000

14,7963 27 3,69167 0,71046 14,4000

10,6074 27 4,95937 0,95443 11,6000

15,7630 27 3,88868 0,74838 16,5000


13,1753 91 3,55512 0,37268 13,3000

14,2456 91 3,49808 0,36670 14,6500

10,7357 91 4,74905 0,49784 10,3500

15,4742 91 3,66094 0,38377 16,4000

Intensität

Ananas Intensität Rose

Intensität Anis

Intensität Fisch

Mann-Whitney-U

902,500

929,000

946,500

894,000

Wilcoxon-W

2498,500

2525,000

1576,500

1524,000

Z

-0,632

-0,416

-0,273

-0,702


0,527

0,677

0,785

0,483

71 Gruppe Hedonik

Orange Hedonik Schuhleder

Hedonik Zimt

Hedonik Pfefferminz


4,5343 35 2,53342 0,42823 4,8500

-0,8386 35 2,85886 0,48324 -0,1500

2,1657 35 3,20071 0,54102 2,1500

4,1429 35 2,17415 0,36750 4,1500


4,9069 29 3,25798 0,60499 5,6000

-1,8138 29 3,13710 0,58255 -1,5000

2,8603 29 3,55968 0,66102 2,9500

5,2793 29 3,31322 0,61525 6,3500


5,2296 27 2,95092 0,56791 5,4500

-0,8593 27 3,92835 0,75601 -1,2500

2,9148 27 3,85047 0,74102 3,0500

4,8315 27 3,00513 0,57834 4,7500


4,8593 91 2,88539 0,30247 5,4500

-1,1555 91 3,28824 0,34470 -0,5500

2,6093 91 3,49575 0,36645 2,4000

4,7093 91 2,83615 0,29731 4,8500

Hedonik

Orange Hedonik Schuhleder

Hedonik Zimt

Hedonik Pfefferminz

Mann-Whitney-U

849,500

863,000

865,000

742,500

Wilcoxon-W

1479,500

2459,000

1495,000

1372,500

Z

-1,065

-0,955

-0,938

-1,938

Asymptotische Signifikanz (2 seitig)

0,287

0,340

0,348

0,053

72 Gruppe Hedonik

Banane Hedonik Zitrone

Hedonik Lakritz

Hedonik Terpentin


3,7814 35 3,02332 0,51103 3,9000

1,9829 35 2,80123 0,47349 1,9000

-0,6957 35 3,97289 0,67154 0,3500

-2,5071 35 2,83028 0,47840 -2,5000


4,1121 29 3,88324 0,72110 4,9500

3,5052 29 2,98366 0,55405 3,8000

1,1603 29 3,01023 0,55899 1,0000

-2,4759 29 2,84911 0,52907 -2,1500


4,5556 27 3,32934 0,64073 4,3500

3,1667 27 3,16526 0,60915 2,3500

1,5981 27 4,30032 0,82760 0,8500

-1,0593 27 4,71995 0,90835 -1,2500


4,1165 91 3,38351 0,35469 4,3500

2,8192 91 3,01466 0,31602 2,4500

0,5764 91 3,89573 0,40838 0,8000

-2,0676 91 3,52439 0,36946 -2,3000

Hedonik

Banane Hedonik Zitrone

Hedonik Lakritz

Hedonik Terpentin

Mann-Whitney-U

882,000

753,500

753,000

913,000

Wilcoxon-W

1512,000

1383,500

1383,000

1543,000

Z

-0,800

-1,848

-1,852

-0,547


0,424

0,065

0,064

0,585

73 Gruppe Hedonik

Knoblauch Hedonik Kaffee

Hedonik Apfel

Hedonik Gewürznelke


-2,4986 35 4,54677 0,76855 -2,5500

1,5586 35 3,90544 0,66014 2,6000

2,6157 35 2,34401 0,39621 3,1000

0,4529 35 3,78606 0,63996 0,7000


-2,7897 29 4,98359 0,92543 -4,0500

0,8603 29 4,53509 0,84214 1,7500

3,4345 29 3,09328 0,57441 3,6500

1,4103 29 3,32580 0,61759 1,6000


-2,7574 27 4,84305 0,93205 -2,9500

2,0537 27 3,74327 0,72039 1,7500

4,0815 27 3,71981 0,71588 4,5500

0,7056 27 3,92392 0,75516 1,3000


-2,6681 91 4,72556 0,49537 -2,9500

1,4830 91 4,05382 0,42496 1,8500

3,3115 91 3,06934 0,32175 3,6000

0,8330 91 3,67055 0,38478 1,0000

Hedonik

Knoblauch Hedonik Kaffee

Hedonik Apfel

Hedonik Nelke

Mann-Whitney-U

926,000

967,500

782,000

865,500

Wilcoxon-W

2522,000

2563,500

1412,000

1495,500

Z

-0,441

-0,102

-1,615

-0,934


0,660

0,919

0,106

0,350

74 Gruppe Hedonik

Ananas Hedonik Rose

Hedonik Anis

Hedonik Fisch


3,0843 35 3,65253 0,61739 3,5500

3,3700 35 3,02432 0,51120 3,5000

1,2543 35 3,10679 0,52514 1,1500

-4,5414 35 3,74530 0,63307 -5,2000


4,6552 29 2,83616 0,52666 5,4000

3,6517 29 3,84644 0,71427 5,0000

3,1655 29 2,66783 0,49540 3,2000

-5,2121 29 4,13750 0,76831 -5,6500


5,7556 27 2,69909 0,51944 5,8000

5,0259 27 3,53073 0,67949 5,3000

2,7815 27 4,46168 0,85865 4,0500

-2,5315 27 5,60096 1,07791 -3,8000


4,3775 91 3,30030 0,34597 4,9000

3,9511 91 3,48803 0,36564 4,2000

2,3165 91 3,51388 0,36835 1,8500

-4,1588 91 4,57128 0,47920 -5,2000

Hedonik

Ananas Hedonik Rose

Hedonik Anis

Hedonik Fisch

Mann-Whitney-U

643,000

801,500

714,000

966,500

Wilcoxon-W

1273,000

1431,500

1344,000

1596,500

Z

-2,749

-1,456

-2,170

-0,110


0,006

0,145

0,030

0,912

75

11 Danksagung

Mein Dank gilt an erster Stelle meinem Doktorvater Herrn Professor Dr. med. Thürauf

für die gute Betreuung, die praktischen Hilfen und die viele Geduld.

Gedankt sei auch Herrn Professor Dr. med. Kornhuber für die Möglichkeit der

Promotion an der Psychiatrischen Universitätsklinik Erlangen.

Vielen Dank an die Probanden dieser Studie für ihre Geduld und Ausdauer.

Gedankt sei meinen Eltern, ohne die das Medizinstudium nicht möglich gewesen wäre.

76

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Veränderungen im Geruchssinn von Morbus- Crohn-PatientenArbeit+M.+Crohn+Abgabe... · 6 Statistik und Ergebnisse 37 6.1 Ergebnisse der Schwellentestung 37 . 6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung