Nutr Clin Mdtabol 1999 ; 13 Suppl 1 : 31-4 © 1999 t~ditions scientifiques et mddicales Elsevier SAS. Tous droits r6servds Journ~e ~ducationnellc

Vers l'optimisation des substrats en nutrition parent~rale

Pie r r e D d c h e l o t t e

GBPDN,, facultO de m~decine-pharrnacie, 22, bd Gambetta, 76183 Rouen cedex, France

glutamine / lipides / micronutriments

New substrates in parenteral nutrition glutamine / lipids / micronutrients

Au cours des vingt derni6res anndes, les progrbs rapides de la nutrition parent6rale ont 6t6 rendus possibles par plusieurs 6tapes essentielles : - l 'optimisation des techniques d 'abord veineux et d'administration, permettant une s6curit6 accrue d'utilisation ; - les progr6s gal6niques et la simplification des tech- niques de fabrication ou de reconstitution des m61anges ternaires ; - une meilleure ddfinition des niveaux souhaitables d'apports caloriques et azotds, permettant de limiter la survenue de certaines complications carentielles ou de surcharge.

Parall61ement, les d6veloppements de la nutrition entdrale dans diverses indications am~nent ~ s~lec- tionner des patients de plus en plus complexes et lourds chez qui une nutrition parent6rale va rester n6cessaire. Le nouveau d6fi pour la nutrition paren- t6rale dans ces indications est donc, au sein de cha- que groupe de macro- ou micronutriments, de rechercher des b6n6fices additionnels pouvant ~tre apport6s par un profil de composition, de structu- ration ou de concentration sp6cifique, au-del~t du simple apport calorico-azot6.

OPTIMISATION DES APPORTS I~NERGI~TIQUES

Parmi les substrats glucidiques, le glucose reste encore indiscutablement te substrat de r6f6rence en termes d 'apport 6nerg6tique par voie veineuse. La mise au point, il y a maintenant plus de trente ans, des 6mulsions lipidiques fi base de triglycdrides cha~nes longues de soja (TCLS) a 6t6 un progr~s

d4cisif en nutrition parent4rale pour permettre l 'apport d'4nergie sous un faible volume et la prd- vention des carences en acides gras essentiels (acide linoldique et 0~-linol4nique). Toutefois, avec le recul, il est apparu qu 'un apport excessif de ces acides gras pouvait favoriser des ph4nomhnes de peroxydation membranaire et un certain degr4 d' immunoddpres- sion. Ce constat a conduit d 'une part /~ revoir ?~ la baisse la fraction de l 'apport 4nerg4tique total ~t apporter sous forme de lipides (30 ~ 40 % au lieu de 50 %), et, d 'autre part,/~ rechercher des alternatives en termes de type de lipides.

Triglyc~rides ~ chalnes moyennes

La raise au point d'6mulsions mixtes contenant un m61ange 6quimolaire de TCLS et de triglyc6rides cha~nes moyennes (TCM) a r6solu en partie le pro- bl6me de l'exc6s d'acides gras poly-insaturds appor- t6s sous forme de TCLS. Toutefois, le b6n6fice cin6tique th6orique, apport6 par une hydrolyse des TCM puis une oxydation des acides gras plus rapides (ils ne ndcessitent pas le transport mitochondrial m6di6 par la carnitine), est en partie contrebalanc6 par l 'augmentation de la d6pense 6nerg6tique induite par les TCM. Globalement, les bdndfices m6taboliques et cliniques des 6mulsions mixtes TCM/TCL par rapport aux TCLS restent donc controversds.

Lipides structures

Plus rdcemment est apparu le concept non plus d 'un m61ange 6quimolaire de TCL et de TCM dans une m~me 6mulsion, mais d 'un nouveau type de triglyc6-

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rides, dits structur6s (LS), c'est-g-dire contenant, grace ~ un artifice de synth6se, diffdrents types d'aci- des gras ~ chaine longue ou moyenne estdrifiant une m6me mol6cule de glyc6rol. L'objectif d'une telle approche est, comme dans le cas des mdlanges TCM/ TCL, d'assurer une meilleure utilisation m6taboli- que des TCL, surtout chez des patients ayant un ddfaut d'activit6 de la lipoprot6ine lipase, comme certains patients de rdanimation. Selon le site de liaisons entre acides gras et glycdrol, et le contr61e de ces liaisons au cours du processus de synth~se, les TG structur6s peuvent comporter un ou deux acides gras a chaine longue et deux ou un fi chaine moyenne.

Les 6tudes exp6rimentales ont mis en 6vidence un effet favorable des LS sur le m6tabolisme protdique dans diff6rents mod61es d'agression, et une moindre inhibition du syst6me r6ticuloendoth61ial. Sur le plan clinique, les LS sont bien tol6rds et plus rapidement hydrolysds que les TCLS [1] ; l'utilisation rapide des acides gras 5 chalne moyenne ainsi lib6r6s facilite l'6pargne prot6ique et cet effet pourrait 6tre m6di6 par le biais d'une cdtogenbsc accrue. Un certain degr6 de thermogen6se induite est observ6, comme pour les TCM isolds. Plusieurs 6tudes contr616es chez des patients op6r6s ou en rdanimation ont retrouv6 un effet supdrieur des LS sur le bilan azot6 par rapport h l'Intralipide ® ou ~ un mdlange phy- sique TCM/TCL [2, 3] ;dans d'autres 6tudes, les dif- fdrences n'dtaient pas statistiquement significatives.

l~mulsions lipidiques enrichies en acide ol6ique

De nombreuses 6tudes 6piddmiologiques et quel- ques 6tudes interventionnelles ont mis en 6vidence les bdndfices d'une alimentation de type m6diterra- n6en, comportant entre autres une consommation plus 61ev6e d'huile d'olive riche en acide gras mono- insatur6s en n-9 (acide ol6ique). Dans diff6rents modules exp6rimentaux, l'acide ol6ique permet de r6duire les ph6nom~nes de peroxydation lipidique, notamment en favorisant l'61ongation des acides gras vers des d6riv6s supdrieurs h t'acide arachidonique et ayant des propri6t6s pro-inflammatoires moins marqudes. Cet effet serait un des facteurs expliquant la protection cardiovasculaire observ6e en rapport avec la consommation d'huile d'olive, et pourrait aussi 6tre int6ressant lots du traitement par nutrition parent6rale d'un patient prdsentant un 6tat inflam- matoire secondaire ~ un 6tat d'agression mdtaboli- que (chirurgie, trauma, sepsis). Ce concept a 6t6 ~ la base du ddveloppement de la premiere 6mulsion lipidique enrichie en acide ol6ique (Clinoleic ®, labo- ratoires Baxter), qui semble 6galement moins immu- nosuppressive que les 6mulsions classiques h base de TCLS [4, 51.

l~mulsions lipidiques ~ base d'huile de poisson

De nombreuses 6tudes exp6rimentales viennent ~t l'appui des constatations 6pid6miologiques pour indiquer que les huiles de poisson ont un pouvoir immunomodulateur et anti-inflammatoire. Cet effet est li6 ~ la forte proportion d'acides gras poly-insa- tur6s en n-3 retrouv6s dans les huiles de poisson (acide eicosapentaenoique ou EPA, et docosahexae- noique ou DHA). En effet, le DHA, et plus encore I'EPA, ont la propridt6, apr6s incorporation dans les membranes cellulaires, de r6orienter l'action de la lipo-oxyg6nase sur l'acide arachidonique vers la pro- duction de leucotribnes de la s6rie LTB 5 et LTC 5, au d6triment de la production de ceux de la sdrie LTB 4 puissamment pro-inflammatoires. Cet effet anti- inflammatoire des huiles de poisson a 6t6 retrouv6 apr6s administration orale prolongde dans diffd- rentes pathologies inflammatoires chroniques telles que le psoriasis, la polyarthrite rhumatoide, la ma- ladie de Berger, les ent6rocolites inflammatoires, avec des rdsultats cliniques parfois proches de ceux des th6rapeutiques anti-inftammatoires classiques. L'administration d'EPA par voie orale continue faire l'objet d'une 6valuation prometteuse, en parti- cutier dans le domaine de la cachexie canc6reuse [6].

L'application de l'utilisation des huiles de poisson en nutrition parent6rale a 6t6 rendue possible par la mise au point de processus d'extraction et de purifi- cation adapt6s h laA0r6paration d'une 6mulsion fi 10 % (Omegaven 10 %% Fresenius). Apr6s administration intraveineuse, isol6e ou comme composant d'une nutrition parcnt6rale complbte comportant 6gale- ment l'administration de TCLS, I'EPA s'incorpore rapidement dans les membranes cellulaires et modifie le profil de production des leucotribnes, aussi bien chez des volontaires sains que chez des patients atteints d'ent6rocolites inflammatoires, de mucovisci- dose, de psoriasis ou en postopdratoire [7-10]. Des r6sultats cliniques favorables sur l'6volution de la maladie elle-m6me ont 6t6 rapport6s dans le cas du psoriasis mais l'int6r~t ctinique d'une 6mulsion h base d'huile de poisson chez des patients op6r6s ou en rda- nimation reste ~ pr6ciser. Enfin, l'utilisation de trigly- c6rides structurds dont la composante ~t chaine longue serait issue d'huile de poisson a 6t6 propos6e [11]. Sur le plan de la sdcurit6 clinique, il est important de noter que l'effet clairement ddmontr6 sur les fonctions pla- quettaires des acides gras n-3 [12] ne s'accompagne pas d'une incidence plus 61evde de complications h6morragiques dans les 6tudes cliniques.

l~mulsion lipidiqne fi 30 %

L'objectif de ce d6veloppement galdnique est essen- tiellement de pouvoir r6duire le volume perfus6 tout en m6nageant un apport calorique consdquent. Ce

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Nouveaux substrats en nutrition parent6rale Nutr Clin M6tabo11999 ; 13 Suppl 1 : 31-4

peut ~tre intdressant chez certains patients de r6ani- mation posant des probl6mes de restriction hydrique [13[, mais la nature des TCLS de l'Intralipid 30 %® est comparable ~ celle de l'6mulsion ~ 20 %.

Au total, on voit donc que le profil des 6mulsions lipidiques utilisables en nutrition parent6rale s'est rapidement diversifi6 au cours de la p6riode rdcente, avec comme souci d'obtenir une efficacit6 m6tabo- lique renforc6e tout en agissant, sur un plan de la qualit6 des lipides, sur le processus inflammatoire lui-m~me et en prdservant les capacit6s de ddfense de l'h6te. Les 6tudes actuellement disponibles sont encourageantes et appellent une documentation plus pouss6e des bdn6fices cliniques obtenus.

D'autres d6veloppements industriels en cours devraient aboutir prochainement 5 une approche que l'on pourrait qualifier de ~ syncr6tique ~ des dif- fdrents concepts d6velopp6s ci-dessus, sous forme d'6mulsions composites associant des lipides struc- turds, de l'huile de poisson et une fraction riche en acide oldique. I1 n'existe toutefois pour l'instant que des donndes pr61iminaires sugg6rant que l'utilisation de tels lipides pourrait s'accompagner d'une r6duc- tion de la durde de sdjour hospitalier [14].

On voit ainsi s'appliquer dans le domaine de la nutrition parent6rale des approches pragmatiques de compromis comparables fi celles d6velopp6es dans le domaine des huiles alimentaires de diff6rentes ori- gines associ6es dans un m6me conditionnement.

OPT1MISATION DES APPORTS AZOTI~S

6vidence une r6duction de la dur6e d'hospitalisation chez les patients op6r6s recevant une nutrition parentdrale postop6ratoire [16-19]. De m~me, au cours de la greffe de moeUe, la suppl6mentation en glutamine s'accompagne d'une r6duction de la dur6e d'hospitalisation [20, 21] et des complications infec- tieuses [20], et pourrait marne r6duire la mortalit6 pr6coce [22]. L'ensemble de ces 6tudes indiquent donc que la suppldmentation en glutamine de la nutrition parent6rale est sans doute bdndfique pour l'6volution clinique postop6ratoire et lors d'une greffe de moelle. Chez des patients de r6animation s6v~rement agressds, il a 6t6 rapport6 une r6duction de la mortalit6 globale [23], mais ce r6sultat ndces- site confirmation par d'autres 6tudes.

D'autres approches on 6t6 propos6es en termes d'apports azot6s, notamment en utilisant un profil de solution (Hyperamine ®, Braun) assurant un apport plus 61ev6 en certains acides amin6s pouvant avoir des effets favorables de type anabolisant, immuno- stimulant ou favorisant la cicatrisation (arginine, citrulline, aspartate, glutamate). L'6valuation des b6ndfices apport6s par ce type de solution reste toutefois actuellement limitde [24].

Par ailleurs, l'intdr~t th6rapeutique de maintenir des capacit6s de d6fenses antioxydantes est certainement majeur chez certains patients agressds pr6sentant une inflammation syst6mique s6v~re. Dans cette perspec- tive, l'6valuation de l'apport d'un ou plusieurs acides amin6s prdcurseurs de la synthbse du glutathion (glu- tamine/gtutamate, cyst6ine, glycine) ou de pr6curseurs synth6tiques de glutathion para~t justifide.

Tenant compte de l'importance pronostique de la ddnutrition prot6ique, l'optimisation des apports azot6s est un 616ment essentiel de la prise en charge nutritionnelle. Dans ce domaine, de trbs nombreux travaux cliniques ont soulign6 l'importance m6tabo- lique de la glutamine et mis en 6vidence les effets b6ndfiques d'une suppldmentation en cet acide amin6 dans diffdrents 6tats d'agression. L'dvaluation clinique de ce concept a fait appel aussi bien ~ des solutions contenant de la glutamine libre ajout6e extemporan6ment en raison de la stabilit6 limit6e de cet acide amin6, qu'fi l'utilisation de dipeptides. Ces derniers, (glycyl-glutamine et alanyl-glutamine) obtenus par synth6se, ont l'avantage d'atre tr~s solu- bles et stables lors des processus de st6rilisation, ce qui les rend appropri6s pour une utitisation clinique plus simple. Apr6s administration intraveineuse, ils sont rapidement hydrolysds et lib6rent de la gluta- mine libre sur une base 6quimolaire. Les 6tudes cliniques initiales ont mis en 6vidence une amdlio- ration du bilan azot6 dans diff6rents groupes de patients op6r6s [15]. Plus rdcemment, quatre 6tudes cliniques contr616es, en double aveugle, ont mis en

APPORTS EN MICRONUTRIMENTS

L'apport de vitamines et d'oligo616ments est tou- jours une part indispensable de toute nutrition parent6rale, surtout si elle est exclusive [25]. L'objec- tif initial de cet apport est d'abord de prdvenir la sur- venue de carences potentiellement fatales, comme dans certains cas de carence en vitamine B1. Mais, au-delS, diffdrents travaux exp6rimentaux ont sou- lign6 l'int6r~t d'optimiser certaines fonctions de ddfenses, en particulier immunitaires et antioxy- dantes, en apportant des doses pharmacologiques de certains oligo61dments, comme le zinc ou le sdl6- nium, et certaines vitamines, comme la vitamine E et la vitamine C. Ainsi, l'apport parent6ral d'un mdlange de zinc, cuivre et sdldnium chez des brfil6s s6v6res recevant par ailleurs une nutrition entdrale classique, a permis une r6duction significative des complications infectieuses pulmonaires [26]. Les 6tu- des de suppl6mentation pharmacologique en micro- nutriments au cours de la nutrition parent6rale compl6te restent toutefois 5 r6aliser.

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CONCLUSION

A l o r s q u e ses i n d i c a t i o n s se r 6 d u i s e n t e n h o m b r e m a i s c o n c e r n e n t d e s p a t i e n t s d o n t l ' 6 t a t e s t d e p l u s e n p l u s g r a v e , la n u t r i t i o n p a r e n t d r a l e c o n n a ~ t u n e n o u v e l l e 6 t a p e d e s o n d d v e l o p p e m e n t a v e c l ' e s s o r d e n o u v e l l e s a p p r o c h e s q u a l i t a t i v e s , t a n t d a n s le d o m a i n e d e s a p p o r t s l i p i d i q u e s q u e d a n s c e l u i d e s a c i d e s a m i n d s . A u - d e l g d e la s a t i s f a c t i o n d e s b e s o i n s c a l o r i c o - a z o t 6 s , l ' o b j e c t i f c o m m u n g ce s d i f f d r e n t e s a p p r o c h e s e s t d ' a p p o r t e r d e s s u b s t r a t s c a p a b l e s d e m o d u l e r c e r t a i n e s f o n c t i o n s o u c a p a c i t d s d e l ' o r g a - n i s m e e t d ' o p t i m i s e r ses c a p a c i t 6 s d e r d s i s t a n c e e t d e r 6 p o n s e m 6 t a b o l i q u e . I n f ine, la n u t r i t i o n a d e p lu s e n p l u s v o c a t i o n ~t i n t e r v e n i r d a n s le p r o c e s s u s p a t h o l o g i q u e l u i - m ~ m e , e n m o d u l a n t les p r o c e s s u s p h y s i o p a t h o l o g i q u e s m a j e u r s q u e s o n t l ' i n f l a m m a - t i o n e t le s t r e s s o x y d a n t . D a n s ces d o m a i n e s , les d d v e l o p p e m e n t s e n c o r e ~t v e n i r e n ce q u i c o n c e r n e les m i c r o n u t r i m e n t s c o n s t i t u e r o n t c e r t a i n e m e n t u n e n o u v e l l e 6 t a p e d e d d v e l o p p e m e n t f r u c t u e u s e .

REFERENCES

1 Sandstr6m R, Hyltander A, K6rner U, Lundholm K. Structu- red triglycerides to post-operative patients: a safety and tole- rance study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1993 ; 17 : 153-7.

2 Bellantone R, Bossola M, Carriero C, Malerba M, Nucera R Ratto C, et al. Structured versus long-chain triglycerides: a safety, tolerance and efficacy randomized study in colorectal sur- gical patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999 ; 23 : 123-7.

3 Kruimel JW, Naber AHJ, van der Vliet JA, Carneheim C, Katan MB, Jansen JBMJ. Parenteral administration of structu- red triglycerides improves nitrogen balance in postoperative patients [Abstract]. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997 ; 21 : $6.

4 Masini JR Fichelle A, Pescio M, Bereziat G, Desmonts JM, Lienhart A. Tol6ranee clinique et biologique et effets sur les parambtres lipidiques de ClinOleic ® compar6s h l'Intralipide ® chez des patients de r6animation chirurgicale. Nutr Clin Mdta- bol 1996 ; 10 : 21S-4S.

5 Antebi H, Zimmermann L, Bourcier C, Le Brun A, Giudi- celli A, Dutot G, et al. Peroxydation in vitro et effet de l'admi- nistration en nutrition parentdrale totale d'une 6mulsion lipi- dique g base d'huile d'olive sur la peroxydabilitd des lipoprot6ines de basse densitd chez l'enfant. Nutr Clin Mdta- bol 1996 ; 10 : 41S-43S.

6 Wigmore S J, Ross JA, Falconer JS, Plester CE, Tisdale M J, Carter DC, et al. The effect of polyunsaturated fatty acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic cancer. Nutrition 1996 ; 12 Suppl : $27-30.

7 Ikehata A, Hiwatashi N, Kinouchi Y, Yamazaki H, Kumagai Y, Ito K, et al. Effect of intravenously-infused eicosapentaenoic acid on the leucotriene generation in patients with active Crohn's disease. Am J Clin Nutr 1992 ; 56 : 938-42.

8 Morlion B J, Torwesten E, Lessire H, Sturm G, Peskar BM, Farst E et al. The effect of parenteral fish oil on leukocyte membrane fatty acid composition and leukotriene-syntheti- zing capacity in patients with postoperative trauma. Metabo- lism 1996 ; 45 : 1208-13.

9 Katz DR Manner T, Furst P, Askanazi J. The use of an intra- venous fish oil emulsion enriched with omega-3 fatty acids in patients with cystic fibrosis. Nutrition 1996 ; 12 : 334-9.

10 Mayser R Mrowietz U, Arenberger R Bartak R Buchvald J, Christophers E, et al. o)-3 fatty acid-based lipid infusion in patients with chronic plaque psoriasis: results of a double- blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998 ; 38 : 539-47.

11 Swenson ES, Selleck KM, Babayan VK, Blackburn JN, Bis- trian BR. Persistence of metabolic effects after long-term oral feeding of a structured triglyceride derived from medium- chain triglyceride and fish oil in burned and normal rats. Meta- bolism 1991 ; 40 : 484-490.

12 Roulet M, Frascarolo R Pilet M, Chapuis G. Effects of intra- venously infused fish oil on platelet fatty acid phospholipid composition and on platelet function in post-operative trauma. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1997 ; 21 : 296-301.

13 Kalfarentzos F, Kokkinis K, Leukaditi K, Maroulis J, Onou- friou A, Alexopoulos K. Comparison between two fat emul- sions: Intralipid 30 cent vs Intralipid 10 cent in critically ill patients. Clin Nutr 1998 ; 17 : 31-4.

14 Schulzki C, Mertes N, Wenn A, Goeters C, Grimm H, Schlot- zer E, et al. Effects of a new type of lipid emulsion based on soybean oil, MCT, olive oil and fish oil (SMOF) in surgical patients [Abstract]. Clin Nutr 1999 ; 18 : $7.

15 Sohba W. Nutritional support. N Engl J Med 1997; 336: 41-8.

16 Morlion B J, Stehle R Wachtler R Siedhoff HR K611er M, K6nig W, et al. Total parenteral nutrition with glutamine dipeptide after major abdominal surgery. Ann Surg 1998 ; 227 : 302-8.

17 Powell-Tuck J, Jamieson CR Bettany GEA, Obeid O, Fawcett HV, Archer C, et al. A double-blind, randomised, controlled trial of glutamine supplementation in parenteral nutrition. Gut 1999 ; 45 : 82-8.

18 Ftirst E (principal investigator representing l l centres from Belgium, Germany, France and Spain). Effects of a supple- mental parenteral L-alanyl-L-glutamine (Ala-Gln) following elective operation - a European multicentre study [Abstract]. Clin Nutr 1999 ; 18 : 16s.

19 Jiang ZM, Cao JD, Zhu XG, Zhao WX, Ma EL, Wang XR, Zhu MW, et al. The impact of alanyl-glutamine on clinical safety, nitrogen balance, intestinal permeability, and clinical outcome in postoperative patients: a randomized, double- blind, controlled study in 120 patients. JPEN J Parenter Ente- ral Nutr 1999 ; 23 : $62-6.

20 Ziegler TR, Young LS, Benfell K, Scheltinga M, Hortos K, Bye R, et al. Clinical and metabolic efficacy of glutamine-sup- plemented parenteral nutrition after bone marrow transplan- tation. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 821-8.

21 Schloerb PR, Amare M. Total parenteral nutrition with gluta- mine in bone marrow transplantation and other clinical appli- cations (a randomized, double-blind study). JPEN J Parenter Enteral Nutr 1993 ; 17 : 407-13.

22 Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999 ; 23 : 117-22.

23 Griffiths RD, Jones C, Palmer TE. Six-month outcome of cri- tically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997 ; 13 : 375-6.

24 Bdrard MR Zazzo JF, Condat R Vasson MR Cynober L. Parenteral nutrition enriched with glutamine homologues and derivatives increases plasma glutamine concentrations in sur- gical patients [Abstract]. Clin Nutr 1997 ; 16 Suppl 2 : 47.

25 D6chelotte RAppor t s en 61ectrolyte, vitamines et oligo61d- merits. In : Cosnes J, Leverve X, Erny R Hasselmann M, dd. Traitd de nutrition artificielle de l'adulte. Paris: Mariette Gudna ; 1998. p. 545-58.

26 Berger MM, Spertini F, Shenkin A, Wardle C, Wiesner L, Schindler C, Chiolero RL. Trace element supplementation modulates pulmonary infection rates after major burns: a dou- ble-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 1998 ; 68 : 365-71.

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