Vícha - Syntéza Léčivých Látek Na Bázi Adamantanu (2005)

PRODOVDECK FAKULTA MASARYKOVY UNIVERSITY V BRN KATEDRA ORGANICK CHEMIE

DISERTAN PRCE

SYNTZA LIVCH LTEK NA BZI ADAMANTANU

Robert Vcha

Brno 2005

2

Vnovno Antonnovi Tlskmu, kter mne od dtstv provzel polem prodovdy. Rd bych zde podkoval pedevm svmu koliteli profesoru Milanu Potkovi za pomocnou ruku a podporu vdy, kdy bylo teba. Dle chci podkovat Martin Rozsypalov za spoluprci na nkterch kapitolch vzkumu. Nemal dk pak rovn pat vem pracovnkm a studentm katedry organick chemie a dalm pracovnkm fakulty, se ktermi jsem ml tu est spolupracovat. Dky Pete za peten rukopisu a za podntn pipomnky. Dky Honzo a Marku za RTG. Dky Radovane za GCMS. Dky Jitko, Dorotko a Ivnku.

3

OBSAH

SEZNAM POUITCH ZKRATEK .......................................................................5 ABSTRAKT......................................................................................................8

I. VOD ...........................................................................................................12 II. TEORETICK ST........................................................................................13

2.1. Koment k reerm.........................................................................13 2.2. Strun historick pehled vvoje chemie adamantanu....................14 2.3. Vyuit derivt adamantanu v chemii liv.....................................15 2.4. Zdroje ltek s adamantanovm skeletem..........................................17

2.4.1. Ropa ..............................................................................................17 2.4.2. Klasick syntetick postupy ..........................................................21 2.4.3. Pesmyky.......................................................................................23 2.4.4. Souasn iv proda....................................................................23 2.4.5. Shrnut ...........................................................................................25

2.5. Vyuit organokov v syntze keton...............................................26 2.5.1. vod..............................................................................................26 2.5.2. Sloueniny zinku...........................................................................26 2.5.3. Sloueniny mdi............................................................................28 2.5.4. Sloueniny manganu .....................................................................33 2.5.5. Sloueniny hlinku ........................................................................35 2.5.6. Sloueniny eleza..........................................................................36 2.5.7. Speciln postupy ..........................................................................37

2.6. Vyuit modifikovanch acylchlorid pro syntzu keton reakc s Grignardovmi inidly ........................................................39

2.7. Syntza 1-adamantyl(alkyl/aryl)keton ............................................42 2.7.1. Vchoz ltka adamantan ..............................................................42 2.7.2. Vchoz ltka 1-halogenadamantan ..............................................43 2.7.3. Vchoz ltka adamantan-1-karboxylov kyselina........................44 2.7.4. Vchoz ltka adamantan-1-karbonylchlorid ................................45 2.7.5. Ostatn ...........................................................................................47

III. EXPERIMENTLN ST................................................................................48 3.1. Pstrojov vybaven a popis instrumentlnch metod ......................48 3.2. Pprava vchozch ltek...................................................................49

3.2.1. Halogenidy kov ...........................................................................49 3.2.2. Chloridy kyselin ............................................................................49 3.2.3. Grignardova inidla.......................................................................49 3.2.4. 1-Adamantyl-methansulfont........................................................49 3.2.5. Ostatn vchoz ltky.....................................................................50

3.3. Pprava standard ............................................................................50 3.3.1. Alkyl-adamantan-1-karboxylty ...................................................50 3.3.2. 1-Adamantylalkanoly ....................................................................52

4

3.4. Syntza keton..................................................................................54 3.5. LeuckardovaWallachova reduktivn aminace .................................57 3.6. Acylativn rozklady rozpoutdel adamantan-1-karbonylchloridem 57 3.7. Reakce adamantan-1-karbonylchloridu s Grignardovmi inidly ....59 3.8. Optimalizace syntzy 1-adamantyl(alkyl)keton..............................62

3.8.1. Vliv sloen katalyztoru a doby pidvn Grignardova inidla ..62 3.8.2. Vliv sloen rozpoutdla na reakci adamantan-1-karbonylchloridu

s methylmagnesiumjodidem..........................................................63 3.8.3. Vliv hydrolyzanho inidla na sloen produktu reakce

adamantan-1-karbonylchloridu s methylmagnesiumjodidem........63 3.9. Kalorimetrick stanoven uvolnnho tepla pi reakci

adamantan-1-karbonylchloridu s ethylmagnesiumbromidem...........65 3.10. Pokusy o ppravu adamantylkovovch inidel ................................66 3.11. Reakce 1-adamantyl-methansulfontu s nukleofily ..........................70 3.12. Vyuit meziprodukt stvajcho vrobnho postupu

1-adamantyl(methyl)ketonu..............................................................74 3.12.1. Reakce diethyl-malontu s adamantan-1-karbonylchloridem....74 3.12.2. Reakce diethyl-2-(1-adamantylkarbonyl)malontu

s ethylbromidem .......................................................................75 3.13. Spektrln data neistot.....................................................................76

IV. VSLEDKY A DISKUSE..................................................................................77

4.1. Pprava organokov z 1-chloradamantanu ......................................77 4.1.1. Reakce 1-chloradamantanu s rznmi kovy v ptomnosti AlCl3 .78 4.1.2. Modifikace klasick ppravy Grignardova inidla .......................79

4.2. Nukleofiln substituce .......................................................................81 4.3. Modifikace stvajcho postupu syntzy 1-adamantyl(methyl)ketonu

vychzejcho z diethylmalontu......................................................88 4.3.1. Vyuit alkylace meziprodukt souasn syntzy .........................88 4.3.2. Reakce ethyl-2-alkylmalont.......................................................90

4.4. Reakce adamantan-1-karbonyl chloridu s transmetalovanmi Grignardovmi inidly......................................................................92

4.4.1. Vliv sloen katalyztoru a doby pidvn Grignardova inidla ..92 4.4.2. Diskuse reaknho mechanismu ....................................................99 4.4.3. Studium vedlejch produkt.......................................................102

4.2. Biologick aktivita..........................................................................111

V. ZVR........................................................................................................112 VI. PLOHY.....................................................................................................113 VII. SEZNAM POUIT LITERATURY...................................................................123

SEZNAM POUVANCH ZKRATEK

5

SEZNAM POUVANCH ZKRATEK:

Zkratka slo Nzev Struktura

Me methyl Et ethyl Bu butyl Ph fenyl

Ad 1-adamantyl

a adamantan-1-karbonylchlorid

1 b 3,5-dimethyladamantan-1-karbonylchlorid

R Cl

O1a R=Ad1b R=3,5-dimethyladamantan-1-yl

2 a-f, h, i alkyl/arylmagnesiumhalogenid* RMg

XX=Cl, Br, I

3 1-adamantyl-methansulfont Ad O SCH3

O

O

4 a-f alkyl/aryl-adamantan-1-karboxylt* Ad O

R

O 5 1-adamantylmethanol Ad OH

6 b-d 1-(1-adamantyl)alkan-1-ol* OH

RAd

7a 2-(1-adamantyl)propan-2-ol Ad

OH

CH3CH3

7b 3-(1-adamantyl)pentan-3-ol OH

CH3

CH3Ad

7e 2-(1-adamantyl)-1,3-difenylpropan-3-ol OH

AdPh

Ph

7f 1-adamantyldifenylmethanol OH

AdPh

Ph

8 a-f, h, i 1-adamantyl(alkyl/aryl)keton* Ad R

O

8 g, j-m alkyl/aryl(alkyl/aryl)keton* R1 R

O

9 1-(3,5-dimethyl-1-adamantyl)propan-1-amin

CH3

CH3NH2

CH3


6

10 4-chlorbutyl-adamantan-1-karboxylt Ad O Cl

O

4

11 4-(4-chlorbutoxy)butyl-adamantan-1-karboxylt Ad O O

O

Cl4 4

12 2-[(1-adamantylkarbonyl)oxy]ethyl-adamantan- -1-karboxylt Ad O

O

2

13a 2-(1-adamantyl)prop-2-yl-adamantan-1- -karboxylt AdAd O

CH3O

CH3

14b 1-(1-adamantyl)prop-1-yl-adamantan-1- -karboxylt

AdAd O

OCH3

15 1-adamantyl-adamantan-1-karboxylt AdAd O

O

16 a,b,e 1,3-di(1-adamantyl)-3-alkyl/arylpropan-1,3-dion* Ad Ad

OO

R 2

17 3-Benzyl-3-(1-adamantyl)-3,4-dihydro-1H- -isochromen-1-on O

AdPh

O 18 a,b 1-alkoxyadamantan* Ad O

R

19 N-(1-adamantyl)acetamid AdNH

CH3

O

20 diethyl-2-(1-adamantylkarbonyl)malont Ad

O

O

O

CH3

CH3

O

O

21 ethyl-3-(1-adamantyl)-3-oxopropiont Ad O

O O

CH3

22 1-chloradamantan 23 adamantan-1-ol 24 adamantan-1-karbonitril

25 a,b diethyl-2-(1-adamantylkarbonyl)-2-alkylmalont* Ad

O

O

O

O

CH3

CH3R

O

27 anhydrid adamantan-1-karboxylov kyseliny Ad O Ad

OO

28a 2-(1-adamantyl)-2-chlorpropan Ad

Cl

CH3CH3


7

29a 2-(1-adamantyl)propen Ad CH3

CH2

30 adamantan-1-karbaldehyd Ad H

O

31 2-(2-chlorethoxy)ethyl-adamantan-1-karboxylt Ad O O

O

Cl2 2

33 ethyl-3-(1-adamantyl)-2-(1-adamantylkarbonyl)-3-oxopropanot Ad Ad

OO

O CH3O

34 1,3-di(1-adamantyl)but-2-en-1-on Ad Ad

O CH3

boc terc-butoxykarbonyl

DCHA dicyklohexylamin DMF dimethylformamid

DMSO dimethylsulfoxid exp. experiment Mes mesylt MSA methansulfonov kyselina pyr pyridin

RVO rotan vakuov odparka THF tetrahydrofuran TLC tenkovrstv chromatografie TMS tetramethylsilan

Ts tosylt ZRK zsobn roztok katalyztoru

* substituenty pro pslun sloueniny

ltka R R1 R2 2, 4, 7, 8, 18, 25 a methyl

2, 4, 6, 7, 8, 18, 25 b ethyl 2, 4, 6, 8 c propyl 2, 4, 6, 8 d iso-propyl 2, 4, 7, 8 e benzyl 2, 4, 7, 8 f fenyl

8 g ethyl 3,5-dimethyladamantan-1-yl 2, 8 h 4-methylfenyl 2, 8 i 2-methylfenyl

8 j fenyl methyl 8 k fenyl fenyl 8 l ethyl ethyl 8 m methyl terc-butyl

16 a H 16 b methyl 16 e fenyl

ABSTRAKT

8

ABSTRAKT U jednoduchch amin obsahujcch v molekule adamantanov skelet objevil ji v roce

1964 Davies virostatick inky. Toto psoben je nejsilnj u 1-(1-adamantyl)alkyl-1-amin (napklad do klinick praxe zaveden Rimantadin je 1-(1-adamantyl)ethyl-1-amin). Charakter alkylu m vznamn vliv na biologickou aktivitu, piem m del etzec, tm innj ltka. Tyto aminy se pipravuj v laboratornm i prmyslovm mtku LeuckardovouWallachovou reduktivn aminac pslunch keton. Neexistuje vak vhodn univerzln metoda pro syntzu odpovdajcch keton v prmyslovm mtku. Stvajc syntetick postup aplikovan ve vrob umouje ppravu pouze 1-adamantyl(methyl)ketonu. Ve sv disertan prci jsem se zamil na prozkoumn nkolika monch cest i strategi, kter by mly splovat technologick, ekologick i ekonomick poadavky.

Pouit 1-chloradamantanu pro pmou ppravu keton by vznamnm zpsobem zkrtilo vrobn postup a proto jsem se zamil na monosti ppravy pslunch organokovovch slouenin a jejich nsledn vyuit. Klasick Grignardova inidla se nm vak nepodailo pipravit akoliv jsme zkoueli rzn metody aktivace jak hoku tak 1-chloradamantanu. Dlho spchu jsme doshli pi zmn hoku za RaNi, podailo se nm vyvolat nukleofiln substituci a pevst vchoz ltku na adamantan-1-ol, le pprava poadovanch keton se nezdaila.

Podstatn reaktivnj 1-adamantyl-mesylt jsme se pokoueli pevst nukleofilnmi substitucemi kyanidy na adamantan-1-karbonitril nebo karbanionty odvozenmi od nitroalkan na pslun 1-adamantylnitroalkany. V ppad prvnm se nm nepodailo doshnout lepch vsledk n 2 % a pprava nitroalkan se nezdaila vbec. Pitom jsme vak zaznamenali silnou nchylnost k reakcm s nukleofilnmi rozpoutdly a reakc s acetonitrilem se nm podailo pipravit N-(1-adamantyl)acetamid.

Dle jsme se pokoueli vyut meziprodukt stvaj syntzy, kter se nm podailo sice izolovat a charakterizovat, nicmn pi dal alkylaci a ji diethyl-2-(1-adamantylkarbonyl)malont nebo ethyl-3-(1-adamantyl)-3-oxopropanot podlhaly za reaknch podmnek rychle rozkladu a na 1-adamantyl(methyl)keton, jeho ptomnost by znehodnocovala produkt. Pi pokusech s 2-alkylmalonty jsme doshli uspokojivch vtk 1-adamantyl(ethyl)ketonu, analogick postup vak selhal pi pokusu pipravit 1-adamantyl(propyl)keton.

Nejlepch vsledk bylo dosaeno reakc adamantan-1-karbonyl chloridu s Grignardovmi inidly za ptomnosti katalytickho mnostv halogenid kov. Byly prozkoumny rzn kombinace slouenin jednomocn mdi s Lewisovmi kyselinami (ZnCl2, MnCl2, AlCl3) a sledovn vliv rychlosti pidvn Grignardova inidla do reakn smsi na vtek ketonu i na mnostv vedlejch produkt. Vsledkem tchto studi je nov, vhodn, obecn metoda ppravy poadovanch keton. Zskan vsledky ns pak pimly k pehodnocen pohledu na roli Lewisovch kyselin pi uvedench reakcch a k novmu nvrhu mechanismu. Vzhledem k vhodnosti nov metody byly, s ohledem na ppadn vyuit pro syntzu prekurzor farmaceuticky zajmavch ltek, detailn prozkoumny mon vedlej a bon reakce se snahou izolovat a identifikovat ppadn vedlej produkty. Vsledkem pak byla pprava ady novch zajmavch slouenin adamantanu, kter byly rovn testovny na biologickou aktivitu.

ABSTRACT

8

ABSTRACT In 1964, Davies described the simple amines containing the adamantane moiety as

efficient antiviroics. Among these, the 1-(1-adamantyl)alkylamines seems to be the most powerful. The alkyl origin affects the biological activity significantly (the longer alkyl the most efficient drug). These amines are available by the LeuckardWallach reductive amination of corresponding ketones in both laboratory and industrial scale. However, the useful method for appropriate ketone synthesis has not been developed in industrial scale so far. Recent synthetic procedure allows only the 1-adamantyl methyl ketone preparation. Thus, I have focused in my PhD Thesis on examination of several alternative methods or strategies that should not be restricted so much and should fulfil technological, ecological and economical requirements.

Using 1-chloroadamantane for direct ketone synthesis could shorten production procedure significantly so we tried to prepare corresponding organometallics. Common Grignard reagent preparation was not successful although we tested several methods for activation of magnesium as well as 1-chloroadamantane. Partial achievement was reached replacing magnesium with RaNi when nucleophilic substitution of chlorine occurred and adamantan-1-ol was obtained. Unfortunately, preparation of required ketones failed.

1-Adamantyl mesylate is much more reactive, so we tried to transform it to adamantane-1-carbonitrile or 1-adamantylnitroalkanes by reaction with cyanides and nitrocarboanions, respectively. In the first case we obtained only unsatisfactory low yield (about 2 %) and experiments with nitrocarboanions failed completely. Nevertheless, we noted strong sensitivity to solvolysis by nucleophilic solvents and thus we obtained even N-(1-adamantyl)acetamide as a product of reaction 1-adamantyl mesylate with acetonitrile.

Furthermore, we examined utilization of supposed intermediates from recent preparative procedure. We succeeded with their isolation and identification but we found both diethyl 2-(1-adamantylcarbonyl)malonate and ethyl 3-(1-adamantyl)-3-oxopropanoate very unstable. Both of them decomposed rapidly during alkylation experiments to yield 1-adamantyl methyl ketone, which devalue the product quality. Synthesis starting from 2-alkylmalonates produced satisfactory yield of 1-adamantyl ethyl ketone but the same procedure failed in the case of 1-adamantyl propyl ketone preparation.

The best results were achieved using adamantane-1-carbonyl chloride treatment with Grignard reagents in the presence of catalytic amount of suitable metal halides. Several combinations of copper(I) compounds with Lewis acids (ZnCl2, MnCl2, AlCl3) and influence of Grignard reagent addition rate on yield of required ketone as well as purity of crude products were examined. This study led to development of a new efficient method for ketone synthesis. This enabled us a new formulation of the Lewis acid role in the reaction and proposal a new reaction mechanism. Because this new method fulfils our requirements and is potentially applicable in a large scale we examined possible side reaction pathways and described many side products. The new prepared compounds were tested for their biological activity.

ABSTRAIT

8

ABSTRAIT Les effets virulicides des amines simples dont la molcule contient un groupe adamantyle ont t

dcouverts par Davis dj en 1964. Parmi eux, les 1-(1-adamantyle)alkyle-1-amines manifestent ces effets le plus fortement (par ex. Rimantadin mis en pratique clinique est le 1-(1-adamantyle)thyle-1-amine). Le caractre dalcyle exerce une influence importante sur lactivit biologique : plus la chane est longue, plus la substance est efficace. Ces amines sont prpars, et lchelle laboratoire et lchelle industrielle, par lamination rductive de Leuckard-Wallach des ctones correspondantes. Mais une mthode universelle convenable la synthse des ctones correspondantes lchelle industrielle nexiste pas. Le procd synthtique contemporain appliqu dans la production de lentreprise Pliva-Lachema ne permet que la prparation du 1-adamantyle mthyle ctone. Dans ma thse de doctorat, je me suis orient vers lexamen de plusieurs voies ou stratgies possibles qui devraient satisfaire aux revendications technologiques, cologiques et conomiques donnes.

Lutilisation du 1-chloroadamantane pour la prparation directe des ctones diminuerait, dune faon importante, la dure du procd de fabrication, et cest pourquoi nous nous sommes orients vers diffrentes modes possibles de prparation des composs organomtalliques correspondants et leur exploitation suivante. Nos essais de prparer les ractifs de Grignard ont chou, bien que nous ayons tent plusieurs modes dactivation du magnsium aussi bien que du 1-chloroadamantane. Nous avons remport un succs partiel en substituant Ni-Ra au magnsium, nous avons russi provoquer une substitution nuclophile et transformer la substance initiale ladamantane-1-ol, mais la prparation des ctones demandes na pas ruissi.

Nous avons tent de transformer le 1-adamantyle-msylate qui est beaucoup plus ractif, en adamantane-1-carbonitrile laide des ractions de substitution avec les cyanides, ou en 1-adamantyle nitroalcanes laide des derivs de nitroalcanes. Dans le premier cas, nous navons pas atteint un meilleur rendement que 2% et, dans le seconde cas, la prparation des nitroalcanes na pas russi du tout. Mais nous avons enrgistr une forte tendence ragir avec les solvants nuclophiles et nous avons russi prparer le N-(1-adamantyle)acetamide par la raction avec lacetonitrile.

Aprs, nous avons tent dutiliser les produits intermdiaires de la synthse contemporaine du 1-adamantyle mthyle ctone. Nous avons russi les isoler et les caractriser, nanmoins, pendant lalcylation suivante, et le dithyle 2-(1-adamantylecarbonyle)malonate et lthyle 3-(1-adamantyle)oxopropanoate ont subi vite la dcomposition sous les conditions ractives jusquau 1-adamantyle mthyle ctone, dont la prsence dprcierait le produit. Nous avons atteint les rendements satisfaisants en 1-adamantyle thyle ctone en exprimentant avec les 2-alkyle malonates. Mais le procd analogique a chou pour la prparation du 1-adamantyle propyle ctone.

Les meilleurs rsultats ont t atteints par la raction de ladamantane-1-carbonyle chlorure avec les ractifs de Grignard la prsence de la quantit catalytique des halodes. Nous avons examin de diffrents combinaisons des composs du cuivre monovalent et des acides de Lewis (ZnCl2, MnCl2, AlCl3) et nous avons suivi linfluence de la vitesse de laddition du ractif de Grignard dans le mlange ractif sur le rendement en ctone et sur la quantit des produits secondaires. Cette tude aboutit une nouvelle mthode avantageuse de la synthse des ctones demandes. Les rsultats obtenus nous ont pousss revaloriser notre faon de voir le rle des acides de Lewis pendant les ractions cites ci-dessus et aussi une nouvelle proposition du mcanisme. En considrant le caractre avantageux de cette nouvelle mthode et en gard son utilisation ventuelle pour la synthse des prcurseurs des substances intressantes du point de vue pharmaceutique, nous avons examin en dtail des ractions secondaires dans lintention disoler et identifier les produits secondaires ventuels. Ces efforts ont abouti la prparation de nombreux nouveaux composs intressants dadamantane, qui ont t, eux aussi, tests du point de vue de leur activit biologique.

ABSTRAKT

8

ABSTRAKT Bei der einfachen Amine, die in der Molekul das Adamantan-Skelett enthalten, entdeckte schon

ins Jahr 1964 Davies die virostatischen Wirkungen. Diese Wirkungen sind am strkesten bei dem 1-(1-Adamantyl)alkyl-1-amine (zum Beispiel in die klinische Praxis eingef. Rimantadin ist 1-(1- Adamantyl)ethyl-1-amin). Der Charakter des Alkyls hat den bedeutenden Einfluss auf die biologische Aktivitt, wobei je lnger die Kette ist, desto wirksamer ist die Substanz. Diese Amine bereiten sich in der Labor und auch in dem Industriemastab LuckardWallach Reduktionsaminierung der entsprechenden Ketone. Bisher existiert aber nicht adquate, universale Metode fr die Synthese entsprechender Ketone im Industriellmastab. Bestehende syntetische Methode, angewandte in der Produktion, ermglicht die Vorbereitung nur 1-Adamantyl(methyl)ketone. In meiner Dissertation orientierte ich mich auf die Durchforschung mehr mglicher Wege oder Strategien, die gegebende technologische, ekologische und ekonomische Anforderungen erfllen sollten.

Die Anwendung 1-Chloradamantan fr die direkte Vorbereitung der Ketone knnte mit der bedeutenden Art den Produktionsverfahren verkrzen und deshalb habe ich mich auf die Mglichkeiten der Vorbereitung jeweiliger metallorganischer Verbindungen und ihre anschlieende Benutzung gezielt. Die klassischen Grignard-Verbindungen ist uns nicht vorbereiten gelungen, ob wir verschiedene Methoden der Aktivation sowohl des Magnesiums als auch 1-Chloradamantan geprft haben. Der Teilerfolg haben wir beim Ersatz des Magnesiums mit Raney-Nickel erreicht. Es ist uns kernsuchende Substitution auslsen gelungen und den Ausgangsprodukt auf Adamantan-1-ol bertragen, aber die Vorbereitung geforderter Ketone missgelungen ist.

Wesentlich reaktiver 1-Adamantyl mesylat versuchten wir mittels kernsuchender Substitutionen mit den Zyaniden auf Adamantan-1-carbonitril oder mittels der Carbanione die von den Nitroalkanen abgeleitet waren, auf angehrige 1-Adamantylnitroalkane berfhren. Im ersten Fall ist es uns nicht bessere Ergebnisse als 2% erreichen gelungen und die Prparation der Nitroalkane missgelungen ist. Dabei stellten wir die starke Neigung zu den Reaktionen mit den kernsuchenden Lsern fest und mittels der Reaktion mit Acetonitril haben wir N-(1-Adamantyl)acetamid vorbereitet.

Weiter versuchten wir die Zwischenprodukte bestehender Synthese ausnutzen, die uns isolieren und charakterisieren gelungen ist, dennoch bei weiterer Alkylierung entweder schon Diethyl 2-(1-adamantylkarbonyl)malonat oder Ethyl 3-(1-adamantyl)oxopropanoat zersetzten sich bei den Reaktionsbedingungen auf 1-Adamantyl methyl ketone, dessen Anwesenheit knnte das Produkt entwerten. Bei den Experimenten mit 2- Alkylmalonate haben wir befriedigende Ertrge 1-Adamantyl ethyl ketone erreicht, aber der analogische Vorgang bei dem Versuch 1-Adamantyl propyl keton vorbereiten hat versagt.

Die beste Ergebnisse gab die Reaktion Adamantan-1-carbonylchlorid mit den Grignard-Mitteln in der Anwesenheit der katalytischen Menge des Metallhalogenides. Es waren die verschiedenen Kombinationen der Verbindungen des einwertigen Kupfers mit den LewisSuren (ZnCl2, MnCl2, AlCl3) durchgeforscht und das Resultat dieser Studien ist die neue, universale Metode der Vorbereitung der geforderten Ketone. Die gewonnenen Ergebnisse hat uns zur Umwertung des Anblick auf die Rolle der LewisSuren bei den angefuhrten Reaktionen gezwungen. Im Bezug auf die Vorteilhaftigkeit der neuen Methode waren im Hinblick auf die eventuelle Ausnutzung fr die Synthese des Precursors pharmazeutisch interessanter Substanzen detailliert mgliche Neben- und Seiten- Reaktionen geprft mit der Bemhung die ewentuellen Nebenprodukte isolieren und identifizieren. Das Ergebnis dann war die Vorbereitung der Serie der neuen, interessanten Verbindungen des Adamantans, die auch auf biologische Aktivitt getestet waren.

VOD

9

I. VOD V rmci disertan prce jsem se zabval syntzou derivt adamantanu, kter vykazuj

pozitivn biologick inky. Mezi tmito ltkami vynikaj svm virostatickm psobenm jednoduch 1-adamantylalkylaminy. V souasn dob je v podniku Pliva Lachema a.s. zavedena vroba 1-(1-adamantyl)ethylaminu. Adamantan zskan pesmykem tetrahydrodicyklopentadienu je chlorovn v poloze 1, reakc s kyselinou mraven v prosted kyseliny srov peveden na adamantan-1-karboxylovou kyselinu, reakc s thionylchloridem je zskn adamantan-1-karbonylchlorid, kter reakc s Grignardovm inidlem odvozenm od diethyl-malontu poskytuje po hydrolze a dekarboxylaci 1-adamantyl(methyl)keton, jen je v poslednm stupni peveden reduktivn aminac na poadovan aminoderivt. Je zejm, e tmto postupem nelze pipravit jin derivty s delmi alkylovmi etzci v dsledku omezen pedposlednho kroku. Mm kolem bylo prozkoumat rzn modifikace a alternativy stvajcho procesu s clem nalzt universln technologicky, ekonomicky i ekologicky pijatelnou metodu umoujc ppravu ir palety poadovanch aminoderivt. Zabval jsem se alternativnm rozpojenm syntonu adamantanu a karbonylu, zejmna monost ppravy organokovovch inidel z 1-chloradamantanu a dle nukleofiln substituc 1-adamantyl-methansulfontu psobenm kyanidovch aniont i karbaniont odvozench od nitroalkan. Rovn jsem prozkoumal monost vyut alkylovanch diethyl-malont i alkylaci intermedit vznikajcch ve stvajcm postupu. Posledn a nejspnj zkouman alternativa spov v reakci adamantan-1-karbonylchloridu s Grignardovmi inidly za ptomnosti katalytickch mnostv chlorid kov.

V teoretick sti se tedy zamuji na pokud mono vyerpvajc pehled reakc chlorid kyselin s rozlinmi organokovy vedouc k pslunm ketonm, strun se zmnm i o reakcch jinch derivt karboxylovch kyselin. Druhou oblast teoretick sti pedstavuje vet metod ppravy 1-adamantyl(alkyl/aryl)keton a v neposledn ad se zmnm o vskytu a dostupnosti ltek s adamantanovm skeletem z obecnho hlu pohledu.

Tento vzkum byl propojen s aktivitami Vzkumnho stavu PlivyLachemy a.s. v Brn v rmci grantovho projektu MPO R PZ-CH/25, a ppadn pozitivn vsledky by mly smovat k patentovn.

Prce je lenna na tyi sti, kad st pak ppadn na kapitoly i podkapitoly.

Obrzky jsou slovny vzestupn, zvl v kad sti prce, schmata a tabulky pak v kad kapitole.

TEORETICK ST KOMENT K REERM

10

II. TEORETICK ST 2.1. Koment k reerm Zde zpracovan a prezentovan literrn reere byly provedeny pomoc nstroje Sci

Finder v databzi Chemical Abstracts (CAPLUS, MEDLINE). Reere zahrnujc vyuit organokov v syntze keton byla provedena dne 11. 6.

2001 a doplnna 20. 2. 2004. Vzhledem k elu bylo zadno asov omezen na obdob od roku 1985 do souasnosti, byly vak doplnny nkter vznamn star odkazy. Zadn dotazu mlo nsledujc podobu: Reagent libovoln substituovan acylchlorid, produkt odpovdajc alkyl keton, libovolnou roli v reakci hraje skupina libovoln substituovanch atom Mn, Fe, Cu a Zn. Pvodn tato skupina atom obsahovala i hlink, ale produktem vyhledvn bylo obrovsk mnostv elektrofilnch acylac na aromatickch substrtech katalyzovanch AlCl3, kter prakticky znemoovalo zpracovn vsledk. Z tohoto dvodu nebyl hlink do zadn reere nakonec zahrnut a uvdn daje byly zskny dodaten. Dle byla v zadn zamezena modifikace a substituce karbonylov skupiny. Pi zpracovn reere byly rovn vyputny karbonylan reakce vychzejc z oxidu uhelnatho.

Reere o metodch pprav 1-adamantylalkylketon byla provedena 30. 4. 2002, bez explicitnho asovho omezen. Clem bylo vyhledat reakce, kde jako produkt vystupuje 1-adamantyl(alkyl/aryl)keton. Byla zakzna dal substituce na adamantanovm skeletu. Protoe monosti strukturnho vyhledvn shora zmnnho nstroje jsou omezeny postupnm doplovnm bze reakc CAREACT, byla reere doplnna pomoc Beilstein Commanderu. Do reere byly zahrnuty pouze okrajov ty metody ppravy keton, kter nejsou spojeny s prodluovnm uhlkat kostry. Toto omezen je v souladu se strategi a smyslem disertan prce.

Doplkov reere byly provdny dle poteby v obou databzch.

TEORETICK ST STRUN HISTORICK PEHLED VVOJE CHEMIE ADAMANTANU

11

2.2. Strun historick pehled vvoje chemie adamantanu Potky chemie adamantanu spadaj do prvnch desetilet minulho stolet, kdy byla

pedpovzena existence tohoto uniktnho uhlovodku, provedeno nkolik nezdaench pokus o ppravu ltek s adamantanovm skeletem a poslze byl adamantan neekan izolovn z ropnch frakc eskmi chemiky1. Po vynucen pestvce zpsoben svtovou vlkou se adamantan opt dostal do poped zjmu nkolika vzkumnch skupin a dal objevy jsou spjaty se jmny velkch osobnost chemie jako napklad Vlado Prelog, Paul Schleyer2 nebo George Olah3. Dramatick nrst zjmu o sloueniny adamantanu vyvolal objev virostatickch ink 1-adamantylaminu v polovin edestch let4 a tento maratn aplikac adamantanov skupiny vyvrcholil na pelomu tiscilet objevem derivt adamantanu v recentnm rostlinnm materilu5. Tyto etapy pkn dokld graf zobrazen na Obrzku 2.1. znzorujc objem publikac tkajcch se adamantanu v jednotlivch letech.

1922 Meerwein6 provedl prvn nespn pokus o syntzu adamantanovho skeletu 1933 Landa, Machek1 prvn publikace o izolaci adamantanu z hodonnsk ropy 1937 Bttger7s spchem opakoval Meerweinv pokus 1941 Prelog a Seiwerth8 pipravili chemickou cestou samotn adamantan 1957 Schleyer9 provedl prvn isomeraci vedouc k adamantanu 1964 objev virostatickch ink 1-aminoadamantanu4 1999 popsna prvn izolace a identifikace derivt adamantanu z prodnho

materilu recentnho pvodu5

1930

1933

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

02468

10121416182022

100200300400500600700

poet publikac

Obrzek. 2.1.: Objem publikac v jednotlivch letech podle Chemical Abstracts

(analza byla provedena v prosinci 2004, hledn vskyt klovho slova adamantane, adamantyl)

TEORETICK ST VYUIT DERIT ADAMANTANU V CHEMII LIV

12

2. 3. Vyuit derivt adamantanu v chemii liv Biologick inky adamantanu byly poprv popsny v roce 1964, kdy Davies

publikoval vsledky vzkumu virostatickch ink 1-adamantylaminu4. Tento objev vyvolal masivn nrst zjmu o tyto a podobn sloueniny, co se pochopiteln odrazilo i v publikan innosti jak je vidno z grafu na Obrzku 2.1..

Aplikace adamantanu ve farmacii lze rozdlit do dvou zkladnch oblast. Prvn tvo skupina relativn jednouchch ltek, tedy jednoduchch derivt adamantanu, kter vykazuj biologick inky zce spojen s ptomnost adamantylov skupiny. Mezi tyto ltky pat napklad ji zmnn amantadin, rimantadin i adapromin (viz Obrzek 2.2.), kter vykazuj virostatick inky vi virm chipky A i B. Zajmav je mechanizmus ink tchto ltek10, spovajc v inhibici dekapsidan fze virov reprodukce, m sice nedochz k likvidaci viru pmm inkem tchto prepart, ale vlastnmu imunitnmu systmu organizmu je poskytnuta dostaten doba pro mobilizaci, onemocnn pak maj mnohem mrnj prbh a nemus se rozvinout vechny pznaky. Dalmi pklady mohou bt bromantan majc psychostimulan inky, kemantan s nespecifickmi stimulanmi inky na imunitn systm nebo gludantan s antiparkinsonickm a rovn virostatickm inkem i memantin rovn pouvan jako antiparkinsonikum11. V souvislosti s oekvanmi virostatickmi inky byla syntetizovna a testovna cel ada aminoderivt adamantanu12,13.

Obrzek 2.2.: Struktury ltek s adamantanovm skeletem pouvan v souasn klinick

praxi14

NH

Br

OH

O

CH3 NH2CH3

CH3

NH2

NH2

NH2CH3

CH3

NH

OH

OH

OH

OO

OH

N+ O

ON

+

CH3 CH3

CH3 CH3O

O I2.

AMANTADIN

RIMANTADIN

MEMANTIN

ADAPROMIN

BROMANTAN

KEMANTAN

GLUDANTAN

DIADONY

TEORETICK ST VYUIT DERIVT ADAMANTANU V CHEMII LIV

13

Druhou oblast jsou pak strukturn obmny ji znmch liv tak, aby nebyla dotena jejich pvodn aktivn msta. Tyto modifikace pinej celou adu novch a zpravidla vhodnch vlastnost do molekuly inn ltky. Adamantan dky sv znan lipofilit umouje rychlej distribuci v organizmu, snadnj dostupnost v mst psoben, co me vst ke snen dvky liva pi zachovn jeho pvodn innosti. Jinm efektem me bt rozen stvajcch ink na dosud rezistentn bakterie i typy rakovinnch bunk nebo dokonce rozen palety ink. Toho bylo vyuito v cel ad ppad, a tak bylo pipraveno velk mnostv rznch slouenin s rozlinmi inky. Tak napklad je popsn diadony (viz Obrzek 2.2.) slouc jako rychl myorelaxant14, obdobn inky maj N-(1-adamantyl)moovinov derivty15 z nich jeden je pod oznaenm A zobrazen na Obrzku 2.3., derivty odvozen od benzentrikarboxylov kyseliny (viz Obrzek 2.3., struktura B) vykazuj antimikrobiln inky16 a cel ada dalch ltek s virostatickmi17, protirakovinnmi18,19, hypoglykemickmi20 i antidepresivnmi21,22 inky. Rozen inku na dosud rezistentn typy rakovinnch bunk lze demonstrovat na nov vyvjenm cytostatiku23,24 LA12 na bzi cis-platiny (viz Obrzek 2.3.). V sedmdestch letech se ve Spojench sttech intenzvn zabvali ppravou prepart chrncch proti radianm inkm (Obrzek 2.3., struktura C) a i zde se uplatnily sloueniny adamantanu25,26. Ze srovnvacch studi vyplv, e jde opt o pozitivn vliv lipofiln adamantanov skupiny na distribuci ltky v organismu.

Vzhledem k tomu, e adamantan tvo relativn stabiln komplexy s -cyklodextrinem27, kter je ve vod rozpustn, meme pi vhodn substituci inn ltky adamantanem zvit jej rozpustnost ve vod. Toho bylo napklad vyuito k zskn rozpustnch dendrimer komplexujcch radionuklidy s potenciln monost aplikace v radioterapii28.

NH2

+

SP

OOO

CH3

CH3

Na+

H2NPt

OCl

OClH3N

O

CH3

O

CH3

NH

O NH

SO2NH2

O

O

N

O

OH

O

O

LA12 AC

B

Obrzek 2.3.: Struktury nkterch ltek s potencilnm vyuitm v medicn.

TEORETICK ST ZDROJE LTEK S ADAMANTANOVM SKELETEM

14

2.4. Zdroje ltek s adamantanovm skeletem29

Sloueniny adamantanu pronikly, od doby objeven tohoto uhlovodku potkem tictch let minulho stolet, do nejrozlinjch oblast chemick vdy. Slouily pi zkoumn proces probhajcch pi formovn ropy, pi studiu iontovch i radiklovch pesmyk, solvolytickch reakc atd. a dky svm specifickm vlastnostem nalezly v souasn dob uplatnn zejmna ve farmacii a v elektrotechnickm prmyslu.

V nsledujcch odstavcch najdete shrnut dosavadnch znalost a informac o zdrojch uhlovodk s adamantanovm skeletem a to jak prodnch (ropa a souasn iv proda) tak umlch (laboratorn i prmyslov syntza). V tto souvislosti budou zmnny vechny znm, vznamn reakce a procesy vedouc k ltkm s adamantanovm skeletem.

2.4.1. Ropa Jak ji bylo zmnno v vodu,

adamantan se poprv podailo izolovat z hodonnsk ropy1. Jak u to bv, nelo v potcch o clen proces, ale o komplikaci pi frakn destilaci ropy, kdy v pedloze kondenzovala pevn ltka o velmi vysokm bodu tn. Pot co byla identifikovna jako adamantan byl tento uhlovodk clen separovn z ropnch podl zpotku opakovanou frakn destilac ropnho podlu destilujcho s vodn parou a pozdji extrakn krystalizac s thiomoovinou30. Jakkoliv byly tyto metody elegantn, nikdy neposkytovaly pli vysok mnostv adamantanu, nebo jeho koncentrace v Hodonnsk rop dosahuje pouze 0,020,03 %. Na dokreslen, pro zskn 200 g adamantanu bylo nutn zpracovat 66 kg ropn frakce vydestilovan s vodn parou, take je pochopiteln, e separace z ropy slouila jako zdroj adamantanu jen do objevu efektivnch syntetickch metod.

V rop vak byla detekovna cel ada dalch ltek obsahujcch adamantanov skelet (viz Obrzek 2.4.). Hojn jsou zastoupeny methyl a ethyl alkylovan adamantany nesouc a tyi substituenty31. Mezi dal zajmav struktury izolovan z ropy bezesporu pat diamantan a 2,8-ethylenadamantan32. Z vych homolog adamantanu byly v kondenztu, zskanm pi jmn zemnho plynu z velmi hlubokch vrt (~6800 m) na pobe Mexickho zlivu, identifikovny dokonce triamantan, anti-tetramantan, neo-

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

1-ethyladamantan

1-methyladamantan

2-ethyladamantan2-methyladamantan

2,4-ethylenadamantan

diamantan

triamantananti-tetramantan

neo-pentamantan

1,3,5,7-tetramethyadamantan

Obrzek 2.4.


15

pentamantan a jeden ble neuen izomer hexamantanu31,33 (viz Obrzek 2.4.). Mnostv zmnnch uhlovodk jsou vak velmi mal a smsi natolik komplikovan, e separace jednotlivch sloek je a na vjimky prakticky nemon.

Velmi zajmav otzka, jak se ada-mantan a jeho deriv-ty v rop ocitly, zst-v navzdory dlouh dob uplynul od prvotnho objevu stle nezodpovzena. Je mon a pravdpo-dobn, e ke vzniku adamantanovch struktur dolo bhem dlouhho geotermlnho procesu formovn ropy. Za podmnek, kter pi tomto dji mohly panovat teplota a 230 C a tlak vt ne 69 MPa dochzelo k pemn pvodnho organickho materilu na rozvtven uhlovodky a dle na adamantan (Schma 2.4.1.). Tyto reakce by mohly bt katalyzovny kyselmi horninami nap. hlinitokemiitany, kemiitany, Landa pak prokzal, e zbytek po separaci adamantanu poskytuje reakc s chloridem hlinitm dal podl adamantanu34.

Protoe organick materil neobsahuje dn vhodn polycyklick uhlovodky, kter by mohly sledem pesmyk poskytovat vy polymantany, mus existovat jin monost vedouc k tmto uhlovodkm, vyskytujcm se v rop. Touto cestou by mohla bt prodn obdoba syntetick metody, kterou Burns jako prvn pipravil anti-tetramantan35 (nzvoslov polymantan viz ref.36). Zkladn skelet adamantanu i diamantanu je alkylovn za katalzy jlovmi horninami a takto zskan uhlovodk pesmy-kuje na vy homolog ada-mantanu (Schma 2.4.2.).

Jinou zcela odlinou monost navrhli na zklad svch experiment Uskov a spol., kte podrobili komern L--lecitin stdav UV indukovan polymerizaci a oxidaci vzdunm kyslkem37. Analza vsledn smsi na GCMS pak ukzala mezi osmdesti

R 3R 2R1

alkylace

A

BC

D

A) R1 = R2 = H, R3 = C4 B) R2 = H, R3 = R1 = C4

C) R3 = H, R1 = R2 = C4D) R1 = H, R2 = R3 = C4

Schma 2.4.2.

Tricykloalkany

Zbytky as a vodnch rostlin

Rozvtven uhlovodky

T~100C - 200Cp>69 MPa"kysel" horniny

Schma 2.4.1.


16

ltkami ptomnost i ty derivt adamantanu. Pravdpodobn mechanismus vzniku ltek s adamantanovm skeletem je na Schmatu 2.4.3..

Vzhledem k tomu, e se lipidy vyskytuj v ivch organizmech ve velkm mnostv je tato prokzan aerobn transformace na adamantan principiln odlinou alternativou k ve zmnn monosti. Takto vak nevznik, alespo se to zatm nepodailo prokzat, samotn adamantan, zato vznikaj neobvykl adamantany substituovan a C8 postranmi etzci. Nicmn nsledn hydrotermln degradan procesy zahrnujc redukce a dealkylace mohou adamantan poskytovat. Navc je znm vskyt adamantanu i v rop, kter vznikala na bazickm uhliitanovm podlo38, take zde nemohlo dochzet k obvyklm pesmykm vyadujcm pro svj prbh Lewisowsk kyseliny.

Je zajmav si na tomto mst povim-nout, e se v rop nevyskytuj, alespo ne v detekovatelnch mnostvch, adamanta-ny substituovan zbytky delmi ne ethyl, co vak nesouhlas z ped-pokladem nutn

O

O

COOCH3

COOCH3H3COOC

H3COOC

O

O

COOCH3

COOCH3

O

OH3COOC

H3COOC

O

O

COOCH3

COOCH3

I II

IIIIV

MeO-/MeOHT

CH2I2Na

Schma 2.4.4.

MeO-/MeOHT

R

R

O

R

R

O

O

OR

R

ORR

OHOR

R

ORR

OH

RR

R

O

O OR

R

R

OR

R

ORR

OH

RR

R R

O O

R

O

R

R

O

R

- H2O

Schma 2.4.3.


17

ptomnosti C4 zbytk pro formovn vych polymantan. Tyto potebn adamantany

substituovan a oktylem vak byly detekovny Uskovem, kter vychzel z lipid.

2.4.2. Klasick syntetick

postupy Prvn nespn pokus o

syntzu derivtu adamantanu6 byl uinn ji v roce 1922, tedy jet ped Landovm objevem. Vchoz ltkou, stejn jako pi nkterch pozdjch spnch pokusech, byl tzv. Meerweinv ester (I). Prvn pokus o syntzu (Schma 2.4.4.), nevedl k oekvanmu derivtu adamantanu III pravdpodobn proto, e v prvnm kroku nevznikal derivt II, ale produktem byl nejspe ltka IV, kter pochopiteln nemohla reagovat oekvanm zpsobem s dijodmethanem. Prvn spnou syntzu adamantanovho skeletu publikoval Bttger v roce 1937, kdy vyel pmo z Meerweinova esteru a reakc

O

O

COOCH3

COOCH3H3COOC

H3COOC

COOCH3

COOCH3

Cl

Cl

H3COOC

H3COOC

Br

Br

Br

Br

HOOC

HOOC

COOH

COOH

H2 / Ni

1) H2 / Pt2) PCl5

CH2Br2NaOH

O

O

COOCH3

COOCH3H3COOC

H3COOC

1) Ag2O

2) Br2, CCl4

I

1) H2 / Ni2) OH-

6,5 %

Schma 2.4.5.

O

O

COOCH3

COOCH3

O

O

COOCH3

COOCH3

COOCH3

COOCH3

CONH2

CONH2NHCOPh

NHCOPh

Br

Br

II

CH2Br2Na

1) N2H4 / NaOCH3-2) OH

Cu, T

1) SOCl22) NH3

1) NaOBr2) PhCOCl

PBr5 / HBr

H2 / Ni

III

1) Ag2O2) Br2, CCl4

1

23

123

celkov vtky0,3 %1,5 %3,1 %

Schma 2.4.6.


18

s dibrommethanem v alkalickm prosted zskal pslun substituovan adamantan7, jak ukazuje ormovan st Schmatu 2.4.5..

Adamantan jako takov byl poslze pipraven Prelogem a Seiwerthem8. Postupem, kter je na Schmatu 2.4.6. oznaen slem 1, zskali 0,3 % adamantanu. Ani jin metody peveden adamantan-1,3-dikarboxylov kyseliny na adamantan postupem 2 a 3 nevedly k vraznmu zven vtku. Nejvhodnj zpsob syntzy adamantanu39 je zobrazen na Schmatu 2.4.5.. Ovem ani zde nebyl vtek o moc vy pouhch 6,5 %. Z uvedench daj je zejm nepouitelnost uvedench metod pro bnou syntzu adamantanu nato pro prmyslovou produkci. Jejich vznam vak spoval pedevm v tom, e poskytly autentick vzorek adamantanu pro srovnn a definitivn identifikaci adamantanu izolo-vanho z ropy.

Nicmn tmito klasickmi chemickmi postupy lze pipravit derivty adamantanu nedostupn jinmi metodami. Tak napklad dekarboxylace Meerweinova esteru v kyselm prosted vede ke vzniku diketonu V, kter po peveden na enamin VI poskytuje s elektrofilnmi inidly pslun derivty adamantanu. Reakc s ethyl-dibromacettem a nslednou redukc hydrazinem je mon pipravit adamantan-2-karboxylovou kyse-linu40, kterou je velmi komplikovan pipravovat jinak. Pro celou adu 2,6-disubstituovanch derivt

O

O

COOCH3

COOCH3H3COOC

H3COOC

O

O

N

N

CH3

CH3

CH3CH3

O

O

COOC2H5

COOH O

O

AcOH / HCl

Br2CHCOOC2H5

N2H4 / OH-

1) CH2I2 / CHCl32) H / H2O

+

Schma 2.4.7.

20 %

I V

VI

CH2

CH2

CH2Br

Br

CH3

OH

CH2

CH2 CH3

OH

CH2

CH3

NH

CH2

CH3

O

Br2

3M H2SO4

H , H2O

H , CH3CN

+

+

Schma 2.4.8.

VII


19

adamantan je pak klovm meziproduktem adamantan-2,6-dion pipraviteln reakc enaminu VI s dijodmethanem41. Ob reakce jsou zobrazeny na Schmatu 2.4.7..

Zajmavou monost syntzy adamantanovho skeletu pedstavuj takzvan transannulrn cyklizan reakce vychzejc z 3,7-dimethylidenbicyklo[3.3.1]nonanu (VII), nebo podobnch slouenin s exocyklickmi dvojnmi vazbami v patinch pozicch. Tak napklad VII (Schma 2.4.8.) reaguje s bromem za vzniku 1-brommethyl-3-bromadamantanu42 nebo se zednou kyselinou srovou za vzniku 3-methyl-1-adamantanolu43. K formaci adamantanu dochz po ataku elektrofiln stice (H+, Br+) na jednu z dvojnch vazeb, kdy se vznikl karbokation stabilizuje interakc s druhm -systmem a takto vznikl karbokation zanik reakc s ptomnm nukleofilem (Br-, H2O). Obdobn reakce potvrzujc uveden mechanizmus lze pozorovat na allenovm systmu44 (Schma 2.4.8.).

2.4.3. Pesmyky V pedchozch odstav-

cch byla zmnna cel ada postup i reakc vedoucch k adamantanu. dn z nich vak neposkytuje uspokojiv vtek a nelze je tedy dlouhodob vyuvat jako zdroj adamantanu pro dal laboratorn pouit nato pak pro pr-myslovou produkci. Mezi strukturami o sumrnm vzorci C10H16 je prv adamantan ltkou o nejni energii. Z tohoto dvodu je mon vyut pro ppravu adamantanu pesmyk vhodnch vchozch ltek, kter mus dve i pozdji skonit v adamantanovm energetickm minimu. Prvn takov reakce byla publikovna v roce 1957 Schleyerem9 kter podro-

H2 AlCl312 h

VIII IX

Schma 2.4.9.

(-70,3)

(-45,6)

(-69,8)

(-88,2)

(-136,3)

(-55,6)

(-84,5)

(-66,1)

(-81,1)

(-74,9)

(-99,1)

(-78,2)

(-78,2)(-27,6)

(-35,5)

V zvorkch jsou uvedena sluovac tepla v kJ/mol spotan empirickmi metodami.ern teka oznauje aktuln polohu jednoho konkrtnho atomu uhlku.

Schma 2.4.10.


20

bil dimerac cyklopentadienu velmi snadno dostupn dicyklopentadien (VIII) nejprve hydrogenaci a zskan tetrahydrodicyklopentadien (IX) refluxoval pes noc s 10 % chloridu hlinitho. Pesnji eeno, adamantan byl pouze vedlej produkt pi studiu endo- exo- izomerace ltky IX, kter byla autorem z reakn smsi odstraovna jako nedouc a komplikujc pms. Teprve pozdji byla tato ltka identifikovna jako adamantan. Vtek reakce uveden na Schmatu 2.4.9. se pohybuje v rozmez 1520 %. Pokud se namsto samotnho AlCl3 pouije AlCl3 + HCl (ref.45) nebo HFBF3 (ref.46) lze doshnout vtk 40 % nebo 30 %. Reakce na Schmatu 2.4.9. se stala pro svou jednoduchost nejvznamnjm komernm zdrojem adamantanu47 i pesto, e vtky nepesahuj onch zmnnch 20 %. Ve snaze eliminovat znan mnostv nepjemnch odpad pi pouit AlCl3 pod tlakem rostoucch nrok na ekologinost chemickch vrob se zkoum v poslednm desetilet vyuit recyklovatelnch zeolitickch katalyztor izomerace48,49. Tyto materily se znan podobaj prodnm, a tak to, e izomerace ltky IX na adamantan zde probh s piblin stejnmi vtky jako v ppad AlCl3, lze povaovat za argument ve prospch geotermln teorie o formovn adamantanu v rop.

Na adamantan vak izomeruje, ve vtcch od 22 % a po prakticky kvantitativn, pestr paleta uhlovodk o sumrnm vzorci C10H16 (ref.50,51) nebo adamantan pedstavuje energetick minimum na hyperploe potenciln energie co na Schmatu 2.4.10. dokumentuj sluovac tepla uveden v zvorkch u pslun struktury. Schleyer podrobil reakci s AlCl3 adu prodnch ltek a pokad obdrel urit procento substituovanch adamantan52. Tak napklad skvalen poskytuje po 90 hodinch 5 % (hmotnostn na mnostv vchoz ltky) derivt adamantanu, kyselina abietov po 75 hodinch 2 %, kamfen po 53 hodinch 9 %, cholesterol po 75 hodinch 11 % a cedren po 66 hodinch dokonce 44 %. Je zajmav, e ani v jednom ppad nebyla zjitna ptomnost samotnho adamantanu, zato reakn sms zpravidla obsahovala irokou paletu rzn methylem i ethylem substituovanch derivt. Tyto experimenty tedy prokzaly, e derivty adamantanu mohou za katalzy Lewisovskmi kyselinami vznikat z bnch rostlinnch metabolit.

2.4.4. Souasn iv proda Adamantanov struktury, pomineme-li diamant a ostatn minerly se stejnm

strukturnm motivem, nejsou v iv prod nikterak hojn, nicmn nelze ct, e se nevyskytuj. Dobe znm toxin z ryb rodu Fugu tetrodotoxin nebo velmi podobn chiriquitoxin z ab rodu Atelopus jsou vlastn substituovan heteroadamantany konkrtn derivty 2,4-dioxoadamantanu53 (Obrzek 2.5.). Rovn mezi alkaloidy meme nalzt

OO

OH

OH

OH

NH

NHOH

NHOH

H

OHN

CH3

CH3

O

O OCH3

O

CH3

OO

OH

OH

OH

NH

NHOH

NHOH

H

NH2

OH

COOH

tetrodotoxindaphnezomin Bchiriquitoxin

Obrzek 2.5.


21

zstupce s adamantanovm skeletem, konkrtn daphnezominy, derivty 1-azaadamantanu, kter byly izolovny z list asijsk rostliny Daphniphyllum humile54 (Obrzek 2.5.). Donedvna se soudilo, e iv organizmy neumj syntetizovat derivty

adamantanu a e jeho pvod je ist abiotick. S konenou platnost vak byl tento nzor v druh polovin devadestch let minulho stolet vyvrcen, kdy se podailo izolovat a identifikovat nkter inn ltky rostlin z eledi Guttiferae, jen jsou derivty prv adamantanu. Jako prvn byl izolovn z rostliny Clusia plukenetii rostouc na Malch Antilch plukenetion A (ref.55) a pozdji z nsk tezalky Hipericum sampsonii sampsonion I a sampsonion J (ref.5, Obrzek 2.6.). Navc tyto rostliny obsahuj i derivty homoadamantanu56,57 jako napklad sampsonion D. Zd se, e obsah sekundrnch metabolit s adamantanovou strukturou je spolen cel eledi a pro dal vzkum se nabz monost prokzat jejich ptomnost i v naich tezalkch. Tato oblast

vzkumu by mohla mt velk vznam spojme-li si prokzan virostatick inky tezalkovch vtak s rovn znmm virostatickm inkem nkterch jednoduchch

OH

OH OH

O

O

O O

O

H R

R'

OPP

R'O

O O

CH3

CH3

RO

Ph

CH3

CH3

R'O

O O

CH3

CH3

RO

Ph

CH3

CH3

OH

R'O

O O

CH3

CH3

RO

Ph

CH3

CH3

R'O

O O

CH3

CH3

RO

Ph

CH3

CH3

OH

H

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

alkylace

R =

Schma 2.4.11.

X XI

R' =

R OO O

CH3

CH3 HOH

CH2

CH3

R'R OO O

CH3

CH3 H

CH3

CH3

OCH3CH3

R'

CH3

CH3

CH3O R O

O O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

R'

OO O

CH3

CH3 H

R'

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

sampsonion D

sampsonion I

R =

R' =

sampsonion J

plukenetion A

Obrzek 2.6.


22

aminoadamantan nabz se zde monost objevu novch vznamnch innch ltek. Vchoz ltkou pi biosyntze adamantanovho skeletu je pravdpodobn 2,4,6-trihydroxybenzofenon, co je znm rostlinn metabolit. C alkylace geranyldifosftem a 3,3-dimethylallyldifosftem pak vede ke vzniku intermeditu X, kter se mn souasn s dal alkylac na bicyklo[3.3.1]nonatrion (XI). Nsleduje allylick hydroxylace a intermolekulrn cyklizace, kdy vznik adamantanovm skelet (Schma 2.4.11.). Znme-li tedy schopnost rostlin syntetizovat derivty adamantanu je nasnad dal hypotza o pvodu adamantanu v rop. Derivty adamantanu mohly bt ptomny u v pvodnm organickm materilu a bhem procesu formovn ropy dolo k oitn adamantanovho skeletu a tak ke vzniku adamantanu. Ptomnost vych homolog se vak takto vysvtlit ned, nebo vskyt odpovdajcch prekurzor nebyl v iv prod dosud popsn a je ostatn velmi mlo pravdpodobn. Pro tyto ltky tedy zstv pravdpodobn jedinou monost ve popisovan cesta vychzejc z adamantanu.

2.4.5. Shrnut Poprv byl adamantan izolovn z ropy, nicmn takto se ji nezskv, nebo jeho vskyt je

omezen pouze na nkter ropy a i v nich je obsah pli nzk. Zanedlouho po prvotnm objevu byly derivty adamantanu pipraveny i umle, klasickmi syntetickmi postupy. Bylo rovn vyzkoueno nkolik postup vedoucch k samotnmu adamantanu ale pro velmi mal vtky jsou tyto metody rovn nevhodn pro syntzu adamantanu ve vtch mnostvch. Vzhledem k tomu, e adamantan je struktura C10H16 o minimln energii lze pro ppravu adamantanu a jeho derivt s spchem vyut pesmyk katalyzovanch Lewisovskmi kyselinami, piem proces zaloen na izomerizaci tetrahydrocyklopentadienu chloridem hlinitm je v souasnosti nejvce vyuvanm prmyslovm zdrojem adamantanu, piem dal derivty se zskvaj nslednou derivatizac. Vysoce substituovan derivty adamantanu se rovn vyskytuj v souasn iv prod. Dosud byly prokzny v zstupcch dvou rod z eledi Guttiferae (kam lze zaadit i nae tezalky).

Co se te pvodu adamantanu v rop nabz se hned nkolik vysvtlen, piem je velmi mlo pravdpodobn uplatnn analogie nkterho klasickho postupu.

A) Tm cokoliv (od substituovanho cyklohexanu po skvalen) lze izomerovat na adamantan i jeho derivty psobenm Lewisovskch kyselin. Je tedy mon, e adamantan vznikl izomerac vhodnch prekurzor biologickho pvodu za pispn napklad siliktovch hornin. Takto se vak nepodailo prokzat vznik adamantan s delm postranm etzcem ne C2. Aby vak mohly vznikat vy polymantany, jejich ptomnost je prokzna v kondenztu zskanm pi jman zemnho plynu, je pedpokldanm nutnm mezistupnm adamantanov skelet substituovan alespo C4.

B) Takov ltky byly nalezeny v reakn smsi pot, co byly bn lipidy podrobeny stdav oxidaci a polymeraci. Jeliko jsou lipidy velmi rozenou slokou ivch organizm, je mon, e nkter derivty adamantanu vznikly touto zcela odlinou cestou, za ptomnosti kyslku a slunenho svtla a teprve potom dolo k procesm, ktermi vznikla dnen ropa. Co ovem nevyluuje participaci i prvn monosti.

C) Zatm posledn monost zvauje ptomnost derivt adamantanu ji v organickm materilu piem bhem dlouhho geotermlnho procesu formovn ropy dolo k redukci dlky postrannch etzc. Protoe vak pro nae experimenty nemme k dispozici obdobnou asovou klu jako proda, zstv jednoznan, definitivn odpov prozatm nedosaitelnou.

TEORETICK ST VYUIT ORGANOKOV PRO SYNTZU KETON

23

2.5. Vyuit organokov pro syntzu keton

2.5.1 vod Formovn keton pi reakcch chlorid karboxylovch kyselin s Grignardovmi

inidly bylo pozorovno Whitmorem ji na samm potku vzkumu v tto oblasti58,59

v prvn polovin minulho stolet, stejn jako vliv ptomnosti halogenid nejrznjch kov na sloen produkt reakc Grignardovch inidel s elektrofily60. Pozdji byla vypracovna cel ada metod, jak pro ppravu organokov i z relativn nereaktivnch slouenin, tak pro nsledn vyuit tchto organokov v reakcch s rozlinmi elektrofily, nevyjmaje chloridy karboxylovch kyselin.

2.5.2 Sloueniny zinku Organozinenat reagenty jsou obecn velmi vhodn, potebujeme-li pracovat

z vysoce substituovanmi ltkami. Funkn skupiny, kter s klasickmi Grignardovmi inidly reaguj jsou na organozinenat reagent zpravidla necitliv, piem kla tchto skupin je velmi irok61 (nap.: ester62,63, keton64,65,66, kyanid67,68, halogen69,70,71,72,73 , imino skupina, primrn i sekundrn aminoskupina, amid, ftalimid, trialkoxysilylov skupina, sulfoxid, sulfid, sulfon, thioester, boroester, enon, fosft a dokonce nitroskupina73,74). Organozinenat reagenty je mono pipravit dvma zkladnmi metodami. Prvn z nich je pm inzerce zinku do vazby CX, kdy lze vyut rznch forem kovovho zinku61,75 od folie pes prost i aktivovan prach a po vysoce reaktivn Riekeho zinek76. Posledn jmenovan je vhodn pro ppravu organozinenatch reagent i z tercilnch bromid. Napklad i reakce 1-bromadamantanu s Riekeho zinkem a nsledn substituce na PhCOCl katalyzovan 10 % CuCN/LiBr poskytuje 72 % pslunho ketonu77 (Schma 2.5.1.).

Schma 2.5.1.

BrO

1) Zn*, THF

2) CuCN/LiBr, PhCOCl, -45C a 20C

72 % Insertn reakce probh ve vtin ppad za mrnch podmnek a rychlost zvis na

povaze substrtu a na zpsobu aktivace kovu. V ppad78, zobrazenm na Schmatu 2.5.2. probhala inserce zinku pi 30 C za ptomnosti 1,2-dibromethanu a chlortrimethylsilanu a po 4 h bylo dosaeno vtku 87 %. Po transmetalaci CuCNLiCl je reakc s benzoylchloridem zskn pslun keton ve vtku 80 %. Obdobn reakce tentokrt s CuI je na Schmatu 2.5.3. (ref.79).

Schma 2.5.2.

O O

O

Cu(CN)ZnI

O O

O

O

PhCOClTHF, 0C, 10h

80 %


24

Schma 2.5.3.

CH3 OBr

O

CH2Cl

O

CH3 O

OO

CH21) Zn, THF

2) CuI, THF, 95%

Organozinenat ltky obecn jsou relativn mlo reaktivn a s chloridy

karboxylovch kyselin nereaguj nikterak ochotn. Proto je nutn pevst je napklad transmetalanmi reakcemi na jin, reaktivnj organokovy, nebo pout jin zpsob aktivace. K transmetalaci se mnohdy s spchem pouv komplex soli CuI s LiX, jak je tomu v ppad syntzy na Schmatu 2.5.4. (ref.77). Jin pklady viz ref.80,81,82,83. asto se setkme s CuCl, CuBr, CuI a CuCN, v ppad kyanidu mnho je prokzna ptomnost organokuprtu typu RCu(CN)ZnX (ref.78,77). Jako katalyztory reakce organozink s chloridy kyselin se dle asto pouvaj ltky na bzi nulmocnho palladia73,84,85,86,87,88 (Tabulka 2.5.1.), tyto vak lze spn nahradit chloridem hlinitm89, kdy vznikaj ketony ve vtcch 7199 % (Schma 2.5.5.).

Schma 2.5.4.

O

Cl

CH3CH3

Br

O

CH3

CH3

95 %

Zn, THFCuCN, LiBr+

Schma 2.5.5.

O

Cl

O

CH3Et2Zn, AlCl3

CH2Cl2, 2h

99 %

Tabulka 2.5.1. Nkter obvykl palladiov katalyztory

R L katalyztor

PR3

PdL2 PdL4

PdL2Cl2

CH3 PR3 PdL4

OCH3

OCH3 O

CH3

PR3 PdL4

- CH3CN PdL2Cl2

- CN

PdL2Cl2


25

Ojedinle se meme setkat i s dalmi transmetalanmi inidly jako je napklad bromid kobaltnat90. astj forma aktivace vychz z pouvn slitiny Zn-Cu k pprav organokovu pmou inserc do vazby CX, ref. 63,73,91,92,93,94.

Druh metoda pro ppravu organozinenatch derivt je zaloena na transmetalaci reaktivnjch organolithnch i organohoenatch reagent. Reakc alkyllithia s chloridem zinenatm lze pipravit i tzv. organokovy vyho du nap. (CH3(CH2)3)3ZnLi (ref.95). Organozinenat reagenty lze rovn zskat transmetalac Grignardovch inidel96 a v nkterch ppadech ji nevyaduj dal transmetalace i jin aktivace a poskytuj vysok vtky poadovanch keton97 (Schma 2.5.6.). Dal pklady viz ref.98,99.

Schma 2.5.6.

O

O

O

O

ClCH3

CH3CH3

O

O

O

O

CH3

CH3CH3

CH31) CH3(CH2)3Br, Mg, Et2O

2) ZnCl290 %

2.5.3. Sloueniny mdi Vyuit mdi pro syntzu keton je mon rozdlit do dvou oblast. Jednak lze vyut

pmo organomn ltky pipraven bu pmou inserc mdi do vazby CX nebo transmetalac Grignardovch i organolithnch reagent. Druh oblast pak zahrnuje transmetalace mn reaktivnch zejmna organozinenatch ltek, kdy jsou v podstat vyuvny sloueniny jednomocn mdi, a in situ vznikaj reaktivnj organokuprty.

Schma 2.5.7.

CH3

SO2

NH

CH3

O

Cl

CH3

SO2

NH

CH3

O

CH2

CH2 MgBr

a) bez CuI,Et2O, -78 C, 12 h, vtek 64 %b) CuCN,2 LiCl, THF, -70 C, 1 h, vtek 94 %

Schma 2.5.8.

CH3O

O O

Cl

O

O

CH3

CH3

CH3

MgCl

CH3

CH3CH3O

O O

O

O

CH30,05 mol Li2CuCl4, THF


26

Ketony, jak ji bylo eeno, vznikaj jako jeden z produkt reakce Grignardova

inidla s chloridy karboxylovch kyselin. Tento smr reakce je podpoen nzkou teplotou (v nkterch ppadech postauje snen teploty k dosaen uspokojivch vtk), vdy vak vede k vym vtkm pouit ekvimolrnho mnostv sol CuI (ref.100, Schma 2.5.7.; ref.101,102) a zpravidla i ke zkrcen reakn doby. Organomn sloueniny jsou mrnj reagenty ne Grignardova inidla, a proto je lze vyut i pro syntzu keton nesoucch funkn skupiny, kter s Grignardovmi inidly reaguj nap. estery103,104,105, nitrily106,107 (Schma 2.5.8., resp. Schma 2.5.9.), fosft, sulfid108 i halogen109,110 (Schma 2.5.10.).

Schma 2.5.9.

Br CN CH3 Cl

O CH3

ONC+

PPh3, Li, naftalen

CuI, THF, -35C

61 %

Schma 2.5.10.

O

Cl

OCH3

Br

O

CH3 O

OCH3

Br

O

CH3CH3

Et2O

(CH3CH2)2CuLi

Pro zven vtku, respektive pro umonn vzniku poadovanch, vysoce vtvench keton, byla nalezena metoda zaloen na ptomnosti katalytickho mnostv CuCl pi reakci Grignardova inidla s acylchloridy. Napklad pi reakci pivaloyl chloridu s terc-butylmagnesiumchloridem za ptomnosti 0,8 hmotnostnch procent CuCl ve vroucm diethyleteru byl pslun keton zskn ve vtku 70 %. Autoi pedpokldaj radiklov mechanismus reakce111 (Schma 2.5.11.).

Schma 2.5.11.

R

O

ClR

O

R

O

RR

O

R

O

ClR

O

+ CuCl + CuCl2

+ RMgCl + MgCl

.+ MgCl + MgCl2

.

.

.

.


27

Jin zajmav pklady syntz keton pomoc md transmetalovanch Grignardovch inidel jsou uvedeny na Schmatu 2.5.12., ref.112,113. Celou adu dalch pkladu je pak mon dohledat v literatue114,115,116,117,118,119, 120,121,122.

Schma 2.5.12.

O

OO

CH3

CH34

Cl

O

OO

CH3

CH3 MgBr4

Cl

O

CH3Br

CH2N

O

CH3

CH3CH3

CH3

MgBr

CH3

CH2N

O

CH3

CH3

O

+CuBr, LiBr

THF

63 %

+1)

2) CuBr, LiBrTHF

72 %

Stejn jako Grignardova inidla lze transmetalovat organolithn sloueniny. Tak napklad methyllithium po pidn soli CuI poskytuje (CH3)2CuLi a nsledn reakce s chloridy kyselin vede ke vzniku keton123. Dal pklady transmetalc organolithnch ltek viz ref.124; ref.122 (Schma 2.5.13.).

Schma 2.5.13.

O

O

CH3

CH3

CH3Li

O

O

CH3

CH3

CH3 O

CH3

CuI, diethylether, THF

CH3(CH2)2COCl

89 %

Reakc soli CuI s alkyllithiem mohou vznikat organokuprty vyho du, nap.: (CH3)2CuLi, piem to, jak obdrme vsledn lithiumkuprt, zvis vhradn na stechiometrickm pomru vchozch komponent. Takto lze pipravit i nap. R5Cu3Li2 (ref.125) a tyto ltky jsou velmi efektn vyuiteln k nsledn syntze keton109,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135. Obdobn ltky vznikaj i psobenm Grignardovch inidel napklad (C2H5)2CuMgBr136 (Schma 2.5.14.).

Schma 2.5.14.

OP

Cl

F

OO

OCH3

CH3

OP

F

OO

OCH3

CH3

CH3+

58 %

CuBrMg(C2H5)2


28

Organokuprty je rovn mon pipravit i druhou metodou, tedy pmm vkladem mdi do vazby CX. Zpravidla se pak pouv aktivn forma mdi vtinou pipraven redukc CuCN naftenidem lithnm137 (Schma 2.5.15.). Dal pklady tohoto postupu viz ref.138,139,140,141 . Naftenidem lithnm lze vyredukovat reaktivn m i z komplexu CuIP(CH2CH3)3, nebo CuIPPh3. Pouit pro syntzu keton je dokumentovno ve Schmatu 2.5.16., ref.142, respektive ve Schmatu 2.5.17., ref.143.

Schma 2.5.15.

NHI

O

O

O CH3

O CH3CH3

Ph

NH

O

O

O CH3

O CH3CH3

PhO

CH3

1) CuCN, LiCl, lithium-naftenid, THF

2) hexanoylchlorid

44 %

Schma 2.5.16.

CN

Br

CuI.P(CH2CH3)3

CN

O

Li+ +

0 C, 10 min.

THFCu0

1) Cu0, 0 C, 1 h, THF

2) PhCOCl, T, THF

95 %

-

Schma 2.5.17.

Br

OO CH3

OO CH3

O1) Li, naftalen, CuIPPh3

2) PhCOCl, THF, -35 C, 1,5 h 20 C, 30 min.

Pi formovn organokovovho reagentu inserc kovu do vazby CX me vznikat

mal mnostv alkoholtu obsahuje-li vchoz ltka stopy pslunho alkoholu. Tyto alkoholty velmi snadno reaguj s chloridy kyselin za vzniku ester. Pesto jsou popsny zvltn ppady, kdy organomn slouenina obsahuje vazbu CuOR (Schma 2.5.18.) a pesto dochz pednostn k formovn ketonu144 a autoi nezmiuj ptomnost odpovdajcho diesteru i smsnho derivtu v produktu.


29

Schma 2.5.18.

NClCl

O O

CH3CH3

CH3

CuLiO

CH3 CH3

CH3

N

O O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

82 %

THF+ 2

Stejn jako v ppad organozinenatch reagent je mon i pro nkter jinak mlo reaktivn organokuprty pout v roli katalyztoru acylan reakce nulmocn palladium145 (Schma 2.5.19., ref.146).

Schma 2.5.19.

CH3

Cu

CH3

OP

Cl

OO

OCH3

CH3

Ph

OP

OO

OCH3

CH3

Ph CH3

CH3

+Pd(PPh3)4diethylether

68 %

Organomn ltky poskytuj s acylchloridy vysok vtky keton rovn

v ptomnosti LiX a (CH3)2S (Schma 2.5.20., ref. 147). Dal pklady viz ref.148,149,150,151.

Schma 2.5.20.

CH3CH3

CH3

Cu

O

Cl

O

CH3

CH3

CH3+LiI, (CH3)2S

-78C

Jin monost syntzy keton pomoc organomnch derivt vyuv jako dal reakn komponenty dimethylsulfoxid152. DMSO reaguje s BuLi za odtren protonu a pot s CuI a alkyllithiem za vzniku komplexn sloueniny zobrazen na Schmatu 2.5.21.. Tato pak reakc s acylchloridem poskytuje pslun keton.

Schma 2.5.21.

CH3

SO

CuLiCH3

O

Cl

O

CH3+

THF

95 %

Vhodnm organomnm reagentem pouitelnm pro syntzu keton je rovn alkylfenylthiokuprt153,154,155, kter reaguje s acylchloridy v THF pi teplotch -78C a -20C (Schma 2.5.22.).


30

Schma 2.5.22.

Cl

O O

CH3

CH3CH3S CuLi

CH3 CH3CH3

RCuLi

SPh

R'COClO

R R'

SPhR

+ THF, -78 a 20C

87 %

1) LDDB, THF, -78C

2) CuBr.Me2S55% - 90%

Pidme-li do roztoku methylkuprtu jeden molrn ekvivalent Grignardova inidla,

dojde ke vzniku smsnho kuprtu typu R(CH3)CuMgX, kter potom reaguje s acylchloridy za vzniku keton s velmi dobrmi vtky156 (Schma 2.5.23.).

Schma 2.5.23.

MgBr

CH3 CH3

O

PhCOCl, CH3Cu

THF, Et2O, -78 a 25C79 %

2.5.4. Sloueniny manganu Rovn organomanganat sloueniny poskytuj v dobrch vtcch ketony

reakcemi s acylchloridy104,157,158,159,160,161,162. Vtky lze pak zpravidla dramaticky zvit pidnm katalytickho mnostv sol jednomocn mdi104 (Schma 2.5.24.). Organomanganat sloueniny lze pipravit opt dvma principiln odlinmi metodami pmou inserc aktivnho manganu do vazby CX (ref.163, Schma 2.5.25.; ref164, Schma 2.5.26.; ref.165,166) , nebo transmetalan reakc reaktivnjho organokovu s halogenidem manganatm. Pro tyto transmetalace se opt nejastji pouvaj organolithn161 i organohoenat sloueniny160,167. Takto lze pipravit a pro syntzu keton pout i organomanganat sloueniny vyho du (R4Mn(MgX)2)168.

Schma 2.5.24.

CH3

CH3

O

CH3

Cl

O

CH3MnCl

THF, -10 a 20 C bez CuCl: 1,5 h - 40 %1 % CuCl: 0,5 h - 91 %


31

Schma 2.5.25.

O

OCl

CH3

CH3

O

O

CH3

CH3

O

CH37

1) Mn, THF

2) CH3(CH2)14COCl

89 %

Schma 2.5.26.

Br CH3

O

1) Rieke Mn, 0C, 1,5h

2) CH3CH2COCl, 20C, 20h

Rovn organomanganat sloueniny jsou tolerantn k cel ad funknch skupin, kter mohou bt ptomny i v molekule organokovu, ani by dochzelo k nedoucm reakcm168. Pkladem budi syntza azidoketon169 na Schmatu 2.5.27. a napklad selektivn reakce pouze jednoho atomu chloru substrtu na Schmatu 2.5.28. (ref.163).

Schma 2.5.27.

Et2OCH3CH3

O

N3CH3 MnI

ClCH3

O

N3+

88 %

Schma 2.5.28.

Cl

O

OCH3

Cl

O

O

Cl

Cl

F

FF

Cl

O

O O

O

OCH3

O

F

FF

O

2) 5% CuI, PhCOCl, THF, 20C, 30 min.

89 %

75%

71 %

1) Mn, THF, 20C, 20 min.

2) PhCOCl, THF, 20C, 30 min.

1) Mn, THF, 20C, 20 min.

1) Mn, THF, 20C, 20 min.

2) PhCOCl, THF, 20C, 30 min.

Organomanganat sloueniny lze pipravit transmetalan reakc in situ. K reakci se

pak pouv pouze katalytick mnostv MnCl2 (spolu s CuX). Cel pprava ketonu potom zahrnuje pouze jeden krok do roztoku chloridu karboxylov kyseliny a pslunch sol (MnCl2, CuX, LiCl) v THF se pid za laboratorn teploty Grignardovo


32

inidlo a po klasickm zpracovn reakn smsi se izoluje poadovan keton170. Reakce zahrnuje katalytick cyklus zobrazen na nsledujcm Schmatu 2.5.29..

Schma 2.5.29.

OR'

R Cl

MnR3(MgX)2

R3MnMgX

R'COCl

RMgX

R4Mn(MgX)2RMgX3% MnII

RCOR' + MgXCl

[I]

[II]

nap:R = n-butylR' = n-heptylX = ClTHF, 0 C - 10 C, 30 min.vtek: 87 % dodekan-5-on

2.5.5. Sloueniny hlinku Nepli asto se pro syntzu keton vyuvaj organohlinit sloueniny89. Vtky

jsou vak srovnateln s ostatnmi diskutovanmi organokovy. Pro poadovan prbh reakce je vak nezbytn ptomnost AlCl3 (Schma 2.5.30.). Velk vliv na prbh reakce me mt poad, ve kterm se jednotliv komponenty pidvaj do reakn smsi. Je-li do roztoku chloridu kyseliny pidn nejprve trimethylaluminium a pot AlCl3, vznik poadovan keton. Je-li poad opan a umouje to struktura substrtu dojde pednostn k FriedlovKraftsov acylaci. Pravdpodobn intermedity tchto dvou reakc jsou ve Schmatu 2.5.31..

Schma 2.5.30.

O

ClCH3

O

CH3CH3

(CH3)3Al (0,4 mol) AlCl3 (1 mol)

-50 C a 20 C, CH2Cl2~100 %

Schma 2.5.31.

Cl

O

CH3

O

O

R

O

Cl Al

Cl

Cl

ClR

O

Cl Al

R

RR

Cl3Al

(CH3)3Al AlCl3(CH3)3Al AlCl3

+ +


33

Z LiAlH4 lze in situ pipravit organohlinit derivty vyho du, kter reaguj za ptomnosti AlCl3 s chloridem kyseliny za vzniku ketonu171. Tato metoda je vak vyuiteln jen pro ltky snejc ptomnost LiAlH4 (Schma 2.5.32.)

Schma 2.5.32.

CH3

O

CH3 AlLi4PhCOCl, AlCl3

CH2Cl2, -10 C a 20 C, 1 h85 %

2.5.6. Sloueniny eleza Ve tictch letech minulho stolet byl testovn vliv cel ady halogenid kov na

reakce acylchlorid s Grignardovmi inidly a jako nejlep pro syntzu keton se ukzal FeCl3. Pi reakci pivaloyl chloridu s terc-butylmagnesiumchloridem byl zskn v ptomnosti FeCl3 pslun keton ve vtku 84 %172 (Schma 2.5.33.).

Schma 2.5.33.

CH3CH3

CH3

MgCl

O

Cl

CH3

CH3CH3

O

CH3

CH3CH3

CH3

CH3CH3

+0,8 % FeCl3

diethylether, T, 3 h

84 % Pestoe pat halogenidy eleza k ltkm, kter jsou k transmetalacm vyuvny

zdkakdy, lze i takto doshnout celkem slunch vtk, jak dokld pklad na Schmatu 2.5.34. (ref.173) (jin pklad viz ref.174), nebo vyuit acetylacetontu eleznatho175 na Schmatu 2.5.35..

Schma 2.5.34.

Cl

O

CH3

O

FeCl3, CH3Li, THF

Schma 2.5.35.

CH3

O

ClCH3

O

CH3acetylacetont eleznat

CH3CH2MgBr


34

2.5.7. Speciln postupy V pklad uvedenm na Schmatu 2.5.36. je Grignardovo inidlo odvozen od

pyridinu pipraveno neobvyklm zpsobem psobenm iso-propylmagnesium-chloridu na pslun halogenderivt. Nsleduje klasick transmetalace komplexem CuCNLiCl na organomnatou sloueninu a reakce s acylchloridem176.

Schma 2.5.36.

N

OCH3

CH3

SiMe3I

N

OCH3

CH3

SiMe3O

CH3

1) i-PrMgCl2) CuCN, LiCl

3) EtCOCl

THF

92 %

Pokud vchoz slouenina obsahuje vhodn kysel protony, je mon pout

butyllithium k pprav organolithn sloueniny, kter je pak pevedena na mn reaktivn organokov transmetalac nap. s ZnX2. Nen tedy teba vychzet z halogenderivtu. Tak organolithn slouenina odvozen od oxazolinu poskytuje po transmetalaci ZnCl2 a v ptomnosti CuI pslun keton177,178, jak je zobrazeno na Schmatu 2.5.37.. Jin pklady179,180,181,182 jsou na Schmatu 2.5.38..

Schma 2.5.37.

N

O

O

Cl

CH3O

N

O

CH3

+ BuLi, ZnCl2, CuI


35

Schma 2.5.38.

N N

N O

N N

N

CH3

CH3

CH3 O

O

O

ClCH3

O

CH3

S

OCH3H

HCH3

CH3

O

Cl CH312 S

OCH3H

HCH3

CH3

O

CH312

SCl

O

CH3CH3

SCH3

CH3

O

1) BuLi, THF2) ZnI2, THF

3) pivaloyl chlorid Pd(PPh3)44) NH4Cl, H2O 59%

+1) BuLi, THF

2) ZnCl2

BuLi, CuI

97 %

+

+ BuLi, CuCN

76 %

TEORETICK ST MODIFIKOVAN ACYLCHLORIDY

36

2.6. Vyuit modifikovanch acylchlorid pro syntzu keton reakc s Grignardovmi inidly

Dosud jsem se zabval reakcemi i postupy, kde bylo dosaeno vzniku poadovanho

ketonu volbou vhodnho organokovovho inidla, kter reagovalo s pslunm acylchloridem. Pro ppravu keton vak lze vychzet i pmo z Grignardovch inidel, ale pak je obecn nezbytn nastavit vhodn reakn podmnky i zvolit vhodn alkyl (i aryl) karbonylov synton, abychom pedeli vzniku nedoucch alkohol. Pi proveden reakce v nadbytku acylchloridu a za nzkch teplot lze tedy zskat poadovan keton183. Dokonce je popsn ojedinl ppad184 kdy reagoval chlorid kyseliny 2,4-dichlorisonikotinov s trojnsobnm pebytkem ethylmagnesiumchloridu za vzniku pslunho ketonu ve vtku 84 % (Schma 2.6.1.). Vzniku tercilnho alkoholu autoi zamezili pidnm ethyl-formitu do reakn smsi bezprostedn ped klasickm zpracovnm kyselinou chlorovodkovou.

Schma 2.6.1.

N

Cl

Cl

O

Cl

N

Cl

Cl

O

CH33n CH3CH2MgBr

84%-25 C - 0 C

Jako spolehlivj a univerzlnj postup se jev peveden chloridu kyseliny na

vhodnj derivt. Pokud je ve zvolenm derivtu phodn situovan elektrondonorn atom, kter umouje komplexaci hoku, nedochz k uvolnn vzniklho ketonu a v reakn smsi je ptomen a do hydrolzy vodou stabiln ate komplex (Schma 2.6.2.), kter neumouje uplatnn nedouc nsledn 1,2-adice Grignardova inidla vedouc k tercilnm alkoholm. Z tohoto konceptu se ponkud vyjmaj halogenidy tributyl(acyl)fosfonia185, kde je potlaen vzniku nedoucch tercilnch alkohol vysvtleno vy reaktivitou uvedenho derivtu oproti vznikajcmu ketonu. Tato metodika m vak jednu nespornou vhodu ve srovnn s pedchoz, a toti, e tributyl(acyl)fosfonium nen teba izolovat a reakce se provd v jednom hrnci. V Tabulce 2.6.1. jsou uvedeny i s odkazy nejbnj derivty pouvan k ppravm keton reakc s Grignardovmi inidly a na nsledujcm Schmatu 2.6.3. je reakce186 dokldajc irokou pouitelnost uvedench derivt.

Schma 2.6.2.

NS

OR

NS

ORMg

R'

X

R'

O

R

NS

H

NS

ORMg

XR'

R'MgX H2O+


37

Tabulka 2.6.1.

Vzorec Nzev Odkaz

N

O

R

O

chinolin-8-yl-alkanot ref.187

NN

O

O

R

fenyl(pyridin-2-yl)methanon O-acyloxim ref.188

N O

O

R pyridin-2-yl-alkanot ref.189,190

N S

O

R S-(pyridin-2-yl)alkanthiot ref.186,191,192,193,194,195

OCH3

O

O R

O

smsn anhydrid 2-methoxybenzoov kyseliny a alkanov kyseliny ref.

196

R

O

NO

CH3CH3

N-methoxy-N-methylalkanamid ref.197

N N

CH3

O

R

N-methyl-N-(pyridin-2-yl)alkanamid ref.198,199,200

N

N

O

R

1-(1H-imidazol-1-yl)alkan-1-on ref.201

R

O

P+ C4H9

C4H9C4H9

Cl

acyl(tributyl)fosfonium-chlorid* ref.185

* generace in situ


38

Schma 2.6.3. (ref. 186,194)

S

O

N

CH3R

R

O

O

CH3

CH3CH3

O

OCH3R

R

O

O

CH3

R=

CH3CH2MgBr

-15C, 45 min, THF

75 %

N

N

O

S

H

H

boc

COOEt

O

O

N

CH3

N

O

H

H

boc

COOEt

O

OBuMgBr, THF

71 %

TEORETICK ST SYNTZA 1-ADAMANTYL(ALKYL/ARYL)KETON

39

2.7. Syntza 1-adamantyl(alkyl/aryl)keton 1-Adamantyl(methyl)keton, jen je prekurzorem rimantadinu, se v souasnosti

syntetizuje v PlivLachem reakc Grignardova inidla odvozenho od diethyl-malontu s chloridem adamantan-1-karboxylov kyseliny. (Schma 2.7.1.). Protoe se vak ukzalo, e obdobn derivty s delm etzcem mohou mt vhodnj vlastnosti, a protoe souasnou metodou nelze pipravit jin ne 1-adamantyl(methyl)keton, vznikla poptvka po jin univerzln metod. Na na katede byl ji dve vyvinut, postup vychzejc z adamantan-1-karboxylov kyseliny, kter po peveden pes amid na nitril reaguje s Grignardovm inidlem za vzniku izolovatelnho iminu. Ten me bt redukovn pmo na finln amin nebo hydrolyzovn na pslun keton. Tak meme pipravit rozlin poadovan ltky, le postupem delm a tud mn vhodnm ne je stvajc.

Schma 2.7.1.

Cl

COCl

CONH2

CN

NH2R HRO

COOH

NHR

ICl

t < 20CHCOOHH2SO4

SOCl2

toluen

HCONH2

Ac2O

T

1) (EtOOC)2CHMgBr

2) H+ / THCOOH

HCONH2 / T

H2OH+

1) RMgBr

2) H2O

R = CH3

LiAlH4

V nsledujcm textu jsou shrnuty v literatue nalezen postupy, kter vedou k 1-adamantyl(alkyl)ketonm. Jsou rozdleny podle vchozch ltek, nebo hledme metodu, co nejvce zkracujc cestu uvedenou na Schmatu 2.7.1..

2.7.1. Vchoz ltka adamantan 1-Adamantyl(methyl)keton lze pipravit fotochemickou reakc butan-2,3-dionu

s adamantanem202. Chemick vtek tto reakce (Schma 2.7.2.) je uspokojivch 92 %, le kvantov vtek je naopak velmi nzk (0,03 %), co sniuje pouitelnost tto reakce v prmyslovm mtku.


40

Schma 2.7.2.

CH3O

OCH3

O CH3

CH3CH3

O

O

OH

OHCH3CH3

+ +h, 8,5 hCH2Cl2

92 %

Velmi obdobn reakce vychzejc ze stejnch ltek, kter reaguj za ptomnosti octanu kobaltnatho v kyselin octov poskytuj a 50 % 1-adamantyl(methyl)ketonu avak ve smsi s 23 % 1,3-diacetyladamantanu a 4 % 3-hydroxyadamantan-1-yl(methyl)ketonu203. Vznik 1-adamantyl(methyl)ketonu spolu s 1,3-diacetyladamantanem a 1,3,5-triacetyladamantanem byl tak prokzn pi fotochemick reakci adamantanu s acetonitrilem na wolframovo-platinovm katalyztoru204 (Schma 2.7.3.). Autoi vak neuvdj vtky ani pro jednu sloku.

Schma 2.7.3.

CH3

CH3

O

O

CH3 O

CH3 CH3

CH3 O

O O+ +CH3CH, (n-But)4N)4W10O32

Pt, h

Posledn reakce205, kterou pmo z adamantanu vznik 1-adamantyl(methyl)keton, spe vak jako vedlej produkt, je zobrazena na Schmatu 2.7.4.. Druhm reaktantem zde je ethenyl-acett, kter za katalzy rhodiem v dichlormethanu poskytuje sms ltek, jej procentueln sloen podle GC je rovn uvedeno na Schmatu 2.7.4..

Schma 2.7.4.

ClCH2 CH3O

CH2

O

CH3

O

O

CH3O

O

O CH3

+Rh(PPh3)Cl, CH2Cl2

170 C, 8 h+ + +

2 % 58 % 10 % 30 %

2.7.2. Vchoz ltka 1-halogenadamantan Reaktivita 1-halogenadamantan nen nikterak vysok, co se odr i na vtcch

nsledujcch reakc. Z 1-bromadamantanu lze za uritch okolnost pipravit Grignardova inidla206,207,208, avak nikdy s vtky, kter by byly uspokojiv s ohledem na vstupn nklady. Tak napklad pouit patnctinsobnho pebytku hoku vede po 12,5 hodinch ve vacm diethyletheru k 60 % 1-adamantylmagnesiumbromidu.


41

Dosaen tohoto vtku je vak podmnno tm, e reakn sms nesm bt bhem reakce promchvna208. Zskan Grignardovo inidlo pak reaguje s funknmi derivty karboxylovch kyselin podle Schmatu 2.7.5. (ref.206), piem celkov vtky potan na 1-bromadamantan jsou 7 % respektive 30 %. V tto souvislosti je zajmav reakce zobrazen na Schmatu 2.5.1., kde 1-bromadamantan reaguje s Riekeho zinkem za vzniku organozinenat sloueniny, a to s docela vysokm vtkem.

Schma 2.7.5.

MgBr

CH3O

Br

CH3 Cl

O

CH3 O CH3

O

+ MgBrCH2CH2Br

Et2O, reflux 4 h Et2O, 15 min., 0C, 14 %

Et2O, CuBr, 1h, -5C, 63 %

48 %

1-Adamantyl(allyl)keton vznik ve vtku 60 % reakc 1-jodadamantanu s allyl(tributyl)stannanem v atmosfe CO po dvancti hodinch pi tlaku 3 MPa a za teploty 80 C v toluenu. Tento postup vak nen obecn a tk se jen substituent schopnch reagovat uvedenm radiklovm mechanizmem209(Schma 2.7.6.)

Schma 2.7.6.

R

O

SnBu3

CH2 SnBu3

RO

R

O

CH2

R

Bu3Sn

RI

Bu3SnICO .

.

.. = R

2.7.3. Vchoz ltka adamantan-1-karboxylov kyselina Vysokch vtk rznch keton lze doshnout reakc adamantan-1-karboxylov

kyseliny s organolithnmi derivty (Schma 2.7.7.). Reakce se provdj v diethyletheru nebo v alkanech (pentan, hexan). Pehled i s odkazy je uveden v Tabulce 2.7.1.. Problm vyuit organolithnch reagent ve vtm mtku vak spov v jejich znan reaktivit (na vzduchu ho) a v jejich vy cen ve srovnn s Grignardovmi inidly.


42

Schma 2.7.7. Tabulka 2.7.1.

COOH

O

RRLi

T

Z adamantan-1-karboxylov kyseliny vychz rovn jedna kurizn syntza, kde reakc s acetonitrilem za ptomnosti dusinanu stbrnho, thiosranu sodnho a vody vznik velmi rychle 1-adamantyl(methyl)keton ve vtku 18 % (Schma 2.7.8., ref.214)

Schma 2.7.8.

CH3OCOOH

CH3CN/H2O, 5min., T

AgNO3, Na2SO5+

18 %

2.7.4. Vchoz ltka adamantan-1-karbonylchlorid Tento funkn derivt adamantankarboxylov kyseliny je zmiovn v literatue vbec

nejastji. Bn jsou reakce s organokovovmi reagenty, kter za uritch podmnek vedou k relativn vysokm vtkm poadovanch keton. Reakc s dimethylkadmiem vznik necelch 60 % 1-adamantyl(methyl)ketonu po tech hodinch refluxovn v diethyletheru215. Neteba vak rozebrat ekologick a bezpenostn aspekty prce se sloueninami kadmia pro kter je pouit tchto ltek ve velkch mnostvch velmi problematick. Mnohem vhodnj a bezpenj je pouit Grignardovch inidel, kter reaguj s chloridy kyselin v ptomnosti ekvimolrnho mnostv sol jednomocn mdi za vzniku pslunch keton. Nejrozshlej prce v tto oblasti je dlo ruskch autor216 a jejich vsledky shrnuje Tabulka 2.7.2. (Schma 2.7.9.).

Tabulka 2.7.2.

Schma 2.7.9.

O

R

COCl

~1h, T

RMgBr, Et2O, CuI

V jin prci popisujc stejn reakce, meme najt rozbor vedlejch produkt217. Podle GC analzy reakce kde R = ethyl se vedle 72 % oekvanho

R Vtek ketonu % ref. methyl 91 210 ethyl neuveden 211 terc-butyl 93 212 hexyl neuveden 211

heptyl neuveden 213

R Vtek ketonu %methyl 90 ethyl 88 propyl 76 butyl 70 pentyl 89 iso-propyl 68 iso-butyl 76 terc-butyl 75


43

ketonu v reakn smsi vyskytuj 3 % ethyl-adamantan-1-karboxyltu, kter vznik podle autor z sten hydrolyzovanho Grignardova inidla, 2 % 1-(1-adamantyl)propan-1-olu vzniklho redukc ketonu, a 23 % 1-adamantylmethyl-adamantan-1-karboxyltu.

1-Adamantyl(allyl)keton byl syntetizovn reakc 1-adamantankarbonylchloridu s trimethyl(allyl)silanem. Tato reakce katalyzovna Lewisovskou kyselinou poskytla 78 % ketonu pi pouit ZnCl2 a 70 % pi pouit TiCl4 (ref.218). Dal reakce, jejm produktem je sms substituovanch 1-adamantyl(allyl)keton, je zobrazena na Schmatu 2.7.10. (ref219).

Schma 2.7.10.

COCl

CH3 Cl

Sm2+ CH2

CH3

O

CH3

O

+, THF 77 %

10 %

Reakc Grignardova inidla odvozenho od diethyl-malontu s chloridem adamantan-

1-karboxylov kyseliny vznik pslun ester 3-oxokyseliny, kter lze snadno hydrolyzovat a dekarboxylovat a na 1-adamantyl(methyl)keton (Schma 2.7.11., ref.220). Tato metoda je v souasnosti pouvna v prmyslovm mtku v Pliv Lachem.

Schma 2.7.11.

COCl

O CH3

O O

O

O CH3

CH3

O

O

+Mg, EtOH

aktivace, T, toluen

Obdobu pedchoz reakce s diethyl-malontem pedstavuje proces, ve kterm reaguje opt adamantan-1-karbonylchlorid tentokrt s diethoxymethanem za vzniku 1-adamantyl(methyl)ketonu se 40 % vtkem221 (Schma 2.7.12.).

Schma 2.7.12.

COCl

O

CH3

CH3 O

O CH3

+

40 %


44

Aromatick ketony lze pochopiteln pipravit FridlovouCraftsovou acylac, co dokld reakce adamantan-1-karbonylchloridu s benzenem za ptomnosti AlCl3 (Schma 2.7.13., ref.222).

Schma 2.7.13

COCl

O

+ AlCl324 h

2.7.5. Ostatn 1-Adamantyl(methyl)ketonu lze zskat s vtkem 11 %, ovem spolu s dalmi

produkty, reakc 2-(1-adamantyl)butan-2-olu s kyselinou dusinou v prosted trifluoroctov kyseliny (Schma 2.7.14., ref223. Tato reakce opt nem z naeho pohledu prakticky vznam, nebo se nejedn o prodluovn uhlkat kostry a zde je uvdna pouze pro plnost. Stejn je tomu i u reakce 1-adamantylethynu, kter reakc s vodou v prosted kyseliny srov a methanolu a za ptomnosti oxidu rtunatho pechz na 1-adamantyl(methyl)keton224.

Schma 2.7.14.

OHCH3 CH3

OH

CH3 CH3 CH3 O CH3 NO2

HNO3, CF3COOH 20

Documents

Vícha - Syntéza Léčivých Látek Na Bázi Adamantanu (2005)