Vigerende eisen aan farmaceutisch, bio -analytisch (TDM),

klinisch en forensisch toxicologisch lab

Alleen met de juiste methoden, kennis,Alleen met de juiste methoden, kennis,

flexibiliteit, creativiteit en kwaliteit kan flexibiliteit, creativiteit en kwaliteit kan

zozo’’n laboratorium overleven.n laboratorium overleven.

Prof. dr. Donald R.A. Uges, Prof. dr. Donald R.A. Uges,

ziekenhuisapotheker, klinisch en ziekenhuisapotheker, klinisch en

forensisch toxicoloog forensisch toxicoloog –– farmacoloogfarmacoloog

Universitair Medisch Centrum GroningenUniversitair Medisch Centrum Groningen

Waarheid en WerkelijkheidWaarheid en WerkelijkheidDes te intensiever men op zoek gaat naar de waarhei d, Des te intensiever men op zoek gaat naar de waarhei d, des te verder deze uit het zicht raaktdes te verder deze uit het zicht raakt

de Haan:de Haan: ‘‘De waarheid is soms moeilijker te gelovenDe waarheid is soms moeilijker te gelovendan de fictie die je eromheen kan verzinnendan de fictie die je eromheen kan verzinnen ’’

EinsteinEinstein :: ‘‘De werkelijkheid is een hypotheseDe werkelijkheid is een hypothese ‘‘NietzscheNietzsche :: ‘‘Er zijn geen feiten, slechts interpretatiesEr zijn geen feiten, slechts interpretaties ’’Uges:Uges: ‘‘De werkelijkheid is de onzichtbare De werkelijkheid is de onzichtbare

asymptoot van de waarheidasymptoot van de waarheid ’’

Als een onderzoeker of rechter een feit overtuigendAls een onderzoeker of rechter een feit overtuigendbewezen acht, dan dient de bewezen acht, dan dient de waarheid waarheid de de werkelijkheidwerkelijkheidmaximaal te benaderenmaximaal te benaderen

Werkelijkheid als asymptoot vanWerkelijkheid als asymptoot vande maximale of absolute waarheid.de maximale of absolute waarheid.

UGES/4255

Groen horizontaalGroen horizontaal = goede test = goede test Oranje horizontaal = foute testOranje horizontaal = foute test

Werkelijkheid als asymptootWerkelijkheid als asymptoot

NeutraleNeutrale uitgangspositieuitgangspositie

verkeerd monsterverkeerd monster

%% waarheidwaarheid

100 %100 %

??

bewijsbewijs

““ We houden niet van hun stijl en gitaarmuziek is bez ig uit te rakWe houden niet van hun stijl en gitaarmuziek is bez ig uit te rak enen””

Platenmaatschappij Platenmaatschappij DeccaDecca wees Beatles af in 1962.wees Beatles af in 1962.

““ Vliegtuigen zijnVliegtuigen zijn interessante speeltjes, militair van geen waardeinteressante speeltjes, militair van geen waarde ””

F. F. FochFoch , strateeg en opperbevelhebber geallieerden WO I., strateeg en opperbevelhebber geallieerden WO I.

““ Er is geen reden waarom wie dan ook een computer in huisEr is geen reden waarom wie dan ook een computer in huis

zou willen hebbenzou willen hebben ””

Ken Ken OlsonOlson directuerdirectuer Digital Equipement Corp. 1977Digital Equipement Corp. 1977

““ Iedereen zou aan 640 Iedereen zou aan 640 KbitesKbites genoeg hebbengenoeg hebben ”” Bill Gates 1981Bill Gates 1981

Koffiedik kijken Koffiedik kijken

UGES/ 4027

AANVAARDBAAR RISICO

Kwikbaden tegen syfilis

“Prins Hendrik kwam geheel

verkwikt terug van vakantie ”

UGES/3224

AANVAARDBAAR RISICOAANVAARDBAAR RISICO

Kwikbaden tegen syfilisKwikbaden tegen syfilis

““ Prins Hendrik kwam geheelPrins Hendrik kwam geheel

verkwikt verkwikt terug van vakantieterug van vakantie ””

UGES/3224UGES/3224

Taak laboratorium Apotheek UMCG1. Kwaliteitscontrole grondstoffen farmacopee onderzoek

2. Controle bereide en gekochte farmaceutische prep araten

chemisch, fysisch, bacteriologisch, apyrogeniteit

3. TDM: Therapeutic Drug Monitoring: analyse + adviezen

4. Klinische en forensische toxicologie: analyse + adviezen

5. Toegepaste research farmaceutisch, medisch onderzoek

6. Praktisch onderwijs en voorlichting.

ISO 9001-2008; CCKL (Euro R v Accreditatie); GMP; V MS

Taak laboratorium Apotheek UMCGTaak laboratorium Apotheek UMCG1. Kwaliteitscontrole grondstoffen 1. Kwaliteitscontrole grondstoffen farmacopee onderzoekfarmacopee onderzoek

2. Controle bereide en gekochte farmaceutische prep araten2. Controle bereide en gekochte farmaceutische prep araten

chemisch, fysisch, bacteriologisch, apyrogeniteitchemisch, fysisch, bacteriologisch, apyrogeniteit

3. TDM: 3. TDM: TherapeuticTherapeutic Drug Monitoring:Drug Monitoring: analyse + adviezenanalyse + adviezen

4. Klinische en forensische toxicologie: 4. Klinische en forensische toxicologie: analyse + adviezenanalyse + adviezen

5. Toegepaste research5. Toegepaste research farmaceutisch, medisch onderzoekfarmaceutisch, medisch onderzoek

6. Praktisch onderwijs en voorlichting.6. Praktisch onderwijs en voorlichting.

ISO 9001ISO 9001--2008; CCKL (Euro R v Accreditatie); GMP; VMS2008; CCKL (Euro R v Accreditatie); GMP; VMS

Uges/0161

Casus:Casus: Kind (10 j), 38 kg, 132 cm, stafylokokken infectieKind (10 j), 38 kg, 132 cm, stafylokokken infectie

serum serum kreatininekreatinine 70 70 µµMol/LMol/L

Dosering:Dosering: vancomycinevancomycine 750 mg 2 750 mg 2 dddd , inlooptijd 1 uur. , inlooptijd 1 uur.

Start om 14.00 uur. Start om 14.00 uur.

Volgende dag om 08.00 en 16.00 uur een spiegel afge nomen.Volgende dag om 08.00 en 16.00 uur een spiegel afge nomen.

Analyseer beide monsters en geef adviesAnalyseer beide monsters en geef advies

KKGT kwaliteitscontrole KKGT kwaliteitscontrole TherapeuticTherapeutic Drug Drug MonitoringMonitoring

UGES/ 4360

Mogelijke adviezen KKGT Vancomycine Mogelijke adviezen KKGT Vancomycine

Vancomycine Vancomycine Uitslagen deelnemers Uitslagen deelnemers

NEEF /UGES/ / TOUW 4361

a.a. doorgaan met 750 mg / 12 uurdoorgaan met 750 mg / 12 uurb.b. 1000 mg / 24 uur continu1000 mg / 24 uur continuc.c. 500 mg / 8 uur500 mg / 8 uurd.d. 250 mg / 6 uur250 mg / 6 uur

Advies in procenten van de deelnemersAdvies in procenten van de deelnemers

1.1. HPLC / DAD: HPLC / DAD: serum: serum: screening en direct kwantitatief screening en direct kwantitatief

2. LC/MS/MS: serum, dry serum, dry bloodblood spot, spot, liquorliquor , haar, pleister , haar, pleister

3.3. ImmunoassayImmunoassay : : serum:serum: paracetamol, TCA, paracetamol, TCA, benzobenzo ’’ss

urine: urine: drugs of drugs of abuseabuse ; veegproeven ; veegproeven MTXMTX

4. GLC: 4. GLC: bloed, urine:bloed, urine: alcoholen,alcoholen, orgorg . oplosmiddel, GHB. oplosmiddel, GHB

5. ICP/MS bloed, urine, veegproef: metalen

6. GC/MS: serum, urine : screening, confirmatie; forensisch

7. UV-VIS: serum : broom; 2.4.D, thiocyanaat

BioBio -- analyse technieken in apotheek UMCGanalyse technieken in apotheek UMCG

UGES/4213

Analyse van Analyse van ‘‘ jointjoint ’’ bolletjes uit baarmoederbolletjes uit baarmoeder

UGES/3633

1.1. Robuust, selectief, reproduceerbaar, stabiel, zeer gevoeligRobuust, selectief, reproduceerbaar, stabiel, zeer gevoelig

2.2. Geschikt voor breed scala aan bepalingen, zonder Geschikt voor breed scala aan bepalingen, zonder ‘‘ombouwombouw ’’

3.3. Geschikt voor alle matrices, ook Geschikt voor alle matrices, ook nietniet --eiwitgebondeneiwitgebonden fractiesfracties

4.4. Geschikt voor kleine volumina (Geschikt voor kleine volumina ( neonatenneonaten ; bloed spot, ; bloed spot, bioptbiopt ))

5.5. Snel Snel ((qua arbeidstijd en uitslag),qua arbeidstijd en uitslag), flexibel flexibel (tussendoor spoed)(tussendoor spoed)

6.6. Door iedere analist te gebruiken, 7 dagen 24 uur.Door iedere analist te gebruiken, 7 dagen 24 uur.

7.7. Weinig of geenWeinig of geen : storing, onderhoud, interacties, en : storing, onderhoud, interacties, en memorymemory

8.8. Te automatiseren Te automatiseren (qua voorbereiding als resultaat)(qua voorbereiding als resultaat)

9.9. Relatief eenvoudig nieuw geneesmiddel te analysere nRelatief eenvoudig nieuw geneesmiddel te analysere n

10. Voldoen aan de vigerende kwaliteit en validatie eisen10. Voldoen aan de vigerende kwaliteit en validatie eisen

Voorwaarden voor Voorwaarden voor ““ dede”” droom droom biobio --assayassay ..

UGES/4562

1.1. Men (Men (manager, arts, patimanager, arts, pati ëënt) nt) wil altijd meer, beterwil altijd meer, beter

2.2. Kwaliteitseisen steeds aangepast en verscherptKwaliteitseisen steeds aangepast en verscherpt

3.3. Concurrentie en budget dwingt tot aanpassingConcurrentie en budget dwingt tot aanpassing

4.4. Nieuwe vragen stellen nieuwe eisen aan de analyseNieuwe vragen stellen nieuwe eisen aan de analyse

5.5. Lab. managers gedwongen tot specialisatie en tot kiezenLab. managers gedwongen tot specialisatie en tot kiezen

Kiezen tussenKiezen tussen

MaximaalMaximaal of of optimaaloptimaal

BreedBreed of of (super) specialistisch(super) specialistisch

Goedkoop grote seriesGoedkoop grote series of of tailortailor mademade , flexibel, pati, flexibel, pati ëëntgerichtntgericht

De De ““ bestebeste ”” methode bestaat niet, methode bestaat niet, immers:immers:

UGES/4548

1.1. Jongetje (5 Jongetje (5 jrjr ) met abces in zijn mond drinkt elk uur) met abces in zijn mond drinkt elk uur

drie glazen ijswaterdrie glazen ijswater van ca 200 ml, om abces te koelenvan ca 200 ml, om abces te koelen

2.2. Studenten doenStudenten doen waterpoker.waterpoker. Na elke ronde moet verliezerNa elke ronde moet verliezer

een extra glas water een extra glas water ad ad fundumfundum drinkendrinken

3.3. Meisje (22 Meisje (22 jrjr ) komt thuis na 12 uur) komt thuis na 12 uur XTCXTC dansfeest endansfeest en

afterpartyafterparty . Dorst. Dorst ((met met hyponatremiehyponatremie ),), drinkt veel water.drinkt veel water.

hoofdpijn, coma, overlijdt aan hersenoedeem.hoofdpijn, coma, overlijdt aan hersenoedeem.

4.4. Baby (5 Baby (5 mndmnd ) groeistoornis in ziekenhuis. Moeder verwisselt ) groeistoornis in ziekenhuis. Moeder verwisselt

voeding met 3x met water verdundevoeding met 3x met water verdunde . . MMüünchhausennchhausen byby proxyproxy

Verschillende soorten waterintoxicatiesVerschillende soorten waterintoxicaties UGES/4432

UGES/3705

Zak water loopt leeg in bak Zak water loopt leeg in bak onder bed, hangend aan koord onder bed, hangend aan koord dat man ( dat man ( Sadomasochistisch?) Sadomasochistisch?)

langzaam wurgt.langzaam wurgt.

Speciale vorm van (Speciale vorm van ( fysische)fysische) intoxicatieintoxicatie

1.1. Snelheid: Snelheid: < 1 uur hele basale routine op beeldscherm arts< 1 uur hele basale routine op beeldscherm arts

2.2. Goedkoop: Goedkoop: regionalisatie van analysesregionalisatie van analyses

3.3. Massa: Massa: naar buitenland: naar buitenland: bloedspot naar India?bloedspot naar India?

4.4. Nummer:Nummer: tailortailor made versus massaproductiemade versus massaproductie

5.5. Flexibiliteit:Flexibiliteit: voldoen aan noden specifieke pativoldoen aan noden specifieke pati ëënt / therapient / therapie

6.6. Interpretatie:Interpretatie: wie kan / wil / mag dat doenwie kan / wil / mag dat doen

7.7. Financieel:Financieel: gaat zorgverzekering dat bepalen en betalengaat zorgverzekering dat bepalen en betalen

8.8. Onderzoek:Onderzoek: grensverleggend en flexibel: (grensverleggend en flexibel: ( onon --)betaalbaar)betaalbaar

9.9. Onderwijs:Onderwijs: analyse een MBO analyse een MBO –– HBO HBO –– universitair vakuniversitair vak

Eisen + externe factoren bepalen de klinische analy sesEisen + externe factoren bepalen de klinische analy ses

UGES/4549

UGES/1589/1623

Massa analyse, Massa analyse,

of tochof toch

verschillende analysesverschillende analysestailortailor mademade

1.1. Naar een lab in hetzelfde ziekenhuis, omgeving, eld ersNaar een lab in hetzelfde ziekenhuis, omgeving, eld ers

2.2. Naar een lab in het buitenlandNaar een lab in het buitenland

3.3. Bloed, speeksel, Bloed, speeksel, capillairencapillairen , bloed spots, speeksel, urine, bloed spots, speeksel, urine

4.4. Point of care testen, Point of care testen, of of zelftestenzelftesten

door wie uitgevoerd: verpleegkundige, patidoor wie uitgevoerd: verpleegkundige, pati ëënt, analistnt, analist

wie interpreteert, wie is verantwoordelijkewie interpreteert, wie is verantwoordelijke

wat zijn de kwaliteitscriteriawat zijn de kwaliteitscriteria

wie vergoedt wat en wanneerwie vergoedt wat en wanneer

6. 6. Wat te doen met vals positieven en negatievenWat te doen met vals positieven en negatieven

95% betrouwbaar bij a priori 1: 10.000 : 95% betrouwbaar bij a priori 1: 10.000 :

500 vals positieven 500 vals positieven enen maar 1 echt positieve uitslagmaar 1 echt positieve uitslag

De analyses de deur uitDe analyses de deur uit UGES/4551

1.1. Meeste Meeste BioBio --analysesanalyses TDM en onderzoek nu op LC/MS/MSTDM en onderzoek nu op LC/MS/MS

2.2. Al deze analyses via eiwit Al deze analyses via eiwit precipitatieprecipitatie

3.3. Vier Vier ThermoThermo en een en een AgilentAgilent LC/MS/MS, metLC/MS/MS, met

automatische automatische kolomswitcherkolomswitcher (keuze uit 5 tot 8 kolommen)(keuze uit 5 tot 8 kolommen)

4.4. Met zelfde bezetting ruim dubbele aantal analyses, metMet zelfde bezetting ruim dubbele aantal analyses, met

frequentie 2 frequentie 2 àà 5 keer per week i.p.v. een maal per 2 weken5 keer per week i.p.v. een maal per 2 weken

5.5. ICP/MS: veel meer elementen ICP/MS: veel meer elementen (ook niet metalen(ook niet metalen ) tegelijk, ) tegelijk,

Recente ontwikkelingen in lab apotheek UMCGRecente ontwikkelingen in lab apotheek UMCG

UGES/4554

1. Modern TDM lab kan niet zonder LC/MS/MS1. Modern TDM lab kan niet zonder LC/MS/MS

en huidig criminalistisch onderzoek kan niet zonde r DNAen huidig criminalistisch onderzoek kan niet zonde r DNA

2. Zonder LC/MS/MS 2. Zonder LC/MS/MS of of DNADNA te langzaam, niet specifiek, te duurte langzaam, niet specifiek, te duur

3. Zonder LC/MS/MS 3. Zonder LC/MS/MS of of DNA DNA weinig flexibiliteit, te ongevoeligweinig flexibiliteit, te ongevoelig

te weinig keuze in matrices te weinig keuze in matrices

4. LC/MS/MS 4. LC/MS/MS en DNAen DNA grote productie en automatiseringgrote productie en automatisering

5. TDM en Tox.5. TDM en Tox. --analisten kunnen niets meer zonder LC/MS/MSanalisten kunnen niets meer zonder LC/MS/MS

Rechercheur en jurist kunnen niets meer zonder DNARechercheur en jurist kunnen niets meer zonder DNA

6. Gevaar creativiteit gaat verloren: 6. Gevaar creativiteit gaat verloren: black box en tunnelvisieblack box en tunnelvisie

Overeenkomst LC/MS/MS en DNAOvereenkomst LC/MS/MS en DNA --onderzoekonderzoek

UGES/4555

1.1. TDM van macromoleculen: moleculaire antilichamenTDM van macromoleculen: moleculaire antilichamen

2.2. Betaalbare Betaalbare tailortailor made TDM en toxicologiemade TDM en toxicologie

3.3. DOA testen in het verkeer: DOA testen in het verkeer: speekselspeeksel

4.4. Dry Dry BloodBlood SpotSpot , haar en pleisters:, haar en pleisters: propro ’’ss en en contcont ’’ss

5.5. Steeds nieuwe drugs of Steeds nieuwe drugs of abuseabuse methylonmethylon ((ketoketo --XTCXTC), ), mefedronmefedron

6.6. MMüünchhausennchhausen byby proxy, kindermisbruikproxy, kindermisbruik

7.7. Kosten beheersing, milieu vraagstukken, veiligheidKosten beheersing, milieu vraagstukken, veiligheid

8.8. Opleiding en voldoende deskundigenOpleiding en voldoende deskundigen

9. Blijven voldoen aan steeds strengere en toenem ende eisen.9. Blijven voldoen aan steeds strengere en toenem ende eisen.

Uitdaging Uitdaging biobio --analyseanalyse van xenobioticavan xenobioticaUGES/4556

Validatie van of variatie in haaranalyse: Validatie van of variatie in haaranalyse: door door valprovalpro ïïnezuurnezuur in paar weken andere structuurin paar weken andere structuur ..

UGES/

1.1.Uges/4507Uges/4507

P.W. 2009;144: 24P.W. 2009;144: 24 --2525

Enkele toxicologische vragen aan Uges

1. Is mCPP (metaboliet van SSRI trazodon) een geneesmiddel

2. Kan SSRI agressiviteit veroorzaken en moord uitlok ken

3. Is XTC een pijnstiller bij het flamberen van anus tegen HIV

4. Waarom bevatte doos uit Suriname BaCl 2 en geen cocaïne

5. Is patiënt overleden aan fenprocoumon; waar vanda an

6. Welk geneesmiddel kan effect van de medicatie teni et doen

7. Kon kalium wettig en overtuigend de doodsoorzaak zijnUGES/4482A

Enkele toxicologische vragen aan Uges Enkele toxicologische vragen aan Uges

1.1. Is Is mCPPmCPP (metaboliet van SSRI (metaboliet van SSRI trazodontrazodon )) een geneesmiddeleen geneesmiddel

2.2. Kan Kan SSRISSRI agressiviteit veroorzaken en moord uitlokkenagressiviteit veroorzaken en moord uitlokken

3.3. Is Is XTCXTC een een pijnstillerpijnstiller bij het flamberen van anus tegen HIV bij het flamberen van anus tegen HIV

4.4. Waarom bevatte doos uit Suriname Waarom bevatte doos uit Suriname BaClBaCl 22 en geen cocaen geen coca ïïnene

5.5. Is patiIs pati ëënt overleden aan nt overleden aan fenprocoumonfenprocoumon ; waar vandaan; waar vandaan

6.6. WelkWelk geneesmiddel geneesmiddel kan effect van de medicatie teniet doenkan effect van de medicatie teniet doen

7.7. Kon Kon kalium kalium wettig en overtuigend de doodsoorzaak zijnwettig en overtuigend de doodsoorzaak zijnUGES/4482AUGES/4482A

LC/MS/MS,LC/MS/MS,

of of

terug naar een terug naar een

duurzaam duurzaam COCO22 armarm

laboratorium?laboratorium?

UGES/0810