XVII.

Aus der Abteilung fiir Pathologie der Universit~t Chicago und dem Otho S. A. Sprague Memorial Institute.

71. Welche Substanzen erzeugen Fieber nach intravenllser Injektion?

Von

Florence B. Seibert. (Eingegangen am 24. I. 1927).

In einer Arbeit yon D o n a t h und Hei l ig l ) werden die folgenden Ausftihrungen gemacht: ~>Nukleinsiiure, sowie Vakzineurin, intravenSs in entspreehenden Dosen verabfolgt, ftihren beim Tier (Kaninchen) zu TemperaturerhShung, Vermehrung des Amino-Sl im Blute und ver- mehrter Harn-N-Ausscheidung.<< Die vorgelegten Tatsachen berech- tigen nicht zu dieser SchluSfolgerung und in dieser Mitteilung wird der Versuch gemaeht, auf einen Irrtum in der betreffenden Untersuchung hinzuweisen, weleher auch sonst des 5fteren in der Literatur dieses Ge- biets vorkommt, so dab iihnliche Versehen in der Zukunft vermieden werden.

Es ist yon den Autoren durehaus nicht bewiesen worden, da] das Fieber und die anderen Folgen der Injektion yon Nukleins~ure oder Vakzineurin diesen Substanzen zuzusehreiben sind, und nieht vielmehr infektiSsen Verunreinigungen. Dieser Einwand ist berechtigt im Hin- bliek auf Experimente, die in der Literatur beschrieben wurden. Es wurde z. B. iiberzeugend gezeigt, dab Kaninchen mit einer Tempe- raturerhShung yon bis 2~ binnen 1--3 Stunden auf intravenSse In- jektionen mancher Substanzen reagieren. Sogar gewisse destillierte Wasser rufen i~hnliehe Fieber hervor u n d e s ist gezeigt worden, dal~ der Grad des Fiebers in diesen Fi~llen bedingt wird durch Art und Menge von bakteriellen pyrogenen Produkten, die dem destillierten Wasser

1) Arch. f. exp. Pathol. u, Pharmakol. 1926, Bd. 113, S. 201--215.

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beigemengt sindl). Gewisse Gruppen yon Bakterien finden ihren Weg in das destillierte Wasser, das im Laboratorium steht, und diese Bak- terien sind fiihig, innerhalb yon 4 Tagen so welt zu wachsen und dem- zufolge pyrogene Substanzen zu bilden, dal~ das destillierte Wasser Fieber erzeugt, wenn es injiziert wird. Dieses bakterielle Produkt, wenn es einmal in das destillierte Wasser gelangt, kann nicht dutch Sterilisation im Autoklav zerstSrt werden, sondern mu] durch Destilla- tion entfernt werden. Es ist deshalb leieht zu erkennen, wie dieses Material seinen Weg in viele Pr~parate findet, welehe durch die im Laboratorium gebriiuchliehe Teehnik hel, gestellt werden.

LSsungen ;con Salz, Zueker usw. sind zu verschiedenen Zeiten ftir die Erzeugung Ton Fieber verantwortlieh gemaeht worden. Es wurde jedoeh gezeigt, dai~ 57aC1 (sogar in Konzentrationen his zn 25%), (NHt)2SO~, NaOH, ~aHCOe, tiC1, sowie eine PufferlSsung, die Na, K, Ca, Mg, C1, P0a und Zucker enthi~lt, kein Fieber hervorrufen, wenn sie mit :frisch destilliertem, keine pyrogene Substanzen enthaltenden Wasser hergestellt werden2).

Der Gedanke, dal~ Eiwei6kSrper Fieber erzeugen, kommt im Wort >)Proteinfieber<< zum Ausdruck. Tun sie dies abet wirklieh? Eine wider- spreehende, doeh berechtigte Ansicht wurde in einer Arbeit zu diesem Thema beigebraehta). Neun verschiedene Kaseinpr~parate in versehie- denen Laboratorien naeh Methoden, die in der Literatur besehrieben sind, hergestellt, haben immer Fieber hervorgerufen, wenn sie in 5 mg- Dosen iujiziert win'den. Wenn aber die Kuh unter aseptisehen Vor- sichtsmai~regeln gemolken wurde und das Kaseinpr~para~ am selben Tage unter Verwendung yon frisch destilliertem, Fieberreaktion freiem Wasser hergestellt wurde+ dann gab es, intraven(is injiziert, zu keinem Fieber Anlal~. B a r k a n und ~ e l s o n r kamen aut Grund ihrer Studien an Milch za dem Schlusse, da]~ die Reaktion, welche 1V[ilehinjektionen folgt, Milchbakterien und den 15sliehen Produkten ihres Stoffweehsels zuzuschreiben ist und nicht den nativen Milcheiwei~kSrpern.

Wir sind daher berechtigt, die Frage zu stellen: Erzeugt Nuklein- si~ure Fieber oder nicht? Es wurde kein Versuch yon D o n a t h und Hei l ig gemaeht, die ~ukleinsi~ure unter Bedingungen herzustellen, die fiir ein solches Experiment notwendig sind. Es wurden keine Kontrollen

1) F. B. Seibert. Amerie. journ, of physiol. 1925. Bd. 71, S. 621--651. 2) Ebenda 1923, Bd. 67, S. 90-104. 3) Ebenda 1923. Bd. 67, S. 105 123. 4 0 Barkan und R. F. Nelson, Jom'n. of the Americ. reed. assoc. 1924,

Bd. 82, S. 190--192.

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fiber diesen Punkt angegeben, und in der Tat, alle die Protokolle der Autoren zeigen TemperaturerhShungen, mit Ausnahme yon zwei F~llen, in welehen die Kaninehen vorher einen Wiirmestich erhalten hatten. Es ist mSglieh, da6 die Wiirmestiehbehandlung die Kaninehen gegen die etwaige bakterielle pyrogene Verunreinigung der Nukleinsi~ure i~n- empfindlieh macht. Dies sind Probleme, die noeh der LSsung barren.

Es kann keine Frage sein, dal] die bakteriellen Produkte, yon welchen die Rade war und die im detail besehrieben wurden, ~hig sind, Fieber hervorzurufen; ob sic als Verunreinigungen sozusagen die Ursaehe aller Fieber sind, die auf intravenSse Injektion anderer Substanzen folgen, bedarf weiterer Untersuehungen. Eine Entseheidung, betreffend die fiebererzeugende Wirkung irgendeiner Substanz, z.B. der/%ldein- si~ure, ist daher schwierig, da es grS~te Vorsieht in der Iterstellung der Pr~parate bedarf, um alle mSgliehen Verunreinigungen auszusehliel]en. Und wenn man bedenkt, da{~ sogar der einfache Proze] der Filtration dutch eine Berkefeld-Kerze, wenn dieselbe nicht auf eine spezielle Art gereinigt wurde, oder das Wasehen yon Glasgefii~en mit Wasser, das pyrogene Substanzen enthiilt, fiebererzeugende Substanzen ein- dringen tassen kann, so erkennt man, wie notwendig au6ergewShnliehe Vorsicht ist, ehe bestimmte Angaben tiber diese Frage gemacht werden k(innen