Medikamentenallergie

Werner J. Pichler AllergologieInselspital

BernSchweiz

Was soll der behandelnde Arzt wissen ?

• DD Allergie - Pseudoallergie• DD Sofort- - Spättyp-Allergie• Gefahrensignale kennen• Gefährliche Symptome kennen:

– DRESS (DHS); SJS/TEN; AGEP

• „Gefährliche“ Medikamente kennen– Antiepileptika, Allopurinol, Sulfonamide,

Anti-HIV (Reverse-Transkriptase-Hemmer)

• Kreuzreaktivität

Pseudoallergien (=keine Immunreaktion nachweisbar,

Symptome wie bei Allergie)

• Prostaglandinsynthesehemmer (PGSH wie Acetylsalicylsäure, Diclophenac*, Ibuprufen, ....)

• Muskelrelaxantien*• Röntgenkontrastmittel*• Gelatine-Infusionen*• Viele andere Medikamente (???)

Wichtig: immunologische Teste (Hautteste, Serologie, Lymphozytentransformationstest (LTT) negativ !

*: gelegentlich auch immunologisch (IgE, T-Zellen)

DD Allergie - PseudoallergieKeine Sensibilisierung, Symptome bei Erstkontakt

möglich!– ähnliche Symptome wie bei einer Allergie:

• Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie (Mastzelldegranulation)• Asthma (zusammen mit Polyposis nasi; erhöhte Leukotriensynthese)• Transientes Erythem, ohne Urtikaria

– Andere Medikamente mit ähnlichem Wirkprofil bewirken ähnliche Symptome, unabhängig von Struktur

– Zusatzstoffe auch „Trigger“ derartiger Reaktionen ?

Keine Immunreaktion gegen das Medikament, aber Aktivierung immunologischer Effektorzellen(Mastzellen, basophile Leukozyten, etc)

„Kreuzreaktionen“ – nicht strukturell, sondern über Wirkprinzip!!

DD Allergie - Pseudoallergie

Immunreaktion (Exanthem, Urtikaria....)(T-Zellen, IgE, IgG) gegen ein Medikament (oder Metabolit, selten Zusatzstoff, ...)

– sehr spezifisch – abhängig von Struktur– Gelegentlich sehr gefährlich, fulminant (IgE &

T-Zell Reaktionen!)

Kreuzreaktionen – strukturell (z.B. Penizilline)

URTIKARIA –allergisch oder pseudoallergisch ?

DD Sofort > < Spättyp-Allergie

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↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ (↓) (↓)

↓ ↓ ↓ ↓ ↓↓ ↓Soforttyp:

„Stille“ Sensibilisierung;gut vertragen Reexposition rasche Symptomentwicklung(Anaphylaxie!)

Spättyp: Blande Sensibilisierung;Ab 8 – 10 Therapietag (Exanthem)

akute Reaktion - Cave:• Schnelligkeit des Auftretens der Symptome• Stärke der IgE vermittelten Sensibilisierung (Dosis)• Oedem der Zunge, Heiserkeit, Räuspergefühl

(Larynxoedem)• Ausdehnung der Urtikaria• Bronchospasmus, GI Symptome (Stuhlabgang)• Bewusstlosigkeit-----------------------------• Alter > 50, vorbestehendes Asthma• Mastozytose (Tryptase↑)• Coronare Herzerkrankung, Gefässerkrankungen• β-Blocker Therapie

Sofortreaktion stets potentiell als gefährlich einzustufen!!

Pseudoallergie oder Allergie?

IgE eher bei• Penizilline/Cephalosporine• Pyrazolone• Quinolone• (rekombinante) Proteine

Pseudoallergie eher bei: • Prostaglandinsynthesehemmer (Aspirin,

Diclofenac....)• Radio-Contrast-Mittel, Muskelrelaxantien......

Ablauf Spätreaktion

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage

Wenige Prekursor vermehren Zellen sich

Ab bestimmter Menge Symptome (je nach Art der Immunreaktion)

Asymptomatisch Symptome

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Spätreaktion – Cave:

• Grosse Ausdehnung des Exanthems• Induration, Bullae, Pusteln• Schmerzhaftigkeit der Haut• Nikolsky Zeichen• Erythrodermie• Schleimhautbeteiligung• Lymphknotenschwellungen• Fieber• Allgemeinsymptome (Leber, Niere, Lunge,

Pankreas ....)

bullöses Exanthem

Gefahrenzeichen Bullae, Gefahrenzeichen konfluierendes massives generalisiertes Exanthem maculopapuläres

Exanthem (MPE)

Acute generalizedexanthematous pustulosis

(AGEP)

Gefahrenzeichen Pusteln !!

Gefahrensignale - Labor

Akut• Tryptase im Serum (bis zu

6-12 hr nach Ereignis...) ev. später zum Ausschluss Mastozytose

Spätsymptome• Diff.BB wegen

? Eosinophilie• ALAT, ASAT, γGT,

AP wegen ? Leber-beteiligung

• ( CRP ↑↓; Creatinine)

Bei Spätreaktionen sind gewisse Laboruntersuchungen nötig um Schweregrad zu erfassen !!!

„Virozyten“ (= aktivierte CD8+ T-Zellen) im Blut bei massiven Immunreaktionen

(z.B. generalisierte Medikamentenallergie, akutem EBV und HIV-Infekt, akutes Still Syndrom...)

Laboranalysen im Akutstadium ?

Sehr mildes Exanthem, whs. kein Labor nötig

Starkes Exanthem, Labor empfehlenswert

Weitere schwere Medikamenten-allergische Nebenwirkungen

• Schleimhautbeteiligung (Stevens - Johnson Syndrom)

• Toxisch epidermale Nekrolyse • Hepatitis• Interstitielle Nephritis• Interstitielle Lungenerkrankung• Pankreatitis.....• Blutdyskrasien• Oft kombiniert!

Rätselhafte Symptome, schwer zuordbar: an Medikamentenallergie denken

Medikamente mit potentiell gefährlichen Allergien

• Antiepileptika • Allopurinol • Sulfonamide/Sulfasalazin• Nefirapine, Abacavir------------------------------• gewisse Chinolone...• Minocyclin −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−§ β-Lactam-Antibiotika, Pyrazolone

(Anaphylaxien)

generalisierte Hypersensitivitäts-syndrome

Gefährliche Symptome: • 19 jährige Frau, Coeliakie, DM I mit Neuropathie• Tegretol (Carbamazepin; 2x200mg); später

Neurontin (Gabapentin 3x300mg)• Nach 10 Wochen Behandlung mit Gabapentin

DRESS

• Fieber 39-40°• Generalisierte Lymphadenopathie• Stomatitis

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• 6% aktivierte Lymphozyten („Virozyten“) (Norm < 2%)

• Massive Eosinophilie (2,4 G/L)• Kein CRP !! (12mg/l)• Hepatitis (ALAT/ASAT ca. 1000 U/l)

Viele Namen ...

• anticonvulsant hypersensitivity syndrome

• drug hypersensitivity syndrome (DHS)

• drug related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS)

• drug induced delayed multiorgan hypersensitivitysyndrome (DIDMOHS)

• 1- >12 !! Wochen nach Therapiebeginn; Dosissteigerung kritisch

• verursacht durch Antikonvulsiva (Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin) Allopurinol, Sulfonamide, Diltiazem, Minocyclin, selten andere Medikamente

• Häufigkeit: bei Antiepileptika 1:1000 bis 1:10.000

• Letalität 10-30 % ! Lebertransplantation !

• verzögerter Verlauf (Ueberempfindlichkeit auf verschiedene andere Medikamente über Monate), solange aktivierte T-Zellen nachweisbar

• Reaktivierung von Herpesviren (HHV6, CMV)

DRESS/DHS

Kreuzreaktion

• Sind häufig innerhalb selben Stoffklasse (Quinolone, Penizilline, Pyrazolone,...)

• Sind selten bei verzögerten Reaktionen (Exantheme), da T-Zellen „grössere“ Strukturen erkennen– Also keine Angst mit Cephalosporinen bei Patienten

mit vermuteter Penizillinallergie mit Exanthem als Symptom

• Vorsicht bei IgE-vermittelten akuten Reaktionen – Anaphylaxie auf Amoxicillin – ? Cephalosporin (selten: 4% bis max. 11% zeigen

Kreuzreaktivität falls zuvor Hauttest positiv, Strukturanalyse, gleiche Seitenkette??)

Kreuzreaktionen

• Patient mit Ciproxinallergie (Urtikaria) – kann man Norfloxazin geben ?– kann man Augmentin geben ?

• Patient mit Ciproxinallergie (Exanthem mit Hepatitis)– kann man Norfloxazin geben ?– kann man Augmentin geben ?

Kreuzreaktionen

• Patient mit anaphylaktischen Schock nach Kefzol– Kann man Augmentin geben ?– Kann man Ciproxin geben ?– Kann man Zinazef geben ?

• Patient mit Maculopapulösem Exanthem nach Kefzol• Kann man Augmentin geben ?• Kann man Ciproxin geben ?• Kann man Zinazef geben ?

7d

Exanthem ?

50j Patientin WK; Behandlung mit Ciproxin seit 7 d wegen Bronchitis; gab an Penizillin-allergisch zu sein

was tun ?Stop des Ciproxin; topische Steroide; Antihistaminika

Und sonst ?

Medikamentenallergie

1) Was ist passiert ?

2) wie schwer ist die medikamentös-bedingte Erkrankung ?

3) welches Medikament ist verantwortlich ?

Exanthem Pat. WKakut

Keine Lymphadenopathie, keine Bullae, keine Schleimhautbeteiligung

• Keine Eosinophilie (0.4g/l)• Aktivierte Lymphozyten 2% (Norm < 2%)• Hepatitis (ALAT 90/ASAT 120) am 3 d;

Diff-BB

Leber-Enzyme

Generalisiertes Makulopap. Exanthem (Induration, Gesicht, Stamm) Klinik

Exanthem mit Leberbeteiligung !

Exanthem Pat. WKRemission nach 6 Wochen

• Leberenzyme normal; • keine aktiv.Lymphozyten mehr nachweisbar• Hauttest (Epikutan) negativ• LTT positiv (SI 7,6 auf Ciproxin)

• Makulopap. Exanthem mit Leberbeteiligung auf Ciproxin;

• Notfallausweis; Alle Quinolone kontraindiziert • Penizillin Teste alle negativ (HT, LTT)

Ich bin Penizillin-allergisch !

• Welche Symptome ? – Bauchschmerzen sind keine Allergie !– Meist liegt KEINE Allergie vor!! Und Penizilline

werden „umsonst“ vorenthalten

• Hautteste positiv ?• Hospitalisation wegen Allergie ?

– Cave bei Anaphylaxie, schweren Exanthemen – Noch nach vielen Jahren ist eine Reaktion möglich

Wann abklären?

• Schwere Reaktion• Wiederholte Reaktionen• Multiple Medikamente• Wichtige Medikamente• Unklare Reaktionen ?,

Medikamentenallergie• Kreuzreaktionen – Neuexposition (RCM,

Narkotika, Muskelrelaxantien, Antibiotika....)

• Ausweis/Wunsch des Patienten

Teste kombinieren Medikamentenallergie-Teste haben

meist eine geringe Sensitivität, aber sehr gute Spezifität

------------------------------------------ positive Teste sind aussagekräftig

- negative Teste sind mit Vorsicht zu interpretieren !- kombiniert eingesetzt gelingt es in einem Grossteil der

Patienten (ca 70%) das relevante Medikament zu identifizieren

Prick i.d. Patch LTT

Identifikation des Auslösers

Zusammenfassung

• Viele Patienten und Aerzte sind verunsichert bei einer vermuteten Medikamentenallergie – je besser die Dokumentation des akuten Stadiums, desto eher ist eine korrekte Beratung möglich

• Viele Patienten werden fälschlich als medikamentenallergisch gekennzeichnet (oder glauben es selber) was häufig eine optimale Therapie erschwert (v. a. bei Penizillinallergie): nur Kopfschmerzen, nur Bauchweh sind meist keine Symptome einer Allergie ....

• es handelt sich um eine iatrogene Erkrankung, bei dem der akut behandelnde Arzt den Schweregrad erfassen soll (dabei nicht das Labor vergessen !!!)

• Einige Erkrankungen und potentielle Auslöser sollte der Arzt kennen: Anaphylaxie, DRESS, AGEP, SJS, TEN

Diagnose der Medikamentenallergie1. Schritt liegt beim behandelnden Arzt

• Klare Beschreibung des akuten Ereignisses, Schweregrad dokumentieren– frühere Exposition, Zeitablauf,

Symptome– zugrundeliegende Krankheit– Alle Medikamente und

Alternativpräparate notieren– Laboranalyse

Gute Dokumentation des akuten Ereignisses

EVENTUELL WEITERE AB-KLÄRUNGEN IN DIE WEGE LEITEN

Was soll der behandelnde Arzt weiters tun ??

NOTFALLAUSWEIS

DIAGNOSTIK &BERATUNG mit

Allergologen

Einige Statements zur Medikamentenallergien

• Medikamentenallergien sind nicht dosisabhängig

• Nur Sofortreaktionen (Anaphylaxien) sind potentiell letal

• Ein Patient mit Penizillinallergie darf nicht ein Cephalosporin erhalten

• Klinik reicht im akuten Stadium, Laboranalysen sind nicht nötig

ALLE FALSCH !!!

1. Sicher nicht

2. Was bedeutet „unser“ Bär ?

Kommt er aus dem Bärengraben oder dem Tirol?