Mata Kuliah : Teknologi Formulasi Sediaan SterilProgram : S1 Reguler/Mandiri Farmasi USUPokok Bahasan : Zat Tambahan dalam Obat SuntikPemberi Kuliah : Dra. Anayanti Arianto, M.Si. Apt. Sub Pokok Bahasan 1. Jenis-jenis zat tambahan2. Tujuan Penggunaan zat tambahan3. Syarat-syarat zat tambahan4. Pengawet5. Buffer6. Antioksidan7. Penambah kelarutan8. Pembantu pengisotoni9. Bahan tambahan lain

Tujuan Penambahan bahan tambahan (ekcipients) ke formulasi parenteral : Meningkatkan atau mempertahankan kelarutan bahan-bahan aktif (solubilizers) Meningkatkan atau mempertahankan stabilitas seperti buffer, antioksidan, bahan pengkhelatMenjamin keamanan ( pengawet)Mengurangi sakit dan iritasi selama penyuntikan (bahan pengisotonis)Mengontrol atau memperlama pelepasan obat (polimer)Ini semua merupakan interaksi yang positif atau sinergis antara eksipien dan obat. Akan tetapi bahan tambahan juga dapat menghasilkan efek negatif seperti kehilangan kelarutan obat, akitifitas dan stabilitas

Jenis-Jenis Zat Tambahan dalam Obat Suntik1. Pengawet2. Buffer atau dapar3. Anti Oksidan4. Penambah kelarutan5. Pembantu pengisotoni6. Bahan-bahan tambahan lain ( pemati rasa = anestetik lokal, vasokonstriktor, stabilisator , gas inert, bahan pengkomplek, pengkhelat dll )

Tujuan pemakaian zat tambahan dalam obat suntik1. Menjaga sterilitas larutan obat untuk takaran berganda2. Menjaga stabilitas fisika dan kimia obat3. Menambah kelarutan obat4. Mengurangi rasa sakit dan iritasi pada tempat penyuntikan

Syarat-syarat bahan tambahan untuk obat suntik:Tidak berbahaya (toksik)dalam jumlah yang diberikanTidak mengganggu efek terapi sediaan obatTidak mengganggu pemeriksaan dan penetapan kadar sediaan obat

Pengawet Pengawet digunakan untuk mempertahankan sterilitas sediaan larutan obat suntik dosis berganda.Syarat-syarat pengawet dalam obat suntik:Mampu mencegah pertumbuhan bakteri dan membunuh mikbroba yangmengkontaminasiDapat bercampur dengan obat meskipun dalam penyimpanan lamaStabil pada pensterilanTidak toksis pada jumlah digunakanDaya absorpsi ke dalam karet kecilTidak mengganggu identifikasi sediaanDapat larut dalam pembawa yang dipakai

Contoh Pengawet Fenol 0.5% - Benzalkonium klorida 0.01% Kresol 0.3% - Benzethonium florida 0.01% Klorkresol 0.1% - Benzil alkohol 1-2 % Klorbutanol 0.5% - metil p-hidroksi benzoat 0,1-0,2% Fenilraksa(II) nitrat - propil p-hidroksi benzoat 0.001% 0,02-0,2% Thimerosal 0.01% - butil p-hidroksi benzoat 0,015%

Obat Suntik yang tidak ditambah pengawet Volume dosis tunggal lebih dari 15 mlPenyuntikan secara intra cardiac, intra-arterial, intra tekal, intra sisternal, dan periduralBahan obatnya sendiri bersifat bakteriostatik/bakterisid

Contoh ketidakcampuran pengawetBenzil alkohol tidak bercampur dengan Chloramphenicol sodium succinat, metilsellulosa dan surfaktan nonionik ( polisorbate 80)Garam fenil merkuri dengan halida , penisilin, natrium metabisulfit, aluminium dan logam lain, amonia dan garamnya, asam amino, senyawa sulfur, karet, dinaedetat dan natrium tiosulfat.

Thimerosal - Mengendap dalam larutan asam.- Tidak stabil pada pH < 7. - Tidak bercampur dengan aluminum dan logam-logam lain, perak nitrat, larutan natrium klorida, lecithin, senyawa fenil merkuri, senyawa amonium kwarterner, protein, na metabisulfit, senyawa EDTA.- Menyerap karet dan beberapa plastik dari tutup wadah

Benzalkonium klorida tidak bercampur : - senyawa surfaktan anionik dan detergens - surfaktan nonionik konsentrasi tinggi, - sitrat, iodida, nitrat, permanganat, salisilat, garam perak, tartrat, larutan asam borat 5% , alkali hidroksida, karbonat dan lain-lain

Klorobutanol Tidak bercampur dengan perak nitrat dan garam natrium sulfonamidaTerhidrolisa menjadi asam klorida pada pH netral atau diatasnya, Digunakan dalam larutan yang dibuffer pada pH 5-5,5Aktifitas hilang karena serapan polietilen atau permukaan karet dari wadah - Diinaktif oleh polisorbate 80, CMC Paraben dan fenol tidak bercampur dengan nitrofurantoin, amphothericin B dan eritromisin

Buffer Sistem buffer dibutuhkan untuk :obat suntik yang peka terhadap perubahan pHseperti : antibiotika (penicillin, streptomisin,tetrasikilin), polipeptida ( insulin, vasopresin) Kapasitas buffer yang digunakan biasanya rendah (tidak mengubah pH dari cairan tubuh pada penyuntikan), tetapi cukup kuat untuk menahan perubahan pH selama penyimpanan dan penggunaan

Buffer ( lanjutan)Kapasitas buffer : Pengukuran dari ketahanan terhadap perubahan pH dari suatu larutan Contoh Buffer : Acetat, Citrat , phosphat, as amino ( Polipeptida)Alasan-alasan penambahan buffer :Mengurangi kerusakan jaringan dan rasa sakit pada saat penyuntikanMeningkatkan efektifitas terapeutik beberapa obat Meningkatkan stabilitas kimia dari obat

Faktor-faktor yang mempengaruhi pH obat suntik Penguraian sediaanEfek wadah dan tutup ( pembebasan lkali dari wadah gelas, atau dari karet penutup)Diffusi gas melalui tutup Contoh Buffer : Natrium .sitrat , Natrium fosfat, Na laktat, Na asetat, Na.succinat, histidine, Tris (hidroksimetil) aminometan dan lain-lain

Anti OksidanFungsi : untuk mempertahankan stabilitas obat yang mudah teroksidasi , misalnya Adrenalin, Klorpromazin, Morphin, apo- morphin, Asam askorbat d.l.l Contoh Anti oksidan: Antioksidan untuk injeksi dalam air: - Ascorbic acid 0,02-0,1% - Na. Bisulfit, Na meta bisulfit 0,1- 0,15% - Na. Formaldehida sulfoksilat 0,1-0,15 - Thio urea 0,005%

Antioksidan ( lanjutan)- Antioksidan untuk injeksi dalam minyak - Propil gallat 0,005-0,15% - Tocopherol 0,05-0,5%,

Antioksidan ( Reducting agent) -Na bisulfit (0,02-0,1%) -Na metabisulfit ( 0,1-0,15%) -Sodium formaldehyde sulfoxylate (0,1-0,15) -Thiourea (0,05%) Antioksidan (Blocking agent) -Ascorbic acid ester ( 0.01-0,05%) -citric acid (0,005-0,01%) - Phosporic acid (0,05-0,01%) - Tartaric acid (0,01-0,02%)

Bahan PengkhelatFungsi :membentuk komplek dengan logam logam sepert Cu, Fe, dan Zn yang mengkatalisa penguraian oksidasi dari molekul obat Sumber kontaminasi logam ini berasal dari: - bahan obat yang tidak murni - pelarut spt air, wadah dan penutup karet - alat- alat yang digunakan dalam pembuatan.

Contoh bahan pengkelat : Asam edetat 0,1% , Di Natrium edetat 0,1%, Kalsium diNatrium edetat 0,1% , Asam sitrat 0,3-2,0% dan asam tartrat .Sifat-sifat antioksidan/bahan pengkelat yang ideal:Efektif pada konsentrasi tidak toksik, rendah Stabil dan efektif pada kondisi penggunaan, (trayek pH dan temperatur yang lebar)Larut pada konsentrasi yang diinginkan

Sifat antioksidan yang ideal (lanjutan)Bercampur dengan macam-macam obat dan bahan tambahan lainTidak berbau, berasa dan iritasiTidak berwarna dalam bentuk asli dan teroksidasiHarga yang murah

Penambah kelarutan ( Solubilizing agents) Pendekatan dasar untuk solubilisasi obat-obat parenteralPembentukan garamPengaturan pHPenggunaan kosolven (Co-solvent)Penggunaan bahan surfaktanPenggunaan bahan kompleksasiMengubah formulasi dari larutan menjadi sistem terdispersi , larutan minyak atau formulasi yang lebih komplek spt mikroemulsi atau liposom

Contoh:1.Co solvent/ pelarut organik yang dapat Bercampur Etil alkohol 1-50 % , Gliserin 1-50 %, Polietilen glikol(300 & 400) 1-50 %, , Propilen glikol Polysorbat 20, 40, 80,Sorbitol, Povidone, sorbitan monopalmitate , dimetilasetamida, Cremophor ElPolyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80)Sorbitan monooleatePolyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)LecithinPolyoxyethylenepolyoxypropylene copolymers(Pluronics1

Solubilizing agent ( lanjutan) Digunakan untuk obat-obat barbiturat, antihistamin dan glikosida jantung Pelarut organik juga dapat mencegah hidrolisis dari obat-obat tersebutSorbitol telah dilaporkan meningkatkan kecepatan penguraian penicillin dalam larutan berair yang netralPropylene glycol akan meningkatkan aktifitas antimikroba dari parabens dengan adanya surfaktan nonionik dan mencegah interaksi dari metil paraben dan polisorbat

2. Bahan Surfaktansorbitan monooleate (Tween 80)Sorbitan monooleatePolyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)LecithinPolyoxyethylenepolyoxypropylene copolymers (Pluronics1)3. Bahan pembentuk kompleks Hydroxypropyl-b-cyclodextrinSulfobutylether-b-cyclodextrin (Captisol1)PolyvinylpyrrolidoneAmino acids (arginine, lysine, histidine

Contoh Zat penambah kelarutan secara kimia (kompleks ) a. Penambahan Na benzoat untuk menambah kelarutan caffein dalam Injeksi Caffein Na benzoat b. Penambahan etilen diamin yang berlebih dalam Injeksi Aminophyllin untuk mempertahankan kelarutan theophyllin c. Penambahan kalsium d-saccharat atau laktobionat , glukoheptonat, dan laevulinat dalm injeksi kalsium glukonat untuk mencegah kecendrungan kristalisasi kalsium gluconat. Garam-garam kalsium yang ditambahkan tidak lebih 5% dari kalsium gluconat

4. Bahan PengkhelatEthylenediaminetetraacetic acid (EDTA)Sodium citrate5. Pembantu Pengisotoni (Pengatur tonisitas)Contoh :Natrium kloridaGlycerinMannitolDextrose

Osmosis : Proses jika 2 larutan ditempatkan pada setiap sisi membran semipermeabel, pelarut akan melewati membran dari larutan yang lebih encer menuju larutan yang lebih pekat untuk menyeimbangkan konsentrasi .Tekanan yang bertanggung jawab untuk gerakan pelarut itu disebut tekanan osmosis.Isoosmotik : Dua larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama

Larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama seperti cairan tubuh tertentu disebut isotonik dengan cairan tubuh spesifik tersebutLarutan NaCl 0,9% isotonik dengan cairan tubuhLarutan yang tekanan osmosis lebih rendah dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipotonik. Larutan yang mempunyai tekanan osmosis lebih tinggi dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipertonik

Efek larutan hipotonik pada sel-sel darah merahMenyebabkan sel-sel mengembang dengan cepat sampai pecah membebaskan isi sel ( hemolisis).Kerusakan ini permanen, dan sangat berbahaya jika sel-sel yang pecah banyak. (diberikan dalam volume yang besar)Larutan yang hipotonis dibuat isotonis dengan penambahan bahan-bahan pengisotonisContoh bahan pengisotonis: NaCl, dekstrosa , KCl, Na sitrat, Na. Nitrat dan K Nitrat, sorbitol, manitol

Efek Larutan hipertonik pada sel-sel darah merah A. Larutan untuk injeksi intra vena Sel-sel akan mengerut, din-ding sel kelihatan berlekuk-lekuk (crenulation) dan kerusakan ini bersifat temporer atau sementara akan menjadi normal kembali bila tekanan menjadi sama pada permukaan dinding sel. Oleh karena itu bila disuntikkan ke aliran darah harus perlahan-lahan dimana larutan akan diencerkan dengan cepat oleh sirkulasi darah yang cepat.

B. Larutan untuk Injeksi Subkutan Isotonisitas tidak begitu penting karena disuntikkan kedalam jaringan lemak, tidak kedalam aliran darahC. Larutan untuk Injeksi IntramuskularLarutan dalam air harus sedikit hipertonik untuk membantu kecepatan absorbsi. Larutan yang tujuan depot (absorpsi lambat) misalnya: suspensi dalam air harus isotonik, pembawa yang hipertonik akan mempercepat absorpsi

D. Larutan untuk Injeksi intrakutan: Sediaan-sediaan diagnostik harus isotonik karena larutan yang tidak isotonik (paratonik) akan menyebabkan reaksi yang salahE. Larutan untuk Injeksi Intra tekalLarutan untuk injeksi ini harus isotonik. Volume dari cairan cerebrospinal hanya 60-80 ml, dengan demikian volume yang kecil dari larutan yang tidak isotonik akan merusak tekanan osmotik dan menyebabkan muntah dan efek lain

Ada 6 cara untuk menghitung tonisitas larutan injeksi:

1. Konsentrasi molekuler 4. Penurunan titik beku2. Konsentrasi ion 5. Ekivalensi NaCl3. Faktor disosiasi 6. Grafik

Bahan Tambahan lain

1. Surfaktan digunakan dalam suspensi parenteral sebagai: - Bahan pembasah untuk serbuk yang akan disuspensikan karena distribusi yang uniform dari obat diperlukan untuk mendapatkan dosis yang cukup - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan

Surfaktan ( lanjutan) - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikanAlasan penambahan surfaktan :Meningkatkan kelarutan obat melalui miselisasiMengikatkan stabilitas obat melalui penjeratan dalam suatu struktur miselMencegah agregasi disebabkan interaksi inter- facial cairan/udara atau cairan/padat mis: formula yang mengandung protein ( polisorbat 80)

Contoh surfaktan yang lain: poloxamer 188 (polioksietilen-polioksipropilen copolimer ) sorbitan trioleate, Suspending agent ( Na CMC, polivinilpirolidon, polieten glikol, propilen glikol) 2. Gas yang inert Cara yang lain untuk meningkatkan stabilitas obat yang peka terhadap oksidasi yaitu dengan menggantikan udara didalam larutan dengan gas nitrogen atau karbon dioksida. Air yang digunakan sebagai pelarut dididihkan untuk mengurangi oksigen yang terlarut.

3. Zat tambahan lain a. zat pemati rasa Penyuntikan larutan yang terlalu asam dapat menimbulkan rasa sakit pada waktu penyun- kan. Untuk mengurangi rasa sakit dapat ditambahkan zat pemati rasa, misalnya : Benzil alkohol 1,5-2 % ( Injeksi luminal) Novocain ( Injeksi vitamin B complek) Procain ( Injeksi penisillin)

b. vasokonstriktor contoh : epinefrin 1; 100000 dalam injeksi lidokain HCL untuk memperpanjang efek lokal daripada obat

c. Stabilisator contoh: - Garam-garam kalsium ( injeksi kalsium glukonat) - Gas CO2 dalam injeksi Na bikarbonat - Theophyllin dalam injeksi Mersalyl ( komplek asam organik yang mengan- dung merkuri) - 1 % lesitin dalam suspensi pitonadion

**