of 93 /93
Zbornik apstrakata Karcinom dojke kao “pokretna meta”: koje su najvažnije dijagnostičke i terapijske novine u poslednje dve godine? 10. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE Beograd, 16. i 17. maj 2015. godine Hotel „M“, Beograd, Srbija

Zbornik apstrakata - Umosumos.org.rs/wp-content/uploads/2015/06/Abstract-book-10th-conference.pdf · kosnoj srži, ali ovi mehanizmi nisu do kraja razjašnjeni. Od ranije je prihvaćen

  • Author
    others

  • View
    2

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Zbornik apstrakata -...

  • Zbornik apstrakata

    Karcinom dojke kao “pokretna meta”: koje su najvažnije dijagnostičke i terapijske

    novine u poslednje dve godine?

    10. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

    Beograd, 16. i 17. maj 2015. godine Hotel „M“, Beograd, Srbija

  • 10. KONFERENCIJA UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE (PODRŽANA OD STRANE EVROPSKOG UDRUŽENJA MEDIKALNIH ONKOLOGA)

    Karcinom dojke kao “pokretna meta”: koje

    su najvažnije dijagnostičke i terapijske novine u poslednje dve godine?

    Beograd, 16. i 17. maj 2015. godine

  • UDRUŽENJE MEDIKALNIH ONKOLOGA SRBIJE

    Predsednik: Siniša Radulović

    Počasni predsednik:

    Svetislav Jelić

    Sekretar: Marijana Milović – Kovačević

    Blagajnik:

    Marija Ristić

    Kontakt: Udruženje medikalnih onkologa Srbije

    Institut za onkologiju i radiologiju Srbije Pasterova 14, 11000 Beograd

    e-mail: [email protected] http://www.umos.org.rs

    Tehnički urednik: Duško Stojanovski

    Štampa: SPRINT, Beograd

    Tiraž:

    200 komada

    mailto:[email protected]://www.umos.org.rs/

  • Scientific committee:

    Zorica Tomašević

    Suzana Vasović

    Ljiljana Stamatović

    Snežana Šušnjar

    Organizing committee:

    Marijana Milović-Kovačević

    Marija Ristić

  • Sadržaj Strana

    Osnovi procesa metastaziranja

    Tečna biopsija: dijagnoza tumora i praćenje uspešnosti tretmana u krvi ……………………………………………………………………………………………. 2

    Posebna mesta šerenja raka dojke: koštane metastaze

    Metastaze u kosnoj srži – uticaj na ishod bolesti …………………………. 10

    Prevencija koštanih metastaza: uloga RANKL inhibitora denosumaba ……………………………………………………………………………….. 15

    Zašto je metastatski karcinom dojke neizlečiva bolest – prvi deo

    Rezistencija na hemioterapiju ……………………………………………………… 24

    Mehanizmi hormonske rezistencije u karcinomu dojke …………….…. 28

    Mehanizam rezistencije na antitela: fokus na trastuzumab …………. 38

    Mehanizmi rezistencije na TKI: fokus na lapatinib ……………………….. 46

    Specifični podtipovi raka dojke: trostruko negativni rak dojke

    Hemioterapija trostruko negativnog karcinoma dojke: da li je bolje dodavanje platinskih derivata i zašto? ………………………………… 51

    Biološka terapija kod trostruko negativnog karcinoma dojke: PARP inhibitori i antiangiogenezna terapija - napušteno ili ne?“ …………… 55

    Specijalno predavanje

    Prevencija i lečenje emeze uzrokovane hemioterapijom ……………… 64

    Mladi onkolozi UMOS-a: prikaz posebnih problema

    Veoma mlade žene sa dijagnozom raka dojke (mlađe od 30 godina): incidenca, karakteristike pacijentkinja i lečenje ……………… 70

    Karcinom dojke kao hronična bolest: incidenca, karakteristike pacijenata i lečenje ……………………………………………………………………… 74

    Algoritam o upravljanju dijareje tokom hemioterapije kancera …… 78

  • 1

    Osnovi procesa metastaziranja

  • 2

    Tečna biopsija: dijagnoza tumora i praćenje uspešnosti tretmana u krvi

    Radmila Janković Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Jedna od najsloženijih osobina kancera je njegova heterogenost.

    Iako su se naše razumevanje biologije tumora, kao i raspoloživost

    novih tehnologija za karakterizaciju istih, znatno povećali

    poslednjih desetak godina, da li će i kada tumor da metastazira,

    ostaje i dalje nepoznato. I ako dođe do pojave metastaza, njihove

    molekularne osobine verovatno neće biti iste kao kod primarnog

    tumora ili drugih metastaza. U idealnom slučaju, pre odluke o

    načinu lečenja, trebalo bi identifikovati sve mikro i makro

    metastaze i u biopsijama istih uraditi detaljnu molekularnu analizu.

    S obzirom na invazivnost ovih procedura, najnovija istraživanja se

    fokusiraju na testove iz krvi koji otkrivaju i karakterišu cirkulišuće

    tumorske ćelije (Circulating Tumor Cells – CTC) ili cirkulišuću

    slobodnu DNK (Circulating Free DNA – cfDNA)). Ove minimalno

    invazivne, “tečne biopsije” se mogu ponavljati u više intervala u

    cilju praćenja bolesti i prilagođavanja terapije.

  • 3

    Cirkulišuće tumorske ćelije (Circulating Tumor Cells – CTC)

    Pre gotovo 150 godina, prvi put je opisano prisustvo epitelnih ćelija

    u krvi pacijentkinje sa metastatskim kancerom dojke, sličnih

    osobina ćelijama primarnog tumora. Mnogi pacijenti s različitim

    vrstama solidnih tumora, uključujući kancer dojke, imaju merljive

    cirkulišuće tumorske ćelije. CTC predstavljaju retku populaciju

    ćelija u krvi, prosečno manje od 10 ćelija/ml, u poređenju s 1

    milion WBC/ml. Kliničke studije temeljene na prvoj generaciji

    tehnologije za izolaciju CTC, danas pružaju važan uvid u način kako

    tečne biopsije mogu biti integrisane u kliničku praksu. Izuzetno je

    značajno da se nove metode analiziranja CTC razvijaju pođednako

    brzo kao novi terapijski režimi. Osetljivost CTC tehnologije, praćena

    molekularnom karakterizacijom, omogućava merenje

    karakteristika tumora koje je i precizno i dešava se u realnom

    vremenu. Novije platforme za CTC izolaciju pokazale su veću

    osetljivost od trenutno dostupnog CellSearch sistema. Realno je

    očekivati da udeo bolesnika sa detektabilnim CTC, kao i dinamički

    raspon merenja CTC tokom trajanja terapije, mogu biti znatno

    poboljšani. Ono što je najvažnije, nove tehnike izolacije koje se ne

    oslanjaju na antitiela naspram epitelnih markera za prepoznavanje

    CTC su u mogućnosti da identifikuju ćelije kancera koje su prošle

    epitelno-mezenhimalnu tranziciju i predstavljaju značajni udeo u

    ukupnom broju CTC ćelija. Među ključnim CTC markerima, za koje

  • 4

    je verovatno da će uticati na odluke o lečenju, su konstitutivna

    ekspresiju receptora za estrogen i nedavno otkrivena mutacija u

    genu receptora za estrogen ESR1, promene u ekspresiji i broju

    kopija HER2 gena, kao i mutacije u PIK3CA genu. Svaki od ovih

    biomarkera implicira specifičnu ciljanu terapiju, i očekuje se da će

    klinička ispitivanja za procenu uticaja ovih analiza u CTC na izbor

    terapije, imati veliki uticaj na kliničku praksu. U eri ciljane terapije

    kancera dojke, molekularne dijagnostičke studije CTC mogu

    olakšati identifikaciju aktivirajućih mutacija, merenje

    farmakodinamskog odgovora, kao i višestruko praćenje tumora u

    cilju blagovremenog otkrivanja mutacija koje će usloviti

    rezistentnost na određenu terapiju. Znatnoj grupi pacijentkinja sa

    metastatskim kancerom dojke, ove CTC analize će omogućiti veći

    izbor hormonskih i ciljanih terapija pre eventualne indikacije za

    uvođenje citotoksične hemoterapije. Sigurno je da će informacije

    dobijene iz CTC tečnih biosija imati ključnu ulogu kako u odabiru

    terapije tako i u praćenju njene efikasnosti kod pacijentkinja sa

    metastaskim kancerom dojke.

    Cirkulišuća slobodna DNK (Circulating Free DNA – cfDNA)

    Tokom razvoja tumora, tumorske ćelije oslobađaju svoje

    nukleinske kiseline u krvotok. Ovaj proces nastaje usled

    apoptotske i nekrotične ćelijske smrti, a udružen sa aktivnom

    ćelijskom sekrecijom, rezultira visokim nivoima cirkulišuće DNK,

  • 5

    mRNK i microRNA u krvi pacijenata sa kancerom dojke. cfDNA

    odslikavaju karakteristike kako primarnog tumora, tako i

    mikrometastatskih ćelija i kao takve predstavljaju izvanredan

    model za skrining kancera dojke. azvoj tumora je često praćen

    povećanjem nivoa cfDN u perifernoj krvi. Kod pacijentkinja sa

    kancerom dojke, detektovan je širok opseg cfDN (od 100 do 550

    ng ) po ml krvi. Veličina cfDN varira između malih fragmenata od

    70 do 200 baznih parova, do velikih fragmenata od 21 kb. Izolacija

    cfDNA iz seruma ili plazme se sprovodi komercijalno dostupnim

    kitovima i upravo ovaj korak predstavlja glavnu prednost u odnosu

    na CTC jer ne zahteva skupe tehnologije kakva je na primer

    CellSearch platforma. Kod pacijenata sa kancerom dojke

    detektovan je veliki broj mutacija u cfDN . Na početku studija na

    cfDNA, za analizu mutacija se koristio alel-specifični PC a danas se

    uveliko koriste metode nove generacije sekvenciranja koje

    omogućavaju sveobuhvatnu i osetljivu analizu. Neinavazivne

    analize cfDN na nivou egzoma mogu dopuniti ili nekad čak i

    zameniti invazivne biopsije u cilju identifikovanja mutacija koje

    dovode do stečene rezistentnosti na terapiju tamoksifenom,

    trastuzumabom ili lapatinibom, posebno kod pacijenata sa

    odmaklom bolešću. DNK metilacija je rani događaj u karcinogenezi

    i predstavlja potencijalni prediktor rizika za nastanak kancera.

    Metilacioni profil cfDN takođe može biti korišćen za praćenje

  • 6

    uspešnosti terapije. Nakon operacije, terapije tamoksifenom ili

    kombinovane terapije, metilacioni profil cfDNA pacijenta sa

    kancerom dojke se može promeniti i postati sličan zdravoj kontroli.

    Pokazano je da demetilacija RASSF1A u toku terapije

    tamoksifenom ukazuje na terapijski odgovor ali da pojava novih

    formi u serumu ukazuje na stečenu rezistentnost na adjuvantnu

    terapiju tamoksifenom. Rano u toku neoadjuvantne terapije

    metilovani RASSF1 postaje nedetektabilan u serumu pacijenata sa

    kompletnim patološkim odgovorom, dok metilovani SSF1

    opstaje duže kod pacijenata sa parcijalnim ili minimalnim

    patološkim odgovorom. Pre uvođenja cfDN kao rutinskih

    biomarkera u kanceru dojke, neophodno je standardizovati

    različite metodološke pristupe. Ovo se pre svega odnosi na izbor

    polaznog materijala (krv ili plazma), i vremena uzimanja tečne

    biopsije (pre i posle hirurgije ili primene terapije).

    Cirkulišuće tumorske ćelije vs. cirkulišuća slobodna DNK

    Koja od ovih tehnologija će preovladati u savremenom lečenju

    kancera dojke? Veruje se da će u momentu kada paneli target gena

    (tzv. onko-paneli) budu uspešno razvijeni i validirani, klinička

    upotrebljivost cfDN biti veća od CTC tehnologije koja u nekim

    slučajevima detektuje CTC ćelije samo u 0- 0 pacijenata sa

    metastatskim kancerom dojke. Klinički validirani onko-paneli

    primenljivi na cfDN će se koristiti za praćenje pacijenata obolelih

  • 7

    od kancera dojke tokom lečenja ili dok su u remisiji. Međutim, u

    slučaju neefikasnosti primenjene terapije ili ponovnog javljanja

    bolesti, analiza CTC može dati precizniju informaciju koja će uticati

    na izbor ciljane terapije. Pretpostavlja se da CTC koje duže ostaju u

    krvi predstavljaju klonove rezistentne na datu terapiju.

    Molekularne analize ovih dugo živećih CTC mogu pomoći u odabiru

    novih vidova lečenja, aktivnih naspram ciljnih gena i celih signalnih

    puteva, a što ne bi bilo očigledno analizom cfDN iz različitih

    izvora.

    Udružene molekularne analize na nivou CTC i cfDN , omogućiće

    raniju dijagnozu kako primarne tako i metastaske bolesti,

    neposredno praćenje uspešnosti terapije u realnom vremenu i

    shodno tome primenu optimalnog terapijskog režima.

    Literatura:

    1. Bidard FC, Peeters DJ, Fehm T, et al. Clinical validity of circulating

    tumour cells in patients with metastatic breast cancer: A pooled

    analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2014;15:406–414.

    2. Smerage JB, Barlow WE, Hortobagyi GN, et al. Circulating tumor cells

    and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG

    S0500. J Clin Oncol 2014;32:3483–3489.

  • 8

    3. Alunni-Fabbroni M, Müller V, Fehm T, et al. Monitoring in metastatic

    breast cancer: Is imaging outdated in the era of circulating tumor

    cells? Breast Care (Basel) 2014;9:16–21.

    4. Schwarzenbach H. Circulating nucleic acids as biomarkers in breast

    cancer. Breast Cancer Res 2013;15(5):211-219.

    5. Rothé F, Laes J.-F, Lambrechts D, et al. Plasma circulating tumor DNA

    as an alternative to metastatic biopsies for mutational analysis in

    breast cancer. Ann Oncol 2014;25:1959-1965.

  • 9

    Posebna mesta širenja raka dojke: koštane

    metastaze

  • 10

    Metastaze u kosnoj srži – uticaj na ishod bolesti

    Snežana Šušnjar Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Metastaze karcinoma dojke u kostima predstavljaju jedno od

    najčešćih lokalizacija metastaza i javljaju se u 70 - 75%

    pacijenktinja sa metastatskim karcinomom dojke (1). Njihov značaj

    je u tome što povećavaju rizik od nastanka koštanih događaja

    (engl. skeletal-related events) kao što su jaki bolovi, frakture

    kostiju, hiperkalcemija i kompresija kičmene moždine. Prosečno

    preživljavanje bolesnica sa metastazama raka dojke u kostima je 4

    godine (2).

    Normalan metabolizam koštanog tkiva podrazumeva uravnoteženi

    proces degradacije i formiranja kosti. Osteoklasti, ćelije koje

    degradiraju kost, nastaju iz osteoklastnih progenitorskih ćelija koje

    se aktiviraju delovanjem faktora stimulacije kolonija makrofaga i

    vezivanjem liganda receptora aktiviranog kapa B nuklearnog

    faktora ( eceptor ctivator of Nuclear factor ƙB ligand – RANKL).

    Mnogi drugi citokini regulišu uravnoteženost procesa degradacije i

    stvaranja kostiju, kao što su: prostaglandin-E2 (PGE2), protein

    sličan parat hormonu (ParaT Hormon related Protein, PTHrP) i

    interleukin 11 (IL-11).

  • 11

    Poznato je da je sklonost nastanka metastatskih depozita u

    kostima različita kod različitih bioloških podtipova karcinoma

    dojke. Hormon receptor (H ) pozitivni karicnomu dojke češće

    metastaziraju u kosti (3). Sklonost razvoja sekundarnih depozita u

    koštanom sistemu rezultat je složenog međusobnog uticaja između

    metastatskih tumorskih ćelija, kostiju i intermedijerne lokalne

    mikrosredine. Proces metastaziranja tumorskih ćelija raka dojke

    narušava ravnotežu između stvaranja i razgradnje koštanog tkiva

    tako što preovladava osteoklastna aktivnost koja uslovljava

    resorpciju koštane mase i stvaranje osteoliza. Tumorske ćelije

    oslobađaju PTHrP čime se aktiviraju osteoklasti (pojačana sekrecija

    RANKL od strane osteoblasta i smanjena sekrecija RANKL decoy

    receptora osteoprotogerin (OPG). Osteoblastne metastaze u

    kostima nastaju preko brojnih signalnih molekula koji aktiviraju

    osteoblaste, kao što su koštani morfogeni proteini (Bone

    Morphogenic Proteins – BMP), transformišući faktor Beta (TGFβ),

    fibroblastni faktor rasta (Fibroblast Growth Factor – FGF),

    endotelin i drugi (4).

    Ispitivanja su pokazala da postoje poremećaji na molekularnom

    nivou koji mogu da uslove stvaranje tzv. premetastatske niše u

    kosnoj srži, ali ovi mehanizmi nisu do kraja razjašnjeni. Od ranije je

    prihvaćen koncept da je rak dojke sistemska bolest još u ranom

    stadijumu, pre detekcije tumora. Poznato je da postoje

  • 12

    diseminovane tumorske ćelije (Disseminated Tumor Cells, DTC) u

    kosnoj srži i u cirkulaciji (Circulating Tumor Cells – CTC) i da njihovo

    prisustvo predstavlja nezavisni faktor loše prognoze (5). Ove ćelije

    mogu se detektovati i godinama nakon operacije primarnog

    tumora i većina od njih ostaje permanentno u tzv. dormantnom

    stanju, stanju mirovanja. Međutim, oko 15% pacijenata sa

    detektovanim DTC u kosnoj srži ipak razvije metastaze u kostima.

    Mehanizam koji dovodi do aktivacije dormantnih DTC nije potpuno

    razjašnjen. Zbog toga se danas ispituje odnos između DTC, CTC i

    tumorskih stem ćelija, kao i uloga stromalnih faktora uključujući

    fibroblaste i makrofage (6). Postoji nekoliko pretpostavki o

    mehanizmima aktiviranja dormantnih DTC kada one napuštaju

    stanje mirovanja i počinju procese koji rezultiraju stvaranje

    metastaza u koštanom sistemu. Ovi mehanizmi uključuju

    neoangiogenezu, odnosno naglo započinjanje procesa koji dovode

    do patolške vaskularizacije, poremećaj nadzora imunskog sistema i

    međusobne uticaje sa ekstracelularnim matriksom i stromalnim

    ćelijama. Nedavno je publikovan rad gde je na životinjskom

    modelu pokazano da prekid RANK- NKL interakcije može da

    odloži pojavu metastaziranja u koštani sistem tako što sprećava

    aktiviranje dormantnih tumorskih ćelija u kosnoj srži (7).

    Identifikacija ovih procesa omogućila je razvoj targetne terapije

    usmerene na kost čiji su predstavnici bisfosfonati koji značajno

  • 13

    smanjuju rizik od nastanka koštanih događaja kod bolesnica sa

    koštanim metastazama raka dojke. Nakon pronalaska bisfosfonata

    napravljeni su dalji koraci u targetovanju koštanih ciljeva

    sintetisanjem RANKL-inhibitora (humano anti-RANKL antitelo –

    denosumab) koji, kao i bisfosfonati, inhibiraju osteoklastnu

    aktivnost. i njihova značajna korist dokazana je u lečenju žena sa

    metastatskim rakom dojke i sekudnarnim depozitima u koštanom

    sistemu. Danas se ovi lekovi ispituje u adjuvantnom pristupu

    lečenja žena sa ranim rakom dojke sa ciljem da se potvrdi njihova

    efikasnost u značajnom odlaganju razvoja sekundarnih depozita u

    kostima u ovih žena ( ).

    Literatura:

    1. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features,

    pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev

    2001;27:165–76.

    2. Giordano SH, Buzdar AU, Smith TL, et al. Is breast cancer survival

    improving? Cancer 2004;100:44-52.

    3. Zhang XH-F, Giuliano M, Trivedi MT, Schiff R, Osborne CK.

    Metastasis Dormancy in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer.

    Clin Cancer Res 2013;19:6389 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0838.

  • 14

    4. Wood SL, Westbrook JA, Brown JE. Omic-profiling in breast cancer

    metastasis to bone: Implications for mechanisms, biomarkers and

    treatment. Cancer Treat Rev 2014;40:139–52.

    5. Muller V, Pantel K. BM micrometastases and circulating tumor cells

    in breast cancer patients: where have we been, where are we now

    and where does the future Lie? Cytotherapy 2005;7(6):478-82.

    6. Patel LR, Camacho DF, Shiozawa Y, Pienta KJ, Taichman RS.

    Mechanisms of cancer cell metastasis to the bone: a multistep

    process. Future Oncol 2011;7:1285–97.

    7. Ottewell PD, Wang N, Brown H, Fowles CA, CroucherPI, Colby L.

    Eaton and Ingunn Holen. OPG-Fc inhibits ovariectomy-induced

    growth of disseminated breast cancer cells in bone. International

    journal of cancer 2015. Article first published online: 2 FEB 2015.

    DOI: 10.1002/ijc.29439.

    8. Blanchette PS, Pritchard KI. The Role of Bisphosphonates in Early-

    and Advanced-Stage Breast Cancer: Have We Finally Optimized

    Care? Oncology (Williston Park) 2015;29(1):23-30.

  • 15

    Prevencija koštanih metastaza: uloga RANKL inhibitora denosumaba

    Marijana Milović-Kovačević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Kosti, uključujući kostnu srž, predstavljaju najčešće mesto

    metastaza odmaklog karcinoma dojke (svi podtipovi osim basal-

    like karcinoma). Oko 3/4 pacijentkinja sa odmaklim karcinomom

    dojke će razviti koštane metastaze tokom njihove bolesti, a s

    obzirom na to da su koštane metastaze asocirane sa razvojem

    skeletnih komplikacija, važno je da se razume patofiziologija

    „skeletal-related events (SREs)”, kao i terapijske opcije koje

    redukuju njihovu incidence.

    Kosti predstavljaju dinamički sistem, balansiranje između stvaranja

    i razaranja kosti. Kada je navedeni balans poremećen, dolazi do

    razvoja manifestnih kliničkih bolesti. Unutar kosti, tumorske ćelije

    sekretuju faktore rasta, citokine, prostaglandin E, koštani

    sijaloprotein i hormone kao što je PTHrP (PTH-related peptide), koji

    stimulišu osteoblaste da povećavaju produkciju receptor aktivatora

    nuklearnog faktora κβ liganda ( NKL), koji aktiviraju osteoklaste

    da resorbuju kost. Na osteoklasima RANKL se vezuje za

    odgovarajuće receptore, dovodeći do povećane koštane resorpcije

    [1].

  • 16

    U odsustvu karcinoma, balans i između koštanog stvaranja i

    resorpcije je regulisan osteoprotergerin-om, koji predstavlja

    prirodni ligand koji se vezuje za RANK receptor, ali ne aktivira

    osteoklaste. esorpcija kostiju oslobađa faktore rasta iz kostiju koji

    podstiču rast tumora i pokreću proliferaciju tumora i razaranje

    kosti [2]. Lekovi koji ciljaju RANKL ili dovode do ushodne regulacije

    osteoprotergerin-a bi mogli teoretski poremetiti i zaustaviti

    navedeni proces.

    Denosumab je u potpunosti humano IgG2 antitelo dizajnirano da

    se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za NKL(receptor

    aktivator nuklearnog faktorar κB liganda). Nakon slobodnog

    vezivanja za RANKL, denosumab inhibira osteoklastnu funkciju i

    utiče na preživljavanje. Stoga je slična nishodna regulacija i uticaj

    na osteoprotegerin i očuvanje kosti [3]. Prevencija NKL-RANK

    interakcije inhibira osteoklastne formacije, funkciju i preživljavanje,

    čime se smanjuje resorpcija kostiju i prekida karcinomom

    indukovano razaranje kostiju. Oštećenje bubrega ne utiče na

    farmakokinetiku i farmakodinamiku denosumaba i stoga

    prilagođavanje doze u slučaju oštećenja bubrega nije potrebno[1].

    Denosumab istovremeno može uticati na inflamatorni odgovor i

    imunitet preko RANKL/RANK signalnog puta. RANKL je produkovan

    od strane CD4 T ćelije i NK receptor je eksprimiran preko

    antigen prezentujućih ćelija (monocita, makrofaga, i dendritičnih

  • 17

    ćelija). Na taj način ćelijska signalizacija uticajem na imunitet može

    indukovati migraciju kancerskih ćelija, a modulacija OPG / NKL /

    NK sistema sprečava skeletne metastaze in vivo [3].

    RANK signalni put ima ulogu u razvoju tkiva dojke, angiogeneze i

    endotelne propustljivosti, a inhibicija RANK u navedenim

    procesima može uticati na patogenezu raka dojke. Hipoteza “seed

    and soil” seme i plodno tlo, koja je opisana od strane Paget-a [4]

    može pomoći u rasvetljavanju antitumorskih mogućnost lekova

    koji predstavljaju modifikatore koštanog odgovora. Seme “seed”

    predstavlja tumorsku ćeliju a plodno tlo “soil” predstavlja kostnu

    srž, koja je okružena idealnom mikrookolinom koja omogućava

    lako preuzimanje tumorskih ćelija. Suportivne stromalne ćelije,

    faktori rasta i ostale komponente ekstracelularnog matriksa,

    uključujući vaskulaturu čine mikrookolinu kostne srži pogodnim

    miljeom odnosno okruženjem za proliferaciju kancerskih ćelija i

    propagaciju istih. Istovremeno dokazi zasnovani na predkliničkim

    studijama takože sugerišu da kostna srž predstavlja tzv

    premetastatsko ležište (engl.“premetastatic niche,”) i usađivanje

    tumorskih ćelija na pogodno tlo –kostna srž mikrookolinu bi mogao

    biti početak evolucije mikrometastaza u makrometastaze, do

    udaljenih, nekoštanih metastaza [4]. Na osnovu navedenog, rana

    primena lekova modifikatora koštanog odgovora u adjuvantnom

  • 18

    pristupu bi mogao da interferira sa navedenom formacijom

    tzv.“premetastatic niche,” i spreči dalju progresiju bolesti [4, 5].

    Začarani krug: patofiziologija metastaza na kostima- Razvoj

    koštanih metastaza zavisi od interakcije između tumorskih ćelija i

    mikrookoline metastatskog mesta. Opisan je model po kome

    navedena interakcija predstavlja začarani krug, gde kako tumorske

    ćelije u kostima, tako i osteoklasti oslobađaju mnogobrojne

    citokine i faktore rasta koji istovremeno stimulišu rast tumora.

    Dokazi na osnovu predkliničkih studija sugerišu da inhibicija NKL

    može biti racionalna strategija u prevenciji koštanih i visceralnih

    metastaza. U predkliničkim modelima na miševima, inhibicija

    RANK/RANKL signalnog puta redukuje skeltno tumorsko

    opterećenje i poboljšava preživljavanje.

    Stopeck i autori [6] su sproveli fazu III studije, koja je komparirala

    efekat denosumaba sa zoledronatom na SREs kod 2046

    pacijentkinja sa karcinomom dojke i evidencijom najmanje jedne

    koštane lezije. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju

    denosumab 120 mg subkutano (SC) sa IV placebo ili zoledronate 4

    mg IV sa SC placebo primenom na 4 nedelje.

    Primarni cilj je vreme do prvog S E (testirano statističkim

    analizama neinferiornosti i superiornosti. Definicija SRE je

    patološka fraktura, radijaciona terapija kostiju, hirurgija kostiju, ili

  • 19

    kompresija kičmene moždine. Komparirano sa zolendronatom,

    denosumab signifikantno odlaže vreme do pojave prvog S E za

    18% (HR: 0.82; 95% CI: 0.71 to 0.95; p < 0.001 uz test

    neinferiornosti i p = 0.01 uz test superiornosti). Medijana vremena

    do prvog S E je bio 2 .4 meseci za zoledronate; denosumab još

    uvek nije dostigao navedeni endpoint. Zaključeno je da denosumab

    pokazuje superiornost u pogledu vremena do prve ili sledstvenih

    SREs (HR: 0.77; 95% CI: 0.66- 0.89; p = 0.001). Denosumab je

    takođe pokazao superiornost u odnosu na zoledronate u redukciji

    markera koštane resorpcije. Ukupno preživljavanje i vreme do

    progresije su približno jednaki u obe grupe [7].

    Denosumab (Xgeva), monoklonsko antitelo RANKL, je

    demonstriralo efikasnost u odlaganju ili preveniranju skeletnih

    događaja (S Es) u pacijenata sa koštanim metastazama porekla

    karcinoma dojke [ ]. Navedena faza III studija takođe procjenjuje

    uticaj denosumaba i zolendronate na bol i kvalitet života [5, 9].

    Tokom promatranog razdoblja od 1 mjeseci, u prosjeku 3,2 više

    denosumab-tretiranih bolesnika u odnosu na one lečene

    zolendronate (raspon: 1% -7 ; p

  • 20

    nezavisno od renalne i hepatalne funkcije. Takođe je neophodno

    preduzeti sve mere prevencije hipokalcemije i ONJ [1].

    U adjuvantnom pristupu, u toku je vise studija. Jedna od njih

    studija faze III-farmaceutski sponzorisan trajal pod nazivom D-

    CARE [8] [Study of Denosumab as Adjuvant Treatment for Women

    With High Risk Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant or

    djuvant Therapy]), gde je i naš centar uključen. Navedena studija

    analizira mogućnost denosumab-a da prolongira preživljavanje bez

    koštanih metastaza (“bone metastasis–free survival (BMFS)) “i

    preživljavanje bez bolesti (disease free interval- DFS). Uključujući

    kriterijumi su pacijentkinje stadijuma II i III karcinoma dojke, koji su

    u visokom riziku za relaps bolesti, a čiji tumori imaju poznat status

    steroidnih receprora i HER2 (human epidermal growth factor

    receptor 2). Do sada je uključeno oko 4000 pacijentkinja. Uz već

    predeterminisanu adjuvantnu ili neoadjuvnantnu hemioterapiju,

    endokrina terapija ili HER2 targetna terapija mora biti planirana.

    Pacijentkinje su randomizovane na 1:1 da primaju denosumab u

    dozi 120 mg ili placebo jedanput mesečno tokom prvih 6 meseci, a

    potom na 3 meseca tokom totalnih 5 godina trajanja tretmana.

    Primarni cilj je BMFS (preživljavanje bez koštanih metastaza).

    Sekundarni ciljevi uključuju DFS i OS. Studija je započeta juna 2010

    i očekovano kompletiranje uključenja pacijenata je oktobar 2016

    [11]. Druga studija ABCSG 18, randomizovana, duplo slepa,

  • 21

    placebo kontrolisana, multicentrična faza 3 u cilju analize

    efikasnosti tretmana denosumaba u pacijentkinja sa

    nemetastatskim karcinomom dojke koji su primali nesteroidnu

    aromataze- inhibitor terapiju.

    Literatura:

    1. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with

    zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients

    with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J

    Clin Oncol.2010; 28 (35):5132- 5139.

    2. Dougall WC. Molecular pathways: osteoclast-dependent and

    osteoclast-independent roles of theRANKL/RANK/OPG pathway in

    tumorigenesis and metastasis. Clin Cancer Res. 2012;18(2):326-335.

    3. Hamdy NA. Denosumab: RANKL inhibition in the management of

    bone loss. Drugs Today 2008;44(1):7-21.

    4. Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the `seed and soil'

    hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 2003;3:453–458.

    5. Costa L, Badia X, Chow E, et al. Impact of skeletal complications on

    patients’ quality of life, mobility, and functional independence.

    Support Care Cancer 2008;16:879–889.

    6. Stopeck A, Fallowfield L, Patrick D, et al. Effects of denosumab

    versus zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with metastatic

    breast cancer: results from a phase III clinical trial J Clin Oncol.2010;

    [Abstract 1024].

  • 22

    7. Fallowfield L, Patrick D, Body J, et al. Effects of denosumab versus

    zoledronic acid (ZA) on health-related quality of life (HRQL) in

    metastatic breast cancer: results from a randomized phase III trial J

    Clin Oncol. 2010;[Abstract 1025].

    8. Goss P, Barrios C, Bell R, et al. Denosumab versus placebo as

    adjuvant treatment for women with early-stage breast cancer who

    are at high risk of disease recurrence (D-CARE): an international,

    randomized, double-blind, placebo-controlled phase III clinical trial.

    J Clin Oncol. 2012;30(suppl):Abstr TPS670.

    9. Amgen Canada. Xgeva (Denosumab) Mississauga. In:Amgen Canada;

    2011. [Product monograph].

    10. Fallowfield L, Patrick D, Body J, et al. Effects of denosumab versus

    zoledronic acid (ZA) on health-related quality of life (HRQL) in

    metastatic breast cancer: results from a randomized phase III trial J

    Clin Oncol. 2010;[Abstract 1025].

    11. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to

    zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a

    combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J

    Cancer 2012;48:3082-3092.

  • 23

    Zašto je metastatski karcinom dojke

    neizlečiva bolest – prvi deo

  • 24

    Rezistencija na hemioterapiju

    Zoran Tomašević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Samo par decenija unazad istraživači su bili fokusirani ka otkrivanju

    novih klasa citotoksičnih agenasa za terapiju kancera. U kliničkoj

    praksi, cilj je bio da se isprobaju novi agensi ili nove kombinacije

    citotksičnih agenasa u različitim tipovima malignih oboljenja. To je

    dovelo do identifikacije „aktivnih“ lekova, od kojih su mnogi bili

    odobreni čak i u situacijama kada je i manja frakcija pacijenata

    (generalno 15-20%) imala terapijski odogovor na ove lekove. Kod

    većine pacijenata dolazi do razvoja rezistencije kancera na

    primenjene citotksične lekove, pri čemu gotovo svi pacijenti

    ispoljavaju značajne toksične efekte. Drugim rečima, toksični efekti

    su, manje više garantovani, ali klinička korist ne. To je bilo i još

    uvek jeste izvor značajnih frustracija za sve, posebno za pacijente i

    njihove doktore.

    Razvoj rezistencije na hemioterapiju predstavlja glavnu prepreku

    terapiji kancera. Rezistencija, bilo urođena ili stečena, razvija se u

    odnosu na vrlo efikasne antikancerske lekove, brojnim različitim

    mehanizmima, uključujući smanjen influks, povećan efluks lekova,

    aktivacija mehanizama popravke oštećene DNK, izbegavanje

    lekom-indukovane apoptoze. Ovi mehanizmi vode nastanku MDR

  • 25

    (multidrug resistance), u kojoj ćelija postaje rezistentna na veći

    broj lekova, pored onog koji je primarno primenjen, delujući

    individualno ili sinergistički. Ekstenzivna ispitivanja in vitro dovela

    su do utvrđivanja karaktera ovih mehaniama, ali još uvek bez jasne

    primene u kliničkoj praksi.

    Stvaranje rezistentnog fenotipa kancerskih ćelija obuhvata brojne

    različite puteve i mehanizme koji deluju sinergistički sprečavajući

    citotoksični efekat hemioterapije. Hemioterapijski agensi primarno

    deluju na proliferišuće ćelije, uglavnom putem inhibicije specifičnih

    faza u procesu replikacije DNK. To može biti rezultat inhibicije

    biosinteze nukleozida, direktne interakcije sa DNK ili sprečavanjem

    mitoze lekom oštećenih ćelija. Hemiorezistencija nastaje kao

    rezultat promena u biologiji kancerskih ćelija, često kao

    konsekvenca prethodne hemioterapije ili kao odgovor mikro-

    okruženja koje se nalazi unutar tkiva solidnih tumora.

    Pored navedenih farakodinamskih aspekata, mehanizmi

    hemiorezistencije obuhvataju i brojne farmakokinetičke

    karakteristike lekova, koji dovode do razvoja smanjene izloženosti

    kancerskih ćelija odgovarajućem leku.

    Prekliničke ili in vitro studije pružaju puno informacija o

    specifičnim mehanizmima hemiorezistencije, kao i predloge za

    prevazilaženje, odnosno reverziju rezistencije. Do sada međutim

  • 26

    nije bilo značajnijeg pomaka u kliničkoj praksi. Jedna od glavnih

    prepreka predstavlja utvrđivanje dominantnog mehanizma

    rezistencije, kako za svaku klasu lekova, tako i za konkrtetnog

    pacijenta. Za ostvarivanje progresa u personalizovanom

    terapijskom pristupu, neophodno je da se identifikuju geni od

    ključnog značaja za razvoj MD u kliničkom uzorku.

    Jedan od pokušaja utvrđivanja hemiosenzitivnosti malignog tkiva

    na hemioterapijske agense kod konkretnog pacijenta, jeste i razvoj

    brojnih testova za utvrđivanje senzitivnosti i rezistencije na

    hemioterapiju (Chemotherapy Sensitivity and Resistance Assays –

    CS s). Iako su rani rezultati ovakvih ispitivanja privukli pažnju

    mnogih onkologa i pacijenata, očekivanja nisu ispunjena jer

    rezultati ovih testiranja nisu pružili dovoljno dokaza za kliničku

    upotrebu. Stoga je ASCO 2011 godine objavio, da se ne

    preporučuje upiotreba CS testiranja u kliničkoj praksi, već samo

    u okviru kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Onkolozi treba odluke o

    lečenju da donose na osnovu rezultata publikovanih kliničkih

    studija uzimajući u obzir stavove i zdravstveno stanje pacijenta.

  • 27

    Literatura:

    1. Vogelstein B, Kinzler KW: Through the glass lightly. Science

    1995;267:1613.

    2. Schrag D, Garewal HS, Burstein HJ, et al: American Society of Clinical

    Oncology Technology Assessment: Chemotherapy sensitivity and

    resistance assays. J Clin Oncol 2004;22:3631-638.

    3. Burstein HJ, Mangu PB, Somerfield MR, et al: American Society of

    Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of

    chemotherapy sensitivity and resistance assays. J Clin Oncol

    2011;29:3328-3330.

    4. Mellor H, Callaghan R. Resistance to chemotherapy in Cancer: A

    complex and integrated cellular response. Pharmacology 2008;81:

    275-300.

    5. Mimeault M, Hauke R, Batra SK. Recent Advances on the Molecular

    Mechanisms Involved in the Drug Resistance of Cancer Cells and

    Novel Targeting Therapies. Clin Pharmacol Ther 2008;83:673-691.

  • 28

    Mehanizmi hormonske rezistencije u karcinomu dojke

    Ljiljana Stamatović Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Hormon-receptor (H ) pozitivni karcinomi dojke čine veliku većinu

    karcinoma dojke jer oko 70-75% pacijenata sa karcinomom dojke

    ima tumor koji ispoljava ekspresiju estrogenog (ER) i/ili

    progesteronskog receptora (P ). Estrogen receptor α je produkt

    ES 1 gena. Estrogen predstavlja ključni podsticaj za rast E -

    pozitivnih tumora zbog čega E signalni putevi imaju presudnu

    ulogu u nastanku progresije ovih tumora. Hormonska terapija je

    važna klasa ciljano usmerene terapije koja blokira estrogen kao

    promoter tumorske proliferacije via ER.

    Postoje tri osnovne grupe anti-estrogene terapije: selektivni

    estrogen receptor modulatori (SERMs), kao tamoksifen, koji

    blokiraju aktivnost ER; selektivni estrogen receptor nishodni

    “down” regulatori (SE Ds), kao fulvestrant, koji indukuju

    destabilizaciju i degradaciju ER; inhibitori aromataze (AIs), koji

    uključuju steroidne/ireverzibilne (anastrozol i letrozol) i

    nesteroidne/reverzibilne (eksemestan) inhibitore, i koji putem

    blokiranja enzima aromataze smanjuju produkciju estrogena u

    perifernim tkivima i unutar tumora.

  • 29

    Hormonska terapija se pokazala vrlo efikasnom jer u većine

    pacijenata sa ER/PR-pozitivnim karcinomom dojke ova terapija, bar

    privremeno, popravlja klinički ishod, prvenstveno u smislu dužeg

    preživljavanja i boljeg kvaliteta života. Hormonska terapija je

    uspostavljena kao okosnica lečenja pacijenata sa E -pozitivnim

    karcinomom dojke, u ranoj, a posebno u metastatskoj fazi

    oboljenja. Očuvana hormonska responzivnost na prvu liniju

    endokrine terapije obično dozvoljava sukcesivnu primenu nekoliko

    hormonskih terapijskih opcija čime se produžava vreme do

    uvođenja hemioterapije, potencijalno teže tolerisane sistemske

    terapije. Međutim, klinička efikasnost hormonske terapije je

    ograničena pojavom suštinske, unutrašnje (intrinsic, de novo) ili

    stečene (acquired) rezistencije: primarna rezistencija znači da se

    tumorski rast nastavlja tokom prve hormonske terapije iako tumor

    sadrži visoke nivoe E , dok stečena rezistencija podrazumeva da E

    tumori pokazuju hormonsku responzivnost, različitog stepena, ali

    da tumor, posle kraćeg ili dužeg vremena, izmiče kontroli

    hormonske terapije i nastavlja da raste.

    E signalni putevi čine složenu mrežu sa mnogo nivoa kontrole

    uključujući ekstenzivni “cross-talk” sa signalnim putevima različitih

    faktora rasta. Generalno, kompleks estrogen-ER aktivira ER-

    regulisane gene u klasičnom signalnom putu, ali nakon dugotrajne

    primene hormonske terapije može se razviti rezistencija sa

  • 30

    dvostruko usmerenim “cross-talk”-om između ER i receptora

    faktora rasta, pri čemu se membranski-vezani E udružuje sa

    receptorima fakotra rasta, i/ili IGFR ili EGFR/HER2 aktivacijom ili ER

    fosforilacijom. Modulacija ovih signalnih puteva različitim

    inhibitorima signalne transdukcje može prevazići rezistenciju na

    hormonsku terapiju. Zbog toga postoje jaki racionalni razlozi da se

    identifikuju mehanizmi koji leže u osnovi hormonske rezistencije,

    sa ciljem da se rezistencija prevaziđe i poboljša ishod pacijenata sa

    HR-pozitivnim karcinomom dojke.

    Mehanizmi za koje se pretpostavlja da su odgovorni za nastanak

    hormonske rezistencije su raznoliki i vrlo kompleksni:

    deregulacija različitih komponenti samog signalnog E puta,

    koja uključuje gubitak E ekspresije, posttranslacione

    modifikacije ER (fosforilacija, metilacija), deregulaciju ER

    koaktivatora (SRC)

    aktivacija signalnih puteva izmicanja koji obezbeđuju

    tumorima alternativne stimuluse za ćelijsku proliferaciju i

    preživljavanje –“cross-talk” između transdukcionih signalnih

    puteva može aktivirati estrogene receptore kada su

    konvencionalni E putevi blokorani ili inaktivirani: povećana

    ekspresija ili pojačani signali receptora tirozin kinaze vode

    aktivaciji različitih intraćelijskih puteva uključenih u prenos

    signala, proliferaciju i preživljavanje ćelije, obuhvatajući

  • 31

    receptore faktora rasta tirozin kinaze, receptor za humani

    epidermalni faktor rasta-2, receptor za epidermalni fakor

    rasta, fosfatidilinozitol 3-kinaza/AKT/mammalian target of

    rapamycin (PI3K/AKT/mTOR), mitogen aktiviranu kinazu

    (MAPK)/ERK, receptor za fibroblastni factor rasta, receptor za

    insulin-like faktor-1 rasta

    alteracije u ćelijskom ciklusu i apoptozi: E -pozitivne ćelije

    karcinoma dojke pokazuju veliku učestalost disregulacije

    ćelijskog ciklusa usled izmenjene ekspresije ključnih

    medijatora – povećana ekspresija ciklina D1, registrovana u

    ER-pozitivnim ćelijama karcinoma dojke, može omogućiti

    povećanu CDK4/ (cyclin-dependent kinase) aktivnost:

    estrogen indukuje ciklin D1-CDK4/6 aktivaciju, što vodi B

    fosforilizaciji i progresiji ćelijskog ciklusa

    modifikacije epigenetskih mehanizama, koje uključuju

    promene u ekspresiji gena usled histonske hipoacetilacije i

    disregulacije DN metilacije u promotor regionu važnih gena, i

    remodelovanje nukleozoma

    izmenjena ekspresija specifičnog mikro N (mi s) profila

    “Cross-talk”između ER signala i PI3K/AKT/mTOR puta

    doprinosi hormonskoj rezistenciji u metastatskom karcinomu

    dojke. Estrogen-zavisne ćelije oslanjaju se na mTO signale u

    svom rastu i izuzetno su osetljive na inhibiciju ovog signalnog

  • 32

    puta. Inhibicija mTOR obnavlja senzitivnost hormon-

    rezistentnih ćelija karcinoma dojke na endokrinu terapiju

    sprečavajući ligand-nezavisnu aktivaciju ER. Everolimus,

    potentni oralni mTOR inhibitor, pokazao je antitumorsku

    aktivnost u ranim fazama ispitivanja i randomizovanim

    kliničkim studijama. U studiji BOLE O-2 dodavanje

    everolimusa eksemestanu povećalo je efikasnost hormonske

    terapije u pacijenata sa HR-pozitivnim uznapredovalim

    karcinomom dojke posle progresije na nesteroidne inhibitore

    aromataze. Studija je postigla svoj primarni cilj u pogledu

    poboljšanja PFS primenom kombinovane terapije

    (everolimus/eksemestan) u odnosu na placebo granu (PFS,

    prema nezavisnoj proceni, 10,6 vs 4,1 meseca, HR 0,36, p<

    0,001).

    Nekoliko nedavno prezentovanih studija je istraživalo da li

    mutacije estrogenog receptora mogu biti odgovorne za rezistenciju

    na hormonsku terapiju, bilo de novo ili stečenu rezistenciju.

    Rezultati ovih studija su pokazali da su ESR1 mutacije nađene u

    tumorima pacijenata sa ER-pozitivnim metastatskim karcinomom

    dojke i da su ove mutacije generalno vodile hormonskoj

    rezistenciji, s tim da je tip mutacije određivao rezistenciju na

    različite hormonske agense (mutacije ligand-vezujućeg domena:

  • 33

    rezistencija na AI, potencijalno za primenu fulvestranta ili

    antiestrogena; genske translokacije: rezistencija na tamoksifen;

    genske amplifikacije: rezistencija na AI, potencijalno za primenu

    estradiola ili antiestrogena). Zatim, pokazano je da su ESR1

    mutacije retke u primarnim tumorima a da se obično registruju

    kod progresije bolesti i koreliraju sa većim brojem primenjenih

    hormonskih linija. Ova zapažanja, bar delimično, doprinose

    objašnjenju nastanka hormonske rezistencije u karcinomu dojke i

    mogu pomoći u individualnom terapiskjom pristupu.

    Nova, potencijalno efikasna strategija za prevazilaženje hormonske

    rezistencije u karcinomu dojke su istraživanja usmerena na

    mogućnost ciljanja CDK4/ kao nishodnih meta E signalnog puta

    u ER-pozitivnom karcinomu dojke. U studiji PALOMA-1 kombinacija

    inhibitora CDK4/ palbocikliba i letrozola pokazala je značajnu

    kliničku aktivnost u prvoj liniji u pacijenata sa E -pozitivnim, HER2-

    negativnim metastatskim karcinomom dojke, u odnosu na terapiju

    samo letrozolom (finalna analiza PFS 20,2 vs 10,2 meseca, HR 0,49,

    p= 0,0004). Na osnovu rezultata ove studije FDA je februara

    2015.godine odobrila registraciju palbocikliba u navedenoj

    indikaciji, a lek se trenutno ispituje u više studija faze III: P LOM -

    3 testira palbociklib sa letrozolom i fulvestrantom u metastatskom

    karcinomu dojke posle izostanka odgovora na predhodnu

    endokrinu terapiju, i PENELOPE-B ispituje palbociklib u kombinaciji

  • 34

    sa standardnom hormonskom terapijom u pacijenata sa HR-

    pozitivnim karcinomom dojke sa rezidualnom bolešću nakon

    neoadjuvantne hemioterapije i hirurgije. Pored palbocikliba,

    nekoliko kliničkih studija evaluira i druge CDK4/ inhibitore

    (abemaciklib MONARCH2, LEE011 MONALEESA2) u hormon-

    rezstentnom karcinomu dojke.

    Još jedan pretpostavljeni mehanizam hormonske rezistencije

    uključuje epigenetske modifikacije, koje mogu biti modulirane

    primenom agenasa kao što su inhibitori histon deacetilaze (HD C).

    Usled učestale detekcije epigenetskih alteracija u E -pozitivnom

    karcinomu dojke, agensi koji ciljaju ove promene su od velikog

    interesa. Studija ENCORE je evaluirala ulogu leka entinostat, HDAC

    inhibitora, u kombinaciji sa eksemestanom u terapiji

    postmenopauznih pacijentkinja sa karcinomom dojke čija bolest je

    progredirala na nesteroidne inhibitore aromataze. Pokazano je

    značajno poboljšanje PFS i OS primenom entinostata u poređenju

    sa placebom (OS 28.1 vs 19,8 meseci, HR 0,59, p=0,036).

    U toku su brojne kliničke studije koje istražuju načine da se iznađu

    nove efikasne terapijske opcije za pacijenate sa HR-pozitivnim

    metastatskim karcinomom dojke koji progredira na dostupne

    hormonske agense. Dalja istraživanja mehanizama rezistencije i

    razumevanje signalnih puteva i njihovog kompleksnog ukrštanja

    omogućiće identifikaciju novih meta i ciljanih agenasa usmerenih

  • 35

    na onkogene signalne puteve. Kombinovanje ovih savremenih

    agenasa sa sekvencijalnim hormonskim terapijama može doprineti

    prevazilaženju mehanizama hormonske rezistencije i boljem

    ukupnom ishodu metastatskog HR-pozitivnog karcinoma dojke.

    Literatura:

    1. Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast

    cancer. Annu Rev Med 2011;62:233-247.

    2. García-Becerra R, Santos N, Díaz L et al. Mechanisms of resistance to

    endocrine therapy in breast cancer: focus on signaling pathways,

    miRNAs and genetically based resistance. Int J Mol Sci 2013;14:108-

    145.

    3. Dixon JM. Endocrine resistance in breast cancer. New J Sci 2014;

    Article ID 390618,27 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/390618

    4. Hayes EL, Lewis-Wambi JS. Mechanisms of endocrine resistance in

    breast cancer: an overview of the proposed roles of noncoding RNA.

    Breast Cancer Res 2015; 17:40. doi:10.1186/s13058-015-0542-y.

    5. Robinson DR, Wu YM, Vats P et al. Activating ESR1 mutations in

    hormone-resistant metastatic breast cancer. Nat Genet 2013;

    45:1446-1451.

    6. Li S, Shen D, Shao J et al. Endocrine-therapy-resistant ESR1 variants

    revealed by genomic characterization of breast-cancer-derived

    xenografts. Cell Rep 2013;4:1116-1130.

    http://dx.doi.org/10.1155/2014/390618

  • 36

    7. Alluri PG, Speers C, Chinnaiyan AM. Estrogen receptor mutations

    and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res 2014;

    16:494-502.

    8. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits

    of human breast tumours. Nature 2012;490:61-70.

    9. Miller TW, Hennessy BT, González-Angulo AM et al. Hyperactivation

    of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone

    dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J

    Clin Invest 2010;120:2406-2413.

    10. Rugo HS, Keck S. Reversing hormone resistance: have we found the

    golden key? J Clin Oncol 2012;30:2707-2709.

    11. Ciruelos Gil EM. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen

    receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2014; 40:862-871

    12. Baselga J, Campone M, Piccart Met al. Everolimus in

    postmenopausal hormone-receptor–positive advanced breast

    cancer. N Engl J Med 2012;366:520-529.

    13. Finn RS, Crown JP, Lang I et al: The cyclin-dependent kinase 4/6

    inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole

    alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-

    negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): A

    randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25-35.

    14. FDA approves Ibrance for postmenopausal women with advanced

    breast cancer.

    http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/

    ucm432871.htm.

    http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm432871.htmhttp://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm432871.htm

  • 37

    15. Yardley DA, Ismail-Khan RR, Melichar B et al. Randomized phase II,

    double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or

    without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent

    or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing

    on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor. J Clin Oncol

    2013;31:2128-2135.

    16. Fu X, Creighton CJ, Biswal NC et al. Overcoming endocrine resistance

    due to reduced PTEN levels in estrogen receptor-positive breast

    cancer by co-targeting mammalian target of rapamycin, protein

    kinase B, or mitogen-activated protein kinase. Breast Cancer Res

    2014; 16:430. doi:10.1186/s13058-014-0430-x.

    17. Zhao M, Ramaswamy B. Mechanisms and therapeutic advances in

    the management of endocrine-resistant breast cancer. World J Clin

    Oncol 2014;10:248-262.

  • 38

    Mehanizam rezistencije na antitela: fokus na trastuzumab

    Zorica Tomasević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Tratuzumab je promenio prirodni tok karcinoma dojke u ranim i

    odmaklim stadijumima bolesti kod bolesnica sa Her2 3+

    karcinomima [1,2].

    Prisustvo Her2 overekspresije (dokazane IHC metodama) ili

    amplifikacije Her2 gena (dokazane metodama in situ hibridizacije),

    osnovni je parametar za selekciju bolesnica kod kojih se može

    očekivati odgovor na trastuzumab. Mada u suštini, Her2 negativni

    nalaz ukazuje da nema šanse da se ostvari terapijski odgovor, dok

    pristutvo Her2 overekspresije ne može garantovati da će bolesnica

    sa takvim karcinomom dojke de facto i imati terapijski odgovor na

    trastuzumab.

    Relaps, odnosno progresija bolesti registruje se kod određenog

    procenta bolesnica nakon adjuvantne primene trastuzumaba

    odnosno u toku sistemske primene trastuzumaba

    Najlogičniji razlog za takav tok bolesti je rezistencija na

    trastuzumab .

  • 39

    Ipak, rezistenciju na trastuzumab je teško definisati jer jedan

    procenat bolesnica sa relapsom nakon adjuvantnog trastuzumaba,

    ipak ima terapijski odgovor na ponovnu primenu trastuzumaba u

    kombinaciji sa hemioterapijom. Isto važi i za bolesnice kod kojih u

    toku lečenja metastatskog Her2 3+ karcinoma dojke dođe do

    progresije bolesti.

    Do progresije najčešće dolazi u toku prve godine lečenja, ali ipak te

    bolesnice mogu imati koristi od nastavka trastuzumaba uz

    izmenjenu hemioterapiju [3]. Iako takvi ponovni odgovori nisu

    pravilo, ipak se ostvaruju te je očigledno da je pitanje rezistencije

    na trastuzumab kompleksno i nedovoljno razjašnjeno.

    Iz različitih ispitivanja zna se da oko 30 bolesnica sa metastatskim

    Her2 pozitivnm karcinomom dojke ima primarnu rezistenciju na

    trastuzumab a kod oko 70% bolesnica sa metastatskim Her2

    pozitivnim karcinomom dojke, nakon inicijalnog terapijskog

    odgovora, dolazi do progresije bolesti zbog sekundarne rezistencije

    na trastuzumab [4].

    Prema tome, pitanje rezistencije na trastuzumab kao i mogućnosti

    prevazilaženja rezistencije su od izuzetnog značaja u svakodnevnoj

    kliničkoj praksi.

  • 40

    Da bi se razumela rezistencija, ukratno će biti izneti podaci o

    mehanizmu dejstva trastuzumaba, koji i pored višegodišnje

    rutinske primene, nije u potpunosti jasan.

    Mehanizam dejstva trastuzumaba

    Kao najvažniji navodi se od antitela zavisna ćelijska citotoksičnost

    (antibody dependant cellular cytotoxicity- ADCC), aktiviranjem

    receptora na imunskim efektorskim, pre svega NK ćelijama. Kao

    rezultat tog dejstva, dolazi do razaranja Her 2 pozitivnih ćelija

    karcinoma dojke za koje je vezan trastuzumab [5].

    Trastuzumab inhibira proteolitički izavano “cepanje”

    ekstracelularnog dela Her2 receptora (EDC). Smanjenje prisustva

    ECD u cirkulaciji tokom primene trastuzumaba, povezano je sa

    boljim terapijskim odgovorom u nekoliko kliničkih studija [ ,7].

    Trastuzumab inihibra sprovođenje signala za rast i proliferaciju

    unutar ćelije prekidajući PI3K/ kt signailni put uz istovremenu up-

    reguilaciju PTEN. Time ćelije postaju osetljive na signale apoptoze

    [8].

    Inhibicija angiogeneze takođe predstavlja jedan od načina

    antitumorskog dejstva trastuzumaba [9].

  • 41

    Potencijalni mehanizmi rezistencije na trastuzumab

    Kako trastuzumab dejstvo ostvaruje vezivanjem za ekstracelularni

    deo Her2 receptora, svaka promena u konfiguraciji samog

    receptora ometaće vezivanje a time i dejstvo trastuzumaba.

    “Truncated” forma Her2 receptora (p95HER2)

    “Truncated” (“skraćen, zaravljen”) forma receptora podrazumeva

    da receptor nema ekstracelularni deo. Tako izmenjen receptor

    nema vezno mesto za trastuzumab a kada trastuzumab ne može

    da se veže ne može ni da ostvari dejstvo. Karcinom dojke sa

    ovakvom formom Her2 receptora ima agresivniji tok [10].

    Aberantno sprovođenje signala

    Iako trastuzumab može dase efikasno veže i blokira Her2 receptor,

    kod nekih karcinoma dojke postoje genetske aberacije koje

    omogućavaju aberantno sprovođenje signala za rast i proliferaciju.

    Time se praktično anulira efekat trastuzumaba. To su inače česte

    genetske promene a najčešće se radi o PTEN deleciji. PTEN je

    tumor supresor gen i u njegovom odsustvu signali preko PIK3 se

    neometano sprovode, jer najčešće postoji i aktivirajuća mutacija

    koja ovaj signalni put održava stalno aktivnim. Tumori kod kojih

    postoji PTEN delecija/mutacija imaju slabiji odgovor na

    trastuzumab [11].

  • 42

    Kompenzatorna aktivacija paralelnih signalnih puteva

    Kod nekih tumora, tokom primene trastuzumaba može doći do

    aktiviranja alternativnh signalnih puteva. Time se anulira dejstvo

    ostvareno primenom trastuzumaba. lternativni putevi najčešće

    podrazumevaju aktivaciju IGFIR i Her3 receptora. Aktivacija IGFIR

    inače je prva opisana kao mogući uzrok nastanka rezistencije na

    trastuzumab. Pertuzumab koji sprečava dimerizaciju Her2 i Her3

    svakako predstavlja potentnu terapijsku opciju u navednom slučaju

    [12].

    “Prepreka” na Her2 receptoru

    U ovom slučaju receptor je očuvane konfiguracije, ali je vezivanje

    trastuzumaba ometeno prisustvom mucina 4 (MUC4). Kod nekih

    tumora postoji overekspresija MUC4 dokazana na ćelijskim

    linijama koje su rezistentne na trasatuzumab [13].

    Važno je napomenuti da se ništa od navedenog ne primenjuje u

    kliničkoj praksi u cilju bolje selekcije bolesnica za anti Her 2

    terapiju.

    Ni kod jedne bolesnice sa dokazanom Her2 overekspresijom ne

    sme se uskratiti primena trastuzumaba ukoliko nema

    kontraindikacija za njegovu primenu.

  • 43

    Sažetak

    Metastatski karcinom dojke i dalje je neizlečiva bolest, uglavnom

    zbog razvoja rezistencije na onkološku terapiju. i pored činjenice

    da kod nekih bolesnica terapijski odgovori mogu biti zaista

    dugotrajni, rezistencija na bilo koju terapijsku opciju

    (hemio/hormono/antiHer2) je samo pitanje vremena.

    I pored visoke efikasnosti i revolucionarnog doprinosa

    trastuzumaba u lečenju Her2 pozitivnog karcinoma dojke bez

    obzira na stadijum bolesti, trastuzumab ipak nije efikasan kod svih

    bolesnica zbog primarne ili sekundarne (stečene) rezistencije.

    Čak i kod progresije bolesti zbog primarne ili sekundarne

    rezistencije na trastuzumab, Her2 overeksprimirani receptor ostaje

    važan za dalju progresiju karcinoma dojke, te je dodatna anti Her2

    terapija neophodna.

    Dugi niz godina trastuzumab je bio jedina anti Her2 terapija ali od

    pre izvesnog vremena nekoliko novih anti Her2 terapijskih opcija i

    kombinacija je postalo dostupno čime se može prevazići

    rezistencija:

    lapatinib, kombinacija trastuzumaba sa lapatinibom, konjugat

    trastuzumaba sa hemioterapijskim agensom TDM-1, kao i

    monklonsko antitela koje sprečava dimerizaciju Her2 i Her3

    receptora, pertuzumab.

  • 44

    Nažalost, u našoj zelji trenutno je dostupan samo lapatinib, čija

    kombinacija sa trastuzumabom kod nas nije dozvoljena.

    Literatura:

    1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus

    a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer

    that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792.

    2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant

    chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J

    Med 2005;353:1673-1684.

    3. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, et al. Safety of treatment of

    metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease

    progression. J Clin Oncol 2004;22:1063-1070.

    4. Arribas J, Baselga J, Pedersen K, Parra-Palau JL. P95HER2 and breast

    cancer. Cancer Res 2011;71(5):1515–1519.

    5. Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind

    trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor

    2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(34):5838–5847.

    6. Fornier MN, Seidman AD, Schwartz MK, et al. Serum HER2

    extracellular domain in metastatic breast cancer patients treated

    with weekly trastuzumab and paclitaxel association with HER2

    status by immunohistochemistry and fluorescence in situ

    hybridization and with response rate. Ann Oncol 2005;16(2):234–

    239.

  • 45

    7. Kostler WJ, Schwab B, Singer CF et al. Monitoring of Serum Her-

    2/neu Predicts Response and Progression-Free Survival to

    Trastuzumab-Based Treatment in Patients with Metastatic Breast

    Cancer. Clin Cancer Res 2004;10(5):1618–1624.

    8. Nagata Y, Lan KH, Zhou X et al. PTEN activation contributes to tumor

    inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab

    resistance in patients. Cancer Cell 2004;6(2):117–127.

    9. Klos KS, Zhou X, Lee S et al. Combined trastuzumab and paclitaxel

    treatment better inhibits ErbB-2-mediated angiogenesis in breast

    carcinoma through a more effective inhibition of Akt than either

    treatment alone. Cancer 2003;98(7):1377–1385.

    10. Sperinde J, Jin X, Banerjee J et al. Quantization of p95HER2 in

    paraffin sections by using a p95-specific antibody and correlation

    with outcome in a cohort of trastuzumab-treated breast cancer

    patients. Clin Cancer Res 2010;16(16):4226–4235.

    11. Razis E, Bobos M, Kotoula V et al. Evaluation of the association of

    PIK3CA mutations and PTEN loss with efficacy of trastuzumab

    therapy in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat

    2011;128(2):447–456.

    12. Lee-Hoeflich ST,Crocker L, Yao E et al. A central role for HER3 in

    HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy.

    Cancer Res 2008;68(14):5878–5887.

    13. Nagy P, Friedlander E, Tanner M et al. Decreased accessibility and

    lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a Herceptin resistant, MUC4-

    expressing cancer cell line. Cancer Res 2005;65(2):473–482.

  • 46

    Mehanizmi rezistencije na TKI: fokus na lapatinib

    Suzana Vasović Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    HE 2 pozitivni karcinom dojke, koji se javlja sa učestalošću od 15-

    23 , karakteriše genska mutacija HE 2 gena sa posledičnom

    overekspresijom HER2 proteina, koji uzrokuje aktivaciju signalnih

    puteva koji stimulišu proliferaciju i preživljavanje maligne ćelije i

    uzrok su agresivnog kliničkog toka i kraćeg preživljavanja. Ciljana,

    targetovana anti HE 2 terapija, izmenila je klinički tok ovog

    podtipa karcinoma dojke, i danas je standard u lečenju svih

    stadijuma HER2 pozitivnog karcinoma dojke.

    U kliničkoj praksi, postoji problem rezistencije na anti HE 2

    terapiju, bilo izostanak odgovora na anti-HER2 terapiju (de novo

    rezistencija) ili progresija nakon prethodnog terapijskog odgovora

    (stečena rezistencija).

    Lapatinib, selektivni mali molekul koji inhibira receptornu tirozin-

    kinazu HE 2 i HE 1 receptora (takozvanu unutrašnju jedinicu),

    danas je u kombinaciji sa kapecitabinom, standard u lečenju HE 2

    pozitivnog metastatskog karcinoma dojke koji je progredirao na

    trastuzumab baziranu prvu liniju terapije. Efikasnost lapatiniba je

    ograničena obzirom na razvoj stečene rezistencije koja se tipično

  • 47

    razvija u periodu od 12 meseci od početka primene. Nasuprot

    rezistencije koja se razvija kod drugih vrsta inhibitora receptorne

    tirozin kinaze (erlotinib, gefitinib) kod kojih je rezistencija posledica

    mutacije targetovanog receptora, stečena rezistencija na lapatinib

    posledica je aktivacije mehanizama preživljavanja maligne ćelije

    kao posledice inhibicije HER2 kinazne aktivnosti. Inhibicija PI3K-

    AKT (fozfaditilinozitol 3 kinaze-akt) signalnog puta uzrokuje

    neželjenu kompenzatornu aktivaciju faktora preživljavanja poput

    survivina i XIAP-a, kao i aktivaciju FOXO3A, transkripcionog faktora,

    koji je odgovoran za aktivaciju ER (estrogen receptor) signalnog

    puta. Survivin i XIAP, pripadaju familiji proteina, inhibitora

    apoptoze. Lapatinib, ali ne i trastuzumab, uzrokuje down regulaciju

    survivina i XIAP-a, jedan od najznačajnijih mehanizama

    antitumorskog dejstva lapatiniba. S druge starne, dolazi do

    aktivacije FOXO3 i povećane ekspresije estrogenog receptora i

    njegovih genski regulisanih proteina, Na taj način aktivira se

    kompenzatorni novi put ćelijskog preživljavanja, te se sada u

    rezistentnom klonu eksprimira ne samo HE 2 već i E .

    Eksperimentalni podaci ukazuju da kada se u kulturi lapatinib-

    rezistentnih ćelija, primarno neosetljivih na antiestrogenu terapiju

    fulvestrantom, primeni kombinovano lapatinib sa antiestrogenim

    agensima poput fulvestranta ili inhibitora aromataze -letrozola,

    maligne ćelije postanu apoptotične. Lapatinib-rezistentne ćelije

  • 48

    nisu u potpunosti izgubile HER2 signalni put, već su razvile dodatnu

    ko- zavisnost između HER2 i ER signalnih puteva. Ovakvi rezultati

    daju osnovu za kombinovanu primenu lapatiniba i antiestrogene

    hormonske terapije, koja se sada testira u kliničkim studijama u

    neoadjuvantnom lečenju, ali i u lečenju metastatskog HER2/ER

    pozitivnog karcinoma dojke.

    Eksperimentalni podaci ukazuju da postoji i novi mehanizam

    rezistencije na lapatinib, aktivacija AXL receptora, sa tirozin

    kinazom unutrašnjom jedinicom, koja je u bliskoj povezanosti sa

    MET-om i sa ekstracelularnim domenom za koji se najverovatnije

    vezuju neuralni ćelijski adhezivni molekuli. Overekspresija XL

    receptora je prediktor loše prognoze i invazivnosti humanih

    karcinoma i nađena je ne samo u karcinomu dojke već i karcinomu

    debelog creva, jednjaka, štitaste žlezde, jajnika, želuca, bubrega,

    pluća i CNS (gliomima). Smatra se i da je XL overekspresija

    odgovorna za razvoj rezistencije na različite tipove antikancerske

    terapije. U lapatinib-rezistentnom klonu ćelija, HE 2+, E +, P +

    pranađena je povećana ekspresija AXL receptora kao novog

    mehanizma razvoja rezistencije na lapatinib i trastuzumab. U

    lapatinib-rezistentnom klonu inhibicija AXL kinaze novim lekom,

    multikinaznim inhibitorom koji targetuje AXL, MET i VEGFR

    (foretinib: GSK 1363089) obnovljena je senzitivnost na lapatinib i

    trastuzumab. ER deprivacija ili blokada takođe obnavlja osetljivost

  • 49

    na lapatinib, i to na taj način što down-regulacijom snižava XL u

    tim ćelijama. Ovi podaci o intereakciji (crosstalk) između ER, AXL, i

    HER familije receptora pružaju značajne informacije i podržavaju

    klinički razvoj primene kombinovane terapije u lečenju HE 2

    pozitivnog karcinoma dojke.

    Literatura:

    1. Chen FL, Xia W, Spector NL. Acquired Resistance to Small Molecule

    ErbB2 Tyrosine Kinase Inhibitors. Clin Cancer Res 2008;(21):6730-

    6735.

    2. Liu L, Gregor J, Shi H et al. Novel Mechanism of Lapatinib Resistance

    in HER2-Positive Breast Tumor Cells: Aktivation of AXL. Cancer Res

    2009;69(17):6871-6878.

    3. Charial MSN, Crown J, Hennessy BT. Overcoming resistance and

    restoring sensitivity to HER2-targeted therapies in breast cancer.

    Annals of Oncology 2012;23(12):3007-3016.

  • 50

    Specifični podtipovi raka dojke: trostruko

    negativni rak dojke

  • 51

    Hemioterapija trostruko negativnog karcinoma dojke: da li je bolje dodavanje platinskih derivata i zašto?

    Zafir Murtezani KBC Bežanijska Kosa, Beograd

    Trostruko negativni (eng triple negative) rak dojke karakterišu

    tumori koji ne ispoljavaju receptor estrogena (ER), receptor

    progesterona (P ) i receptor HE 2 gena, predstavljaju značajni

    klinički izazov jer ovi kanceri ne reaguju na endokrinu terapiju i

    druge dostupne ciljane agense. Čine ga 10-20% pacijentkinja. Ovi

    tumori povezani sa kraćim srednjim vremenom do recidiva i smrti.

    Zbog toga je važno identifikovati prognostičke faktore i markere da

    bi pouzdano izvojili grupe sa visokim i niskim rizikom u okviru

    trostruko negatvnih tumora, a radi različitog pristupa lečenju.

    Trenutno ne postoji jasno definisan dokazani agens koji ciljano

    deluje kod trostruko negativne bolesti.

    Neka ispitivanja ukazuju da primena neoadjuvantne terapije može

    da bude dobra opcija za žene sa trostruko negativnim rakom dojke.

    Hemoterapija je i dalje oslonac lečenja trostruko negativnog raka

    dojke, ali njena ograničenja treba da se prevaziđu u narednih

    nekoliko godina. Sadašnje strategije za lečenje uključuju

    antracikline, taksane, iksabepilone, platinu i biološke agense. U

  • 52

    skorije vreme, inhibicija EGF predložena je kao terapijska mera u

    trostruko negativnoj bolesti, sa mešovitim rezultatima. gensi koji

    deluju preko poli (ADP-riboza) polimeraze i androgeni su takođe

    predloženi, ali rezulti ovih ispitivanja se tek očekuju.

    Novije studije pokazuju patološki kompletan odgovor u ranom

    stadijumu trostruko negativnog raka dojke kada se Karboplatin

    doda standardnoj hemioterapiji sa antraciklinima i taksanima.

    Dve randomizovane studije faze II sa neoadjuvantnom

    hemioterapijom, GeparSixto i CALGB (Cancer and Leukemia Group

    B) 40603 (Alliance) prijavile su da je patološki kompletan odgovor

    bio oko 15 veći kada se karbplatin doda antraciklinima i

    taksanima.

    GeparSixto je randomzivao pacijetkinje sa trostrukonegativnim

    karcinomom da dobijaju nedeljni Paklitaksel i lipozomalni

    doksorubicin sa ili bez nedeljnog davanja Karboplatine, tokom 18

    nedelja. Pacijenti su takođe dobijali Bevacizumab. Stopa

    patološkog kompletnog odgovora pacijenata bila je značajno veća

    u grupi koja je primala Karboplatinu (53,2% protiv 36.9%; P= .005).

    C LGB 40 03 ( lliance), takođe pokazuje veću stopu patološkog

    kompletnog odgovora u fazi II i III TNBC sa dodavanjem

    Karboplatine (jednom svake tri nedelje četiri ciklusa) paklitakselu i i

  • 53

    dose dense doksorubicinu i ciklofosfamidu. (54% protiv 41%; P=

    .0029).

    Žene u II i IIIa stadijumu sa HE -2 negativnim karcinomom dojke

    tretirane su neoadjuvantnom hemioterapijom sa Paklitakselom u

    nedeljnom režimu i Karboplatinom, nakon toga HT u sastavu FEC,

    pokazalo se da imaju značajno bolji patološki kompletan odgovor u

    poređenju sa pacijentkinjama koje su primale istu hemioterapju

    bez Karboplatine. Od 181 pacijentkinje, 75 su imale trosturko

    negativni karcinom (Tamura i saradnici).

    Dodavanje Karboplatine Docetaxelu u neoadjuvantnom režimu, 32

    od 49 pacijentkinja sa trostruko negativnim karcinomom dojke

    ( 5 ) postiglo je patološki kompletan odgovor na primenjenu

    hemioterapiju, uključujući i 22 od 3 pacijentkinja ( 1 ) sa B C 1

    i 2 wild type bolešću i 10 od 13 pacijentkinja (77 ) sa B C

    mutacijom (Sharma i saradnici).

    Takođe, pokazano je da B C status utiče na sistemski odgovor na

    hemiterapiju kod trostruko negativnog raka dojke. Viši stepen

    patološkog kompletnog odgovora imale su pacijentkinje sa

    genetskim mutacijama i one sa porodičnom istorijom raka dojke.

    Žene sa trostruko negativnim rakom dojke su pod većim rizikom od

    recidiva za svaku fazu raka dojke, pa je jasno da moramo poboljšati

    sistemsku terapiju. Postoje jasni podaci od benefita u dodavanju

  • 54

    platine u neaoadjuvantnom režimu. Dugoročna korist od

    dodavanje platinskih derivata još uvek nije poznata, a podaci

    vezani za preživljavanje se iščekuju.

  • 55

    Biološka terapija kod trostruko negativnog karcinoma dojke: PARP inhibitori i antiangiogenezna terapija - napušteno ili ne?

    Ivana Božović-Spasojević Institut za onkologiju i radiologiju Srbije

    Trostruko negativni ili tzv. triple-negative karcinom dojke (TNKD)

    čini oko 15 svih fenotipova karcinoma dojke i karakteriše se

    odsustvom ekspresije receptora za estrogen (ER) i progesteron

    (PR), kao i odsustvom ekspresije humanog epidermalnog faktora

    rasta 2 (HE 2) receptora. TNKD čini heterogena grupa tumora sa

    zajedničkom karakteristikom veoma agresivne prirode i toka

    bolesti, visokom stopom relapsa bolesti kao i kraćim

    preživljavanjem u poređenju sa ostalim podtipovima KD.

    Za razliku od hormon receptor pozitivnog ili HER2 pozitivnog KD,

    kod TNKD nemamo još uvek klinički primenjivu targetovanu ili

    ciljanu terapiju, što čini da je hemioterapija (CT) jedina terapijska

    opcija. U metastaskom pristupu, nakon prve ili druge linije CT

    klinički značajni odgovori su retki, a medijana preživljavanja je

    manja od godinu dana uprkos agresivnom sistemskom lečenju. Iz

    tog razloga identifikacija molekularnih meta je kritična za

    unapređenje preživljavanja ovih pacijenata. Međutim, brojne

    studije genske ekpresije su pokazale izrazitu heterogenost TNKD,

  • 56

    kako intratumorsku tako i intertumorsku, i praktično nemogućnost

    izolovanja jedne jedine alteracije koja je opšte prisutna kod svih

    podtipova TNKD. Nedavno je Lehmann i autori (1) analizirao profil

    genske ekspresije TNKD i potvrdio značajnu heterogenost ove

    grupe tumora uspevši da izoluje različitih molekularnih podtipova

    unutar TNKD: dva basal-like podtipa (BL1 i BL2),

    imunomodulatorni, mezenhimalni, mezenhimalni stem-like i

    luminal androgen receptor podtip. azumljivo je stoga zašto su

    dosadašnji napori kroz brojne kliničke studije na TNKD, definišući

    ovaj fenotip samo na osnovu imunohistohemijskog profila, i

    ispitujući samo određeni receptor ili molekularni put tzv. pathway,

    pokazali skromne rezultate.

    Uzajamni odnos između mutacija u B C genu i TNKD je odavno

    poznat. Postoji fenotipska i molekularna sličnost između B C

    udruženih KD i sporadičnih TNKD, dok 10 do 20 TNKD (do 5

    svih KD) nosi germinativne BRCA mutacije. Sa druge strane

    somatski BRCA1 homologo-rekombinantni defekti mogu biti

    prisutni u preko 50 TNKD. Takođe, oko 70 B C 1 mutiranih i

    20% BRCA2 mutiranih KD klinički odnosno imunohistohemijski se

    prezentuju kao TNKD.

    B C geni igraju važnu ulogu u održavanju stabilnosti DNK

    posredujući u homologo-rekombinantnom mehanizmu obnavljanja

    DNK. B C deficijentni tumori mnogo više zavise od poly-AD-

  • 57

    ribose polymerase (PARP) koja takođe posreduje u obnavljanju

    DNK, s obzirom na to da je kod ovih pacijenata homologo-

    rekombinantni mehanizam obnove već poremećen te su P P

    enzimi kritični za obnavljanje pokidanih lanaca DNK. Upravo

    inhibicija PARP enzima dovodi do hromozomske nestabilnosti,

    ćelijskog aresta i posledične apoptoze odnosno vodi ka visoko

    selektivnoj toksičnost posebno kod B C 1 i B C 2 mutiranih

    tumora – koncept poznat pod nazivom synthetic lethality (5). PARP

    inhibitori su najviše ispitivani kod pacijenata sa KD i BRCA

    mutacijom s obzirom na to da je KD najčešća manifestacija bolesti

    kod nosilaca ovih mutacija, ali i kod TNKD uzevši u obzir genotipsku

    i fenotipsku sličnost sa B C deficijentnim tumorima.

    Brojne kliničke studije faze 2 koristeći P P inhibitor inaparib kod

    pacijenata sa metastaskim BRCA deficijentnim TNKD su pokazale

    impresivne odgovore ( ), pa ipak uspeh nije ponovljen kroz kliničku

    studiju faze 3 (7). Objašenjenje je potraženo u činjenici da olaparib

    nema profil tipičnog P P inhibitora, te su dalja istraživanja

    nastavljena sa drugim predstavnicima iz grupe PARP inhibitora.

    Nedavno su predstavljeni rezultati i-SPY 2 studije koja je kod visoko

    rizičnih pacijenata, shodno MammaPrint testu ( gendia Inc., Irvine,

    Calif), sa TNKD poredila efekat CT paklitakselom sekvencijalno sa

    antraciklinskom terapijom u odnosu na istu terapiju uz dodatak

    karboplatine i PARP inhibitora velapariba. Rezultati ove studije su

  • 58

    pokazali da je pCR u grani sa samo CT svega 26% dok je u grani sa

    CT uz karboplatinu i velaparib taj odgovor iznosio 52% (8). I pored

    značajnih rezultata P P inhibitori danas nisu standard u lečenju

    TNKD niti B C mutiranih KD uzevši u obzir činjenicu da

    sprovedene studije imale malu i heterogenu grupu pacijenata sa

    KD. Pa ipak, na osnovu dosadašnjih podataka najimpresivniji

    rezultati su dobijeni u grupi pacijenata sa BRCA mutiranim KD. Iz

    tog razloga nedavno je inicirana nova klinička studija pod nazivom

    OlympiA (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02032823) kod visoko

    rizičnih pacijenata sa mutacijom BRCA gena koja u adjuvantnom

    pristupu kod pacijenata čiji su tumori bili veći od 2.5cm i/ili nodus

    pozitivni, kao i kod pacijenata sa značajnom rezidualnom bolešću

    nakon sprovedene neoadjuvante terapije taxanima i

    antraciklinima, primenjuje PARP inhibitor olaparib kao adjuvantnu

    terapiju održavanja u trajanju od godinu dana. Iniciranje ovakve

    studije je u najmanju ruku neuobičajeno i kosi se sa dosadašnjom

    praksom s obzirom na to da nemamo rezultate velikih kliničkih

    studija faze 3 u metastatskom pristupu koje bi dokazale efikasnost

    i bezbednost primene PARP inhibitora.

    Podtipovi TNKD su bogato vaskularizovani tumori sa uglavnom

    visokom ekspresijom vaskularnog endotelnog faktora rasta tzv.

    VEGF što je poslužilo kao osnova za ispitivanje antiangiogeneznih

    agenasa u ovoj podgrupi KD. Iako su kliničke studije u

  • 59

    metastatskom KD pokazale ohrabrujuće rezultate sa primenom

    bevacizumaba (9), BEATRICE studija(10) koja je ispitivala dodatak

    bevacizumaba adjuvantnoj CT kod pacijenata sa TNKD nije

    potvrdila značajnu razliku u preživljavanju bez bolesti (H =0. 7;

    3god. DFS 82.7% CT vs 83.7% CT plus bevacizumab, p 0.18)(10).

    Novembra 2011.god američka agencija za hranu i lekove tzv. FD

    odlučila je da povuče odobrenje upotrebe bevacizumaba za

    metastatski karcinom dojke s obzirom na malu kliničku korist i

    potencijalnu ozbiljnu toksičnost.

    Primena antiangiogeneznih agenasa u kombinaciji sa standarnom

    CT sa ili bez dodatka platinskih derivata danas se posebno ispituje i

    u neoadjuvantnom pristupu. Tako je nedavno GeparSixto studija

    pokazala da dodatak karboplatine neoadjuvantnoj terapiji u

    sastavu paklitaksel, antraciklin i bevacizumab dovodi do

    poboljšanja u patološkom kompletnom odgovoru sa 37.9 na

    53.2% u podgrupi pacijenata sa TNKD (2). Korelativna analiza

    biomarkera u istoj studiji je pokazala da germinativna mutacija

    B C 1/2 gena uz pozitivnu porodičnu anamnezu o KD ili

    karcinomu ovarijuma, može izdvojiti podgrupu pacijenata koja je

    imala najveću korist od dodavanja platine i čiji je procenat

    postignutih pCR iznosio do 63.6% (3). Randomizovan studija faze 2,

    CALGB40603, koja je uključila 454 pacijenata sa stadijumom II i III

    TNKD, ispitivala je dodatak karboplatine i/ili bevacizumaba

  • 60

    nedeljnom neoadjuvantnom paklitakselu praćenim

    doksorubicinom i ciklofosfamidom. Studija je pokazala značajnu

    korist od dodavanja karboplatine standardnoj hemioterapiji koja se

    ogledala u značajno boljem pC bilo samo u dojci (pC - 46%-60%)

    ili u dojci i aksili (pCR- 41%-54%), s tim da je korist od karboplatine

    bila nezavisna od dodavanja bevacizumaba, uz značajno veću

    toksičnost (4). Klinička neefikasnost bevacizumaba u KD delimično

    se može objasniti činjenicom da se bevacizumab specifično vezuje

    sa VEGF-A receptor i time ne dovodi do kompletne blokade svih

    potencijalnih liganada za VEGF, te su danas u toku kliničke studije

    faze 3 koje ispituju novije VEGF 2 blokatore poput ramucirumaba

    kompletnog blokatora VEGF receptora(11).

    Impresivna heterogenost TNKD zahteva bolju selekciju pacijenata,

    koja ne mora biti velika ali mora biti precizno i jasno definisana, za

    buduća klinička istraživanja koja konačno mogu pružiti nove i bolje

    terapijske opcije od CT koja ostaje jedini standrad u lečenju ove

    grupe pacijenata.

  • 61

    Literatura:

    1. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al. Identification of human triple-

    negative breast cancer subtypes and preclinical models for

    selec¬tion of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121(7):2750–

    2767.

    2. Von Minckwitz G, Schneeweiss A, Salat C, et al. A randomized phase

    II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant

    therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer

    (GeparSixto) [abstract]. J Clin Oncol 2013;31(suppl). Absract 1004

    3. von Minckwitz G, Hahnen E, Fasching PA, et al: Pathological

    complete response (pCR) rates after carboplatin-containing

    neoadjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA (gBRCA)

    mutation and triple-negative breast cancer (TNBC): Results from

    GeparSixto. ASCO Annual Meeting. Abstract 1005.

    4. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of

    carboplatin (Cb) and/or bevacizumab (B) to neoadjuvant weekly

    paclitaxel (P) followed by dose-dense AC on pathologic complete

    response (pCR) rates in triple-negative breast cancer (TNBC): CALGB

    40603 (Alliance). Paper presented at: The 2013 San Antonio Breast

    Cancer Symposium; December 10-14, 2013;San Antonio, Texas.

    Abstract S5-01.

    5. Lord CJ, Garrett MD, Ashworth A. Targeting the double-strand DNA

    break repair pathway as a therapeutic strategy. Clin Cancer Res

    2006;12:4463-4468.

  • 62

    6. Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. Oral poly(ADP-ribose)

    polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2

    mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial.

    Lancet 2010;376:235-244.

    7. O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso M , et al.

    randomizedphase III study of iniparib (BSI-201) in combination with

    gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast

    cancer (TNBC) [abstract]. J Clin Oncol 2011;29(suppl). Abstract 1007.

    8. Rugo HS, Olopade O, DeMichele A, et al. Veliparib/carboplatin plus

    standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer: first

    efficacy results from the I-SPY 2 trial. Paper presented at: The 2013

    San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2013; San

    Antonio, Texas. Abstract S5-02.

    9. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus

    paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med

    2007;357(26):2666–2676.

    10. Cameron D, Brown J, Dent R, et al. Adjuvant bevacizumab-

    containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE):

    primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol

    2013;14(10):933–942.

    11. Phase III study of docetaxel + ramucirumab or placebo in breast

    cancer. In: ClinicalTrials.gov [website on the Internet]. Bethseda,

    MD: US National Library of Medicine.

  • 63

    Specijalno predavanje

  • 64

    Prevencija i lečenje emeze uzrokovane hemioterapijom

    Snežana Bošnjak Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, Beograd

    Mučnina i povraćanje simbolizuju neželjena dejstva hemioterapije

    i, uprkos velikom napretku u prevenciji, i dalje su neželjeno dejstvo

    koga se pacijenti najviše plaše i koje bi najradije želeli da izbegnu.

    Posladnjih 25 godina ostvaren je veliki napredak u kontroli

    emetogenosti hemioterapije (engl. chemotherapy induced nausea

    and vomiting, CINV). Intenzivna istraživanja doprinela su boljem

    razumevanju patofiziologije CINV, klasifikovani su antineoplastični

    lekovi prema težini CINV i obrascu povraćanja, definisani su faktori

    rizika za ispoljavanje CINV i objavljeni su vodiči sa smernicama za

    kliničku praksu. Emetogenost hemioterapije ispoljava se kao

    akutna, odložena ili anticipatorna. Cilj prevencije CINV je potpuna

    zaštita od mučnine i povraćanja posle hemioterapije (0-120h).

    Uopšte uzev, prevencija povraćanja je efikasnija od prevencije

    mučnine, naročito odložene mučnine.

    Najvažniji faktor za ispoljavanje CINV jeste emetogenost

    antineoplastičnih lekova i njome se treba rukovoditi kada se

    planira antiemetička zaštita. Najemetogeniji lekovi su cisplatin kao

    i kombinacija antraciklina i ciklofosfamida koji osim visoke

  • 65

    incidence CINV izazivaju i tzv. odloženu emezu. Među umereno

    emetogenim lekovima, odloženu emezu izazivaju doksorubicin,

    epirubicin, karboplatin kao i oksaliplatin (FOLFOX, ali ne i

    irinotekan (FOLFIRI). Određene karakteristike pacijenta kao što su

    ženski pol, starost do 50 godina, izražena mučnina i povraćanje u

    trudnoći, izražena anksioznost povećavaju rizik, dok zloupotreba

    alkoholnih pića, smanjuje rizik za nastanak CINV.

    Tri najvažnije kategorije antiemetika su: antagonisti 5-HT3

    receptora za serotonin (tzv. setroni), antagonisti NK1 receptora za

    supstancu P (aprepitant, fosaprepitant) i kortikosteroidi (na prvom

    mestu deksametazon). Ovi lekovi se koriste u kombinacijama (tzv.

    antiemetički protokoli) ili sami (deksametazon) u zavisnosti od

    emetogenosti hemioterapije (visoka, umerena, niska ili minimalna

    emetogenost) i faze CINV (akutna, odložena), a u skladu sa

    savremenim preporukama iz antiemetičkih vodiča ( SCO 2011,

    MASCC/ ESMO 2013, CCO 2013, NCCN 2014). Među lekovima prve

    generacije sterona nema razlike u efikasnosti kada se koriste u

    preporučenim dozama. Palonosetron (5HT-3 antagonost druge

    generacije) je efikasniji od setrona prve generacije naročito u

    prevenciji odložene emeze sa potencijalno boljom podnošljvošću

    (ne produžava QTc interval) i prepručuje se kao setron izbora za

    prevenciju CINV kod umereno emetogene hemioterapije.

    Uvođenje u terapiju antagonista NK1 receptora (aprepitant i

  • 66

    fosaprepitant) značajno je unapredilo prevenciju i akutne i

    odložene CINV. prepitant ili fosaprepitant su sastavni deo

    antiemetičkih protokola za prevenciju CINV posle hemioterapije

    cisplatinom, odnosno protokola koji sadrže kombinaciju

    antraciklina i ciklofosfamida. Smernice NCCN (2014) preporučuju

    antiemetički protokol koji sadrži antipsihotik olanzapin kao

    alternativu aprepitantu za prevenciju CINV posle visoko i umereno

    emetogene hemioterapije i olanzapin sam kao interventnu

    antiemetičku terapiju u slučaju nekontrolisane mučnine i

    povraćanja (engl. breakthrough emesis).

    Najnovija istraživanja usmerena su na bolju prevenciju mučnine,

    efikasniju interventnu antiemetičku terapiju, nove antiemetike

    (rolapitant) i kombinacije antiemetika (fiksna kombinacija

    netupitanta i palonosetrona u jednoj tableti), nove načine primene

    antiemetika (transdermalni granisetron) kao i na komplementarne

    pristupe (akupunktura).

    Očuvanje kvaliteta života bolesnika je o