Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 211, S. 421--426 (1950).

Aus den wissenschaftlichen Laboratorien der CIBA Aktiengesellschaft Basel.

Zur AuslSsung und Beeinflussung der 0dembildung nach Injektion yon HiihnereiweiB an der Ratte.

Von F. GBoss.

Mit 2 Textabbildungen.

(Eingegangen am 12. Mai 19,50.)

Von S~L:ZE 1 und sp~ter yon L~G~R und MAsso~ ~ wurde beschrieben dab es an der Ratte gelingt, durch intraperitoneale Injektion yon frischem Hiihnereiweil3 eine ()dembildung hervorzurufen, die sich besonders an den Pfoten und an der Schnauze manifestiert. Es scheint sich bei dieser Reaktion um eine fiir die Ratte spezifische ,,allergische Reaktion" zu handeln, da andere Tierarten nicht in entsprechender Weise reagieren. Die Reaktion tri t t jedoch bei intraperitonealer Injektion nicht immer in gleicher Weise auf. Es kommt vielmehr in einem gewissen, je nach dem verwendeten Rat tenstamm verschiedenen Prozentsatz nicht zu der typischen 0dembildung oder nur zu einer angedeuteten l~eaktion.

Um diese l~eaktion als Routinemethode fiir die Untersuchung ent- ziindungshemmender und die Kapillarpermeabilit~t beeinflussender Sub- stanzen zu verwenden, ist es jedoch notwendig, dab es in einem mSg- lichst hohen Prozentsatz zur 0dembildung kommt. Es wurde daher versucht, eine Y[odifikation der urspriinglich angegebenen N[ethode auszuarbeiten, die mit geniigender Sicherheit alas Auftreten einer typischen Reaktion gewi~hrleistet. Dies ist mSglich, wenn HiihnereiweiB nicht intraperitoneal, sondern lokal entweder in die Pfote oder die Schnauze injiziert wird. 0,1 cm a frisches Hiihnereiwei~ rufen bei dieser Art der Applikation in allen F~llen eine durch s~arke Schwellung charak- terisierte entziindliche Reaktion hervor, deren Intensit~t im allgemeinen diejenige nach intraperitonealer Injektion iibertrifft. (Abb. 1, 2). Die Reaktion entwickelt sich durchschnittlich innerhalb tier ersten 30 min nach der Injektion, erreicht ihr Maximum nach etwa 60 min und klingt im Verlaufe einiger Stunden wieder ab.

Die durch lokale Applikation yon Hiihnereiweil~ ausgelSste Reaktion li~13t sich in gleicher Weise beeinflussen wie die nach intraperitonealer Gabe auftretende. So vermSgen Antihistaminika a, 4 (Pyribenzamin, Phenergan), Adrenalin 5 oder auch Rutin 6 subcutan vor 4er Eiweil3- injektion appliziert, die entziindliche Reaktion zu unterdriicken oder

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abzuschwi~chen. (Abb. 1.) Es gelingt jedoch, diese Hemmwirkung noch zu verbessern, wenn diese Substanzen vor der EiweiBinjektion lokal in die Pfote oder Schnauze injiziert werden. Voraussetzung daffir ist, dab die hemmend wirkende Substanz nicht selbst zu Gewebsreizung fiihrt und eine entziindliche Reaktion auslSst. So vermSgen 5 mg/kg Pyriben- zamin direkt in die Pfote oder Schnauze in Form einer 1% L6sung injiziert, (lie 0dembildung starker zu hemmen, Ms wenn die gleiche oder h6here Dosen subcutan gegeben werden.

Auch Symp~thikomimetika zeigen eine deutliche Wirkungsver- stKrkung bei ]okaler Anwendung. Dies gilt nicht nur fiir AdrenMin, sondern vor allem fiir nor-AdrenMin und Privin, die beide bei sub- kutaner Applikation nur eine geringe Hemmwirkung besitzen. So fiihren

~ b e

Abb. 1 a c: Normale Rat tenschimuze. (a) ( )dembildung naeh In jek t ion yon 0,1 em :~ Hiihnereiweil3 in die rechte und l inke Seite der Schnauze (b). (Man beachtc das Zungen6dem). - H e m m u n g der R e a k t i o n durch Vorbehandhmg mi t Pyr ibenzamin 10 mg/kg 15 rain vor EiweiBinjekt ion subkutan

unter die R i i ckenhau t inj iz ier t (c).

0,1 mg/kg nor-Adrenalin subkutan gegeben nur zu unvollstgndiger Hem- mung der entziindliehen Reaktion, wghrend die gleiche Dosis in die Pfote injiziert annghernd volle Sehutzwirkung besitzt. Ahnlich liegen (lie Verhiiltnisse ffir Privin, das subkutan bis zu 5 mg/kg keine Hemmung bewirkt, wghrend 1 mg/kg in Form einer l%igen L6sung direkt in (tie Pfote injiziert zu Abschwgchung der entziindlichen Reaktion fiihren.

Die hemmende Wirkung von Rutin 6 lieB sich bestgtigen. 100 mg/kg s. c., gel6st in Propylenglykol, bewirken wenn sie 2 Std vor der EiweiB- injektion gegeben werden, eine deutliche Abschwiichung der l)dem- bildung. Allerdings besitzt auch Propylenglykol Mlein in Dosen von 100mg/kg s .c . bereits eine gewisse hemmende Wirkung, die zwar weniger ausgesprochen als diejenige von Rutin, aber doch eindeutig ist.

LokManaesthetika, deren Wirkung gegentiber der Senf61chemosis bei lokMer Anwendung bekannt ist 7, zeigen auch gegenfiber der Eiweii3- entziindung eine Mlerdings nur schwache Hemmung bei Injektion in die Pfote. Kokain in 2°/oiger L6sung (0,1 cm a) Nupercain in 1°/oo L6snng

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verz6gern die Ausbildung der entziindlichen Reaktion, w~hrend eine l~oige LSsung von Novocain ebenso wie gegeniiber der Senf61chemosis such bei der Eiweillentzitndung wirkungslos ist.

Bei der Priifung weiterer Substanzen auf ihre hemmende Wirkung gegeniiber der Hfihnereiweigentziindung wurden auch starke Aualgetika

a b c

d e

Abb. 2 a - - e : Ra t t enp fo t e 30 ra in nach In j ek t i on yon 0,1 em 3 Ht ihnereiweig. 2 d : Normale R a t t e n - pfote. 2 e: H e m m u n g de r entzi indl ichen l t e a k t i o n du tch Cliradon 10 m g / k g s. e. 15 min v o r I n j e k t i o n

yon 0,1 cm ~ Hi ihnere iweig in die Pfote . (Vergl. nnbehandel tes T ie r i n Abb. 2 a - c ) .

wie lVIorphin oder Cliradon (I-l~ethyl-4-m-oxy-phenyl-piperidin-4-~thyl- keton) als wirksam befunden, allerdings erst bei Anwendung verh/~ltnis- m/~Big hoher Dosen. Mit 30 mg/kg s. e. Morphin war eine mittlere, mit i0mg/kg s.c. Cliradon eine deutliehe Absehw/iehung der Sehwellung nachweisbar. (Abb. 2d). Aueh Phenylehinolinkarbonsi~ure (Atophan) fiiahrt in Dosen yon 50 mg/kg s.c. zu einer fast vollstiindigen Unter- driiekung. Dagegen haben Natriumsalizylat oder S~lizylamid in Dosen

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yon 200 mg/kg s.c. keinen Einflu6 auf die Entwieklung und den Verlauf der entzttndliehen Reaktion.

Von Interesse ist noeh die Wirkung yon Compound E (Cortisone, l l-Dehydro-17-hydroxyeortieosteron), yon dem eine hemmende Wir- kung gegenfiber anderen experimentell ausgel6sten entziindliehen geakt ionen bekannt ist s, 9. Dosen yon 50mg/kg s.c. 3 Std vor der Eiweil~injektion appliziert, bewirken eine deutliehe Absehw/iehung der l~eaktion, die jedoeh nieht so ausgesproehen ist wie diejenige naeh An- wendung yon Adrenalin.

Die an der l~atte naeh Injektion yon HfihnereiweiB auftretende ent- ziindliehe Reaktion l~Bt sieh somit dureh eine ganze Anzahl versehie- dener Substanzen hemmen bzw. unterdrfieken. Die Eiweil~entzfindung verhglt sieh in dieser Hinsieht sehr iihnlieh wie die Senf61ehemosis am Kaninehenauge. Vergleiehende Untersuehungen iiber die ~Beeinflussung dieser beiden versehieden ausgel6sten entzfindliehen Reaktionen fiber <lie an anderer Sgelle ausf/ihrlieher beriehtet wird 9, haben ein qualitati~- gleiehes Verhalten der meisten der untersuehten Substanzen ergeben. Dagegen bestehen gewisse quanti tat ive Untersehiede insofern, als dutch gleiehe Dosen die Nenf61ehemosis im allgemeinen starker gehemmt wird als die Eiweigentzfin<tung. Dies wird besonders beim Privin, bei den Antihistamink6rpern und den s tark wirksamen Analgetika deutlieh. Dieses ~hnliehe Verhalten yon Senf61ehemosis und Eiweigentzfindung maeht es wahrseheinlieh, dab diesen beiden Entzfindungsformen, die dutch eine ausgesproehene 0dembildung eharakterisiert sind, aueh ein ~hnlieher Entstehungsmeehanismus zugrunde liegt, was in Anbetraeht <ler Versehiedenheit des auslSsenden Agens iiberrasehend ist. Allerdings sind Aussagen fiber eine l~bereinstimmung der beiden Entzfindungs- formen erst dann m6glieh, wenn neben dem funktionellen aueh das morphologisehe Verhalten dureh vergleiehende histologische Unter- suehungen f~r die Beurteilung mit herangezogen wird.

Die Untersuehungen zeigen weiterhin, dab die entzfindliehen Ver- ~mderungen sowohl dutch allgemeine als aueh dureh lokale Applikation <ler verschiedenen Agentien ausgel6st bzw. beeinfluBt werden k6nnen. Dutch lokale Injekt ion yon Hfihnereiwei6 gelingt es, an den Pfoten und an der Sehnauze in all~n F/~llen eine deutliehe Reaktion hervorzurufen. Es ist an sieh verst~tndlieh, dab eine auf diese Weise ausgel6ste Ent- zfindung besser beeinflu6bar ist, wenn der hemmend wirkende Stoff vorher ebenfalls direkt in das betreffende Gebiet injiziert wird, so dab die Konzentrat ion am Wirkort am h6chsten ist. Daraus ergibt sieh jedoeh weiterhin, dab zumindest gewisse der hemmend wirkenden Sub- stanzen einen direkten Einflug auf die Entstehung der Entz/indung ausiiben. Dies ist fiir die Lokalan/isthetika bei der SenfSlehemosis bekannt. Bei der EiweiBentziindung zeigen Kokain und Nupereain bei

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lokaler Applikation in die Pfote eine ahnliche, nur etwas schwachere Hemrawirkung wie bei der SenfSlehemosis. Privin, "das die Entwieklung der SenfSleheraosis zu verhindern vermag, schw/~6ht bei Injektion in die Pfote auch die Ausbildung der Eiwei$entztindung ab, wahrend es subeutan gegeben selbst in hohen Dosen keinen sicheren Einflul3 zeigt. "~Lhnliche quantitative Unterschiede zwischen lokaler und allgeraeiner Anwendung lassen sich bei den AntihistarainkSrpern naehweisen, wah- rend die starken Analgetika bei beiden Applikationsarten etwa gleich wirksam sind.

Die entztindliehe Reaktion ist das Ergebnis einer Anzahl verschie- dener 5rtlicher Veranderungen an Membranen, Bindegewebszellen, Kapillaren und nervSsen Eleraenten. Eine Beeinflussung der Reaktion einzelner dieser Funktionselemente kann bereits zu einer Veranderung oder Hemmung der entztindliehen Gesaratreaktion fiihren. Als Beispiel dafiir seien die zur Ausscttaltung nervSser Eleraente fiihrender~ Lokal- anaesthetika oder lokal ausgesprochen vasokonstriktorisch wirkenden Stoffe wie Adrenalin oder Privin erwahnt. Auf der anderen Seite ist nicht daran zu zweifeln, da$ verschiedene-der entzfindungsheramend ~virkenden Substanzen; l~eaktionen ira Organisraus auslSsen, die sekun- dar zu einer Beeinflussung der entzfindlichen Gesarat-l~eaktion ffihren, etwa ira Sinne des yon Ss, Lys~ aufgestellten Begriffes der Alarmreaktion. Zahlreiche Substanzen oder Noxen, die eine Alarrareaktion auszulSsen verraSgen, sind in der Lage, auf diese Weise in das entzfindliche Ge- sehehen einzugreifen.

Es ist auf Grund der vorliegenden Untersuchungen nicht in allen Fallen raSglieh, zu entscheiden, ob die Beeinflussung der entzfindliehen l~eaktion in erster Linie auf eine direkte Beeinflussung gewisser fiir die Entzfindung raaBgebender Funktionseleraente zurfickzufiihren oder als Folge einer Alarmreaktion bzw. anderer reaktiver Vorgange anzusehen ist. Die Tatsache der Wirkungssteigerung, die einige der untersuehten Verbindungen bei lokaler Anwendung zeigen, sprieht jedoeh fiir eine wesentliche Beteiligung direkter Wirkungen bei diesen Reaktionen.

Zusammen/assung. 1. Es wird fiber eine modifizierte 1Vfethode zur Erzeugung einer

experimentellen Entziindung durch Injektion yon frischem Hiihner- eiweil~ an der Rat te berichtet. Lokale Injektionen in 1)foten oder Schnauze ffihrten in nahezu allen F~llen zu einer durch starke ()dem- bildung charakterisierten Reaktion.

2. Dutch Adrenalin, nor-Adrenalin, Pyribenzarain, Phenergan, Mor- phin, Cliradon, Atophan, Rutin und Compound E l~l~t sieh die Ent- wicklung tier entzfindlichen Reaktion mehr oder weniger stark heraraen.

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Loka lanaes the t ika wie Koka in und Nuperca in ffihren bei lokaler In jek t ion ebenfalls zu einer Abschw/~chung der Reakt ion . G~wisse der

erw/ihnten Substanzen zeigen bei lokaler Appl ika t ion eine deut l ichere H e m m w i r k u n g als bei subcutaner .

3. Die Beeinflussung der Eiweil~entzfindung zeigt gewisse Paral le len

zu der jenigen der Senf61chemosis am Kaninchenauge. Die Wirkung der verschiedenen Substanzen gegeniiber der EiweiBentzi indung ist jedoch

im a l lgemeinen schw/~cher. Es wird auf die M6glichkeiten der Beeinflussung verschiedener, am

entzi indl ichen Gesamtgeschehen betei l igter Fak to ren durch verschiedene

Substanzen hingewiesen und die sich daraus ergebenden Schwierigkei ten f/Jr die Annahme eines einhei t l ichen Wirkungsmechanismus.

Literatur.

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Dr. F. GROSS, Basel, \Vissenschaftliche Laboratorien der CIBA Aktiengesellschaft.