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595. Lawrence S. Malowan:

Zur Chemie und Pharmakologie von Cannabis sativa Panama.

(Department of Pharmacy, University of Panama.)

Eingegangen am 17. Dezember 1937.

Jahrelang wurde zur Bereitung der offizinellen Praparate die in Indien beheimatete Cannabispflanze verwendet, da man annahm, dai3 allein Cannabis indica die erforderliche konstante Wirksamkeit aufweist. Wenn nun auch manche in Afrika und Amerika gezogenen Sorten nicht an die in Indien gewonnene Qualitat heranreichen, SO gibt es Sorten, der in den Vereinigten Staaten gezuchteten Pflanze, die an Wirksamkeit der indischen gleichwertig sind. Aus diesem Grunfde gestattet die Pharmakopoe der Vereinigten Staaten die Ver- wendung aller Cannabissorten, die dem biologischen Test Geniige leisten.

Die in Panama beheimatete Pflanze ist Cannabis sativa. wie sie sich auch in Persien, im Kaukasus und im Wasten der Vereinigten Staaten findet. Ob Cannabis indica und sativa botanisch verschiedene Spezies darstellen, steht dahin. Seit langer Zeit wird die Hanfpflanze gewohnheitsmafiig zu Rauschzwecken verwendet, und auch in Zentral- amerika ist der Konsum der Droge zu genanntem Zweck nicht un- erheblich. In der Republik Panama ist der GenuB, der Verkauf und die Anpflanzung von Cannabis unter Strafe gestellt; die Zweck- maDigkdt dieser Maanahme wird aber von gewissen Kreisen des Landes angezweifelt unter Hinweis darauf. daB Cannabis sativa nicht dieselbe Wirkung wie Cannabis indica aufweist. Indessen ist in einem militararztlichen Gutachtenl) aus der benachbarten Panamakanalzone die Wirksamkeit der hiesigen Cannabissorte betont worden, suerdings mit dern Hinweis, da8 ein verscharftes, die bisherigen Vorschriften erganzendes gesetzgeberisches Einschreiten nicht notig erscheint.

In diesem Bericht ist auf die chemische Qualitat der hiesigen Droge nicht eingegangen. Solche Feststellung erscheint aber zur Be- urteilung der pharmazeutischen Qualitat nicht unwichtig und deshalb wurde an die im folgenden dargelegte Untersuchung der Pflanze hiesiger Provenienz herangegangen. Sie hatte zum Ziel, die Menge der wirksamen Bestandteile zu ermitteln. Klarheit hinsichtlich eines etwaigen Alkaloidgehaltes zu bringen und die physiologische Aktivitat des Pflanzenharzes zu ermitteln.

Mit den chemischen Bestandteilen von Cannabis hatte man sich wiederholt beschaftigt, ist aber zu wichtigen Resultaten nur hinsicht- lich des Cannabishauptbestandteiles, des Cannabinols, gelangt. S m i t h und M a r s h a 11 a) haben festgestellt, da8 das aktive Prinzi ein Harz ist, dem sie die Bezeichnung C a n n a b i n o 1 gaben. Nac F r a e n k e 1 s, ist indessen das zu isolierende Primarprodukt ein rot-

R 1) The Military Surgeon 73, 268 (1933). *) C. R. M a r s h a 11, Pharmac. J. Pharmacist 1909. March 27. a) S. F r a e n k e l , Arch. exp. Path. u. Therapie 49, 266 (1903).

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lichgelbes Ul der Zusammensetzung CZ~HBOO, das erst unter dem EinfluB des L'uftsauerstoffes in eine inaktive Pechmasse ubergeht. Gelingt es, die Anwesenheit von Luft auszuschlie8en. so findet die Umwandlung in die Harzform nicht statt. Diese Unbestandigkeit ist allerdings von anderer Seite angezweifelt worden') unter Hinweis darauf, da8 eine etwa 17 Jahre alte Cannabinolprobe noch 70% der Aktivitat aufwies.

Mit der Konstitution des Cannabinols beschaftigt sich eine ncuere Untersuchung von Cahn6), der dem Cannabinol die Formel CZIHZ~OZ unfd die Konstitution eines Benzolaktons zuerkennt. Die vollstandige Ermittlung des strukturellen Aufbaues ist ihm nicht gegluckt. Indessen sind in Cannabis auch andere Stoffe ermittelt worden; so soll die Pflanze Paraffin, Teer und ein atherisches Ul zu liefern imstande sein. Den Pflanzenbasen soll beim Zustandekommen der physiologischen Wirkung keine Bedeutung zukommen.

Experimenteller Teil. Das getrocknete Kraut von Cannabis sativa Panama zeigte einen

Aschengehalt von 12.3%; er scheint damit gegenuber den Bestim- mungen anderer Autoren um etwa 2 bis 6% geringer zu sein. Die Gesamtasche enthielt 16.35% Saureunlosliches, 7.21 % PzOa, 62.20 % CaO und 3.07% Eisen. Wie auch andere Cannabissorten, zeigt die pana- menische Pflanze damit einen bemerkenswert hohen Kalkgehalt.

Die gewahlte Extraktionsmethode sollte sowohl die Isolierung dcs 'Harms wie auch die Erfassung evtl. anwesender basischer Stoffe ermoglichen: Das getrocknete Pflanzenmaterial wurde in einer Menge von 300 g zuerst mit 5%iger Salzsaure ausgezogen; sogleich fiirbten sich die wasserige Phase wie auch die Pflanzenteile dunkel- braun. Nach 48 Stdn. wurde das Pflanzenmaterial vom Auszug abgetrennt, der Ruckstand mit 750 ccm Wasser nachgewaschen und letzteres dem sauren Auszug zugefiigt. 'Hierauf wurde der pflanz- liche Ruckstand mit 2250 ccm 95%igem Alkohol versetzt und in der Kalte etwa 5 Tage lang ausgezogen.

Der salzsaure Auszug lieferte mit Ammoniak in schwachem UberschuB einen schokoladebraunen Niederschlag von im wesent- lichen anorganischer Natur. Zur weiteren Charakterisierung wurde der getrocknete Niederschlag mit Chloroform ausgezogen und der Extrakt eingedunstet. Es schied sich hierbei eine griine fettahnliche Masse ab, die einen starken, eigenartig harzigen und vanillinartigen Geruch aufwies. Die Masse war in warmem Alkohol liislich, mit alkoholischem Kali verseifbar, das Verseifungsprodukt war in Wasser loslich. Ein wiederholter Versuch zeigte, daR das Wachs in kon- stanter Weise aus der mineralischen Fraktion abzuscheiden ist. Es kann wohl angenommen werden, da8 dieses Produkt dem Phyto- sterin nicht fernsteht. In keinem Stadium der Untersuchung war es indessen moglich, eine paraffinartige Substanz zu isolieren. Wird die oben beschriebene Wachsfraktion mit vepd. Salzsaure ausge-

4) H. C. H a m i l t o n , J. Amer. Pharmac. Ass. 7, 333 (1918). 5 ) N. C a h n , J. chem. SOC. London 1932, 1342.

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schuttelt, so gelingt es nicht, einen Korper zu isolieren, der in seinem Verhalten einem Alkaloid entspricht.

Der Riechstoff, der das Pflanzenwachs begleitet, ist mit Wasser- dampf nicht fluchtig und wahrscheinlich in der Pflanze nicht vorge- bildet. Im Gegenteil liefert die Wasserdampfdestillation der Pflanze ein Destillat, das indifferent nach Cumarin riecht. Aus dem Destillat hat sich aber durch Ausschutteln mit Ather kein atherisches 01 isolieren lassen, so dal3 dasselbe, wenn uberhaupt, so nur in ver- schwindend geringer Menge vorhanden sein und zur pharmakolo. gischen Wirkung nicht beitragen kann. Der das Pflanzenwachs be- gleitende Riechstoff verdankt seine Entstehung einer im einzelnen noch nicht naher zu definierenden verseifenden Einwirkung von Alkali- hydroxyd. Macht sich doch der Riechstoff sofort bemerkbar bei Extraktion der Cannabispflanze mit 5%iger Kalilauge; auch tritt er aufierordentlich stark in Erscheinung, wenn der salzsaure Pflanzen- auszug mit Kalilauge neutralisiert und eingedunstet wird.

Es wurde nun an die Verarbeitung des braunlichen alkoholischen Pflanzenauszuges herangegangen, inadem er zunachst bei einer Tempe- ratur, 'die 70° nicht uberstieg, im Vakuum eingeengt wurde. Schon nach kurzer Zeit begann sich ein dunkel gefarbtes Harz fest bis zah- fliissig abzuscheiden in einer Men,ge, die mit dem Fortschreiten der Operation zunahm. Insgesamt wurden etwa 4,8% harzige Masse er- halten. Ihre Bezeichnung als Harz ist eigentlich nicht ganz gerecht- fertigt, da sie sich weder in Ather noch in Chloroform. sondern von organischen Losungsmitteln nur in Alkohol unter Erwarmen lost. Die Masse ist in Wasser sehr sparlich, wohl aber vollstandig in Alkalilauge mit brauner Farbe loslich. Aus der alkalischen Losung fallen auf Saurezusatz braunrote Flecken aus. Das Aussehen dieser Masse ist nach 6 Wochen mit der direkt ausgefallten identisch. Es ist daher der Angabe F r a e n k e 1 s (1. c.), dal3 sich zunachst ein U1 bildet, das sich erst unter Einwirkung des Luftsauerstoffes in das schwarze Cannabinol verwandelt, n i c h t beizustimmen. Letzteres ist vielmehr das unmittelbare Produkt der Extraktion.

Um diese Annahme zu beweisen unld einen Versuch zur Gewin- nung des Phytosterins in grol3eren Mengen durchzufuhren. wurde in einem zweiten Versuch ein etwas anderer Extraktionsgang einge- schlagen: Die Cannabispflanze wurde erst mit Xther ausgezogen. Die atherische Liisung war leuchtendgriin gefarbt, welche Farbe in der Literatur als charakteristisch fur den Cannabisauszug erwahnt wird. Bei seinem Eindunsten verbleibt allein der Chlorophyllriick- stand; Phytosterin war nicht nachzuweisen. Der charakteristische Duft, welcher das Phytosterin beim vorigen Versuch begleitete, fehltc ganzlich.

Die hierauffolgende Behandlung mit 95%igem Alkohol lieferte wieder einen grunen Auszug, der beim Einengen ein Gemisch von vie1 Chlorophyll1 und wenig Cannabisharz lieferte. Die Feststellung, dal3 auf diesem Wege eine geringere Ausbeute an Harz erzielbar ist als nach der Vorbehandlung mit Mineralsaure. scheint von Wich- tigkeit zu s i n .

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Auch die rnit Alkohol und Ather extrahierte Pflanze gibt an 5%ige Salzsaure Extraktivstoffe mit brauner Farbe ab: Der saure Auszug zeigt auch den Duft, wie er fur diese Fraktion schon gemai3 dem ersten Versuch charakteristisch erschien. und Iiefert nach der schon beschriebenen Extraktionsmethode das Phytosterin in kleiner Ausbeute. Das Auftreten dieses Korpers, der Riechstoffkomponente und wdtaus groI3erer Cannabinolmengen lassen darauf schliekn, da8 die Behandlung mit Mineralsaure gewisse Spaltungsvorgange im chemischen Substanzgebaude der Droge zeitigt.

Der nach der erstbeschriebenen Mcthode erhaltene Extrakt aus Cannabis sativa hiesiger Provenienz wurde einer Prufung auf seine physiologische Aktivitat hin unterzogen und drei Hunden oral einge- geben. Die Wirkung des Praparates ergibt sich aus folgendem Protokoll.

H u n d W e i D : Gewicht 6 kg. Verabfolgte Harzmenge 0.24 g. Unver- andert lebhaft. Nach 1 Std. Zeichen von Mudi,gkeit, Niedersinken auf die Beine, geringe Lebhaftigkeit. Gelegentlich erhebt sich das Tim wieder schwer- fallig, so 8daD der Effekt der Droge nicht so ausgesprochen erscheint, wie bei den anderen Versuchstieren.

H u n d W e i D : Venabfolgte Harzmenge 0.6 g. Kurze Zeit nach der Einverleibung Mudigkeitserscheinungen; sinkt nieder. Nach 1 Std. wird der Kopf auf die Pfoten gelegt und zu schlafen versucht. Aus diesem Zustande ist das Tier leicht zu erwecken, doch nach der Storung wird die Ruhelage wieder aufgesucht. Nach Versuchsablauf ist das Tier ziemlich schwerfallig in der Beinbewegung. Temperatur normal.

H u n d G r a u : Gewicht 10 ktg. Verabfolgte Harzmenge 0.30 g. Nach I 0 Min. stark0 Schlafrigkeit. Bewegt sich nicht, auch in unbequemer Stellung. Keagiert kaum auf au5ere Eindriicke. Zuckung der Bauchmuskeln. Ein oigentlicher Schlaf tritt ncicht ein, tdie Augen sind nicht konstant geschlossen. Diurese fehlt.

H u n d G r a u: Verabfolgte Harzmenge 0,6 g. Nach etwa 30 Min. Mudigkeit, Einnehmen der Schlafhaltung und Schlie5en der Augen. Aus dem Ruhezustand ist das Tier jederzdt wieder zu erwecken, die Wirkung der Droge ist gegenuber Idem ersten Versuch nicht venstarkt.

H u n d B r alu n : Gewicht 5,5 kg. Verabfolgte Harzmenge 0.24 g. Das Tier la5t den Kopf auf die Pfoten si,nken. Die Symptome sind identisch mit den vorhin beschriebenen.

H u n ,d B r a u n : Verabfolgte Harzmenge 0.6 g. Efhebliche Miidigkeits- rrschdnungen. Liegt mit geschlossenen Augen, ist jedoch leicht zu erwecken. Auf den Hof getrieben, legt sich das Tier mit Vorliebe mit geschlossenen Augen wieder hin. Temperatur normal, Diurese fehlt.

Die Versuche beweisen eine gewisse Wirkung des Extraktes. Kennzeichnend sind die ErmudungserschAnungen, die jedoch nie in eigentlichen Schlaf ubergehen. Die Tiere sind AuDenreizen gegenuber etwas apathisch, aber wie auch M a r x und E c k h a r d t s ) fest- stellten. reagieren die Tiere stets auf Anruf.

6) H. M a r x uad G. E c k h a r d t , Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 177, 395 (1933)

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Zusammenfassung.

Es ist festgestellt worden, daB sich aus Cannabis sativa Panama ein Harz in einer Menge von 4.8% isolieren lafit, das rnit dem Canna- binol anderer Provenienzen verwandt ist. Die Ausbeute an dem Harz la8t sich durch Vorbehandlung der Pflanze mit verdunnter Salzsaure erheblich steigern. Weder ein Alkaloid noch Paraffin waren in der Pflanze nachzuweisen. Dagegen wurde das Vorhandensein eines Pflanzenwachses festgestellt und darauf hingewiesen, daB hydro- lytische Spaltungsvorgange zur Freisetzung eines Riechstoffgemisches fuhren.

Die pharmakologische Prufung hat ergeben, da8 die Aktivitat des Cannabis sativa-Cannabinols relativ gering ist. Eine Wirkung ist bei Hunden nach dem Eingeben von 0.04 je kg Korpergewicht fest- zustellen. Die Tiere reagieren verschieden, Disposition und Tempera- ment sind fur die Auswirkung von Bedeutung. Ermudungserschei- nungen gehen nicht in eigentlichen Schlaf uber.

796. C. Rohmann und A. Koch:

Uber Aminoather von phenolischen Benzoesaureestern.

(Aus lder Anstalt fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Jena.)

Eingegangen am 28. Dezember 1937.

Wie in einer fruheren Arbeit erwahnt'), liegen die heute ge- brauchlichen stickstoffhaltigen Lokalanasthetika im allgemeinen in Form von Athern oder Estern vor. Auf Grund der Tatsache, daB die p-Oxybenzoesaure ein bequemes Model1 liefert, um gleichzeitig den EinfluB von Ather- und Estergruppe am gleichen Molekul stu- dieren zu konnen, wurde schon (1. c.) eine Reihe von Verbindungen hergestellt, bei denen im wesentlichen die Karboxylgruppe mit Aminoalkohol verestert, die phenolische Gruppe durch Alkylreste verathert war. Bei diesen Versuchen waren sehr wirksame Ver- bindungen erhalten worden. Es schien nun von besonderem Inter- esse, einmal eine Umkehrung des vorerwahnten Aufbaus am gleichen Grundmodell vorzunehmen, und zwar derart, da8 jetzt die Karboxyl- gruppe mit verschiedenen Alkoholen verestert und die phenolische Gruppe mit Aminoalkohol verathert vorliegt.

Als Grundkorper diente fur alle hergestellten Verbindungen p-Oxy- benzoesaure, deren Karboxylgruppe mit verschiedenen unverzweigten und verzweigten, gesattigten und ungesattigten Alkoholen verestert wurde. Die

1) Vgl. C. R o h m a n n und B. S c h e u r l e , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsoh. Pharmaz. Ges. 274, 110 (1936).