• ~g. ~6, ~ef~ 1 H. t~. ~¥ITT und E. HALFPAP: Zur Frage des Antagonismus zwischen Thymus und Gonaden 41 L J a n u a r 1958

suehen vernaehlgssigt werden. Ob gleiehzeitig Syntho- bilin und Biliton eine geMsse Leberschutzwirkung ent- falten, 1unit dahingestellt bleiben. Auffallend ist nur, dab die typisehen, du tch AA-Vergif tung "cerursaehten Nekrosen fehlen ned daffir die in Abb. 8 dargestellte grogtropfige Verfet tung sieh "co~{indet.

Als Ursaehe der Verstopfung der Galleng'~nge dutch eingediekte Galle "cermuten wir eine Seh/~digung des Parenehyms selbst. Es ents teht eine StSrung der normalen Hydra t a t i on der Galle, die zu "cise6s wird, um dutch das intralobul/~re Gallesystem abzufliegen. Wir glauben, die zunehmende Galleviseositgt dadureh verhfiten zu k6nnen, dab man eine Mehrsekretion der @alle anregt. Nur so besteht die MSgliehkeit, den Galleflug zu s te igem ne d einer zusgtzliehen Druek- s~eigerung in den intrahepatisehen GMlewegen ent- gegenzuwirken. Eine DruekerhShung in den Ga]le- ka.n/~lehen bedeute t ja letztlieh ein Sistiereu der Sekretionsleistung der Leberzelle, die gegen einen zunehmenden Druek nieht mehr arbeiten kann.

Unte r diesen Voranssetzungen empfehlen wit ein Choleretieum als Adjuvans bei 1/~ngerer Megaphen- Medikation. S3mthobiIin m~d Biliton, die auBer in Ampullen aueh in K a p s d n zur Verftigung stehen und oral gegeben werden kSnnen, seheinen uns am meisten geeignet. Besonders in jenen Fallen hal ten w% diese Kombina t ion fiir angebraeht , "con denen feststeht, dag sie Megaphenseh/idigungen erwarten lassen. Naeh unseren Er fahrungen sind es Pa t ien ten mi t bereits vorliegenden Leberseh//digungen und unterern/i~hrte sowie bewugtlose Pat ienten, die parenterM ern/~hrt werden mfissen. Weitere Umstande, die eine Prg- disposition sehaffen, sind gleiehzeitige Gaben anderer leberseh~digender MitteI (potenzierte Narkose!) und Zeiten latenter Hepatit isinfektionen.

Z u s a m m e n / a s s u n g . I m Exper iment gelingt es, naeh lgngeren Megaphengaben in Kombina t ion mi t einer znsgtzliehen toxisehen Noxe das typisehe Bild einer intra/hepatisehen Cholestase zu erzeugen. Dieser eholestatisehe Effekt des Megaphen lgBt sich dureh Cholere~iea (Synthobiliu, Biliton) "cerhindern. Die sieh daraus fiir die Klinik ergebenden Konsequenzen werden erSrtert.

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ZUR FItAGE DES A3ITAGONISMUS ZWISCHEN THYMUS UND GONADEN* Histologisehe Untersuehungen bei Ratten

Von I t . J . WIT~ und E. ~-]-.2kLFPAP

Aus der Univers i t~ t s -Frauenk l in ik GSt~ingen (Dh 'ektor : Prof . Dr. meal. H. ~'~IF~CHHOFF)

~4daatomie, Physiologic und Pathologic des Thymus sind in zahlreiehen VerSffentliehungen der letzten Jahrzehnte diskufiert worden. Es gibt nu t sehr wenige Eigenar ten dieses Organs, die unbest r i t ten und fiir die Klinik grundlegend gesiehert sind. NaohBxRG- 5~a~'N ist der Thymus ein r/~tselhaftes Organ, dessen Eingruppierung in die Reihe der Driisen mi~ innerer Sekretion weder dutch morphologisehe noch dureh physiologisehe Befunde gereehtfert igt is~. Morpho- ! @ s e h e Studien spreehen daffir, dab die Thymusr inde eine Lymphoeytenquel le ist, und dab das gesamte Organ eine entgiftende Aufgabe hat.

Dartiber hinaus drb;ngen sieh jedoeh seit jeher funktionelle Znsammenh/tnge zwischen Thymus n e d Keimdrfisen auf, sehon weit Thymusin 'colut ion und @esehleehtsreife zeitlieh znsammenfMlen. Die Kastra- t ion h e m m t die t l i iekbildung oder f/ihrt sogar zur Hyper t roph ic des Thymus. Die Zufuhr "con Ge- sehleehtshormonen bewirkt umgekehr t eine "cerfriihte Involut ion. Die EinfluBnahme in e i n e r ]~iehtung (yon den Gonaden zum Thymus hiE) ist also experimentell und dureh Beobaehtungen am pathologiseh-anatomi-

* Auszugsweise vo rge t r agen vo r der Nordwes tdeu tschen Gesellschaf~ ftir Gyn~kologie in Kie l a m 25. 5. 57.

sehen Substra t hinl~.nglich erwiesen. Wie verh/~lt es sieh mit einer Einwirkung in a ~ d e r e r Riehtung (d. h. vom Thymus zu den Keimdriisen hin), also etwa mit dem Naehweis einer endokrinen Thymusfunk t ion fiberhaupt ? Diese Frage prtiften wir eingehend dureh Untersuehungen an einem umfangreiehen TiermateriM.

Unsere Versuehe wurden an r u m 1000 Inzueht - ra t ten w/~hrend eines Zeitraulns yon fiber 2 J ah ren durehgeffihrt. Die Untersuchungsreihen teilten sieh a U f :

1. in Gruppen yon Tieren, denen "corn 20. his 25. Lebenstag an w6ehentlieh 2mal 1,5 g Thymus- ext, r ak t in wggriger L6sung intramnskul~,r gespri tzt wurden und

2. in Gruppen yon thymektomier ten Tieren. Die Thymektomie , die operative Ent fernung des

in t ra thorakal gelegenen Organs, gelang uns ohne Schwierigkeit an jugendliehen I~atten naeh yon uns "cereinfaehter Nethode bei einer pr imgren Sterblieh- keig "con knapp 10%. Eine sekund/~re Operations- mortalitg.t so~4e irgendeine Lebenssehw/~ehe operier~er Tiere konn ten wir nieht beobachten.

Die Operation fiihrten wit in Ather-Volln~rkose durch. Nach Incision der H~ut wurde die vordere Halsmuskulatur

42 ~. J. "~rrr~ und E. I t ~ ' i P : Zur Frage des Antagonismus zwischen Th?nnus und Gonaden Klinisehe Weehensehrift

freigelegt, und das Sternum vom ?¢[anubrium her bis etwa zum Abgang der 3. Rippe mit einer kleinen gebogenen Schere gespalten. Unter einem stumpf durchtrennten Muskel liegt dann der Thymus als weiBes-Organ frei, das sich mit 2 Pin- zetten teicht aus seinem Bert herausheben ~gt. Lunge und Herz muBten olt zuriickgedr~ngt werden, bevor der Thorax mit 2 Catgutknopfn~hten versehlossen wurde. Die iortlaufende Hautnaht beendete den Eingriff.

Alle Tiere haben wir innerhalb ihrer Gruppen und Generationen miteinander gepaart, wieder mit Thy- musextrakt gespritzt bzw. thymektomiert und ins-

g,0t

I r f ~5 ~2o 25g Jso rage q~

Abb. 1. Abnahme der relativen Thymusgewich~e: bei gespritzten Tieren; bei Kontrolltieren - - - - - -

gesamt dureh 5 Generationen hindurch hinsiehtlieh Gonadenfunktion, Fertilitgt, Sehwangerschaftsdauer und KSrperwachst, um beobachtet. In diesem Zu- sammenhang wo]len wir nur auf die dutch Abstrich- kontrollen ermittelten 0strarchedaten innerhMb der einzelnen Untersuchungsgruppen eingehen.

70O % ~ / . I ~

X ~ . / / I

/ ' /

/ /

50

C5 790

Abb. 2. Thymusinvolution:

I •

250 350 Tage 50g

bei Kontroll~ieren, Gonadenfunktion: . . . . . bei Kontrolltieren

Tabetle I

0 strarche in Tagen

60 Kontrolttiere . . . . Mit Thymusextrakt

gespritzte Tiere: P-Geuexation . . . Fi-Generation . . F2-Generation.. . F 3-Generation . . .

Thymektomierte Tiere : P-Generation . . . F 1-Generation . , . F~-Generation.. ,

58 55 46 37

55 48 55

Aus dieser Tabelle geht hervor, dug bei den mit Thymusextrakt gespritzten Tieren, yon der P-Gene- ration angefangen, die 0strarehe bis zur Fs-Generation in zunehmendem MaBe vorverlegt wird. I n der F4-Generation , die wir wegen der kleinen Zahl noeh nicht auswerten konnten, stellten wir bei 2 Tieren sogar eine 0strarehe um den 25. Lebenstag herum lest. Weniger deutlich ist die Versehiebung bei den thym-

ektomierten Tieren, deren ()strarehealter allerdings aueh etwas niedriger ist Ms das der Kontrolltiere,

Einen Hinweis auf den Involutionsgrad gab uns das Thymusgewieht der in Mlen Lebensaltern sezierten Raften. Die Darsfellung des retativen Thymus- gewiehts \( (absolutesK~tGewicht des Thymus) in Prozent).

zeigt, dab der Thymus bei den mit Extrakt behandelten Tieren bis zum 150. Lebenstag relativ leichter ist als das Organ der Kontro]ltiere (Abb. 1).

1oo

/ " / /

ss 72o z$o ~so Tage ~'oo Abb. 3. Thymusinvolu~ion: bei allen mit Thymusextrak~ ge- sJpritzten Tieren, Gonadenfunktion: . . . . . bei allen mit Thymus-

extrakt gespritzten Tieren

Eine sehnellere Thymusriickbfldung bei den ge. spritzten l~atten t/~Bt sieh daher vermuten. Der kurvenm/~Big dargestellte Untersehied der Organ- gewiehte kann &llerdings nieht sehr krag sein, weft

106 %

g5 j /

6"5 720 250 XSO T~8 500

Abb. 4. Nebennferenfunktion bei gespritzten Tieren: , Neben- nierenfunktion bei Kon~rolltieren: . . . . .

fiir das ,,spezifische" Thymusgewebe Binde- und Fett- gewebe als Ersatz auftreten.

Um diese bei Abstriehen und Gewichtskontrollen ermittelten Ergebnisse zu fundieren, wurden Thymus, Nebennieren, Genitalorgane und H~2oophyse einer histologischen Kontrolle unterzogen. Morphologisches Substrat und Funktionstiiehtigkeit der Organe kSnnen nur mit Vorbehalt miteinander in Parallele gesetzt werden. Wit bemiihten uns jedoch, den Involutions- grad bzw. den Funktionszustand der betreffenden Organe aus bestimmten histologischen Befunden ab- zulesen.

Als Kriterien fiir die Involution des Thymus dienten uns Lymphoeytendichte, Verhi~ltnis der Mark-Rinden-Anteile zu- einander, Sehfixfe tier Markrindengrenze, Anwesenheit yon Binde- und Fettgewebe, sowie in bedingtem Mage aueh die Anzahl der Hassallsehen KSrper. Einen Anhaltspunkt fib" die T~tigkelt tier Nebennierenrinde boten uns Breite und Be- sehaffenheit der Zona faseiculata. Der Funktionszustand der Gonaden endlieh ]ieB sich aus dem Stand der Spermiogenese, aus der Anzahl der Corpora lutea, aus der Besehaffenheit des Zwischengewebes im Ovar und aus dem Proliferationsgrad des VaginMepithels ableiten.

Jg. 36, Heft I H.J . WITT und E. t~ALFPAP : Zur Fra.ge des Antagonismus zwischen Thymus und Gonaden 43 1. Jammr 1958

Der Ubersicht halber stellen wir alle Generationen der gespritzten Tiere zusammengefMtt den Kontroll- tieren gegeniiber (Abb. 2).

Man sieht hier den geringen Involutionsgrad des Thymus der Kontrolltiere bis zum 120. Lebenstag, der dann relativ sehnell zunimmt und um den 350. Tag sein Maximum erreieht. Die Gonadenfunktion beginnt zSgernd und steigt allmghlieh an, so dab sieh die Kurven etwa am 150. Lebenstag der Rat ten fiber- sehneiden. Erst bier weisen 2/~ der Tiere eine Gonadenfunktion und a/3 die Zeiehen der Thymusriiekbildung auf (Abb. 3).

Ganz anders liegen die Ver- hgltnisse bei den mit Thymusextrakt gespritzten Tieren. Hier nimmt die Funktion der Gonaden (entspre- ehend unseren Abstriehergebnissen der Friih6strarehe) sehon sehr friih und sehnell zu, so dag das Maxi- mum am 150. Lebenstag der t~atten erreieht ist. Die Involution des Thymus zeigt sieh ebenfalls sehon vie] eher, steigert sieh aber (ent- spreehend der altmgNich abfallen- den Kurve) im hSheren Lebensalter nur langsam. Diese Kurven kreuzen sieh bereits am 65. Lebenstag, an dem 2/a der Tiere eine Gonaden- funktion und ~/a Involutions- erseheinungen am Thymus zeigen. Die Thymusinvolution setzt also bei den Kontrolltieren um den 120. Tag herum ein, d. h. dann, wenn das KSrperwaehstum der Tiere ab- geschlossen ist. Bei den gespritzten Tieren erfolgt sie sehr viel eher, ngmlieh sehon in der Pubert/it (Abb. 4).

Die Nebennierentgtigkeit ist bei den Kontrolltieren yon vornherein relativ geringgradig im Gegensatz zu den gespritzten Tieren. Erst im Alter der Tiere n/ihern sieh die Kur- yen einander (s. oben), l~bereinstim- mende Publikationen anderer Auto- ren deuten auf einen Antagonismus zwisehen Thymus und Nebennieren bin. Die Adrenalektomie fiihrt bei jungen Tieren zur Thymushyper- Abb. 6. trophie, und beim Morbus Addison beobaehtet man das Ausbleiben der Thymusinvolution. Nebennierenapplika, tion dagegen beschleunigt die Thy- musinvolution, wahrend Nebennierenhyperplasie und vortibergehende Thymusinvolution gleiehzeitig in der Gravidit/it auftreten. Unsere eigenen graphisch darge- stellten Untersuehungsergebnisse zeigen entspreehende Verhgltnisse. Den Kontrollen mit langsamer Thymusin- volution bei geringer Nebennierentgtigkeit und spgtem Einsetzen der Gonadenfunktion stehen die mit Thymus- extrakt gespritzten Tiere mit friihzeitiger Thymus- involution bei gesteigerter Nebennierent/~tigkeit und friihem Einsetzen der i Gonadenfunktion gegeniiber.

Es muter als ein Paradoxon an, wenn wir dureh Thymusapplikation eine Vorverlegung der 0strarehe

bei Rat ten erreieht haben. Der histologisehe Befund der verfr/ihten Thymusinvo]ution bei Thymusextrakt- gaben erkl~rt jedoch diese Beobaehtung. Entspreehend dem Hohlweg-Effekt besehleunigt die Applikation yon Thymusextrakt die I~iickbildung des Organs. Seine Funktion scheint gehemmt und dureh den injizierten Extrakt nicht roll ersetzt zu seiu.

Abb. 5. Solitgrer Driisenquerschnitt im Thymusmark einer infantflen II, atte

Dr~ksige Zellformationen ira Thymus einei' infantilen l~atte

Bei den thymektomierten Tieren sahen wir ebenfalls eine, wenn auch nur geringe Vorverlegung der 0strarche. Es besteht demnach mit groBer Wahrseheinliehkeit ein - - vielleieht nur regulierender - - EinfluB des Thymus auf die Keimdriisen und die Nebemfieren.

Ein exakter Beweis fiir endok~ine Eigensehaften des Thymus toni3 jedoeh erst erbraeht werden. Wir daehten, bei der feingewebliehen Untersuehung des Organs auf dem riehtigen Wege zu sein, als wir drtisige Zellformationen in der Marksubstanz und ira Zwischen- gewebe entdeekten. Meist handelte es sich um acin6se oder tubul/~re Gebilde zylindrischer Zellen, die um ein Lumen mit Zelldetritus und homogenen M~ssen an- geordnet waren (Abb, 5 und 6).

44 Kurze wissenschaftliche Mitteilungen Xtinische Woehensehrif~

Sis k a m e n ausseh t ieg l ieh bei i n f an t i l en R a t t e n i m A l t e r y o n 3 0 - - 3 5 T a g e n vor , die de r t h y m e k t o m i e r t e n F~-Genera t ion , bzw. de r m i t T h y m u s g e s p r i t z t e n F s - G e n e r a t i o n a n g e h 6 r t e n (s. Abb . 5 u n d 6). A n d e r e cys t i sehe u n d sol ide F o r m e n f a n d e n wi r bM g l t e r en Tieren , die al le m i t e iner d o p p e l t e n Menge y o n T h y m u s - e x t r a k t b e h a n d e l t waren .

Es is t uns beka rmt , dug £hn l i ehe Gebi lde im T h y m u s a l t e r u n d k r a n k e r M e n s e h e n sowie aus- g e w a e h s e n e r N a g e t i e r e be seh r i eben u n d d i s k u t i e r t w o r d e n sind. Sehr b e m e r k e n s w e r t s ind u n t e r a n d e r e m die U n t e r s u e h u n g e n v o n P s A ¢ ~ in d e n U S A , der e in gehguf t e s Auf~re t en eyst iseh-fol l ikul /~rer F o r m a - t i o n e n im R a t t e n t h y m u s n a e h grSBeren t~ollikel- h o r m o n g a b e n b e o b a e h t e t e . W e n n m a n v o r a u s s e t z t , dab der T h y m u s ein l y m p h o e p i t h e l i a l e s O r g a n ist , i s t es n i e h t v e r w u n d e r l i e h , w e n n dr / i s ige S t r u k t u r e n Ms V a r i a n t e n ode r D e g e n e r a t i o n s e r s e h e i n u n g e n dos Ep i - the l s e inma l an f t r e t en . I n den y o n uns b e o b a e h t e t e n F£11en w e r t e n M r j e d o e h ihr V o r k o m m e n in n i e h t i n v o l v i e r t e n T h y m i in fan t i l e r T i e r e Ms Besonde rhe i t .

W i t w o l l t e n d u r e h unse re U n t e r s u e h u n g e n Auf- sch lug f iber B e z i e h u n g e n zwi sehen T h y m u s u n d Go- n a d e n bei R a t t e n e r langen . E i n e n s i gn i f i kan t e n t t i n - weis au f so lehe B e z i e h u n g e n h a b e n w i t in de ra g roBen T i e r m a t e r i a l o f f enba r ge funden . D ie y o n uns beob- a e h t e t e n d r i i s en£hn l i ehen S t r u k t u r e n im T h y m u s in fan t i l e r u n b e h a n d e l t e r u n d m i t T h y m u s b e h a n d e l t e r T i e r e e r f o r d e r n bez i ig l ieh ih re r H e r k u n f t u n d funk t io - ne l ten B e d e u t u n g eine we i t e r e k r i t i s ehe Pr i i fung .

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K U R Z E W l S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N

DIPHTHERIE-TOXIN UND EIWEISSSTOFFWE{~HSEL *

Von PttlLIPP BAgBE~G]~, I~URT SCI-I~EIER, %VOL~'GANG E. KRETZ

und PINPrN 1~. Y A ~ Aus der Universit~ts-Kinderklinik Heidelberg

(Direktor: Prof. Dr. PH. BAMBERG:EI/)

(Eingegangen am 19. November 1987)

Es ist seit 1/~ngerer Zeit bekannt (BANB~Re~R und N~,VER; YAN~ET und DARROW U. a.), dal~ die Diphtherie gewShnlich mit einer besonders eindrucksvollen Vermehrung des Rest-N beim Erkrankten einhergeht. Durch die Verwendung yon mar- kierten Verbindungen sehien es nunmehr m6glieh die Ursaehe dieser I-Iyperazotgmie aufzuklgren. Naehdem in vorl~ufigen Untersuchungen an Meersehweinchen festgestellt werden konnte, dab die Tiere naeh Injektion yon i - - 2 MLD Di-Toxin eine tIyperaminoacidurie entwickeln, welche zumindest z .T. dureh eine Hyperaminoaeidgmie bedingt ist, wnrde fiir die weiteren Studien e-C1LLysin verwendet. 10 Meersehweinchen erhiclten mit der Magensonde 25 #C s-Cl~-Lysin in 10 ml 10 t ige r Saceharose. Alternierend wurde 5 Tieren 2 MLD Di-Toxin subcutan gespritzt. Die Tiere, welehe bereits znr Adap~t ion an das Milieu 12 Std im Stoffwechselk~fig verhraeht hatten, wurden nach 18 Std getStet und die spezifisehe Aktivi- ta t der Proteine versehiedener Organe, sowie des Urins und der Ausatemluft wurde bestimmt. Die Methodik lehnte sich eng an die yon Sen~amE~, ZOLL~ nnd VYt~A-~VISSARIANOW publizierten Veffahren an. In tier Tabette sind die Dureh- schnittswerte der 5 Di-Toxin-vergifte~en Meersehweinchen und der Kontrolltiere zusammengestellt.

Di-Toxin vermindert demnaeh deutlieh die Einbaurate yon markiertem Lysin in die Proteine der meisten Organe mit Aus- nahme tier Muskulatur. Entsprechend dieser Hemmung steigt

• Ausftihrliche PubHkation in Z. Xinderheilkunde im Drack.

Tabelle 1. Spezi/ische Alctivitdt in 10 mg Eiwei]3 verschiedener Organe sowie im Urin und der CO s der Ausatemlu]t (Impuls-

zahlen/min)

I Serum i Leberl Niere IDarm 1 lV[uskel Urin CO-. i

Di-Tiere 43 51 46 129 / 26 45600 41984 Kontrollen 48 60 53 150 I 17 24200 53399

die Ausseheidung markierter Produkte im Urin in statistisch sicherbarer Weise an. r i i r die Interpretation diescr Ergebnisse ist der Befund bedcutsam, dab der Abbau yon s~C14-Lysin gemessen an der spezifisehen Aktivi tat der ausgeatmeten CO s bei den Di-Toxin vergifteten Tieren stark herabgesetzt ist.

Diese Versuche wurden dureh eine weitere Reihe yon 6 Meerschweinchen erggnzt, deren Proteine durch vorhelige Injektion yon markiertem Lysin radioaktiv ,,aufgeladen" worden war. 3 Tiere erhielten 2 MLD Di-Toxin. Die spezifi- sehe Aktivitgt der Organproteine yon Urin und CO 2 ~arden wie bei der 1. Versuchsreihe gemessen. Es ergab sieh aueh hier, dab im Urin 76% mehr spezifische Akti~it~it ausgeschieden wurde nnd dug 30% weniger markiertes Lysin zu CO s ver- atmet wurde. Die 3/ia.rkierungsrate der Leberproteine lag bei den vergifteten Tiercn um 24%, jene der Plasmaproteine um 35% niedriger Ms die der Kontrollen. Aueh in diesen Ver- suehen war die spezifische Aktivit~t der Muskelprotcine bei den mit Di-Toxin vergifteten Tieren um fiber 40 % hSher als bei den Kon~rollen. In. in vitro-Versuehen erwies sieh naeh der Me~hode yon LEPow und P~L~]~R. rein dargestelltes Di- Toxin Ms ein iiberaus wirksames Produkt zur Hemmung des Einbanes markierter Aminos~uren in Leberhomogenate.

Die Einheit]iehkeit unserer in vitro und in vivo Versuchs- ergebnisse l~.Bt vermuten, dab da~ Di-Toxin den Intermediar- stoffweehseI an einem einzigen Punkte bloeMert. Ds~ yon Pm~o~ und BL0O~; HOFF~ANN n. OST~HOF U. a. eine Vet-