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53. J. HAUBRICH und W. SCH~TZLE-G~ttingen: Zur Frage histoehe- mischer Yeriinderungen der Meerschweinchensehneeke unter dem Einflug yon Diuretica

I n jfingsger Zeit hgufen sich Berichte fiber Funkt ionsminderungen des Ohres naeh Gaben bes~immter Diuretiea wie Furosemid (Lasix) (Heidland et al., 1969 ; Wigand, 1969) und Ethacryns/~ure (Hydromedin) (lV[aher u. Sehreiner, 1965; Schneider u. Beeker, 1966; Pil lay et al., 1969; Matz et M., 1969). Die zumindest unter der Behandlung mig Lasix auf t re tenden !-ISrst6rungen sind reversibel und werden nu t naeh kurz- zeitiger, in hoher Dosierung erfolgter Medikation beobaehtet (1000 mg Furosemid in 40 min). Angeregt dureh die klinisehen Untersuehungen soll mit histochemisehen Methoden t ierexperimentell geprfift werden, ob und in welehem AusmaB eine dureh Diuretiea verursaehte Funkt ions- s t6rung des I-ISrorgans ihren Niederseh]ag in morphologisehen Struk- tur/~nderungen finder. Verwendet wurden die Diuretiea Furosemid (Lasix), Aeetazolamid (Diamox) und Spironolactone (A]daetone).

320 J. Haubrich und W. Sch/~tzle:

Die Versuche wurden an Meerschweinchen yon 300 g Gewicht durch- geffihrt, yon denen je ein Kollektiv (10 Tiere) Lasix, Diamox und Aldac- tone erhielt. Die Dosierungen lagen bei Lasix 15 mg/kg, Diamox 8 mg/kg nnd Aldactone 9 mg/kg, die Injektionen erfolgten t/~ghch fiber einen Zeitraum yon 8--14 Tagen. Die ItShe der Dosis war vergleichbar mit den hohen Konzentrationen, wie sic in der klinisehen Behandlung an- gewendet werden k6nnen. Als Gradmesser mbglicher morphologiseher Alteration im Innenohr w~htten wit verschiedene Fermente -- unspe- zifische Esterase (nach Burstone, 1957), saute Phosphatase (naeh Bur- stone, 1958b), alkalisehe Phosphatase (nach Burstone, 1958 a) ,N-aeetyl- fi-glueosaminidase (naeh Pugh u. Walker, 1958), fi-Galaktosidase (naeh gutenberg et al., 1958) und fi-Glueuronidase (naeh Seligman et al., 1954).

Augerdem fiihrten wit die Bestimmung der Gluco-Mueoproteide nnd Nueoloolysaeeharide mit tier PAS-AleianbIau-I~eaktion (nach l~unge et al., 1956) und HMe-I~eaktion in der Modifizierung naeh Grau- mann u. Claus (1958), die Bestimmung der Metachromasie erfolgte mit Azur A 0,20/0ige w/~grige L6sung bei versehiedenen pIt-Werten (1,5; 3,0; 4,5).

Ffir die Fermentuntersuehungen wurde das h/~utige Labyrinth voll- st~ndig vom Knoehen befreit.

Zun/iehst sol] auf die Befunde unter der Einwirkung yon Lasix ein- gegangen werden. Das Furosemid hat eine sehr starke Wirkung auf die Wasser-, Natrium- und Elektrolytausseheidung, d.h. es steigert die glomeru]/~re Filtration und hemmt die tubul~re Riickresorption in ver- schiedenen Abschnitten des tubul/~ren Systems. Fermenthistoehemisch zeigt sich am Innenohr insofern ein fiberraschender Befund, als die meisten untersuchten Fermente lediglieh eine geringffigige Aktivit/~ts- abnahme erkennen lassen, bei manehen Tieren sich in unver/~nderter Konzentration darstellen. Auff/illig ist eine Zunahme der Fermentaus- stattung im Suleus spiralis externus, besonders der sauren Pholohatase. Ebenso zeigt sich eine st/irkere Vasodilatation in der Stria vaseularis und im Ligamentum spirale, die sieh besonders in der Zunahme der in der Gef/~Bwand nachweisbaren alkalisehen Phosphatase bemerkbar maeht. Der Gehalt an Mute- und Glucoproteiden sowie an Mucopolysacehariden Kndert sich nicht in signifikanter Weise.

]4hnliehe Ergebnisse zeigen sich nach Gaben yon Diamox. Aueh hier t r i t t wieder die stErkere Vasodilatation in der Stria vascularis und dem Ligamentum spirale sowie eine Aktivit~tszunahme der Fermente im Suleus spirahs externus in Erscheinung, w/~hrend in den anderen Be- reichen der Cochlea keine auff/~lhge )~nderung des Enzymgehaltes aug f/~llt (Abb. 1 und 2). Eine ganz andere Substanz stellt das Aldaetone dar, welches als Antagonist des Mineraloeortieoids Aldosteron wirkt. Dutch diese Substanz kommt es zu einer vermehrteu Na-Ausseheidung und einer

ttistochemische Ver~nderungen der Meerschweinchenschnecke 321

Abb. 1. Stria vascularis, Sulcus spiralis externus mit Prominentia spiralis. Dar- stellung der sauren Phosphabase in der Meerschweinchenschnecke nach Behandlung mit Diamox. Kr~ftigere Reaktion im Sulcus spiralis externus. 480 fache Vergr6Berung

Abb. 2. Erweiterte Gef~Be in der Stria vascularis der Meerschweinchenschnecke nach Beh~ndlung mit Diumox. Galaktosidasereaktion. 480fache VergrSl]erung

322 Haubrich u. Sckatzle: Ver/~nderungen der Meerschweinchenscknecke

K-Retention. Histochemisch l'~f~t sich im Sulcus spiralis externus eine Steigerung tier Enzymaktivit / i t , insbesondere der sauren Phospha~ase, verifizieren. Die fibrigen Fermente nehmen leicht ab, bei manchen Tieren bleiben sie unver/~ndert.

Keines der Tiere, die mit Lasix, Diamox und Aldactone behandelt worden sind, zeigen morphologische Veranderungen, die auf Ze]l- oder Gewebsschadigungen hindeuten, was auch nach den histochemischen Ergebnissen nicht zu erwarten ist.

FaSt man die Befunde zusammen, lassen sich nachstehende histo- chemische 1V[erkmale als Folge der Applikation der verwendeten Diure- tica herausstellen: Steigerung der Fermentak~ivit~t im Sulcus spiralis externus, insbesondere der sauren Phosphatase, kraftige Reaktion der alkalischerr Phosphatase in den Wandungen der erweiterten GefaSe. In den anderen Bereichen tier Cochlea ist eine geringe Abnahme der Enzymakt iv i ta t oder ein unverandertes Enzymmuster zu verzeichnen. Der Gehalt an Gluco- und 1Vfucopolysacchariden bleibt unver/~ndert.

Die vorliegenden Ergebnisse erSffnen naturgema$ nur einen schmalen Blickwinkel zum Wirkungsablauf der angefiihrten Diuretica auf das Innenohr. Allzu weittragende Schlflsse daraus zu ziehen, wfirde die histochemische Methode iiberfordern. Eine Aussage hat jedoch sicherlieh eine Berechtigung: Vergleicht man -- aus aktuellem Anla$ -- die histo- ehemisehen Befunde nach Lasixapplikation im Tierexperiment mit den klinischen Berichten fiber vorfibergehende HSrstSrungen nach kurz- zeitiger und in hoher Dosierung erfolgter Lasixmedikation, so ist tier Schluft erlaubt, da$ eine bleibende H5rstSrung nach der histologisch- histochemischen Bestandsaufnahme auch nicht wahrscheinlich ist. Die Tiere erhielten vergleichsweise sehr hohe Dosierungen yon Lasix (ebenso Diamox und Aldactone) fiber einen Zeitraum yon 14 Tagen, ohne alas man einen sicheren Anhalt ffir einen ototoxischen Effekt erhalten konnte. Zudem lal~t sich durch den relativ diskreten histologiseh-histochemischen Befund die klinische Vermutung nicht in Abrede stellen, da$ der vor- iibergehenden HSrstSrung eine Beeinflussung des Na-Reglermechanis- mus dutch hShere Konzentrat ionen stark wirksamer Diuretica zugrunde liegt, um so mehr, als der erhebliche Untersehied in der Verteilung des Natr iums und Kaliums in Peri- und Endolymphe bekannt ist. Die ge- steigerte Aktivi t£t der alkalisehen Phosphatase gibt vielleieht einen tIinweis fiir einen gesteigerten Permeationsvorgang in den beschriebenen Bereiehen wie Stria vascularis und Sulcus externus. Letztlich halten wit die Annahme ffir berechtigt, dal~ das stark wirksame Diureticum Lasix, gemessen an den histologischen und histochemischen Befunden, keine ototoxisehe Wirkung entfaltet. Von Diamox und Aldactone sind bis- lang keine H6rst6rungen bekannt.

Diskussion zu den Vortr~gen 49--53 323

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Dis]cussion zu den Vortr~igen 49--53

E. KoBuR(~-Tfibingen : Den yon Herrn Kraus herausgestellten Gesichtspunkten einer besonderen zellspezifischen Empfindlichkeit der Zellen des Cortischen Organs m5chte ich noch unterstreichen. In autoradiographischen Untersuchungen an Meersehweinchen, die fiber lange Zeit, bis zum Erl5schen des Preyerschen Ohr- muschelreflexes Streptomycin erhalten hatten, beobachteten wir eine selektiv verminderte Inkorporation yon SH-Aminos~uren im Bereieh des Cortiorgans, w~hrend die anderen Ufergewebe des Ductus cochlearis hinsichtlich ihrer Inkorpo- ration keine Unterschiede gegenfiber unbehandelten Tieren erkennen lieBen. Wir interpretierten dieses Ergebnis als Hinweis auf eine St5rung der Proteinsynthese, die auf die Zellen des Cortiorgans beschr~nkt ist.

Herr Mootz hat gezeigt, dab zwar in der Anordnung der Zellen zur Oberfl~che Unterschiede zwischen dem Plexus cochlearis und dem Plexus chorioideus der Hirn- h~ute bestehen, dab jedoch der submikroskopische Aufbau der Zellen des Plexus cochlearis durchaus mit der Annahme einer sekretorisehen Aktivit~t vereinbar sei. Als wir 1965 gemeinsam mit Balogh erstmals auf die besondere Stoffwechselaktivit~t