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Schmerztherapie
| Der Anaesthesist 6•2001416
Zusammenfassung
Zytokine, ursprünglich als Botenstoffe des
Immunsystems beschrieben, werden auch
von Zellen des peripheren und zentralen
Nervensystems produziert und können dort
lokal ihre Wirkung entfalten. Zahlreiche ex-
perimentelle Studien weisen darauf hin, dass
proinflammatorische Zytokine neuropathi-
sche wie auch entzündliche Schmerzen in-
duzieren oder verstärken können. Dabei
konnten direkte Wirkungen der Zytokine auf
afferente Nervenfasern ebenso gezeigt wer-
den wie Effekte, die über weitere Mediatoren
vermittelt werden, z. B. über Prostaglandine
oder über den Nervenwachstumsfaktor NGF.
Die Hemmung von proinflammatorischen
Zytokinen durch Inhibitoren der Synthese
oder der Abspaltung des aktiven Moleküls,
durch funktionelle Antagonisten oder durch
antiinflammatorische Antikörper vermindert
Schmerz und Hyperalgesie in den meisten
untersuchten Modellen. Untersuchungen an
„Knockout-Tieren“, bei denen das interessie-
rende Zytokin schon in der Entwicklung
fehlt, ergeben oft andere Ergebnisse als
pharmakologische Untersuchungen, bei de-
nen eine Substanz erst im erwachsenen Tier
antagonisiert wird. Dies liegt z.T. an kompen-
satorischen Vorgängen bei den Knockout-
Tieren, verbunden mit der hohen Redundanz
des Zytokinnetzwerks.Vorläufige Daten aus
humanen Untersuchungen weisen darauf
hin, dass die gezielte Zytokininhibition in Zu-
kunft durchaus zu den Behandlungsmög-
lichkeiten für neuropathische Schmerzen
beitragen könnte.
Schlüsselwörter
Neuropathie · Zytokine ·
Waller-Degeneration · Pathophysiologie
Zytokine sind natürliche Polypeptide,die ursprünglich als Botenstoffe des Im-munsystems beschrieben wurden. Vonden meisten Zytokinen weiß man mitt-lerweile, dass sie in zahlreichen Gewe-ben vorkommen, auch im peripherenund zentralen Nervensystem. Zytokinehaben ein extrem breites Wirkungsspek-trum, sie werden daher „pleiotrop“ ge-nannt.Man unterscheidet zwischen „pro-inflammatorischen“, und „antiinflam-matorischen“ Zytokinen, abhängig vonihren Wirkungen auf Immunzellen. DieZytokine wirken in hormonellen Kon-zentrationen auf hochaffine Rezeptorenbenachbarter Zellen. Diese lokale Wir-kung in niedrigen Konzentrationen be-dingt, dass die Serumspiegel oft unterder Nachweisgrenze liegen und eine lo-kale Aktivierung nicht adäquat wieder-geben [56]. Die Rolle von Zytokinen beiSchmerzen gelangte durch Beobachtun-gen der so genannten illness response indas Interesse der Schmerz- und Entzün-dungsforscher.Unter der illness responseversteht man die Antwort des Organis-mus auf eine Infektion mit Fieber, Mü-digkeit,Appetitlosigkeit und Hyperalge-sie [134], eine Anpassungsreaktion desOrganismus, die die Erholung fördernund den Energieverbrauch reduzierensoll. Diese Reaktion wird durch Zytoki-ne vermittelt und soll über zirkumven-trikuläre Areale mit aufgehobener Blut-Hirn-Schranke sowie vagale Afferenzengeleitet werden [131, 133].
Im Zusammenhang mit Schmerzsind überwiegend die Zytokine Interleu-kin (IL-) 1, 6, und 10 sowie Tumor-Ne-krose-Faktor-α (TNF) untersucht wor-den. Die meisten Befunde resultierenaus Untersuchungen an Tiermodellen,
einige Daten liegen auch vom Menschenvor. Interleukin-1 (IL-1) existiert als Pro-dukt zweier verschiedener Gene, IL-1αund IL-1β, die die gleichen Rezeptoren,IL-1RI und IL-1RII, benutzen und somitähnliche biologische Aktivitäten besit-zen. IL-RI ist der aktive Rezeptor, IL-1RIIein funktioneller Antagonist. Mit demIL-1Rezeptor-Antagonisten (IL-1Ra) exi-stiert ein weiterer natürlicher IL-1-Ant-agonist [27, 70]. IL-6 gehört zur IL-6-Zy-tokinfamilie, die auch leukemia inhibi-tory factor (LIF), und ciliary neurotro-phic factor (CNTF) einschließt. IL-6 be-nötigt für seine Wirkung den IL-6-Re-zeptor-α (IL-6R) und die gp-130-Unter-einheit. Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF,oder TNFα) wird von zahlreichen Kör-perzellen synthetisiert. Das strukturellverwandte Peptid Lymphotoxin (LTα,früher TNFβ) wird vorwiegend in Lym-phozyten exprimiert und ist im Zusam-menhang mit Schmerz noch nicht un-tersucht worden. Es gibt 2 TNF-Rezep-toren, den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1, auchp55 oder p60) und den TNF-Rezeptor 2(TNFR2, oder p75, p80) [1]. IL-10, ein an-tiinflammatorisches Zytokin, wurde ur-sprünglich als „Zytokinsyntheseinhibi-tor“ beschrieben. Es wird in neuroendo-krinen und neuronalen Geweben syn-thetisiert [105].
In dieser Übersicht sollen einleitendkurz die verfügbaren Studien zu Zytoki-nen und nichtneuropathischem Schmerzresümiert werden, um die im Folgenden
SchmerztherapieAnaesthesist2001 · 50 : 416–426 © Springer-Verlag 2001
C. Sommer · Neurologische Universitätsklinik Würzburg
Zytokine beineuropathischen Schmerzen
PD Dr. Claudia SommerNeurologische Universitätsklinik,
Josef-Schneider-Straße 11, 97080 Würzburg,
E-Mail: [email protected]
RedaktionC. Stein, Berlin
Der Anaesthesist 6•2001 | 417
C. Sommer
Cytokines in neuropathic pain
Abstract
Cytokines are a heterogeneous group of
polypeptides that were originally described
to mediate activation of the immune system
and inflammatory responses. Most of them
have meanwhile been shown to be also pro-
duced by and act on the peripheral and cen-
tral nervous system.There is ample evidence
from experimental studies that proinflam-
matory cytokines induce or increase neuro-
pathic pain as well as inflammatory pain. Di-
rect actions of cytokines on afferent nerve fi-
bers have been shown as well as actions in-
volving further mediators such as prostag-
landins or nerve growth factor. Inhibition of
proinflammatory cytokines, either by syn-
thesis inhibitors, inhibitors of cleavage from
the cell membrane, by direct antagonists, or
by anti-inflammatory antibodies, reduces
pain and hyperalgesia in most models stud-
ied. Studies with cytokine knock-out animals
often lead to different results from the phar-
macological studies.This is in part due to
compensatory mechanisms in the animals
combined with the high redundency of the
cytokine system. Preliminary data from hu-
man studies are encouraging insofar as in
the future, cytokine inhibition may add to
the panel of treatment modalities for neuro-
pathic pain.
Keywords
Neuropathy · Cytokines · Wallerian
degeneration · Pathophysiology
referierten Befunde zu Zytokinen beineuropathischem Schmerz in den ad-äquaten Zusammenhang zu stellen. Ab-schließend wird versucht, die möglichenMechanismen der schmerzförderndenWirkungen der Zytokine zusammenzu-fassen und einen Ausblick auf neue The-rapiestrategien zu geben.
Zytokine und Schmerz:nichtneuropathische Modelle
Zytokininjektion
Wenn man proinflammatorische Zyto-kine in Gewebe oder Körperflüssigkei-ten injiziert,bewirkt dies im Tierversuchmeist eine Hyperalgesie. Der Effekt istjedoch abhängig von der Dosis und vomWirkort,und unter bestimmten Konstel-lationen können proinflammatorischeZytokine auch analgetische Wirkungenvermitteln. Bei Menschen ist die hyper-algetische Wirkung von IL-1β und TNFaus der adjuvanten Chemotherapie be-kannt, wobei viele Patienten Schmerzenund Hyperalgesie an den Injektionsstel-len entwickelten [22, 29, 57].
IL-1 wurde von allen Zytokinen imKontext von Schmerz und Hyperalgesieam häufigsten untersucht. Nach intra-plantarer (i.pl.) Injektion reduziert IL-1β die Schmerzschwelle von Ratten aufmechanische Reize im Randall-Selitto-Test [33]; der Effekt ist Prostaglandin-abhängig. Weitere Studien bestätigtendie Verursachung von mechanischer Hy-peralgesie durch lokale Gabe von IL-1,während eine Hitzehyperalgesie nur ineinigen Studien nachweisbar war [36,86,87, 101]. Intraplantar verabreichtes IL-1βkann die Entladungsrate afferenter Fa-sern nach thermischen und mechani-schen Stimuli erhöhen und innerhalbvon einer Minute Spontanaktivität in-duzieren, was für eine direkte Wirkungdes Zytokins auf die Nervenendigungenspricht [37]. Die hyperalgetische Wir-kung von intraperitoneal (i.p) gegebe-nem IL-1β wird, zumindest teilweise,über vagale Afferenzen vermittelt [66,132]. Die Injektion hoher Dosen von IL-1α oder IL-1β in die zerebralen Ventrikel(i.c.v.) bewirkt einen analgetischen Ef-fekt [13, 78, 138]. Eine niedrigere Dosisvon IL-1β i.c.v. verursacht hingegen, wieauch die Gabe von IL-6, eine Hyperalge-sie [78, 81]. Die Bedeutung des Wirkortswird durch den Befund verdeutlicht,dass IL-1β in der Area praeoptica des
Hypothalamus Hitzehyperalgesie verur-sacht, während Injektion in den ventro-medialen Hypothalamus im gleichenTest Analgesie bewirkt [82].
Auch TNF, i.pl. verabreicht, verur-sacht bei Ratten eine dosisabhängigemechanische Hyperalgesie [20]. WurdeTNF topisch auf den N. ischiadicus auf-gegeben, bewirkte es in Konzentratio-nen von 0,001–0,01 ng/ml, jedoch nichtin höheren Dosen, eine nach 1–3 mineintretende dosisabhängige Zunahmeder Entladungsfrequenz von C-Fasernund geringer auch von A-delta-Fasern[118]. Subkutane Injektion im Versor-gungsgebiet des N. suralis führte zu ek-toper Aktivität und einer Reduktion dermechanischen Schwellen [54]. In Verhal-tenstests bewirkte die epineurale Gabevon TNF mechanische Allodynie auf von-Frey-Haar-Stimulation in Dosen von0,9 ng und 7,7 ng, nicht jedoch bei 90 ng,und hatte wenig Effekt auf Hitzeschwel-len [117]. Die i.p.-Injektion von TNF in-duziert Hitzehyperalgesie, welche durchIL-1Ra und durch subdiaphragmatischeVagotomie blockiert werden kann [134].I.c.v.-Injektionen von TNF bewirkenebenfalls eine Hitzehyperalgesie [83].Das antiinflammatorische Zytokin IL-10kann die durch IL-1β, IL-6 sowie TNFhervorgerufene Hyperalgesie antagoni-sieren [87].
Entzündungsmodelleund Blockierungsversuche
Modelle entzündlicher Hyperalgesie wer-den häufig benutzt, um das analgetischePotenzial von Zytokinen oder einer Zy-tokinhemmung zu testen. IL-1β, IL-6und TNF hatten eine analgetische Wir-kung, wenn sie i.pl. in die entzündeteHinterpfote von Ratten gegeben wur-den. Der Effekt war Naloxon-reversibel,die Autoren schlossen daher, dass dieZytokinwirkung durch die Freisetzungvon Endorphinen aus Entzündungszel-len bedingt war [21, 98]. In den meistenStudien wirkten jedoch nicht proinflam-matorische Zytokine selbst, sondern de-ren Antagonisten analgetisch. Der IL-1-Rezeptor-Agonist (IL-1Ra) blockiertenach i.p.-Injektion die LPS- und Lithi-um- oder Thymulin-induzierte Hyper-algesie [66, 95]. IL-1Ra i.t. in Dosen von0,1 und 1 ng reduzierte mechanische All-odynie nach Dynorphin, während höhe-re Dosen (100 und 300 ng) des Inhibitorsselbst Allodynie induzierten [60]. In
Anaesthesist2001 · 50 : 416–426 © Springer-Verlag 2001
Schmerztherapie
ähnlicher Weise reduzierte das antiin-flammatorische Zytokin IL-10 die Dynor-phin-Allodynie in einer Dosis von 1 ngi.t., aber eine Dosis von 300 ng IL-10 be-wirkte selbst Allodynie. IL-10 reduziertedie mechanische Hyperalgesie nach i.pl.TNF und IL-1β nach 3 h, während anti-IL-10 die Hyperalgesie verstärkte [87].Intraplantar gegebene anti-TNF-Anti-körper verhinderten die Hyperalgesienach Carrageenin und Bradykinin; an-ti-IL-1, anti-IL-6 und anti-IL-8 konntendie Hyperalgesie jeweils teilweise aufhe-ben [20, 34]. Antikörper gegen TNF, je-doch nicht gegen NGF verminderten dieHitzehyperalgesie bei Schistosomain-fektion [3].
Zytokine bei neuropathischemSchmerz
Zytokine nach peripherer Nervenläsion
Experimentell werden verschiedene Ner-venläsionsmodelle verwendet, um pa-thophysiologische Vorgänge bei der De-und Regeneration zu beobachten und/oder neuropathischen Schmerz zu er-zeugen (Tabelle 1). Die Ausprägung derZytokinantwort kann, wie im Folgendengezeigt wird, abhängig vom jeweiligenModell unterschiedlich sein. Nach Ver-letzung eines Axons läuft regelhaft derProzess der Waller-Degeneration ab,wo-bei die Produktion einer Reihe von ent-zündlichen Mediatoren, wie auch derZytokine, im Nerven vermehrt ist [119].So steigen die Plasmaspiegel von IL-1und TNF nach einer einseitigen Quetsch-läsion des N. ischiadicus der Ratte bi-phasisch an [135]. Im Nerven selbst kannnach Axotomie Bioaktivität von IL-1αnachgewiesen werden [92]. Bei verschie-denen Nervenläsionsmodellen mit undohne Regeneration wurden Anstiege dermRNAs für IL-1β, IL-6, IL-10 und TNFzwischen 3 h und 2 Wochen gefunden[15, 16, 17, 43, 121]. Die Zytokinexpressionwurde im peripheren Nerven meist inSchwann-Zellen und Makrophagen nach-gewiesen, gelegentlich in Fibroblasten[11, 46, 53, 59, 77, 120].
Bei der chronisch konstriktiven Lä-sion des N. ischiadicus (CCI),einem häu-fig benutzten Tiermodell einer schmerz-haften Neuropathie [10], wird TNF inSchwann-Zellen und Endothelzellen ex-primiert [128]. TNF-Protein, bestimmtmit ELISA, zeigte in unseren Untersu-chungen ein Maximum nach 12 h [40]
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(Abb. 1). Shubayev u. Myers fanden 2Maxima von TNF Protein nach CCI,nach 6 h und nach 5 Tagen. Der Anstiegvon TNF ist abhängig von der Waller-Degeneration, Mäuse mit verzöger-ter Waller-Degeneration (C57BL/6Wld)hatten auch eine verspätete Hochregu-lation von TNF im Endoneurium [109].IL-10 war nach CCI im Endoneurium re-duziert und stieg in den folgenden Wo-chen langsam wieder auf die Ausgangs-werte an. Dieser postoperative Verlustan IL-10 konnte durch den TNF-Synthe-
sehemmer Thalidomid abgeschwächtwerden [41].
In Spinalganglienzellen durchtrenn-ter Ischiasnerven kann vermehrt mRNAfür IL-1, TNF und IL-6 nachgewiesenwerden [75]. In unseren eigenen Unter-suchungen wurde TNF nach Nervenlä-sion in kleinen und mittleren Spinalgan-glienneuronen exprimiert (Abb. 2a). IL-10-Immunreaktivität war nach Nerven-läsion ebenfalls in einigen Ganglienzel-len vorhanden (Abb. 2b). Auch im ZNSsind nach Nervenläsion Veränderungen
Tabelle 1Zytokine nach peripherer Nervenläsion
Zytokin(e) Lokalisation/Zelltyp Regulation; Läsion Methoden Literatur
IL-1α N.isch., Maus ⇑ ,Trans. Bio [92]IL-1β N.isch., Ratte ⇑ , Quetschläsion PCR [43]IL-1β N.isch., Maus und Ratte ⇑ , CCI IHC [41,109]IL-1β DRG L4, L 5, Ratte ⇑ ,Trans., N. isch. PCR [75]IL-1β N.isch., Ratte ⇑ ,Trans.und Regeneration PCR [15]IL-1β lumbales RM ⇑ , SCN, CCI IHC [24]IL-1β N.isch., Ratte ⇑ , EAN ISH [140]IL-6 N. isch., Ratte ⇑ , Quetschläsion PCR [16]IL-6 N. isch., Ratte ⇑ ,Trans. PCR [17]IL-6 N. isch., Ratte ⇑ , EAN ISH [140]IL-6 RM ⇑ , SCN, SNL ISH [4]IL-6 DRG L4, L 5, Ratte ⇑ ,Trans., N. isch. PCR, ISH, Bio [75]IL-6 N. isch., Ratte ⇑ ,Trans.und Regeneration PCR [15]IL-10 N. isch., Ratte, SZ ⇓ ,Trans. ISH [53]IL-10 N. isch., Ratte ⇑ , Quetschläsion PCR [43]IL-10 N. isch., Ratte ⇑ ,Trans. PCR [121]IL-10 N. isch., Ratte, SZ, Mø ⇓ , CCI IHC, ELISA [41]IL-10 DRG L 5, Ratte ⇑ , Quetschläsion, CCI IHC George u.
Sommer, unv.TNF N.isch., Ratte, Mø ⇑ ,Trans. ISH [46]TNF N.isch., Ratte, Mø ⇑ , EAN IHC [120]TNF DRG L4, L 5, Ratte ⇑ ,Trans., N. isch. PCR [75]TNF N.isch., Maus ⇑ , Quetschläsion PCR [59]TNF N.isch., Ratte ⇑ ,Trans.und Regeneration PCR [15]TNF N.isch., Ratte ⇑ , EAN ISH [140]TNF lumbales RM ⇑ , SCN, CCI IHC [24]TNF N.isch., Ratte, SZ und EZ ⇑ , CCI IHC, ISH [128]TNF N.isch., Ratte, SZ, FB ⇑ , CCI ELISA, IHC [41]TNF N.isch., Ratte ⇑ ,Trans. PCR [121]TNF N.isch., Ratte ⇑ , CCI Western blot [103]TNF Hippocampus, LC, RM, ⇑ , CCI Bio [19, 50]
Ratte
Abkürzungen: ⇑ Hochreguliert, ⇓ herabreguliert, Unv. unveröffentlichte Daten.Tiermodelle: CCI chronische Konstriktionsläsion des N. ischiadidus, EAN experimentell autoimmuneneuritis, SCN Kryoneurolyse des N. ischiadicus, SNL Ligatur des Spinalnerven L5, Trans Transektion.Methoden: Bio Bioassay, ELISA enzyme linked immuno-assay, IHC Immunhistochemie, ISH In-situ-Hybridisierung, PCR Polymerasekettenreaktion.Lokalisation: DRG Spinalganglion, EZ Endothelzellen, FB Fibroblasten, LC Locus coeruleus,N. isch N. ischiadicus, RM Rückenmark, SZ Schwannzellen, Mø Makrophagen.
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in der Expression proinflammatorischerZytokine nachgewiesen worden. DeLeoet al. zeigten Zunahme von IL-1β, TNFund TGFβ-Immunreaktivität im lumba-len Rückenmark nach Kryoneurolysedes N. ischiadicus (sciatic nerve cryo-neurolysis, SCN) und nach CCI [24]. DieIL-6-mRNA war in Neuronen an Tag 3und 7 nach SCN und an Tag 7 nach Liga-tur des L5-Spinalnerven (spinal nerve li-gation, SNL) im Vorder- und Hinterhornvermehrt [4]. Nach CCI fand sich ver-stärkte TNF-Bioaktivität im Hippocam-pus,Locus coeruleus und im Hinterhorn[19, 50].
Bei einigen humanen Neuropathienkann eine vermehrte Zytokinexpressionim Nerven nachgewiesen werden, wiebei der chronisch inflammatorischen de-myelinisierenden Polyneuropathie (CIDP)und dem Guillain-Barré-Syndrom (GBS)[72, 89]. Oka et al. zeigten TNF an Biop-sien von Patienten mit verschiedenenNeuropathien überwiegend in phagozy-tierenden Makrophagen, am häufigstenbei Patienten mit Vaskulitis [84]. In un-seren eigenen Untersuchungen waren Zy-tokine, v. a. IL-6, in Suralisbiopsien vonPatienten mit akuten schmerzhaften Vas-kulitiden vermehrt nachweisbar [61](Abb. 3).
Zytokinrezeptoren sollen auf allenZelltypen vorkommen [1], jedoch gibt eskaum direkte Nachweise ihrer Präsenzauf Neuronen. Funktionelle Untersu-chungen legen allerdings die Anwesen-heit von IL-1-Rezeptoren auf Neuronennahe [125]. TNF-Rezeptoren wurden aufOligodendrozyten in Kultur und auf Neu-ronen in einigen Gehirnregionen nach-gewiesen [122]. Wir konnten TNF-Re-
zeptoren, wie zuvor Wagner et al., mit-tels Immunhistochemie auf Schwann-Zellen zeigen [130] sowie auf frisch dis-soziierten Spinalganglienzellen. NachCCI ergab sich, gemessen mit ELISA, einrascher Anstieg von TNFR2 im N. isch-iadicus der Maus [39].
Wirkungen der Zytokinebei neuropathischem Schmerz:Injektionsversuche, Antagonisierungs-strategien und Knockout-Mäuse
Im Gegensatz zu den zahlreichen Datenzu IL-1 bei Modellen für entzündlichenSchmerz,gibt es wenig Information überIL-1 bei neuropathischem Schmerz. Esist nicht bekannt, welche Folgen die di-rekte Injektion von IL-1α oder IL-1β ineinen Nerven hat. Antagonisierung vonIL-1 mit neutralisierenden Antikörperngegen IL-1RI reduziert Hitzehyperalge-sie und mechanische Allodynie in Mäu-sen mit CCI und vermindert den endo-neuralen Anstieg der TNF-Immunreak-tivität [115].
Die Injektion von IL-6 in den N.isch-iadicus der Ratte induziert entzündlicheInfiltrate und möglicherweise eine De-myelinisierung [26] und vermehrt dieAnzahl von neuronalen Profilen im L4-und L5-Spinalganglion mit Galanin-Im-munreaktivität [123]. Die Rolle von IL-6bei neuropathischem Schmerz wurdevon verschiedenen Arbeitsgruppen un-tersucht.Arruda et al. zeigten mittels In-situ Hybridisierung, dass IL-6-mRNA inNeuronen an Tag 3 und 7 nach SCN undan Tag 7 nach Spinalnervenligatur (SNL)sowohl im Hinterhorn wie im Vorder-horn des Rückenmarks signifikant er-
höht war [4]. Die zelluläre Lokalisationder IL-6-mRNA-Expression war vorwie-gend neuronal. Intrathekales IL-6 be-wirkte Berührungsallodynie bei norma-len Ratten und Hitzehyperalgesie bei Rat-ten mit SCN [23]. Anti-IL-6-Antikörperund IgG i.t. veminderten die taktile All-odynie im Modell der Spinalnervenliga-tur [5].Epineurale Injektion von Antikör-pern gegen den IL-6-Rezeptor vermin-derten Hitzehyperalgesie und mechani-sche Allodynie bei CCI in Mäusen [108].
Zu Mäusen,denen das IL-6-Gen fehlt(IL-6-Knockout-Mäuse) gibt es unter-schiedliche Daten. Bei Bianchi et al. hat-ten die IL-6-defizienten Mäuse normaleHitzeschmerzschwellen, jedoch eine ver-minderte Opioid-Antwort [14]. In eineranderen Studie hatten die IL-6-Knock-out-Mäuse reduziertes Temperaturemp-finden und nach einer Nervenquetschungeine verzögerte sensible Regeneration[139]. Eine Spinalnervenläsion induzier-te bei IL-6-Knockout-Mäusen wenigerAllodynie als bei Wildtyp-Mäusen, auchdas Einsprossen adrenerger Fasern in dieSpinalganglien war reduziert [90]. CCIführte bei IL-6-Knockout-Mäusen nichtzu Hitzehyperalgesie und mechanischerHyperalgesie [76]. Andere Untersucherfanden bei naiven IL-6-Knockout-Mäu-sen signifikant verminderte Schwellenfür sowohl thermische wie auch mecha-nische Stimulation sowie eine reduzier-te Hyperalgesie und Plasmaextravasati-on nach Entzündung [137].Weibliche IL-6-Knockout-Mäuse zeigten nach Durch-trennung des N. ischiadicus verminder-te Autotomie [137]. Insgesamt müssendie Ergebnisse bei IL-6-Knockout-Mäu-sen mit Vorsicht beurteilt werden, zumaldie Tiere eine deutlich vermehrte Pro-duktion von TNF aufweisen [32].
Die Injektion von TNF in den N.isch-iadicus von Ratten führt dosisabhängig zuEntzündung, vaskulären Veränderungenund Demyelinisierung sowie axonaler De-generation [91,96].Intraneural injiziertesTNF bewirkt Hitzehyperalgesie und me-chanische Allodynie [127],was durch Pro-saptid abgeschwächt werden konnte [130].
In einer Serie von Untersuchungenaus dem Labor von Spengler wurden in-trazerebrale TNF-Spiegel nach Nervenlä-sion untersucht. Nach CCI war die TNF-Bioaktivität im Hippocampus, im Locuscoeruleus und in Hinterhorn des Rücken-marks vermehrt. Die Freisetzung vonNoradrenalin nach Stimulation war ver-mindert [50].I.c.v.verabreichte anti-TNF-
Abb. 1 � Endogenes TNF in Homogenaten des N. ischiadicus der Ratte von Kontrolltieren(Tag 0), CCI-operierten Tieren (schwarze Balken), und scheinoperierten Ratten (offeneBalken) an Tag 0,5, 1, 3, 7, 14; n=12 Tiere pro Zeitpunkt. TNF zeigt einen raschen Anstiegmit Maximum 12 h nach der Operation. (Daten aus [40])
Schmerztherapie
Antikörper reduzierten die Hitzehyper-algesie nach CCI, Administration vonTNF verstärkte die Hitzehyperalgesie beinaiven Ratten und bei Ratten mit CCI[19]. Die Autoren schlossen hieraus, dassdie Wirkung von TNF sich antagonistischzu der des endogenen Schmerz-vermin-dernden Systems und zur Wirkung vontrizyklischen Antidepressiva verhält.
Schmerz-assoziiertes Verhalten nachCCI kann durch Hemmstoffe der TNF-Synthese, -Freisetzung oder -Funktionvermindert werden [63, 113, 111, 129]. DaCCI ein Modell ist, bei dem gleichzeitigeine Nervenläsion und eine epineuraleEntzündung auftreten [110],war eine Hy-pothese zur TNF-Wirkung,dass die anti-TNF-Antikörper die entzündliche Reakti-on vermindern, aber nicht auf die Ner-venläsion selbst wirken.Dies ist unwahr-scheinlich, da anti-TNF-Antikörper glei-chermaßen im Modell der CCI wie imModell der partiellen Ischiadicus-Durch-trennung (PST),bei dem kaum epineura-le Entzündung entsteht [62,114],wirksamwaren. Thalidomid, ein Inhibitor derTNF-Produktion,reduzierte die Hyperal-gesie bei 2 Nervenläsionsmodellen, abernicht bei einem Entzündungsmodell(Neuritis) [9, 113]. Inhibitoren der TNF-Synthese, wie Thalidomid und Pentoxi-fyllin, mussten präventiv vor Erzeugungder Nervenläsion gegeben werden. Dieskann durch den frühen Anstieg von TNFnach Nervenläsion erklärt werden [40].Substanzen, die TNF direkt funktionellinhibieren, wie neutralisierende Anti-körper oder das kürzlich entwickelteTNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etaner-cept konnten auch bei verspäteter Gabedie schon vorhandene Hyperalgesie beiMäusen mit CCI reduzieren [114, 116](Abb. 4). Die hyperalgetische Wirkungvon TNF ist über den TNFR1 vermittelt,da neutralisierende Antikörper gegenTNFR1, aber nicht gegen TNFR2, die Hy-peralgesie reduzieren [112].Untersuchun-gen zum Mechanismus der TNF-Hyper-algesie hatten zu der Spekulation geführt,dass TNF über retrograden Transportzum Spinalganglion gelangen und dortdie Proteinsynthese beeinflussen könnte[134].Wir untersuchten daher den Trans-port von endogenem und exogen zuge-gebenem TNF im N. ischiadicus der Rat-te. Der Transport von endogenem TNFwurde durch die Methode der doppeltenLigatur untersucht, kombiniert mit Im-munhistochemie [124]. Zusätzlich wurdeder Transport von radioaktiv markiertem
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TNF (125I-TNF) untersucht. Mit beidenMethoden zeigte sich, dass TNF antero-grad im peripheren Nerven transportiertwird und nach intraneuraler Injektion imMuskel akkumuliert [100] (Abb. 5). Die-ser Befund ist insofern interessant, alsauch muskulärer Schmerz zu Schmerzennach Nervenläsion beitragen kann,zumalkürzlich gezeigt wurde, dass Muskelaffe-renzen nach Nervenläsion ektope Aktivi-tät entwickeln [73]. Retrograder Trans-port von TNF,wie kürzlich unter Verwen-dung von biotinyliertem TNF gezeigt[104], konnte in unserer Versuchsreihenicht nachgewiesen werden.
Mäuse, die in thalamischen Neuro-nen TNF überexprimieren,haben erhöh-te Hitzeschwellen am 90. postnatalenTag, aber nicht in jüngerem Lebensalter[35].Mäuse,die TNF in Astrozyten über-exprimieren, haben eine vermehrte me-chanische Allodynie nach SNL [25]. Wiruntersuchten Mäuse mit Defizienz fürden TNFR1, TNFR2 oder beide. TNFR1-Knockout-Mäuse entwickelten nach CCIim Unterschied zu Wildtyp-Mäusen kei-ne Hitzehyperalgesie [126]. Ebenso warbei ihnen die Hochregulation der Zyklo-oxygenase (COX)-2, der Stickoxyd-Syn-thase (NOS) und des intrazellulären Ad-häsionsmoleküls (ICAM)-1 im periphe-ren Nerven vermindert [71,99].Die i.pl.-Injektion von 100 pg TNF induziert me-chanische Allodynie bei Wildtyp-Mäu-sen und bei TNFR2-defizienten Mäusen,jedoch nicht bei TNFR1-Knockouts (Vo-gel u. Sommer 2000, unveröffentlicht),was die entscheidende Rolle des TNFR1für die Hyperalgesie unterstreicht.
Intraneurale Injektion des antiin-flammatorischen Zytokins IL-10 vermin-dert die Hitzehyperalgesie bei Ratten mitCCI [129]. In unseren eigenen Versuchenbewirkte die epineurale Gabe von Anti-körpern gegen IL-10- (100 µg/Tag) beiMäusen mit CCI keine Veränderung imZeitverlauf der Hyperalgesie (George u.Sommer 2000, unveröffentlicht). IL-10-Knockout-Mäuse haben eine vermehrteProduktion von TNF und IL-1β nach Sti-mulation,so dass eine vermehrte Hyper-algesie in Schmerzmodellen erwartetwerden könnte,hierüber sind jedoch kei-ne Daten verfügbar [2].
Neuropathischer Schmerzund Zytokine beim Menschen
Auch bei schmerzhaften Erkrankungendes Menschen sind Zusammenhänge mit
erhöhten Zytokinspiegeln gefunden wor-den. Das Ausmaß von Schmerzen nachBandscheibenoperationen korreliert mithohen IL-6-Serumspiegeln [38]. Die Pa-tienten mit hohen IL-6-Spiegeln hattenebenfalls einen gestörten Kortisoltages-rhythmus und maladaptive Bewälti-gungsstrategien. Die Autoren schlossendaher auf eine dysfunktionelle Verbin-dung zwischen neuronaler, endokrinerund immunologischer Funktion.
Die Spiegel von IL-1β und TNF inder Synovialflüssigkeit korrelieren mitHyperalgesie und Spontanschmerz beikraniomandibulärer Dysfunktion [58].Ebenso korrelierte bei Patienten mitKollagenosen synoviales TNF mit derSchmerzintensität bei Mundöffnung und
Abb.2a, b � Kryostatschnitte des L5-Spinalgan-glion einer Maus mit ipsilateraler chronisch kon-striktiver Läsion (CCI) des N. ischiadicus, Tag 7,Immunhistochemie für a TNF (polyklonaler Anti-körper von Serotec) und b IL-10 (monoklonalerAntikörper von Pharmingen). Die Spezifität derImmunfärbung wurde durch Präabsorption mitdem jeweiligen Zytokin überprüft. Die Zytokin-Immunreaktivität ist v. a. in kleinen bis mittel-großen Spinalganglienzellen zu sehen (Pfeile),große Neurone sind ungefärbt (Pfeilköpfe)
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mit dem Druckschmerz bei Palpation[80]. Der Operationserfolg bei schmerz-haften temporomandibulären Störungenwar bei Patienten mit höheren präopera-tiven TNF-Spiegeln schlechter als bei sol-chen mit niedrigen Spiegeln [102]. Auchbei verschiedenen Kopfschmerzformensind vermehrte TNF- und IL-1-Spiegelgefunden worden, wobei diese Befundesicher noch an größeren Kollektive vali-diert werden müssen [68, 69, 106].
Bei einer Subgruppe von Patientenmit Lepra sind die Serumspiegel vonTNF und IL-1 erhöht [97]. Interessan-terweise reduziert die Behandlung desschmerzhaften Erythema nodosum le-prosum (ENL) mit Thalidomid die TNFFreisetzung aus Monozyten um >90%und reduziert ebenfalls signifikant dasSchmerzniveau der Patienten [8]. Auchbei anderen Neuropathien weisen vor-läufige Daten auf eine Korrelation zwi-schen der Akuität der Erkrankung, derZytokinexpression und Schmerz hin.Beivaskulitischen Neuropathien hatten diePatienten mehr Schmerzen, in deren Bi-opsie ein höherer IL-6-Gehalt nachweis-bar war und deren Neuropathie von kur-zer Dauer war [31,61].Humane Schwann-Zellen differieren interindividuell sehrin der Kapazität, die Zytokine IL-8, IL-,und IL-1β zu produzieren, hierin könn-te ein Faktor liegen, der Unterschiede inRegeneration und Schmerz nach Ner-venläsion erklärt [93]. Die TNF-Genehaben eine enge Verknüpfung mit Ge-nen des Haupthistokompatibilitätskom-plex (MHC), so dass Polymorphismendieser Gene nicht nur zu Autoimmuner-krankungen [67, 88], sondern auch zumRisiko, neuropathische Schmerzen zuentwickeln, beitragen können.
Anti-TNF-Strategien werden für ei-nige nichtneuropathische Schmerzer-krankungen verwendet, wie Aids-asso-ziierte Proktitis [42], rheumatoide Ar-thritis [30, 74], und HIV-assoziierte aph-töse Ulzera [52, s. auch 107]. Intravenö-ses Immunglobulin (IVIG, 0,4 g/kg) re-duziert IL-1α und IL-1β im Plasma vonPatienten mit zuvor erhöhten Spiegeln[6].Unter dem Aspekt,dass IVIG Schmerzbei einer Untergruppe von Patienten mitchronischen Schmerzen reduzieren kann[44], könnte die Reduktion der IL-1-Ak-tivität ein Mechanismus dieser analgeti-schen Wirkung von IVIG sein. Die Mög-lichkeit, mit inzwischen zugelassenenPharmaka, die die TNF-Bioaktivität re-duzieren,wie Etanercept und Infliximab,neuropathische Schmerzen zu behan-deln, ist noch nicht untersucht worden.
Über welche Wege könnenZytokine bei NervenläsionenSchmerz verursachen?
Aus den vorhandenen Daten können fol-gende Rückschlüsse über die Mechanis-men, durch die Zytokine zu neuropathi-schem Schmerz beitragen, gezogen wer-den (Abb. 6):
IL-1β und TNF können afferenteNeurone direkt aktivieren oder sensiti-vieren. Dieser Vorgang kann rezeptorab-hängig, oder, zumindest für TNF, auchrezeptorunabhängig sein. Bei niedrigempH ist das trimere TNF-Molekül in derLage, sich in biologische Membraneneinzubauen und dort Ionenkanalaktivi-tät zu entfalten [7, 55]. Ob dieser Vorgangauch in-vivo eine Rolle spielt, ist unbe-kannt. Wenn das der Fall wäre, könnte
die Insertion des TNF-Trimers in zuvordepolarisierte Membranen geschädigterNerven Spontanaktivität und Sensitivie-rung verstärken [118]. Zudem hat TNFeine lektinähnliche Aktivität, die vonbeiden Rezeptoren unabhängig ist [65].
IL-1β und TNF können afferente Fa-sern dazu stimulieren, in der Trachea derRatte nach systemischer LPS-Injektiondas Neuropeptid CGRP freizusetzen [49]und die Hitze-evozierte CGRP-Freiset-zung in der Haut der Ratte zu potenzie-ren [85]. Der zuletzt geschilderte Effekterfolgt innerhalb von 5 min, so dass eindirekter Effekt auf afferente Fasern po-stuliert wurde. Intraplantar verabreich-tes IL-1β verstärkte die evozierte undspontane Aktivität in afferenten Faserninnerhalb 1 min, ein weiterer Hinweisauf eine direkte Zytokinwirkung auf dieNervenfasern [37]. Die Zunahme derCGRP-Freisetzung ist zumindest für IL-6 rezeptorabhängig [85], so dass vermut-lich auch die entsprechenden Wirkun-gen von IL-1β und TNF, die den gleichenZeitverlauf aufweisen, rezeptorvermit-telt sind. Die Autoren diskutieren eineSensitivierung von Hitze-aktivierten Io-nenkanälen durch Phosphorylierung [18,85]. Interessanterweise waren alle dieseEffekte dosisabhängig mit maximalenEffekten bei Dosen von 20 oder 50 ng,niedrigere und höhere Dosen ergabeneine geringere Zunahme der CGRP-Frei-setzung.
Indirekte Zytokinwirkungen, ver-mittelt über weitere algogene Mediato-ren, sind in einigen der Modelle eben-falls nachgewiesen worden. Ein mögli-cher Mediator der Zytokin-induziertenHyperalgesie ist NGF. IL-1 induziert in
Abb. 3 � Kryostatschnitt einer humanenN.-suralis-Biopsie mit akuter schmerzhaftervaskulitischer Neuropathie, Immunhistochemiefür IL-6 (monoklonaler Antikörper von R&D).Dichte IL-6-Immunreaktivität findet sich um endoneurale Gefäße (Pfeile) sowie im Epineurium (kleine Pfeile)
Abb. 4 � Pfotenrückzugslatenzen auf Hitze von CCI-operierten Mäusen unter Behandlung mit Eta-nercept (1 mg) oder humanem IgG i.p. täglich ab Tag 6 nach der Operation. Die Latenzen sind ab Tag10 bei den Etanercept-behandelten Mäusen im Vergleich zur Scheinbehandlung verlängert, was eineReduktion der Hitzehyperalgesie anzeigt. (Pfeil) Beginn der Behandlung, *=p<0,05
Schmerztherapie
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Schwann-Zellen aus dem N. ischiadicusdie Transkription von NGF [64]; TNF-be-handelte Fibroblasten produzieren eben-falls NGF [47]. Die IL-1β-induzierte Hy-peralgesie konnte durch anti-NGF-Anti-körper verhindert werden, so dass siewahrscheinlich über die Mehrexpressi-on von NGF im entzündeten Nerven be-wirkt wird [94].Ein ähnlicher Mechanis-mus wurde für TNF vorgeschlagen [136].
Prostaglandine, Bradykinin undNeuropeptide können ebenfalls die Zy-tokin-induzierte Hyperalgesie vermit-
teln. TNF verstärkt die Capsaicinsensi-tivität in sensiblen Neuronen der Ratte[79] vermutlich über die neuronale Syn-these von Prostaglandinen. Perkins u.Kelly zeigten, dass die IL-1-Hyperalgesievon Bradykinin-B-Rezeptoren abhängigist [86].Veränderungen der Neurotrans-mitterexpression können ebenfalls ander veränderten Schmerzverarbeitungnach Nervenläsion beteiligt sein. Wennprimär afferente Neurone über längereZeit mit IL-1β behandelt werden, wirddie Freisetzung von Substanz P über das
COX-2-System bewirkt [51]. TNF indu-ziert Substanz P in sympathischen Gan-glien über die Induktion von IL-1 undleukemia inhibiting factor (LIF) [28]. IL-6 und LIF bewirken eine verstärkte Syn-these von Galanin in sensiblen Neuro-nen [123].
Unsere eigenen Studien zeigen,dassder hyperalgetische Effekt von endoge-nem TNF über den TNFR1 vermittelt wird[112, 126]. COX-2 kann in diesem Modelleine Rolle spielen, da sowohl die Hoch-regulation von COX-2 wie auch die Hit-zehyperalgesie bei TNFR1-Knockout-Mäusen fehlten. Unsere Arbeiten zumaxonalen Transport von TNF bestätigennicht die Hypothese eines retrogradenTransports von TNF zum Spinalgangli-on [100].Allerdings konnten andere Un-tersucher unter Verwendung anderer Me-thoden einen solchen retrograden Trans-port von TNF nachweisen [104]. Dar-über hinaus kann die TNF-Expressionim Spinalganglion selbst durch die Ner-venläsion hochreguliert sein,so dass auchohne Transport TNF im Spinalganglionvermehrt sein und auf die Genexpressi-on wirken kann. Dies wäre eine Erklä-rung für längerdauernde Veränderun-gen der Schmerzverarbeitung.Wir konn-ten zudem anterograden Transport von
Abb. 5 � Radioaktive Messungen im M. gastrocnemius 6 h nach intraneuraler Injektion von 125I-TNF. TNF wird im peripheren Nerven anterograd transportiert und sammelt sich nach intraneuraler Injektion im M. gastrocnemius an. Es ergibt sich keine Akkumulation nach kontralateraler oder intradermaler Injektion, was auf die Spezifität des axonalen Transports hinweist. (CPM) counts per min
Abb. 6 � Darstellung der möglichen Mechanismen, über die proinflammatorische Zytokine zuSchmerz und Hyperalgesie führen. ICAM-1 intrazelluläres Adhäsionsmolekül 1, NGF nerve growth factor, CGRP calcitonin gene related peptide, DRG Spinalganglion, ZNS zentrales Nervensystem
Der Anaesthesist 6•2001 | 423
TNF im N. ischiadicus zum M. gastroc-nemius nachweisen. Auf die möglicheRolle von Muskelafferenzen bei neuro-pathischem Schmerz machten kürzlichdie Untersuchungen von Michaelis et al.aufmerksam [73]. In diesem Zusammen-hang kann auch anterograder Transportvon TNF in dem Muskel ein zur Hyper-algesie beitragender Faktor sein. Zyto-kinwirkungen auf das Gehirn werden,zumindest zum Teil, über den N. vagusvermittelt [45], dies könnte insbesonde-re zum Pathomechanismus bei intesti-nalem Schmerz beitragen [132, 133].
Viele Studien haben eine biphasi-sche Wirkung der Zytokine auf nozizep-tive Schwellen oder auf Surrogatmarkergezeigt [48, 54, 60, 118, 138], wobei nied-rigere Dosen zu Hyperalgesie führtenund höhere Dosen keinen Effekt hatten.Bei den IL-1β-Injektionsstudien in diezerebralen Ventrikel (aber nicht bei lo-kaler Injektion in eine Hinterpfote) be-wirkten niedrigere Dosen Hyperalgesieund höhere Dosen sogar Analgesie [12].Eine mögliche Erklärung hierfür könn-te sein, dass Zytokine in höheren Kon-zentrationen die Freisetzung ihrer eige-nen Inhibitoren oder anderer Moleküleinduzieren, die den entzündlichen undproalgetischen Prozess inhibieren.
Implikationen für Diagnostikund Behandlung
Eine immer noch ungekläre Frage ist,warum einige Patienten nach Nervenlä-sionen langdauernde neuropathischeSchmerzen entwickeln, andere jedochnur vorübergehend oder nicht.Hier spie-len sicher viele Faktoren eine Rolle, u. a.auch individuelle Unterschiede in derZytokinproduktion.Sowohl die oben aus-geführten Befunde, dass Schwann-Zel-len verschiedener Spender in ihrer Ka-pazität, proinflammatorische Zytokine
zu produzieren, sehr variieren, als auchdie enge Verbindung der TNF-Gene mitMHC-Genen sprechen dafür, dass gene-tisch bedingte Unterschiede in der Zyto-kinproduktion vorkommen können.Mankönnte sich vorstellen, in Zukunft Pati-enten mit Neigung zu hohen Zytokin-spiegeln zu identifizieren und bei ope-rativen Eingriffen oder nach Verletzun-gen „prophylaktisch“ zytokinhemmendzu behandeln.
Bemerkenswert sind auch die expe-rimentellen Befunde, die auf einen Ant-agonismus zwischen proinflammatori-schen Zytokinen und dem endogenenSchmerzhemmungssystem sowie der Wir-kung von trizyklischen Antidepressivahinweisen. Von besonderem Interessefür die weitere Forschung wird es sein,solche Zusammenhänge auch beim Men-schen nachzuweisen. Hier könnte einSchlüssel zur Voraussage über die indi-viduelle analgetische Wirkung von tri-zyklischen Antidepressiva liegen, evtl.auch zur Verbesserung der Wirkung die-ser Substanzgruppe durch simultane Be-einflussung des Zytokinsystems. Es ste-hen heute hochspezifische zytokinhem-mende Substanzen zur Verfügung, diez. B. bei der rheumatoiden Arthritis undbei Morbus Crohn eingesetzt werden. Eserscheint daher lohnenswert zu über-prüfen, ob diese Substanzen zumindestbei einer Subgruppe von Patienten mitneuropathischen Schmerzen therapeu-tisch hilfreich sein können.
Fazit für die Praxis
Zusammenfassend ist es heute experimen-tell gut belegt, dass proinflammatorischeZytokine an der Induktion und Verstärkungneuropathischer wie auch entzündlicherSchmerzen beteiligt sind.Direkte Wirkun-gen der Zytokine auf afferente Nervenfa-sern kommen ebenso vor wie Effekte, dieüber weitere Mediatoren vermittelt wer-den.Wenn auch erschwert durch die Pleio-tropie und Redundanz im Zytokinsystem,sollte es in Zukunft durchaus möglich sein,Strategien der Zytokinhemmung gezielt zurSchmerzbehandlung bei Nervenläsioneneinzusetzen, wie es heute schon bei derrheumatoiden Arthritis und bei ENL erfolgt.
Danksagungen. Unterstützt durch die DFG(SFB 353) und die Volkswagen-Stiftung (I/73833).
Literatur1. Aggarwal BB, Natarajan K (1996) Tumor
necrosis factors: developments during the last
decade. Eur Cytokine Netw 7: 93–124
2. Agnello D,Villa P, Ghezzi P (2000) Increased
tumor necrosis factor and interleukin-6
production in the central nervous system
of interleukin-10-deficient mice. Brain Res
869: 241–243
3. Aloe L, Moroni R, Angelucci F, Fiore M (1997)
Role of TNF-alpha but not NGF in murine
hyperalgesia induced by parasitic infection.
Psychopharmacology 134: 287–292
4. Arruda JL, Colburn RW, Rickman AJ, Rutkowski
MD, DeLeo JA (1998) Increase of interleukin-6
mRNA in the spinal cord following peripheral
nerve injury in the rat: potential role of IL-6
in neuropathic pain. Brain Res Mol Brain Res
62: 228–235
5. Arruda JL, Sweitzer S, Rutkowski MD, DeLeo JA
(2000) Intrathecal anti-IL-6 antibody and IgG
attenuates peripheral nerve injury-induced
mechanical allodynia in the rat: possible
immune modulation in neuropathic pain(1).
Brain Res 879: 216–225
6. Aukrust P, Muller F, Svenson M, Nordoy I,
Bendtzen K, Froland SS (1999) Administration
of intravenous immunoglobulin (IVIG) in vivo
– down-regulatory effects on the IL-1 system.
Clin Exp Immunol 115: 136–143
7. Baldwin RL, Stolowitz ML, Hood L,Wisnieski BJ
(1996) Structural changes of tumor necrosis
factor alpha associated with membrane
insertion and channel formation.
Proc Natl Acad Sci U S A 93: 1021–1026
8. Barnes PF, Chatterjee D, Brennan PJ, Rea TH,
Modlin RL (1992) Tumor necrosis factor pro-
duction in patients with leprosy. Infec Immun
60: 1441–1446
9. Bennett GJ (2000) A neuroimmune
interaction in painful peripheral neuropathy.
Clin J Pain 16: S139–143
10. Bennett GJ, Xie YK (1988) A peripheral
mononeuropathy in rat that produces disorders
of pain sensation like those seen in man. Pain
33: 87–107
11. Bergsteinsdottir K, Kingston A, Mirsky R,
Jessen KR (1991) Rat Schwann cells produce
interleukin-1. J Neuroimmunol 34: 15–23
12. Bianchi M, Dib B, Panerai AE (1998) Interleukin-
1 and nociception in the rat. J Neurosci Res
53: 645–650
13. Bianchi M, Sacerdote P, Ricciardi-Castagnoli P,
Mantegazza P, Panerai A (1992) Central effects
of tumor necrosis factor and interleukin-1al-
pha on nociceptive thresholds and spontane-
ous locomotor activity. Neurosci Lett
148: 76–80
Schmerztherapie
| Der Anaesthesist 6•2001424
14. Bianchi M, Maggi R, Pimpinelli F, Rubino T,
Parolaro D, Poli V, Ciliberto G, Panerai AE,
Sacerdote P (1999) Presence of a reduced
opioid response in interleukin-6 knock out
mice. Eur J Neurosci 11: 1501–1507
15. Bizette C, Chan-Chi-Song P, Fontaine M,Tadie M
(1996) Expression des ARNm de l’interleukine
1 beta, de l’interleukine 6 et du Tumor Necrosis
Factor alpha au cours de la regeneration du
nerf sciatique de rat apres perte de substance.
Chirurgie 121: 474–481
16. Bolin LM,Verity AN, Silver JE, Shooter EM,
Abrams JS (1995) Interleukin-6 production
by Schwann cells and induction in sciatic nerve
injury. J Neurochem 64: 850–858
17. Bourde O, Kiefer R,Toyka KV, Hartung HP (1996)
Quantification of interleukin-6 mRNA in walle-
rian degeneration by competitive reverse
transcription polymerase chain reaction.
J Neuroimmunol 69: 135–140
18. Cesare P, McNaughton P (1996) A novel
heat-activated current in nociceptive
neurons and its sensitization by bradykinin.
Proc Natl Acad Sci U S A 93: 15435–15439
19. Covey WC, Ignatowski TA, Knight PR, Spengler
RN (2000) Brain-derived TNF alpha: involve-
ment in neuroplastic changes implicated
in the conscious perception of persistent pain.
Brain Res 859: 113–122
20. Cunha F, Poole S, Lorenzetti B, Ferreira S (1992)
The pivotal role of tumor necrosis factor
alpha in the development of inflammatory
hyperalgesia. Br J Pharmacol 107: 660–664
21. Czlonkowski A, Stein C, Herz A (1993) Peripher-
al mechanisms of opioid antinociception
in inflammation: involvement of cytokines.
Eur J Pharmacol 242: 229–235
22. Del Mastro L,Venturini M, Giannessi PG,
Vigani A, Garrone O, Carnino F, Russo P, Galletti
P, Rosso R, Conte PF (1995) Intraperitoneal
infusion of recombinant human tumor necro-
sis factor and mitoxantrone in neoplastic
ascites: a feasibility study. Anticancer Res
15: 2207–2212
23. DeLeo JA, Colburn RW, Nichols M, Malhotra A
(1996) Interleukin-6-mediated hyperalge-
sia/allodynia and increased spinal IL-6
expression in a rat mononeuropathy model.
J Interferon Cytokine Res 16: 695–700
24. DeLeo JA, Colburn RW, Rickman AJ (1997) Cyto-
kine and growth factor immunohistochemical
spinal profiles in two animal models of
mononeuropathy. Brain Res 759: 50–57
25. DeLeo JA, Rutkowski MD, Stalder AK,
Campbell IL (2000) Transgenic expression
of TNF by astrocytes increases mechanical
allodynia in a mouse neuropathy model.
Neuroreport 11: 599–602
26. Deretzi G, Pelidou SH, Zou LP, Quiding C,
Zhu J (1999) Local effects of recombinant
rat interleukin-6 on the peripheral nervous
system. Immunology 97: 582–587
27. Dinarello C (1991) Interleukin-1 and interleu-
kin-1 antagonism. Blood 77: 1627–1652
28. Ding M, Hart RP, Jonakait GM (1995) Tumor ne-
crosis factor-alpha induces substance P in sym-
pathetic ganglia through sequential induction
of interleukin-1 and leukemia inhibitory factor.
J Neurobiol 28: 445–454
29. Elkordy M, Crump M,Vredenburgh JJ, Petros
WP, Hussein A, Rubin P, Ross M, Gilbert C,
Modlin C, Meisenberg B, Coniglio D, Rabinowitz
J, Laughlin M, Kurtzberg J, Peters WP (1997)
A phase I trial of recombinant human interleu-
kin-1 beta (OCT-43) following high-dose
chemotherapy and autologous bone marrow
transplantation. Bone Marrow Transplant
19: 315–322
30. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR,
Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveld FC,
Macfarlane JD, Bijl H,Woody JN (1994) Rando-
mised double-blind comparison of chimeric
monoklonal antibody to tumour necrosis fac-
tor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid
arthritis. Lancet 344: 1105–1110
31. Empl M, Renaud S, Erne B, Fuhr P, Straube A,
Schaeren-Wiemers N, Steck AJ (2000)
TNF-alpha Expression in schmerzhaften und
nicht-schmerzhaften Neuropathien. Schmerz
14 [Suppl 1]: S70
32. Fattori E, Cappelletti M, Costa P, Sellitto C,
Cantoni L, Carelli M, Faggioni R, Fantuzzi G,
Ghezzi P, Poli V (1994) Defective inflammatory
response in interleukin 6-deficient mice.
J Exp Med 180: 1243–1250
33. Ferreira S, Lorenzetti B, Bristow A, Poole S
(1988) Interleukin-1β as a potent hyperalgesic
agent antagonized by a tripeptide analogue.
Nature 334: 698–700
34. Ferreira S, Lorenzetti B, Poole S (1993) Bradyki-
nin initiates cytokine-mediated inflammatory
hyperalgesia. Br J Pharmacol 110: 1227–1231
35. Fiore M, Probert L, Kollias G, Akassoglou K,
Alleva E, Aloe L (1996) Neurobehavioral altera-
tions in developing transgenic mice expressing
TNF-alpha in the brain. Brain Behav Immun
10: 126–138
36. Follenfant RL, Nakamura-Craig M, Henderson
B, Higgs GA (1989) Inhibition by neuropeptides
of interleukin-1 beta-induced, prostaglandin-
independent hyperalgesia. Br J Pharmacol
98: 41–43
37. Fukuoka H, Kawatani M, Hisamitsu T,Takeshige
C (1994) Cutaneous hyperalgesia induced by
peripheral injection of interleukin-1β in the
rat. Brain Res 657: 133–140
38. Geiss A,Varadi E, Steinbach K, Bauer HW,
Anton F (1997) Psychoneuroimmunological
correlates of persisting sciatic pain in patients
who underwent discectomy. Neurosci Lett
237: 65–68
39. George A, Sommer C (1999) Upregulation of
the tumor necrosis factor receptor 1 and 2 in
mouse sciatic nerve after chronic constrictive
injury. J Neurol 246 [Suppl 1]: 115
40. George A, Schmidt C,Weishaupt A,Toyka KV,
Sommer C (1999) Serial determination of tu-
mor necrosis factor-alpha content in rat sciatic
nerve after chronic constriction injury.
Exp Neurol 160: 124–132
41. George A, Marziniak M, Schafers M,Toyka KV,
Sommer C (2000) Thalidomide treatment in
chronic constrictive neuropathy decreases
endoneurial tumor necrosis factor-alpha,
increases interleukin-10 and has long-term
effects on spinal cord dorsal horn met-
enkephalin. Pain 88: 267–275
42. Georghiou PR, Alworth AM (1992)
Thalidomide in painful AIDS-associated proctitis.
J Infect Dis 166: 939–940
43. Gillen C, Jander S, Stoll G (1998) Sequential
expression of mRNA for proinflammatory cyto-
kines and interleukin-10 in the rat peripheral
nervous system: comparison between immu-
ne-mediated demyelination and Wallerian
degeneration. J Neurosci Res 51: 489–496
44. Goebel A, Netal S, Schedel R, Sprotte G (1999)
Wirkung von gepoolten humanen Immunglo-
bulinen auf das Schmerzniveau bei Fibromyal-
giepatienten. Schmerz 13: S73-S74
45. Goehler LE, Gaykema RP, Nguyen KT, Lee JE,
Tilders FJ, Maier SF,Watkins LR (1999) Interleu-
kin-1beta in immune cells of the abdominal
vagus nerve: a link between the immune and
nervous systems? J Neurosci 19: 2799–2806
46. Griffin JW, George R, Ho T (1993) Macrophage
systems in peripheral nerves. A review.
J Neuropathol Exp Neurol 52: 553–560
47. Hattori A, Hayashi K, Kohno M (1996) Tumor
necrosis factor (TNF) stimulates the production
of nerve growth factor in fibroblasts via the
55-kDa type 1 TNF receptor. FEBS Lett
379: 157–160
48. Hori T, Oka T, Hosoi M, Aou S (1998) Pain modu-
latory actions of cytokines and prostaglandin
E2 in the brain. Ann N Y Acad Sci 840: 269–281
49. Hua X-Y, Chen P, Fox A, Myers RR (1996)
Involvement of cytokines in lipopolysacchari-
de-induced facilitation of CGRP release from
capsaicin-sensitive nerves in the trachea:
studies with Interleukin-1β and tumor
necrosis factor-α. J Neurosci 16: 4742–4748
50. Ignatowski TA, Covey WC, Knight PR, Severin
CM, Nickola TJ, Spengler RN (1999) Brain-
derived TNF alpha mediates neuropathic pain.
Brain Res 841: 70–77
51. Inoue A, Ikoma K, Morioka N, Kumagai K,
Hashimoto T, Hide I, Nakata Y (1999) Interleu-
kin-1beta induces substance P release from
primary afferent neurons through the
cyclooxygenase-2 system. J Neurochem
73: 2206–2213
52. Jacobson JM, Greenspan JS, Spritzler J,
Ketter N, Fahey JL, Jackson JB, Fox L, Chernoff
M,Wu AW, MacPhail LA,Vasquez GJ,Wohl DA
(1997) Thalidomide for the treatment of oral
aphthous ulcers in patients with human
immunodeficiency virus infection.
National Institute of Allergy and Infectious
Diseases AIDS Clinical Trials Group.
N Engl J Med 336: 1487–1493
Der Anaesthesist 6•2001 | 425
53. Jander S, Pohl J, Gillen C, Stoll G (1996) Diffe-
rential expression of interleukin-10 mRNA in
Wallerian degeneration and immune-media-
ted inflammation of the rat peripheral nervous
system. J Neurosci Res 43: 254–259
54. Junger H, Sorkin LS (2000) Nociceptive and
inflammatory effects of subcutaneous TNF
alpha. Pain 85: 145–151
55. Kagan BL, Baldwin RL, Munoz D,Wisnieski BJ
(1992) Formation of ion-permeable channels
by tumor necrosis factor-alpha. Science
255: 1427–1430
56. Kelley J (1990) Cytokines of the lung.
Am Rev Respir Dis 141: 765–788
57. Kemeny N, Childs B, Larchian W, Rosado K,
Kelsen D (1990) A phase II trial of recombinant
tumor necrosis factor in patients with advanced
colorectal carcinoma. Cancer 66: 659–663
58. Kopp S (1998) The influence of neuropeptides,
serotonin, and interleukin 1beta on tempo-
romandibular joint pain and inflammation.
J Oral Maxillofac Surg 56: 189–191
59. La Fleur M, Underwood JL, Rappolee DA,
Werb Z (1996) Basement membrane and
repair of injury to peripheral nerve: defining
a potential role for macrophages, matrix
metalloproteinases, and tissue inhibitor
of metalloproteinases-1. J Exp Med
184: 2311–2326
60. Laughlin TM, Bethea JR,Yezierski RP,Wilcox GL
(2000) Cytokine involvement in dynorphin-
induced allodynia. Pain 84: 159–167
61. Lindenlaub T, Sommer C (2000) Cytokines in
sural nerve biopsies. J Neurol 247: III 152
62. Lindenlaub T, Sommer C (2000) Partial sciatic
nerve transection as a model of neuropathic
pain: a qualitative and quantitative neuropa-
thological study. Pain 89: 97–106
63. Lindenlaub T,Teuteberg P, Hartung T, Sommer C
(2000) Effects of neutralizing antibodies to
TNF-alpha on pain-related behavior and nerve
regeneration in mice with chronic constriction
injury. Brain Res 866: 15–22
64. Lindholm D, Heumann R, Meyer M,Thoenen H
(1987) Interleukin-1 regulates synthesis
of nerve growth factor in non-neuronal cells
of rat sciatic nerve. Nature 330: 658–659
65. Lucas R, Magez S, De Leys R, Fransen L,
Scheerlinck JP, Rampelberg M, Sablon E,
De Baetselier P (1994) Mapping the lectin-like
activity of tumor necrosis factor. Science
263: 814–817
66. Maier SF,Wiertelak EP, Martin D,Watkins LR
(1993) Interleukin-1 mediates the behavioral
hyperalgesia produced by lithium chloride
and endotoxin. Brain Res 623: 321–324
67. Makhatadze NJ (1998) Tumor necrosis factor
locus: genetic organisation and biological
implications. Hum Immunol 59: 571–579
68. Martelletti P (2000) Proinflammatory
pathways in cervicogenic headache.
Clin Exp Rheumatol 18: S33–38
69. Martelletti P, Granata M, Giacovazzo M (1993)
Serum interleukin-1 beta is increased in cluster
headache. Cephalalgia 13: 343–345; discussion
307–348
70. Martin MU, Falk W (1997) The interleukin-
receptor complex and interleukin-1 signal
transduction. Eur Cytokine Netw 8: 5–17
71. Marziniak M, Sommer C (2000) Upregulation
of cyclooxygenase 2 is dependent on tumor
necrosis factor receptor 1 and 2 after chronic
constriction injury. J Neurol 247: III/125
72. Mathey EK, Pollard JD, Armati PJ (1999) TNF
alpha, IFN gamma and IL-2 mRNA expression
in CIDP sural nerve biopsies. J Neurol Sci
163: 47–52
73. Michaelis M, Liu X, Janig W (2000) Axotomized
and intact muscle afferents but no skin
afferents develop ongoing discharges of dorsal
root ganglion origin after peripheral nerve
lesion. J Neurosci 20: 2742–2748
74. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW,
Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ,
Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ,
Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG,
Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML,
McDonnell ND,Weinblatt ME (1999) Etanercept
therapy in rheumatoid arthritis. A randomized,
controlled trial. Ann Intern Med 130: 478–486
75. Murphy PG, Grondin J, Altares M, Richardson
PM (1995) Induction of interleukin-6 in
axotomized sensory neurons. J Neurosci
15: 5130–5138
76. Murphy PG, Ramer MS, Borthwick L, Gauldie J,
Richardson PM, Bisby MA (1999) Endogenous
interleukin-6 contributes to hypersensitivity to
cutaneous stimuli and changes in neuropepti-
des associated with chronic nerve constriction
in mice. Eur J Neurosci 11: 2243–2253
77. Murwani R, Armati P (1998) Peripheral nerve
fibroblasts as a source of IL-6,TNF alpha
and IL-1 and their modulation by IFN gamma.
J Neurol Sci 161: 99–109
78. Nakamura H, Nakanishi K, Kita A, Kadokawa T
(1988) Interleukin-1 induces analgesia in mice
by a central action. Eur J Pharmacol 149: 49–54
79. Nicol GD, Lopshire JC, Pafford CM (1997) Tumor
necrosis factor enhances the capsaicin sensitivity
of rat sensory neurons. J Neurosci 17: 975–982
80. Nordahl S, Alstergren P, Kopp S (2000)
Tumor necrosis factor-alpha in synovial fluid
and plasma from patients with chronic
connective tissue disease and its relation
to temporomandibular joint pain.
J Oral Maxillofac Surg 58: 525–530
81. Oka T, Aou S, Hori T (1993) Intracerebroven-
tricular injection of interleukin-1β induces
hyperalgesia in rats. Brain Res 624: 61–68
82. Oka T, Oka K, Hosoi M, Aou S, Hori T (1995)
The opposing effects of interleukin –1 beta
microinjected into the preoptic hypothalamus
and the ventromedial hypothalamus on
nociceptive behavior in rats. Brain Res
700: 271–278
83. Oka T,Wakugawa Y, Hosoi M, Oka K, Hori T
(1996) Intracerebroventricular injection of
tumor necrosis factor-alpha induces thermal
hyperalgesia in rats. Neuroimmunomodulation
3: 135–140
84. Oka N, Akiguchi I, Kawasaki T, Mizutani K,
Satoi H, Kimura J (1998) Tumor necrosis
factor-alpha in peripheral nerve lesions.
Acta Neuropathol 95: 57–62
85. Opree A, Kress M (2000) Involvement of the
proinflammatory cytokines tumor necrosis
factor-alpha, IL-1beta, and IL-6 but not IL-8
in the development of heat hyperalgesia:
effects on heat-evoked calcitonin gene-related
peptide release from rat skin. J Neurosci
20: 6289–6293
86. Perkins MN, Kelly D (1994) Interleukin-1β in-
duced desArg9 bradykinin-mediated thermal
hyperalgesia in the rat. Neuropharmacology
33: 657–660
87. Poole S, Cunha FQ, Selkirk S, Lorenzetti BB,
Ferreira SH (1995) Cytokine-mediated
inflammatory hyperalgesia limited by
interleukin-10. Br J Pharmacol 115: 684–688
88. Probert L, Selmaj K (1997) TNF and related
molecules: trends in neuroscience and clinical
applications. J Neuroimmunol 72: 113–117
89. Putzu GA, Figarella-Branger D, Bouvier-Labit C,
Liprandi A, Bianco N, Pellissier JF (2000)
Immunohistochemical localization of cytoki-
nes, C5b-9 and ICAM-1 in peripheral nerve
of Guillain-Barre syndrome. J Neurol Sci
174: 16–21
90. Ramer MS, Murphy PG, Richardson PM,
Bisby MA (1998) Spinal nerve lesion-induced
mechanoallodynia and adrenergic sprouting in
sensory ganglia are attenuated in interleukin-6
knockout mice. Pain 78: 115–121
91. Redford EJ, Hall SM, Smith KJ (1995) Vascular
changes and demyelination induced by the
intraneural injection of tumour necrosis factor.
Brain 118: 869–878
92. Rotshenker S, Aamar S, Barak V (1992) Inter-
leukin-1 activity in lesioned peripheral nerve.
J Neuroimmunol 39: 75–80
93. Rutkowski JL,Tuite GF, Lincoln PM, Boyer PJ,
Tennekoon GI, Kunkel SL (1999) Signals for
proinflammatory cytokine secretion by human
Schwann cells. J Neuroimmunol 101: 47–60
94. Safieh-Garabedian B, Poole S, Allchorne A,
Winter J,Woolf CJ (1995) Contribution of inter-
leukin-1 beta to the inflammation-induced
increase in nerve growth factor levels and
inflammatory hyperalgesia. Br J Pharmacol
115: 1265–1275
95. Safieh-Garabedian B, Kanaan SA, Jalakhian RH,
Jabbur SJ, Saade NE (1997) Involvement of
interleukin-1 beta, nerve growth factor, and
prostaglandin-E2 in the hyperalgesia induced
by intraplantar injections of low doses of
thymulin. Brain Behav Immun 11: 185–200
96. Said G, Hontebeyrie-Joskowicz M (1992) Nerve
lesions induced by macrophage activation. Res
Immunol 143: 589–599
97. Sarno EN, Grau GE,Vieira LM, Nery JA (1991)
Serum levels of tumour necrosis factor-alpha
and interleukin-1 beta during leprosy reactio-
nal states. Clin Exp Immunol 84: 103–108
Schmerztherapie
| Der Anaesthesist 6•2001426
98. Schäfer M, Carter L, Stein C (1994) Interleukin 1
beta and corticotropin-releasing factor inhibit
pain by releasing opioids from immune cells
in inflamed tissue. Proc Natl Acad Sci U S A
91: 4219–4223
99. Schäfers M, Sommer C (1999) ICAM and TNF:
ICAM regulation in mice with painful mono-
neuropathy. J Peripher Nerv Syst 4: 150
100. Schäfers M,Toyka KV, Sommer C (2000)
Retrograde transport of tumor necrosis factor-
alpha is unlikely to cause neuropathic pain.
Soc Neurosci Abs 26: 1956
101. Schweizer A, Feige U, Fontana A, Muller K,
Dinarello CA (1988) Interleukin-1 enhances
pain reflexes. Mediation through increased
prostaglandin E2 levels. Agents Actions
25: 246–251
102. Shafer DM, Assael L,White LB, Rossomando EF
(1994) Tumor necrosis factor-alpha as a
biochemical marker of pain and outcome
in temporomandibular joints with internal
derangements. J Oral Maxillofac Surg
52: 786–791
103. Shubayev VI, Myers RR (2000) Upregulation
and interaction of TNF alpha and gelatinases
A and B in painful peripheral nerve injury.
Brain Res 855: 83–89
104. Shubayev VI, Myers RR (2001) Axonal
transport of TNF-alpha in painful neuropathy:
altered distribution of ligand and receptors.
Neuroimmunology (in press)
105. Smith EM, Cadet P, Stefano GB, Opp MR, Hughes
TK, Jr. (1999) IL-10 as a mediator in the HPA
axis and brain. J Neuroimmunol 100: 140–148
106. Smith RS (1992) The cytokine theory
of headache. Med Hypotheses 39: 168–174
107. Sommer C (1999) Thalidomide as a blocker of
TNF production. Drugs of the Future 24: 67–75
108. Sommer C (1999) Tierexperimentelle Unter-
suchungen bei neuropathischem Schmerz:
die pathogene und therapeutische Bedeutung
von Zytokinen und Zytokinrezeptoren.
Schmerz 13: 315–323
109. Sommer C, Schäfers M (1998) Painful mono-
neuropathy in C57BL/Wld mice with delayed
Wallerian degeneration: differential effects of
cytokine production and nerve regeneration
on thermal and mechanical hypersensitivity.
Brain Res 784:154–162
110. Sommer C, Galbraith JA, Heckman HM, Myers
RR (1993) Pathology of experimental compres-
sion neuropathy producing hyperesthesia.
J Neuropathol Exp Neurol 52: 223–233
111. Sommer C, Schmidt C, George A,Toyka KV
(1997) A metalloprotease-inhibitor reduces
pain associated behavior in mice with experi-
mental neuropathy. Neurosci Lett 237: 45–48
112. Sommer C, Schmidt C, George A (1998)
Hyperalgesia in experimental neuropathy is
dependent on the TNF receptor 1. Exp Neurol
151: 138–142
113. Sommer C, Marziniak M, Myers RR (1998) The
effect of thalidomide treatment on vascular
pathology and hyperalgesia caused by chronic
constriction injury of rat nerve. Pain 74: 83–91
114. Sommer C, Lindenlaub T,Teuteberg P,
Hartung T,Toyka K (1999) Anti-TNF neutraliz-
ing antibodies reduce pain-related behavior in
two models of painful mononeuropathy.
J Peripher Nerv Syst 4: 151
115. Sommer C, Petrausch S, Lindenlaub T,Toyka KV
(1999) Neutralizing antibodies to interleukin
1-receptor reduce pain asociated behavior in
mice with experimental neuropathy.
Neurosci Lett 270: 25–28
116. Sommer C, Schäfers M, Marziniak M,Toyka KV
(2001) Etanercept reduces hyperalgesia
in experimental painful neuropathy.
J Peripher Nerv Syst (im Druck)
117. Sorkin LS, Doom CM (2000) Epineurial applica-
tion of TNF elicits an acute mechanical hyperal-
gesia in the awake rat. J Peripher Nerv Syst
5: 96–100
118. Sorkin LS, Xiao WH,Wagner R, Myers RR (1997)
Tumour necrosis factor-alpha induces ectopic
activity in nociceptive primary afferent fibres.
Neuroscience 81: 255–262
119. Stoll G, Muller HW (1999) Nerve injury,
axonal degeneration and neural regeneration:
basic insights. Brain Pathol 9: 313–325
120. Stoll G,Jung S,Jander S,Meide Pvd,Hartung H-P
(1993) Tumor necrosis factor-alpha in immune-
mediated demyelination and Wallerian degen-
eration of the rat peripheral nervous system.
J Neuroimmunol 45: 175–182
121. Taskinen HS, Olsson T, Bucht A, Khademi M,
Svelander L, Roytta M (2000) Peripheral nerve
injury induces endoneurial expression of
IFN-gamma, IL-10 and TNF-alpha mRNA.
J Neuroimmunol 102: 17–25
122. Tchelingerian JL, Le Saux F, Jacque C (1996)
Identification and topography of neuronal
cell populations expressing TNF alpha and IL-1
alpha in response to hippocampal lesion.
J Neurosci Res 43: 99–106
123. Thompson SW, Priestley JV, Southall A (1998)
gp130 cytokines, leukemia inhibitory factor
and interleukin-6, induce neuropeptide ex-
pression in intact adult rat sensory neurons in
vivo: time-course, specificity and comparison
with sciatic nerve axotomy. Neuroscience
84: 1247–1255
124. Tonra JR, Curtis R,Wong V, Cliffer KD, Park JS,
Timmes A, Nguyen T, Lindsay RM, Acheson A,
DiStefano PS (1998) Axotomy upregulates
the anterograde transport and expression of
brain-derived neurotrophic factor by sensory
neurons. J Neurosci 18: 4374–4383
125. Vitkovic L, Bockaert J, Jacque C (2000) „Inflam-
matory“ cytokines: neuromodulators in normal
brain? J Neurochem 74: 457–471
126. Vogel C, Lindenlaub T,Tiegs G,Toyka KV,
Sommer C (2000) Pain related behavior in TNF-
receptor deficient mice. In: Devor M, Rowbot-
ham MC,Wiesenfeld-Hallin Z (eds) Proceedings
of the 9th World Congress on Pain, Progress in
Pain Research and Management, vol 16. IASP
Press, Seattle, pp 249–257
127. Wagner R, Myers RR (1996) Endoneurial injec-
tion of TNF-alpha produces neuropathic pain
behaviors. Neuroreport 7: 2897–2901
128. Wagner R, Myers RR (1996) Schwann cells pro-
duce tumor necrosis factor alpha: expression in
injured and non-injured nerves. Neuroscience
73: 625–629
129. Wagner R, Janjigian M, Myers RR (1998) Anti-
inflammatory interleukin-10 therapy in CCI
neuropathy decreases thermal hyperalgesia,
macrophage recruitment, and endoneurial
TNF-alpha expressioN. Pain 74: 35–42
130. Wagner R, Myers RR, O’Brien JS (1998)
Prosaptide prevents hyperalgesia and reduces
peripheral TNFR1 expression following
TNF-alpha nerve injection. Neuroreport
9: 2827–2831
131. Watkins LR,Wiertelak EP, Goehler LE, Mooney
HK, Martinez J, Furness L, Smith KP, Maier SF
(1994) Neurocircuitry of illness-induced
hyperalgesia. Brain Res 639: 283–299
132. Watkins LR,Wiertelak EP, Goehler LE, Smith KP,
Martin D, Maier SF (1994) Characterization
of cytokine-induced hyperalgesia. Brain Res
654: 15–26
133. Watkins L, Goehler L, Rekton J, Brewer M,
Maier S (1995) Mechanisms of tumor necrosis
factor-a (TNF-a) hyperalgesia. Brain Res
692: 244–250
134. Watkins LR, Maier SF, Goehler LE (1995)
Immune activation: the role of pro-inflamma-
tory cytokines in inflammation, illness
responses and pathological pain states. Pain
63: 289–302
135. Wells MR, Racis SP Jr,Vaidya U (1992) Changes
in plasma cytokines associated with peripheral
nerve injury. J Neuroimmunol 39: 261–268
136. Woolf CJ, Allchorne A, Safieh-Garabedian B,
Poole S (1997) Cytokines, nerve growth
factor and inflammatory hyperalgesia: the
contribution of tumour necrosis factor alpha.
Br J Pharmacol 121: 417–424
137. Xu XJ, Hao JX, Andell-Jonsson S, Poli V, Bartfai T,
Wiesenfeld-Hallin Z (1997) Nociceptive
responses in interleukin-6-deficient mice to
peripheral inflammation and peripheral nerve
section. Cytokine 9: 1028–1033
138. Yabuuchi K, Nishiyori A, Minami M, Satoh M
(1996) Biphasic effects of intracerebroventricu-
lar interleukin-1 beta on mechanical nocicep-
tion in the rat. Eur J Pharmacol 300: 59–65
139. Zhong J, Dietzel ID,Wahle P, Kopf M, Heumann
R (1999) Sensory impairments and delayed
regeneration of sensory axons in interleukin-6-
deficient mice. J Neurosci 19: 4305–4313
140. Zhu J, Bai XF, Mix E, Link H (1997) Cytokine
dichotomy in peripheral nervous system in-
fluences the outcome of experimental allergic
neuritis: dynamics of mRNA expression for IL-1
beta, IL-6, IL-10, IL-12,TNF-alpha,TNF-beta,
and cytolysin. Clin Immunol Immunopathol
84: 85–94
