Zytokine in der Dermatologie

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    11-Jul-2016

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  • Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 32003 | 197

    Zusammenfassung

    Die Haut ist gleichzeitig Zielorgan und Pro-duktionssttte von Zytokinen. Die Regula-tion von Immunmechanismen durch Zyto-kine beschrnkt sich hierbei nicht auf transi-ente Immunzellen.Vielmehr besteht einenges Netzwerk von residenten und transi-enten immunkompetenten Zellen, die kons-titutiv eine relativ kleine Menge an Zyto-kinen generieren. Nach Stimulation sind ver-schiedene Hautzellen wie Keratinozyten,Langerhans-Zellen, Melanozyten, Fibroblas-ten oder Endothelzellen in der Lage, zahlrei-che Zytokine und ihre entsprechendenspezifischen Rezeptoren zu exprimieren. EineDysregulation und damit auch pathophysio-logisch relevante Produktion von Zytokinenoder Zytokinrezeptoren kann bei verschiede-nen Hauterkrankungen beobachtet werden.Daraus schlussfolgernd ergeben sich neueMglichkeiten zur Behandlung entzndli-cher und autoimmunologischer Dermatosenund kutaner Tumoren. Gerade in derBehandlung entzndlicher Dermatosen undin der dermatologischen Onkologie zeigtsich bereits ein breites Spektrum fr dentherapeutischen Einsatz der Zytokine.

    Schlsselwrter

    Entzndung Onkologie Immunmodulation Interleukin Keratinozyt

    Erkenntnisse der letzten Jahre habengezeigt, dass die Haut des Menschennicht nur eine Hlle darstellt, die denKrper gegen die Umwelt abschirmt.Vielmehr ist sie auch ein Immunorganmit hoch spezialisierten Eigenschaften.Das immunologische Hautorgan beein-flusst eine Vielzahl physiologischer undpathophysiologischer Funktionen wieWachstum, die spezifische und unspezi-fische Immunabwehr gegen Viren, Bak-terien, Pilze, Parasiten, Tumorentwick-lung, Apoptose und Wundheilung. Inunstimulierten Hautzellen ist die Ex-pression von Zytokinen gering. Ver-schiedene Faktoren wie UV-Licht,Aller-gene, Haptene, Mikroben, Tumorpro-motoren oder Traumen induzieren je-doch in zahlreichen Hautzellen eineschnelle und effiziente Bereitstellungverschiedener Immunmodulatoren ein-schlielich Zyokinen und Chemokinen.Die Bedeutung der Zytokine und Che-mokine als wichtige Regulatoren fr dieHomostase der Haut wird durch dieTatsache unterstrichen, dass Hautzellenin der Lage sind, fast die Gesamtheit al-ler bisher bekannten Zytokine, Chemo-kine und ihrer Rezeptoren selber zu ge-nerieren. Diese bersicht beleuchtet ak-tuelle Aspekte der dermatologischenZytokinforschung sowie deren Implika-tionen fr die Pathophysiologie undTherapie von Hauterkrankungen. DerSchwerpunkt liegt auf den Zytokinen,die bei Entzndungen, Autoimmuner-krankungen und in der Onkologie einewichtige Rolle spielen. Abschlieendwird die Bedeutung von Immunmodu-latoren fr die Therapie von Hauter-krankungen diskutiert. Zur Bedeutungvon Chemokinen in der Dermatologieverweisen wir auf die aktuelle Literatur.

    Zytokine als Modulatoren der Immunantwort in der Haut

    Hautzellen generieren eine groe An-zahl von Zytokinen und Zytokinrezep-toren, die eine Immunantwort bei ver-schiedenen ueren Einwirkungen oderErkrankungen beeinflussen.

    Interleukin-1. Das erste Zytokin,das in derHaut nachgewiesen werden konnte, warInterleukin-1 (IL-1) [1]. Beide Isotypen,IL-1a und IL-1b,aktivieren denselben Re-zeptor (IL-1R) auf verschiedenen Haut-zellen. Ein endogener, lslicher IL-1-Re-zeptorantagonist (IL-1RA Typ I) wirkt alskompetitiver IL-1R-Inhibitor. IL-1 ist inder Frhphase zahlreicher Hauterkran-kungen erhht und induziert die Freiset-zung weiterer Zytokine, Wachstumsfak-toren und die Rekrutierung von T-Lym-phozyten in das Entzndungsgewebe.ber die verstrkte Expression von Zel-ladhsionsmoleklen, wie z. B. ICAM-1oder E-Selektin, ist IL-1 an der Regulationmikrovaskulrer dermaler Endothelzel-len beteiligt.Auf Keratinozyten reguliertIL-1 ebenfalls die Expression von ICAM-1, das an der Rekrutierung von Lympho-zyten in die Epidermis beteiligt ist. bereine Aktivierung von IL-6 oder NF-kB(Nuclear Transcription Factor kappa B)ist eine noch weiter reichende Bedeutungbei entzndlichen Dermatosen zu ver-muten [2].

    Leitthema: ZytokineBundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2003 46:197202DOI 10.1007/s00103-002-0563-4

    M. Steinhoff D. Nashan T. A. Luger Universittsklinikum Mnster

    Zytokine in der Dermatologie

    Springer-Verlag 2003

    PD Dr. Dr. Martin SteinhoffUniversitts-Hautklinik und Boltzmann-Institut fr Zell- und Immunobiologie der Haut, Universittsklinikum Mnster,von-Esmarch Strae 58, 48129 Mnster,E-Mail: msteinho@uni-muenster.de

  • Leitthema: Zytokine

    M. Steinhoff D. Nashan T. A. Luger

    Cytokines in dermatology

    Abstract

    The skin is a target as well as a source ofcytokines. Accordingly, the regulation ofimmune responses by cytokines is not lim-ited to transient immune cells. It is rather anetwork of resident and transient immuno-competent cells which constitutively genera-te a relatively low amount of cytokines. Uponstimulation, various cutaneous cells such askeratinocytes, Langerhans cells, endothelialcells, fibroblasts, melanocytes or endothelialcells are able to synthesize large amounts ofcytokines and to express cytokine receptors.A dysregulation and abnormal production ofcytokines or cytokine receptors can beobserved in several skin diseases.This know-ledge may allow the development of newstrategies to treat inflammtory allergic, aswell as neoplastic skin diseases. Accordingly,cytokines such as interferons or cytokineantagonists such as anti TNF-a are alreadyused for the treatment of certain inflamma-tory skin diseases and skin tumors.

    Keywords

    Inflammation Oncology Immunomodulation Interleukin Keratinocyte

    IL-1 wird auch als ein Schlsselzyto-kin bei der Dermatomyositis und beimPemphigus vulgaris angesehen. Zustz-lich wird bei der Dermatomyositis einevermehrte Aktivitt der Zytokine Inter-feron-g (IFN-g) und TGF-b (Transfor-ming Growth Factor b) gemessen. DasVorkommen von IL-1a und TNF-a (Tu-mor Necrosis Factor a) in lsionaler Hautspricht fr ihre proinflammtorische spe-zifische Aktivitt beim Pemphigus vulga-ris. Des Weiteren sind IL-1- und TNF-a-rezeptordefiziente Muse fr den Pem-phigus vulgaris weniger empfnglich,und eine Hemmung der Akantholysekann durch blockierende Antikrper ge-gen IL-1aund TNF-a erreicht werden.

    In der Frhphase zahlreicherHauterkrankungen findet sicheine erhhte Konzentration an

    Interleukin-1.

    Neuere Untersuchungsergebnisse weisenauch auf eine Transaktivierung von Zyto-kinrezeptoren (IL-1R) und Wachstums-faktorrezeptoren (z. B. den EGF-Rezep-tor) ber eine Autophosphorylierung vonIL-1-R assoziierten Kinasen (IRAK) inKeratinozyten [3].Zytokinrezeptoren in-teragieren auf diese Weise direkt mit an-deren Rezeptorfamilien, um biologischeProzesse in der Haut zu regulieren.

    Interleukin-2. IL-2 ist ein wichtiger Media-tor fr die Proliferation von T- und B-Zel-len und fr die Aktivierung von natrli-chen Killerzellen (NK-Zellen). Weiterhinist es mageblich an der Regulation vonT-Zell-Funktionen bei zahlreichen ent-zndlichen Dermatosen beteiligt.So wirdauch die Psoriasis vulgaris durch proin-flammatorische Zytokine einschlielichdes IL-2 aktiviert.Die Stimulation der Zy-tokinsynthese kutaner und zirkulierenderT-Zellen zeigt einen Shift zur Th1-Ant-wort mit IFN-g, TNF-a und IL-2 bei nurgeringer Expression von IL-4 und IL-10[53].Weitere in der Tumortherapie gefrag-te Funktionen des IL-2 sind die Aktivie-rung von Monozyten, zytotoxischen T-Lymphozyten, NK-Zellen oder die He-raufregulation von MHC-Klasse-I-Mole-klen. Zudem wird derzeit die Applikati-on von IL-2 gemeinsam mit lymphokin-aktivierten bzw.tumorinfiltrierenden Kil-lerzellen untersucht.Es wird sogar erwar-tet, dass IL-2 neben der Stimulation einerantitumoralen Antwort auch eine inhibi-

    torische Funktion auf die Toleranzinduk-tion ausbt.Auer in zahlreichen Studien(Stadium IV) zur Behandlung des mali-gnen Melanoms wird IL-2 auch zum Re-missionserhalt eingesetzt. Schlielichwird IL-2 zunehmend additiv bei Vakzi-nierungen eingesetzt [4, 5, 6, 7, 8].

    Interleukin-4. Jngere Untersuchungenbelegen,dass IL-4 nicht nur von TH2-Zel-len, sondern in der Haut z.B. auch durchKeratinozyten oder Mastzellen freigesetztwird. Der IL-4-Rezeptor konnte u. a. aufT- und B-Zellen,Makrophagen,dendriti-schen Zellen, Mastzellen, Fibroblastenund Keratinozyten nachgewiesen wer-den. IL-4 ist z.B. ein wichtiger Mediatorfr die Differenzierung von dendriti-schen Zellen [9].ber die Regulation vonMHC-II-Moleklen und Fce-Rezeptorenbesitzt es eine Bedeutung fr die Antigen-prsentation und die Regulation von Im-munglobulinen der Klasse E (IgE). Die-sem Zytokin kommt wahrscheinlich einewichtige Bedeutung fr die Regulationvon antigenprsentierenden Zellen z.B.im Rahmen der Kontaktdermatitis oderder atopischen Dermatitis zu.

    Interleukin-6. IL-6 ist ein frhes proin-flammatorisches Zytokin. Es bindet anverschiedene IL-6-Rezeptoren mit unter-schiedlicher Affinitt. IL-6 reguliert in derFrhphase der Immunantwort die Funk-tion zahlreicher Immunzellen wie T- undB-Lymphozyten sowie NK-Zellen. In derHaut wird IL-6 von Keratinozyten, Fibro-blasten und dermalen Endothelzellen syn-thetisiert. Bei zahlreichen entzndlichenHauterkrankungen kann eine Hochregu-lation der Expression von IL-6 sowohl inKeratinozyten als auch in Langerhans-Zel-len in vitro beobachtet werden. Seine zen-trale Bedeutung als wichtiger Dysregula-tor bei entzndlichen Hauterkrankungenin vivo ist jedoch umstritten, da in IL-6-transgenen Musen eine solche nichtnachgewiesen werden konnte [10]. Hierknnten jedoch speziesspezifische Unter-schiede eine Rolle spielen. Zudem scheintIL-6 eine pathophysiologische Rolle beider Psoriasis vulgaris zu spielen [11]. Frden pathophysiologischen Einfluss von IL-6 bei autoimmunologischen Erkrankun-gen wie dem systemischen Lupus erythe-matodes (SLE), der systemischen Sklero-dermie und dem Pemphigus vulgaris spre-chen die erhhten Serumkonzentrationendes Zytokins [12]. Da IL-6 das berlebenund die Differenzierung der B- und der

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    Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2003 46:197202DOI 10.1007/s00103-002-0563-4

  • Plasmazellen untersttzt, wird vermutet,dass es beim LE die B-Zell-Aktivierungund Antikrperproduktion beeinflusst.Hinzu kommt, dass UV-Licht die IL-6-Freisetzung aus Keratinozyten stimuliert.

    Interleukin-7. Durch IL-7 knnen immu-nologische Prozesse wie die Proliferationvon zytotoxischen T-Zellen und von NK-Zellen, die Aktivierung von Monozytenund Makrophagen und die Hochregulati-on des Adhsionsmolekls ICAM auf Me-lanomzellen stimuliert werden. DieseFunktionen sind im Hinblick auf eine Tu-mortherapie von Relevanz. In einer Pha-se-I-Studie wurden autologe,mit dem IL-7-Gen transfizierte Melanomzellen Tu-morpatienten appliziert.Es zeigte sich je-doch nur eine geringe klinische Wirk-samkeit. Eine Induktion spezifischer zy-totoxischer T-Lymphozyten scheint aufdiese Weise aber mglich [54].

    Interleukin-10. Ursprnglich wurde IL-10als ein Zytokin beschrieben,das von TH2-Zellen sezerniert wird und die Freiset-zung von Zytokinen aus TH1-Zellenhemmt [13].So wird z.B.bei Patienten mitallergischer Kontaktdermatitis eine er-hhte Expression von IL-10 nachgewiesen[14]. Dementsprechend weisen IL-10-de-fiziente Muse eine verzgerte Immun-antwort [Kontakthypersensitivitt (CHS),TH1-Reaktion] auf [15]. Stimulatoren derIL-10-Synthese in Keratinozyten sind z.B.Kontaktallergene oder UV-B-Licht. DieWirkung von IL-10 wird ber einen spezi-fischen IL-10-Rezeptor vermittelt, der aufzahlreichen Zellen der Haut exprimiertwird [16]. Die antiinflammatorische Wir-kung von IL-10 erfolgt durch die Hem-mung proinflammatorischer Zytokinewie IL-1, IL-2, IL-6 TNF-a oder IFN-g so-wie weiterhin durch die Hemmung vonChemokinen wie IL-8 und Chemokinre-zeptoren wie dem CXC-2-Rezeptor.

    Interleukin-12. In der Haut wird IL-12z. B. von Lymphozyten oder Keratinozy-ten generiert.Wichtige Stimulatoren derIL-12-Sekretion in der Haut sind z. B.Bakterien oder UV-Licht. Vor kurzemkonnte ein protektiver Effekt von IL-12auf UV-induzierte DNA-Schden in Ke-ratinozyten nachgewiesen werden [17].IL-12 ist ein besonders viel versprechen-des Zytokin fr die antitumorale Thera-pie [20, 21]. Es wirkt wachstumsinhibie-rend, steigert die IFN-g-Produktion,moduliert T-Zell-Funktionen, aktiviert

    NK-Zellen und inhibiert die Tumoran-giogenese [18].

    Bakterien und UV-Licht stimulie-ren in der Haut die Expression

    des tumorprotektiven ZytokinsInterleukin-12.

    Die Bildung tumorspezifischer T-Lym-phozyten durch IL-12 wurde beschrieben[19]. Ausgehend von dieser Beobachtungwird IL-12 nun in Studien der Phase I zurBehandlung des kutanen T-Zell-Lym-phoms eingesetzt. Interessanterweise fh-ren auch Standardtherapien wie die Gabevon Retinoiden und die extrakorporalePhotophorese zur gesteigerten IL-12-Pro-duktion und zu einer Normalisierung derzuvor erniedrigten IL-12-Serumspiegel beiden Tumorpatienten [22, 23].

    Interleukin-13. Hierbei handelt es sichum ein u. a. von T-Zellen, Mastzellenoder Keratinozyten freigesetztes Zyto-kin mit IL-4-hnlicher Wirkung. Es be-einflusst z. B. die Funktion von B-Zellenoder Monozyten und vermindert dieProduktion proinflammatorischer Zyto-kine in Keratinozyten und Endothelzel-len. IL-13 vermindert ebenfalls die che-mokininduzierte Chemotaxis von T-Zel-len, was insgesamt fr eine antiinflam-matorische Rolle von IL-13 spricht [24].

    Interleukin-15. Aufgrund seiner modulie-renden Funktion auf die g-IFN- bzw.IgE-Synthese wird dem IL-15 eine Bedeutungin der Pathophysiologie der atopischenDermatitis zugeschrieben. Bei Patientenmit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL-Patienten) erhht IL-15 in malignen T-Zellen die Expression des Apoptosehem-mers bcl-2 und bt somit evtl. eine zyto-protektive Funktion auf T-Zellen aus. Inhumanen Keratinozyten hemmt IL-15ber den IL-15a-Rezeptor in vitro dieanti-Fas und methylcelluloseinduzierteApoptose [25].IL-15 scheint auch eine Be-deutung fr die Reifung von dendriti-schen Zellen zu besitzen [26].

    Interleukin-16. IL-16 wird u. a. von Kera-tinozyten und Langerhans-Zellen sezer-niert und ist ein wichtiges Chemokin frdie Rekrutierung von CD4+-T-Zellen,Monozyten, eosinophilen Granulozytenund Langerhans-Zellen in die entznd-liche Haut. Serumspiegel bzw. RNA-Ex-pression dieses Zytokins scheinen posi-

    tiv mit der Akuitt der atopischen Der-matitis zu korrelieren [27]. Eine Beteili-gung von IL-16 an der Pathophysiologiedes kutanen T-Zell-Lymphoms wirdebenfalls diskutiert [28].

    Interleukin-17. IL-17 wird von zahlrei-chen Immunzellen exprimiert. In Kera-tinozyten bewirkt IL-17 die Freisetzungvon GRO-a, GM-CSF und IL-6 sowie dieIFN-g-induzierte Expression von ICAM-1. In dermalen Endothelzellen induziertIL-17 neben der erhhten Expressionvon Zelladhsionsmoleklen die IL-1-Sekretion. Zustzlich zu dem Einflussauf Endothelzellen wird fr IL-17 aucheine Beeinflussung der Aktivierung derHautfibroblasten beschrieben [29]. Esfolgt eine gesteigerte IL-6-Sekretion undKollagensynthese, so dass eine patho-physiologische Rolle von IL-17 im Rah-men der systemischen Sklerodermiediskutiert wird [30].

    Interleukin-18. IL-18 kann von humanenKeratinozyten im Rahmen entzndlicherReaktionen der...