Zytokine in der Dermatologie

Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz 3•2003 | 197

Zusammenfassung

Die Haut ist gleichzeitig Zielorgan und Pro-duktionsstätte von Zytokinen. Die Regula-tion von Immunmechanismen durch Zyto-kine beschränkt sich hierbei nicht auf transi-ente Immunzellen.Vielmehr besteht einenges Netzwerk von residenten und transi-enten immunkompetenten Zellen, die kons-titutiv eine relativ kleine Menge an Zyto-kinen generieren. Nach Stimulation sind ver-schiedene Hautzellen wie Keratinozyten,Langerhans-Zellen, Melanozyten, Fibroblas-ten oder Endothelzellen in der Lage, zahlrei-che Zytokine und ihre entsprechendenspezifischen Rezeptoren zu exprimieren. EineDysregulation und damit auch pathophysio-logisch relevante Produktion von Zytokinenoder Zytokinrezeptoren kann bei verschiede-nen Hauterkrankungen beobachtet werden.Daraus schlussfolgernd ergeben sich neueMöglichkeiten zur Behandlung entzündli-cher und autoimmunologischer Dermatosenund kutaner Tumoren. Gerade in derBehandlung entzündlicher Dermatosen undin der dermatologischen Onkologie zeigtsich bereits ein breites Spektrum für dentherapeutischen Einsatz der Zytokine.

Schlüsselwörter

Entzündung · Onkologie · Immunmodulation · Interleukin · Keratinozyt

Erkenntnisse der letzten Jahre habengezeigt, dass die Haut des Menschennicht nur eine „Hülle“ darstellt, die denKörper gegen die Umwelt abschirmt.Vielmehr ist sie auch ein Immunorganmit hoch spezialisierten Eigenschaften.Das immunologische Hautorgan beein-flusst eine Vielzahl physiologischer undpathophysiologischer Funktionen wieWachstum, die spezifische und unspezi-fische Immunabwehr gegen Viren, Bak-terien, Pilze, Parasiten, Tumorentwick-lung, Apoptose und Wundheilung. Inunstimulierten Hautzellen ist die Ex-pression von Zytokinen gering. Ver-schiedene Faktoren wie UV-Licht,Aller-gene, Haptene, Mikroben, Tumorpro-motoren oder Traumen induzieren je-doch in zahlreichen Hautzellen eineschnelle und effiziente Bereitstellungverschiedener Immunmodulatoren ein-schließlich Zyokinen und Chemokinen.Die Bedeutung der Zytokine und Che-mokine als wichtige Regulatoren für dieHomöostase der Haut wird durch dieTatsache unterstrichen, dass Hautzellenin der Lage sind, fast die Gesamtheit al-ler bisher bekannten Zytokine, Chemo-kine und ihrer Rezeptoren selber zu ge-nerieren. Diese Übersicht beleuchtet ak-tuelle Aspekte der dermatologischenZytokinforschung sowie deren Implika-tionen für die Pathophysiologie undTherapie von Hauterkrankungen. DerSchwerpunkt liegt auf den Zytokinen,die bei Entzündungen, Autoimmuner-krankungen und in der Onkologie einewichtige Rolle spielen. Abschließendwird die Bedeutung von Immunmodu-latoren für die Therapie von Hauter-krankungen diskutiert. Zur Bedeutungvon Chemokinen in der Dermatologieverweisen wir auf die aktuelle Literatur.

Zytokine als Modulatoren der Immunantwort in der Haut

Hautzellen generieren eine große An-zahl von Zytokinen und Zytokinrezep-toren, die eine Immunantwort bei ver-schiedenen äußeren Einwirkungen oderErkrankungen beeinflussen.

Interleukin-1. Das erste Zytokin,das in derHaut nachgewiesen werden konnte, warInterleukin-1 (IL-1) [1]. Beide Isotypen,IL-1a und IL-1b,aktivieren denselben Re-zeptor (IL-1R) auf verschiedenen Haut-zellen. Ein endogener, löslicher IL-1-Re-zeptorantagonist (IL-1RA Typ I) wirkt alskompetitiver IL-1R-Inhibitor. IL-1 ist inder Frühphase zahlreicher Hauterkran-kungen erhöht und induziert die Freiset-zung weiterer Zytokine, Wachstumsfak-toren und die Rekrutierung von T-Lym-phozyten in das Entzündungsgewebe.Über die verstärkte Expression von Zel-ladhäsionsmolekülen, wie z. B. ICAM-1oder E-Selektin, ist IL-1 an der Regulationmikrovaskulärer dermaler Endothelzel-len beteiligt.Auf Keratinozyten reguliertIL-1 ebenfalls die Expression von ICAM-1, das an der Rekrutierung von Lympho-zyten in die Epidermis beteiligt ist. Übereine Aktivierung von IL-6 oder NF-kB(Nuclear Transcription Factor kappa B)ist eine noch weiter reichende Bedeutungbei entzündlichen Dermatosen zu ver-muten [2].

Leitthema: ZytokineBundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2003 · 46:197–202DOI 10.1007/s00103-002-0563-4

M. Steinhoff · D. Nashan · T. A. Luger · Universitätsklinikum Münster

Zytokine in der Dermatologie

© Springer-Verlag 2003

PD Dr. Dr. Martin SteinhoffUniversitäts-Hautklinik und Boltzmann-Institut für Zell- und Immunobiologie der Haut, Universitätsklinikum Münster,von-Esmarch Straße 58, 48129 Münster,E-Mail: [email protected]

Leitthema: Zytokine

M. Steinhoff · D. Nashan · T. A. Luger

Cytokines in dermatology

Abstract

The skin is a target as well as a source ofcytokines. Accordingly, the regulation ofimmune responses by cytokines is not lim-ited to transient immune cells. It is rather anetwork of resident and transient immuno-competent cells which constitutively genera-te a relatively low amount of cytokines. Uponstimulation, various cutaneous cells such askeratinocytes, Langerhans cells, endothelialcells, fibroblasts, melanocytes or endothelialcells are able to synthesize large amounts ofcytokines and to express cytokine receptors.A dysregulation and abnormal production ofcytokines or cytokine receptors can beobserved in several skin diseases.This know-ledge may allow the development of newstrategies to treat inflammtory allergic, aswell as neoplastic skin diseases. Accordingly,cytokines such as interferons or cytokineantagonists such as anti TNF-a are alreadyused for the treatment of certain inflamma-tory skin diseases and skin tumors.

Keywords

Inflammation · Oncology · Immunomodulation · Interleukin · Keratinocyte

IL-1 wird auch als ein Schlüsselzyto-kin bei der Dermatomyositis und beimPemphigus vulgaris angesehen. Zusätz-lich wird bei der Dermatomyositis einevermehrte Aktivität der Zytokine Inter-feron-g (IFN-g) und TGF-b (Transfor-ming Growth Factor b) gemessen. DasVorkommen von IL-1a und TNF-a (Tu-mor Necrosis Factor a) in läsionaler Hautspricht für ihre proinflammtorische spe-zifische Aktivität beim Pemphigus vulga-ris. Des Weiteren sind IL-1- und TNF-a-rezeptordefiziente Mäuse für den Pem-phigus vulgaris weniger empfänglich,und eine Hemmung der Akantholysekann durch blockierende Antikörper ge-gen IL-1aund TNF-a erreicht werden.

In der Frühphase zahlreicherHauterkrankungen findet sicheine erhöhte Konzentration an

Interleukin-1.

Neuere Untersuchungsergebnisse weisenauch auf eine Transaktivierung von Zyto-kinrezeptoren (IL-1R) und Wachstums-faktorrezeptoren (z. B. den EGF-Rezep-tor) über eine Autophosphorylierung vonIL-1-R assoziierten Kinasen (IRAK) inKeratinozyten [3].Zytokinrezeptoren in-teragieren auf diese Weise direkt mit an-deren Rezeptorfamilien, um biologischeProzesse in der Haut zu regulieren.

Interleukin-2. IL-2 ist ein wichtiger Media-tor für die Proliferation von T- und B-Zel-len und für die Aktivierung von natürli-chen Killerzellen (NK-Zellen). Weiterhinist es maßgeblich an der Regulation vonT-Zell-Funktionen bei zahlreichen ent-zündlichen Dermatosen beteiligt.So wirdauch die Psoriasis vulgaris durch proin-flammatorische Zytokine einschließlichdes IL-2 aktiviert.Die Stimulation der Zy-tokinsynthese kutaner und zirkulierenderT-Zellen zeigt einen Shift zur Th1-Ant-wort mit IFN-g, TNF-a und IL-2 bei nurgeringer Expression von IL-4 und IL-10[53].Weitere in der Tumortherapie gefrag-te Funktionen des IL-2 sind die Aktivie-rung von Monozyten, zytotoxischen T-Lymphozyten, NK-Zellen oder die He-raufregulation von MHC-Klasse-I-Mole-külen. Zudem wird derzeit die Applikati-on von IL-2 gemeinsam mit lymphokin-aktivierten bzw.tumorinfiltrierenden Kil-lerzellen untersucht.Es wird sogar erwar-tet, dass IL-2 neben der Stimulation einerantitumoralen Antwort auch eine inhibi-

torische Funktion auf die Toleranzinduk-tion ausübt.Außer in zahlreichen Studien(Stadium IV) zur Behandlung des mali-gnen Melanoms wird IL-2 auch zum Re-missionserhalt eingesetzt. Schließlichwird IL-2 zunehmend additiv bei Vakzi-nierungen eingesetzt [4, 5, 6, 7, 8].

Interleukin-4. Jüngere Untersuchungenbelegen,dass IL-4 nicht nur von TH2-Zel-len, sondern in der Haut z.B. auch durchKeratinozyten oder Mastzellen freigesetztwird. Der IL-4-Rezeptor konnte u. a. aufT- und B-Zellen,Makrophagen,dendriti-schen Zellen, Mastzellen, Fibroblastenund Keratinozyten nachgewiesen wer-den. IL-4 ist z.B. ein wichtiger Mediatorfür die Differenzierung von dendriti-schen Zellen [9].Über die Regulation vonMHC-II-Molekülen und Fce-Rezeptorenbesitzt es eine Bedeutung für die Antigen-präsentation und die Regulation von Im-munglobulinen der Klasse E (IgE). Die-sem Zytokin kommt wahrscheinlich einewichtige Bedeutung für die Regulationvon antigenpräsentierenden Zellen z.B.im Rahmen der Kontaktdermatitis oderder atopischen Dermatitis zu.

Interleukin-6. IL-6 ist ein „frühes“ proin-flammatorisches Zytokin. Es bindet anverschiedene IL-6-Rezeptoren mit unter-schiedlicher Affinität. IL-6 reguliert in derFrühphase der Immunantwort die Funk-tion zahlreicher Immunzellen wie T- undB-Lymphozyten sowie NK-Zellen. In derHaut wird IL-6 von Keratinozyten, Fibro-blasten und dermalen Endothelzellen syn-thetisiert. Bei zahlreichen entzündlichenHauterkrankungen kann eine Hochregu-lation der Expression von IL-6 sowohl inKeratinozyten als auch in Langerhans-Zel-len in vitro beobachtet werden. Seine zen-trale Bedeutung als wichtiger Dysregula-tor bei entzündlichen Hauterkrankungenin vivo ist jedoch umstritten, da in IL-6-transgenen Mäusen eine solche nichtnachgewiesen werden konnte [10]. Hierkönnten jedoch speziesspezifische Unter-schiede eine Rolle spielen. Zudem scheintIL-6 eine pathophysiologische Rolle beider Psoriasis vulgaris zu spielen [11]. Fürden pathophysiologischen Einfluss von IL-6 bei autoimmunologischen Erkrankun-gen wie dem systemischen Lupus erythe-matodes (SLE), der systemischen Sklero-dermie und dem Pemphigus vulgaris spre-chen die erhöhten Serumkonzentrationendes Zytokins [12]. Da IL-6 das Überlebenund die Differenzierung der B- und der

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Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -Gesundheitsschutz 2003 · 46:197–202DOI 10.1007/s00103-002-0563-4

Plasmazellen unterstützt, wird vermutet,dass es beim LE die B-Zell-Aktivierungund Antikörperproduktion beeinflusst.Hinzu kommt, dass UV-Licht die IL-6-Freisetzung aus Keratinozyten stimuliert.

Interleukin-7. Durch IL-7 können immu-nologische Prozesse wie die Proliferationvon zytotoxischen T-Zellen und von NK-Zellen, die Aktivierung von Monozytenund Makrophagen und die Hochregulati-on des Adhäsionsmoleküls ICAM auf Me-lanomzellen stimuliert werden. DieseFunktionen sind im Hinblick auf eine Tu-mortherapie von Relevanz. In einer Pha-se-I-Studie wurden autologe,mit dem IL-7-Gen transfizierte Melanomzellen Tu-morpatienten appliziert.Es zeigte sich je-doch nur eine geringe klinische Wirk-samkeit. Eine Induktion spezifischer zy-totoxischer T-Lymphozyten scheint aufdiese Weise aber möglich [54].

Interleukin-10. Ursprünglich wurde IL-10als ein Zytokin beschrieben,das von TH2-Zellen sezerniert wird und die Freiset-zung von Zytokinen aus TH1-Zellenhemmt [13].So wird z.B.bei Patienten mitallergischer Kontaktdermatitis eine er-höhte Expression von IL-10 nachgewiesen[14]. Dementsprechend weisen IL-10-de-fiziente Mäuse eine verzögerte Immun-antwort [Kontakthypersensitivität (CHS),TH1-Reaktion] auf [15]. Stimulatoren derIL-10-Synthese in Keratinozyten sind z.B.Kontaktallergene oder UV-B-Licht. DieWirkung von IL-10 wird über einen spezi-fischen IL-10-Rezeptor vermittelt, der aufzahlreichen Zellen der Haut exprimiertwird [16]. Die antiinflammatorische Wir-kung von IL-10 erfolgt durch die Hem-mung proinflammatorischer Zytokinewie IL-1, IL-2, IL-6 TNF-a oder IFN-g so-wie weiterhin durch die Hemmung vonChemokinen wie IL-8 und Chemokinre-zeptoren wie dem CXC-2-Rezeptor.

Interleukin-12. In der Haut wird IL-12z. B. von Lymphozyten oder Keratinozy-ten generiert.Wichtige Stimulatoren derIL-12-Sekretion in der Haut sind z. B.Bakterien oder UV-Licht. Vor kurzemkonnte ein protektiver Effekt von IL-12auf UV-induzierte DNA-Schäden in Ke-ratinozyten nachgewiesen werden [17].IL-12 ist ein besonders viel versprechen-des Zytokin für die antitumorale Thera-pie [20, 21]. Es wirkt wachstumsinhibie-rend, steigert die IFN-g-Produktion,moduliert T-Zell-Funktionen, aktiviert

NK-Zellen und inhibiert die Tumoran-giogenese [18].

Bakterien und UV-Licht stimulie-ren in der Haut die Expression

des tumorprotektiven ZytokinsInterleukin-12.

Die Bildung tumorspezifischer T-Lym-phozyten durch IL-12 wurde beschrieben[19]. Ausgehend von dieser Beobachtungwird IL-12 nun in Studien der Phase I zurBehandlung des kutanen T-Zell-Lym-phoms eingesetzt. Interessanterweise füh-ren auch Standardtherapien wie die Gabevon Retinoiden und die extrakorporalePhotophorese zur gesteigerten IL-12-Pro-duktion und zu einer Normalisierung derzuvor erniedrigten IL-12-Serumspiegel beiden Tumorpatienten [22, 23].

Interleukin-13. Hierbei handelt es sichum ein u. a. von T-Zellen, Mastzellenoder Keratinozyten freigesetztes Zyto-kin mit IL-4-ähnlicher Wirkung. Es be-einflusst z. B. die Funktion von B-Zellenoder Monozyten und vermindert dieProduktion proinflammatorischer Zyto-kine in Keratinozyten und Endothelzel-len. IL-13 vermindert ebenfalls die che-mokininduzierte Chemotaxis von T-Zel-len, was insgesamt für eine antiinflam-matorische Rolle von IL-13 spricht [24].

Interleukin-15. Aufgrund seiner modulie-renden Funktion auf die g-IFN- bzw.IgE-Synthese wird dem IL-15 eine Bedeutungin der Pathophysiologie der atopischenDermatitis zugeschrieben. Bei Patientenmit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL-Patienten) erhöht IL-15 in malignen T-Zellen die Expression des Apoptosehem-mers bcl-2 und übt somit evtl. eine zyto-protektive Funktion auf T-Zellen aus. Inhumanen Keratinozyten hemmt IL-15über den IL-15a-Rezeptor in vitro dieanti-Fas und methylcelluloseinduzierteApoptose [25].IL-15 scheint auch eine Be-deutung für die Reifung von dendriti-schen Zellen zu besitzen [26].

Interleukin-16. IL-16 wird u. a. von Kera-tinozyten und Langerhans-Zellen sezer-niert und ist ein wichtiges Chemokin fürdie Rekrutierung von CD4+-T-Zellen,Monozyten, eosinophilen Granulozytenund Langerhans-Zellen in die „entzünd-liche“ Haut. Serumspiegel bzw. RNA-Ex-pression dieses Zytokins scheinen posi-

tiv mit der Akuität der atopischen Der-matitis zu korrelieren [27]. Eine Beteili-gung von IL-16 an der Pathophysiologiedes kutanen T-Zell-Lymphoms wirdebenfalls diskutiert [28].

Interleukin-17. IL-17 wird von zahlrei-chen Immunzellen exprimiert. In Kera-tinozyten bewirkt IL-17 die Freisetzungvon GRO-a, GM-CSF und IL-6 sowie dieIFN-g-induzierte Expression von ICAM-1. In dermalen Endothelzellen induziertIL-17 neben der erhöhten Expressionvon Zelladhäsionsmolekülen die IL-1-Sekretion. Zusätzlich zu dem Einflussauf Endothelzellen wird für IL-17 aucheine Beeinflussung der Aktivierung derHautfibroblasten beschrieben [29]. Esfolgt eine gesteigerte IL-6-Sekretion undKollagensynthese, so dass eine patho-physiologische Rolle von IL-17 im Rah-men der systemischen Sklerodermiediskutiert wird [30].

Interleukin-18. IL-18 kann von humanenKeratinozyten im Rahmen entzündlicherReaktionen der Haut verstärkt syntheti-siert werden.Der Rezeptor für IL-18 wirdu. a. von Keratinozyten exprimiert, wasauf eine autokrine Regulation durch IL-18 hinweist [31]. Durch IL-18 gesteuerteFunktionen in der Haut umfassen die Mi-gration von Langerhans-Zellen, die T-Helferzell-Regulation und die Wundhei-lung [32]. Erkrankungen, für die zurzeiteine pathophysiologische Bedeutung vonIL-18 diskutiert wird,sind z.B.die Psoria-sis,die atopische Dermatitis,die Kontakt-dermatitis, das kutane T-Zell-Lymphomund solide Tumoren der Haut.

Interleukin-20. IL-20 besitzt eine ausge-prägte Homologie mit IL-10. In Mäusenführte die Überexpression des IL-20-Gens zur neonatalen Letalität mit star-ken Abnormalitäten in der Haut, insbe-sondere der epidermalen Differenzie-rung.Auf Keratinozyten wurden 2 puta-tive Rezeptoren für IL-20 identifiziert.Interessanterweise werden diese Rezep-toren bei der Psoriasis verstärkt expri-miert, was auf eine diesbezügliche pa-thophysiologische Bedeutung des IL-20hinweist.Bisher fehlen allerdings weiter-führende Untersuchungen, die diese Hy-pothese stützen könnten [33].

Interleukin-22. IL-22 wird z. B. in T-Zel-len und Mastzellen generiert und istdurch IL-9 stimulierbar. Der Rezeptor


Leitthema: Zytokine

für IL-22 konnte ebenfalls in der Hautnachgewiesen werden [34]. Gegenspie-ler für diese Rezeptor-Liganden-Inter-aktion sind 2 lösliche IL-22-Rezeptor-antagonisten (IL-22RA1 und -RA2) [35].Der IL-22-RA2 wird sowohl von Immun-zellen als auch von Epithelzellen expri-miert. Mittels molekularbiologischerVerfahren (RT-PCR) konnte der IL-22-RA2 in der Haut nachgewiesen werden,seine genaue Lokalisation und Bedeu-tung sind jedoch noch unklar.

Interleukin-23. Es ist ein erst kürzlich ent-decktes Zytokin, das strukturell mit an-deren Mediatoren wie IL-6, G-CSF oderIL-12 eng verwandt ist. Transgene Mäu-se, die IL-23 überexprimieren, zeigen inzahlreichen Organen einschließlichHaut ein verstärktes Infiltrat an Lym-phozyten und Makrophagen [36].

Interleukin-27. Vor kurzem konnte einneues Familienmitglied der langkettigenVier-Helices-Zytokinfamilie beschriebenwerden, das als IL-27 bezeichnet wird[51]. Es handelt sich um ein heterodime-res Protein, bestehend aus einem IL-12p40-ähnlichen Protein (EBI3) und ei-nem IL-12p35-ähnlichen Polypeptid(p28). Als frühes Produkt aktivierter an-tigenpräsentierender Zellen vermag IL-27 bei Maus und Mensch die klonale Ex-pansion von naiven CD4+-T-Zellen,abernicht von Memory-T-Zellen zu induzie-ren.Hierbei wirkt es insbesondere mit IL-12 synergistisch auf die Induktion derdurch TH1-oder NK-Zellen vermitteltenProduktion von IFN-g. IL-27 bindetwahrscheinlich an den OrphanrezeptorWSX-1/TCCR,der eine hohe Strukturho-mologie zur IL-6-/IL-12-Rezeptorfamiliebesitzt. Interessant ist in diesem Zusam-menhang auch die Beobachtung, dassTCCR-defiziente Mäuse eine deutlich ver-minderte TH1-vermittelte Freisetzungvon IFN-g zeigen [52]. Gemeinsam wei-sen diese Ergebnisse auf eine wichtige Be-deutung von IL-27 für die Proliferationund Aktivierung von naiven T-Zellen hin.Diesem neuen Zytokin könnte somit einewichtige Bedeutung für die Pathophysio-logie T-Zell-vermittelter Hauterkrankun-gen und Autoimmunerkrankungen oderfür die Abwehr infektiöser Hauterkran-kungen zukommen.

Tumornekrosefaktor-a. TNF-a ist ein vonzahlreichen Zellen der Haut sezernier-tes Molekül mit pleiotropen biologi-

schen Effekten. Toxine, Haptene undauch UV-Licht induzieren die Freiset-zung von TNF-a z. B. aus Keratinozyten.TNF-Rezeptoren gehören zu einer Su-perfamilie von Tyrosinkinaserezeptorenwie z.B.dem APO-1/Fas (CD 95).DiesemRezeptor wird u. a. eine wichtige Bedeu-tung für die TNF-a vermittelte Apopto-se z. B. in Keratinozyten oder T-Zellenzugeschrieben ([37] und Ref.). In derma-len Endothelzellen und Keratinozyteninduziert TNF-a die verstärkte Expressi-on von ICAM-1. Über eine Aktivierungvon NF-kB und C/EBPb reguliert TNF-a weiterhin die Synthese von Zytoske-lettproteinen, die bei Entzündungen derHaut oder der Wundheilung beteiligtsind. Wahrscheinlich besteht auch einedirekte Wirkung von TNF-a auf Langer-hans-Zellen, sodass angenommen wird,dass dieses Zytokin eine maßgeblicheRolle bei Typ-IV-Hypersensitivitätsre-aktionen spielt. In verschiedenen Mo-dellen wurde die Bedeutung von TNF-afür die Abwehrreaktion gegen Viren,Bakterien, Pilzen, Protozoen oder Hel-minthen belegt [38, 39]. Zahlreiche Un-tersuchungen sprechen auch für einenEinfluss von TNF-a auf die Ausprägungvon Autoimmunerkrankungen, wie z. B.Blasen bildende Dermatosen oder denLupus erythematodes (LE).

Interferon-g. Bei den Interferonen han-delt es sich um Zytokine, denen insbe-sondere bei der Abwehr von Krebszellenund viralen Infektionen eine wichtigeBedeutung zukommt. Sie sind ebenfallsan der Regulation der Wachstums- undProliferationsprozesse von Hautzellenbeteiligt. Bei entzündlichen Erkrankun-gen wie der atopischen Dermatitiskonnte z.B. in nicht plazebokontrollier-ten Einzelberichten ein positiver Effektvon IFN-g auf die Abheilung des Ekzemsund das Abklingen des Juckreizes beob-achtet werden.

Interferon-g scheint eine Rollein der Pathogenese des Lupus

erythematodes zu spielen.

INF-g scheint zudem für die Pathogene-se des SLE von Bedeutung zu sein. ZumBeispiel entwickeln Mäuse, die den INF-g-Rezeptor nicht mehr exprimieren(INF-g-Rezeptor-knock-out-Mäuse),seltener eine Lupus-Nephritis. Zudemführt die Überexpression von IFN-g in

der Epidermis zu SLE-ähnlichen Haut-veränderungen.

Zytokine oder zytokin-modulierende Substanzen in der Therapie

In der dermatologischen Onkologiekommt dem IFN-a aufgrund seines Ein-flusses auf die Regulation von Zelldiffe-renzierung und Zellproliferation sowieseiner immunmodulatorischen und an-tiangiogenetischen Wirkung besondereBedeutung zu. Für die Behandlung vonPlattenepithelkarzinomen oder Basal-zellkarzinomen spielt IFN-a im Ver-gleich zu den effizienten konventionel-len Maßnahmen jedoch nur eine unter-geordnete Rolle.

In der adjuvanten Behandlung desmalignen Melanoms führt die Behand-lung mit IFN-a zu längeren rezidivfrei-en Intervallen im Vergleich zu den Kon-trollkollektiven [40, 41, 42]. Unter pallia-tiven Aspekten ist im Stadium IV durchden Einsatz von IL-2 und IFN-a mögli-cherweise eine verbesserte, doch zu-meist nur kurzzeitige Wirksamkeit zuerzielen. In prospektiv randomisiertenMultizenterstudien führte die kombi-nierte Behandlung kutaner T-Zell-Lym-phome mit IFN-a und Photochemothe-rapie (PUVA) zu einem verbessertemAnsprechen der Patienten [43]. Die an-tiangiogenetische Wirkung von IFN-awird in der Behandlung des klassischenund AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkomswie auch in der Behandlung therapiere-sistenter Hämangiome bei Kindern ge-nutzt [55].Weitere Indikationen sind diekutane Mastozytose,der Morbus Behçet,die eosinophile Follikulits und dasSweet-Sydrom. Durch den Einsatz derpegylierten Formen von IFN-a zeigtsich eine verbesserte Verträglichkeit unddamit höhere Akzeptanz der IFN-a-Be-handlung. Im dermatoonkologischenBereich werden gegenwärtig erste Stu-dien zum Einsatz dieser Präparatedurchgeführt.

IL-2 wird, wie bereits oben ange-sprochen, vor allem zur Behandlung desMelanoms im Stadium IV erprobt. Inzahlreichen klinischen Studien wird dieEffizienz des Zytokins in Kombinationmit verschiedenen, zumeist auch kom-binierten Chemotherapien überprüft.Der inhalative Einsatz bei pulmonalenMelanommetastasen erfolgt als Einzel-fallentscheidung. Studien zum Einsatz


toxingekoppelten IL-2 (DAB389-IL-2)werden bei kutanen T-Zell-Lymphomendurchgeführt.

In der dermatologischen Onkologie kommt dem INF-a alsTherapeutikum eine besondere

Bedeutung zu.

Weitere Zytokine befinden sich zurzeitin der klinischen bzw. tierexperimentel-len Erprobung [44, 46, 47, 48, 49]. ZurBehandlung allergischer, atopischer Er-krankungen werden z. B.Antikörper ge-gen IL-4 oder IL-5 eingesetzt. Ansatz-punkt sind ihre modulierenden Funk-tionen auf T-Zellen, eosinophile Granu-lozyten bzw. Mastzellen. In der klini-schen Erprobung, z. B. zur Behandlungder Psoriasis (Übersicht in [17, 50]), be-finden sich derzeit auch die Zytokine IL-10 oder IL-11. Demgegenüber besitzt dertherapeutische Einsatz von IL-6-Anti-körpern, löslichem IFN-g-Rezeptor oderIL-1-Rezeptorantagonisten bei entzünd-lichen Dermatosen einen eher experi-mentellen Charakter. Zur verbessertenBehandlung der Wundheilung werdenderzeit Wachstumsfaktoren wie derThrombozytenwachstumsfaktor PDGF,der sog. Transforming Growth FactorTGF-b, der Insulin-like Growth FactorIGF-I oder TNF-a getestet.

Ein völlig neuer Ansatz in der Zyto-kintherapie ist der Einsatz von zytokin-modulierenden Substanzen, wie z. B.Imiquimod. In der Haut beeinflusst Imi-quimod die Freisetzung proinflammato-rischer Zytokine. Durch seinen direktenEinfluss auf antigenpräsentierende Zel-len und B-Zellen wird eine Th1-Antwortinduziert. Die Indikationen umfassen:Feigenwarzen (Condylomata accumina-ta),HPV-induzierte Viruserkrankungen,Keliode, Präkanzerosen wie aktinischeKeratosen,Morbus Bowen,aber auch so-lide Tumore wie das Basalzellkarzinom.Erste Erfahrungen zum Einsatz von Imi-quimod bei kutanen Melanommetasta-sen liegen bereits vor.

Fazit

Wie in vielen anderen Organen, spielenZytokine auch in der Haut eine zentraleRolle für die Regulation von Wachstums-und Differenzierungsprozessen sowie vonEntzündungs- und Immunprozessen. Der

enorme Fortschritt im Hinblick auf das Ver-ständnis um diese komplexen Regulati-onsvorgänge eröffnet die Möglichkeit fürden Einsatz von Zytokinen zur Behandlungvon Entzündungen, Infektionen, Auto-immunerkrankungen oder Tumoren derHaut. Die Entwicklung neuer Strategienunter Verwendung modifizierter Zytokine,Zytokinantagonisten oder zytokinmodu-lierender Substanzen ist viel versprechend.

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Zytokine in der Dermatologie