Factori genetici ai carcinogenezeiImportanta problemei

- inceputul sec XX → a fost descrisa polipoza colica familiala (se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare); de atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari- cunoasterea genomului uman → aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la ↓ semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer- sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala pt a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica- genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei- fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu- alelele = forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat → - homozigot → ambele alele din locus sunt identice

- heterozigot → alelele sunt diferiteCancere cu determinare genetica (5 - 10%)

* procentul tinde sa creasca pe masura ce stiinta avanseaza, gasind un anume grad de implicare a factorilor genetici in tot mai multe cancere (in prezent se considera ca exista un risc sau susceptibuilitate genetica in aprox 30% din cancere)

• cancere cu predispozitie familiala • cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea cancerelor → cancere mostenite sau cu transmitere directa

- pana in prezent se cunosc peste 50 de forme de cancer ereditar- este foarte probabil ca pentru fiecare localizare sau tip histologic sa existe un mic subgrup de cancere ereditare chiar daca nu au fost inca identificate leziuni cromozomiale specifice

- caracteristici: - frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii- aparitia la varste tinere- caracterul multifocal sau bilateral

Cancere ereditare- fenomene care apar in cadrul cancerelor ereditare:

- transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)- transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2 → implicate in cancere mamare, ovariene, pancreatice)- transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ↑ de malignizare

- polipoza adenomatoasa familiala - cancer colorectal dar si tumori gastrice, duodenale - neurofibromatoza - neurofirosarcoame, tumori cerebrale, leucemie acuta mieloblastica - sindroame hamartomatoase - exostoza multipla, sindromul Peutz Jegers - genodermatoze - xeroderma pigmentosum, albinism - predispozitie pentru melanom - sindroame de instabilitate cromozomiala - predispozitie pentru leucemii - sindrom Bloom, Fanconi - sindroame de imunodeficienta - predispozitie la limfoame- sindromul ataxie - teleangiectazie, sindrom Viscott - Aldrich* aceste sdr au ca trasatura comuna incap de reparare a leziunilor ADN survenite in urma act unor factori de mediu

- transmiterea de neoplazii endocrine multiple- la om sunt cunoscute peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri- in general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de risc exogeni) → modificarile cromozomiale survenite pot fi deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii, care preced si predispun la aparitia unor forme de cancer- situatii posibile: - gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata) → agregare familiala

neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer- gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina boala) → caracterul familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai degraba individual prin suprapunerea altor factori care nu au determinism ereditar.

Factori genetici ai carcinogenezei- cancere familiale ereditare- cancere de grup familial- predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice)- sisteme genice

Cancere familiale ereditare - caracteristici - incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva

- varsta mica la momentul diagnosticului- frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase

Cancere colonice familiale (5% din totalul cancerelor colonice)• polipoza adenomatoasa familiala

- transmitere autosomal dominanta, gena resposabila este localizata pe cromozomul 5q- aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de 35 ani)- riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60 ani- exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani), cu malignizare mai intarziata (55 ani)

• cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)- transmitere autosomal dominanta- sunt afectate gene responsabile de repararea ADN- afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice sincrone / metacrone; mai frecv tip histologic mucinos - varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani, au supravietuire mai buna- asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac, ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)

• polipoza colica familiala juvenila- polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau gastric)- 50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii- diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex. sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si cutanate)

• sindromul Peutz-Jegers - transmitere autosomal dominanta, gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p- polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastrointestinal, in special la nivelul IS dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare- hiperpigmentare caracteristica periorala, a mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor- se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter

Melanom multiplu atipic familial (5 - 10% din totalul melanoamelor)- transmitere autosomal dominanta- agregare familiala de melanom malign si nevi displazici- in aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general

Cancer mamar ereditar• cancerul mamar ereditar pz

- 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare - se transmite autosomal dominant - apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)

• cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple• agregarea familiala a cancerului mamar

Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)- prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ- tumorile sunt hipersecretante- prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei- transmitere autosomal dominanta

Cancere familiale pediatrice• retinoblastomul ereditar

- tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale- 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (Rb1) este pe crz 13q; - in forma familiala una din alele se transmite tuturor celulelor → este necesara o singura mutatie somatica (la nivelul retinoblastelor)- in forma sporadica sunt necesare mutatii somatice ale ambelor alele- s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii

• nefroblastomul ereditar- incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice- forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;- sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p- copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame- in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

Neurofibromatoza• neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen)

- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF1) este situata pe cromozomul 17q- asociaza neurofibroame multiple, pete café au lait - o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu retinoblastomul- 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate

• neurofibromatoza tip II- transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF2) se afla pe cromozomul 22q- asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame- subtipuri: - subtip sever (Wishart) - aparitie < 25 de ani, deces inainte de 50 ani

- subtip moderat (Gardner) - apare mai tarziu si are supravietuire mai lunga- pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

Sindroame de cancere familiale• Sindromul Li-Fraumeni

- transmitere autosomal dominanta, aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p- asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer suprarenalian; - mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic

• Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene- asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

Cancere de grup familial

- incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial- riscul ar putea fi transmis autosomal dominant- varsta precoce la momentul diagnosticului- nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni• cancere colonice - caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica

- poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni- riscul relativ fata de normal este 2 - 4

• adenocarcinom mamar - riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4- in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)

• alte adenocarcinoame cu agregare familiala: - adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine- adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

Predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice) - anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice asociazte cu risc ↑ de cancer, in sp in copilarie dar si la varsta adulta- nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere- cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

Aberatii cromozomiale constitutionale: - trisomia 21 → risc crescut de leucemii- sindromul Klinefelter → risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale

Sindroame de instabilitate cromozomiala- comporta un risc crescut de cancer, transmitere autosomal recesiva- instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor- cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni- sindromul Bloom → retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene, pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale

- anemia Fanconi → risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunilor cutaneo-mucoase- ataxie – teleangiectazie → risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric, meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescut de cancer mamar- xeroderma pigmentosum → risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

Sisteme genice- fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice: o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse- mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)- se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

• Oncogene- caracter dominant, favorizeaza proliferarea celulara; sunt forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.- proto-oncogenele = gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala.- sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros- de cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai multe oncogene- proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

- mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)- translocatie- amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)- rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex crz Philadelphia din leucemia mieloida cronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)- insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)

- oncogene ce concura la aparitia unor cancere c-abl – leucemie mieloida cronicac-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoamec-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, stomacc-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalianc-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidianc-myc – cancer pulmonar, san, col uterinc-L-myc – cancer pulmonarc-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastomc-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom

c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmonc-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidianc-ret - cancer tiroidianc-ros - glioamec-K-sam – cancer gastricc-sis - glioamec-src – cancer colonicc-trk - cancer tiroidian

• Antioncogene = Gene supresoare tumorale- principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare- in general caracter recesiv, dar pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate - perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme

- o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare- inactivarea ambelor alele intr-o cel somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea cromozomului ce contine alela modificata)

- principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:cancer pulmonar cu celule mici – gena p53polipoza colica familiala – gena FAPneurofibromatoza tip II – gena NF2tumori endocrine multiple tip I – gena MEN Inefroblastomul ereditar – gena WT1

cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCCretinoblastom – gena RBsindrom Li-Fraumeni – gena p53cancer mamar – gena p53

- concluzii: - 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic- mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ - aplicatii in preventie: - eradicarea leziunilor precanceroase

- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica - tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere

• Gene care controleaza capacitatea invaziva si metastatica a tumorii• Alte sisteme genice - sisteme de reparare a leziunilor ADN

- gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni