Download pdf - 180832632 CURS Anemii Hemolitice Ppt

ANEMII HEMOLITICE

Definitie:

Anemie datorita hemolizei ( distrugere anormala

a hematiilor)

HEMOLIZA FIZIOLOGICA

• Distrugere a aprox.1% din E.circulante • Distrugerea E. imbatranite • Locul major de distrugere: sinusoidele splenice • Soarta produselor rezultate din distrugerea E.: lipidele si proteinele sunt catabolizate local; aminoacizii reutilizati in

sinteza proteinelor Fe reutilizat in sinteza Hb hemul catabolizat la bilirubina • Distrugerea fiziologica este compensata de productia de E.in MO si

eliberarea lor din compartimentul medular de rezerva

HEMOLIZA PATOLOGICA

• Distrugere in exces a E.(scurtarea T/2)

• Sediile distructiei:

• A. HEMOLIZA EXTRAVASCULARA (sinusoidele splenice)

• B.HEMOLIZA INTRAVASCULARA

• Compensare prin activitatea eritropoietica crescuta a MO(7-10x N)

• Inlocuirea MO”grase”cu tesut hematoformator si expansiunea zonelor de eritropoieza la nivelul sediilor normale

• Hematopoieza extramedulara-in ficat,splina,ggl limfatici

HEMOLIZA PATOLOGICA SEMNE CLINICE SI DE LABORATOR

SEMNE DIRECTE: • Anemia • T/2 a E scurtat • Semne de catabolism crescut al

Hb:hiperbilirubinemie ne- conjugata /icter,sideremia↑

• feritina serica ↑,depozite medulare de Fe ↑ ,urobilinogen urinar ↑

• Hepato-splenomegalie • LDH ↑ • Haptoglobina ↓ • Test Coombs +: proces imun • Hemosiderina urinara: hemoliza

cronica intravasculara

SEMNE INDIRECTE • Reticulocite ↑ • Eritroblastoza periferica • Hiperplazia eritroida a MO • Expansiunea MO hemato

formatoare • Semne de deficit secundar de

acid folic(macrocitoza) • Focare de hematopoieza

extramedulara • F.S.P.: punctatii bazofile,

micfrosferocite, schizocite

CLASIFICARE Anemii hemolitice

I. LOCALIZARE:

1. Intravasculare

2. Extravasculare

II. TRANSMITERE:

1. Congenitale

2. Dobandite


III. ETIOPATOGENICA

1. Cauze intrinseci (legate de H):

a. Defecte membranare (microsferocitoza, eliptocitoza)

b. Defecte ale Hb (talasemie, siclemie, anemie diseritropoetica congenitala)

c. Defecte enzimatice (G6PD, PK)

d. HPN


2. Cauze extrinseci (nelegate de H):

- atac imun

- angiopatii microvasculare

A. Imune:

a. izoimune: A.H. nou-nascut

b. alloimune: incompatibilitate transfuzionala

c. autoimune:

i.- idiopatice: - Ac la cald

- Ac la rece

- Ac rece-cald (Ac Donath-Landsteiner)


ii.- secundare:

infectii: virale (EBV, CMV, v.hepatice, HSV, varicela, influenza A, coxsackie B, HIV), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Mycoplasma pneumoniae)

toxic-medicamentoase: quinine, quinidine, ceftriaxona, penicilina, tetraciclina, rifampicina, sulfonamide, clorpromazina etc

boli hematologice: leucemii, limfoame, sd.limfoproliferative, HPN

boli imunologice: LES, PAN, sclerodermie, dermatomiozita, AR, colita ulcerativa, agamaglobulinemie, deficit IgA, afectiuni tiroidiene, sd.Evans, sd.limfoproliferativ autoimun

tumori: timom, carcinom etc

CLASIFICARE Anemii hemolitice B. Non-imune: a. idiopatice b. secundare: infectii: virale (EBV, v.hepatice), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Clostridium

perfringens, Bartonella baciliformis), parazitare (malarie, histoplasmoza) toxic-medicamentoase: fenilhidrazine, vitamina K, benzeni, nitrobenzeni etc boli hematologice: leucemii, anemie aplastica, anemie megaloblastica, hipersplenism anemie hemolitica microangiopatica: purpura trombocitopenica trombotica,

sd.hemolitic-uremic, arsuri, status post chirurgie cardiaca etc altele: boala Wilson, osteopetroza, porfirie eritropoetica, hipersplenism

PRINCIPII TERAPEUTICE

1. Tratament simptomatic: transfuzie (anemie severa)

2. Tratament cortizonic: A.H. imune severe

3. Splenectomie: A.H. extravasculare (sediu splenic)

ANEMIA SFEROCITARA(MICROSFEROCITOZA)

EREDITARA (1)

• Boala ereditara(AD cu penetranta variabila,AR,25% mutatii “de novo”)

• 1/5000 persoane in populatiile nordice

• Anomalii ale proteinelor membranei E,(ankirina,spectrina,proteina 3 etc)

*Defect de cuplare al celor 2 straturi lipidice ale membranei

*Microveziculare si pierdere ale unor portiuni de membrana-microsferocite

• Deformabilitate scazuta a E.,sechestrare splenica crescuta

• Cresterea permeabilitatii membranei pt.Na si H2O,fragilizare crescuta la stress-ul osmotic

• Suprasolicitarea metabolismului energeticsusceptibilitate la stress oxidativ/autohemoliza

• Distrugere crescuta/prematura a E.

MICROSFEROCITOZA (2)

CLINICA

• Cauza de boala hemolitica neonatala (anemie ,icter nn)

• Severitate variabila la sugar si copil;unele cazuri a/oligo-simptomatice

• Anemie hemolitica cronica, dependenta transfuzional (paloare, anemie, subicter/icter, afectarea cresterii staturo-ponderale, splenomegalie progresiva, manifestari scheletice)

• Litiaza biliara pigmentara cu debut la 4-5 ani, 50% copii nesplenectomizati

• Accentuarea anemiei - CRIZE APLASTICE (PARVOVIRUS B 19) / CRIZE HEMOLITICE

MICROSFEROCITOZA (3)

• Anemie (6-10 g/dL) • Reticulocitoza(10-20%) • MCV – ↓ • HEM ↑ (36-38 g/dL) • Frotiu: anizocitoza, microsferocite (>15-20%) dubla populatie eritrocitara • Semne de catabolism crescut al Hb • MO: hiperplazie eritroida • Rg schelet: manifestari scheletice similare cu talasemia,dar mai putin intense • Ecografie abdominala: splenomegalie,litiaza biliara

SFEROCITOZA (4) DIAGNOSTIC

POZITIV:

• Istoricul familial

• Tabloul clinic

• Frotiul SP, MO

• Testul de fragilitate osmotica

• Testul de autohemoliza

• Analiza proteinelor membranei eitrocitare

• Biologia moleculara

DIFERENTIAL:

• Sferocitoza E.sec.hemolizelor imune

• Septicemia cu Clostridium

• Boala Wilson

MICROSFEROCITOZA (5) TRATAMENT

• Tratamentul transfuzional

• Administrarea suplimentara de acid folic-1 mg/zi

• SPLENECTOMIA

indicata in hemolizele severe necompensate/crize aplastice/crize hemolitice

varsta de electie 5-6 ani

vaccinare preoperatorie antipneumococcica,antimeningococica,anti-HIB

administrare postoperatorie profilactica de penicilina oral,minimum 1-2 ani

rezolva hemoliza,normalizeaza Hb

trombocitoza postoperatorie,risc de tromboze

TALASEMIA

Definiţie: grup heterogen de afecţiuni ereditare

producţia ↓ de Hb

deficit de sinteză de lanţuri globinice

defecte genice

• HbA este alcatuită din câte 2 lanţuri globinice α şi β,reprezentând majoritatea Hb adulte (>96,5%)

• Talasemia se clasifică în funcţie de tipul şi numărul genelor afectate (severitatea clinică)

• Cele mai importante tipuri sunt : α- şi β-talasemia

Lanţuri globinice

Tipul de Hb

ζ2ε2 ζ2γ2 α2ε2 α2γ2 α2β2 α2δ2

Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2

Embrion Fetus Adult

1Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712

Hb umană

Fiziopatologia β talasemiei

Genele globinice

ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 G A Ψβ β δ

Cromozomul 16 Cromozomul 11 ( gene α ) ( gene β )

1Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712

În funcţie de numărul genelor β afectate, apar următoarele tipuri de β talasemie:

• Purtător silenţios, β talasemie minoră (heterozigot): 1 genă β globinică defectă

• β talasemie majoră (homozigot sau bolnav de β talasemie): ambele gene β sunt defecte, cu sinteză mult redusă a lanţurilor β globinice

• β talasemie intermedia: defect mai blând al ambelor gene β faţă de forma majoră, este mai puţin sau mai mult severă, diagnosticul fiind confirmat prin biologie moleculară.

Fiziopatologia β-talasemiei majore

Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99–109

Anemia

Deformări scheletale osteopenie Expansiune

eritroidă medulară

Hemoliză Eritropoeză ineficientă

Legare mb de IgG si C3

Supraîncărcare Fe ↑ absorbtiei

tisulare a Fe

↑ sinteza eritropoetinei ↓ oxigenării

tisulare

Splenomegalie

Înlaturarea hematiilor

distruse

Produşi de degradare

Degradare

Exces lanţuri libere α

Clasificarea β-talasemiei

Seve

rita

tea

bo

lii

● Afectare homozigotă

● Dezechilibru sever al balanţei lanţurilor globinice α/β

● Debut timpuriu cu anemie severă

● Tratament transfuzional cronic toată viaţa

● Netratată, evoluţia este fatală în prima decadă a vieţii

β-talasemia majoră

● Diverse defecte genice

● Dezechilibru moderat al balanţei lanţurilor globinice α/β

● Debut tardiv cu anemie moderată

● Tratament transuzional inconstant

β-talasemia

intermedia

β-talasemia minoră ● Afectare heterozigotă

● Clinic asimptomatic, cu anemie uşoară

● Necesită sfat genetic

Principii terapeutice

TERAPIA SUPORTIVĂ

• Transfuzia

– CEDL

– Testată viral

• Terapia chelatoare de Fe

– Deferoxamina

– Deferiprona

– Deferasirox

• Endocrinologică

– Tratament hormonal

substitutiv

• Tratamentul osteoporozei

• Splenectomia

TRATAMENT CURATIV •Transplantul de celule stem hematopoetice

– Măduva osoasă – CSP – Cordon ombilical

TERAPII DE VIITOR Agenţi modulatori ai Hb F

Terapia genică

Tratamentul substitutiv:

• Produse speciale: CEDL izogr izoRh fenotipate

(sistem C,E,D,Kell)

• Administrare: 10-15 mL/kg (5 mL/kg/h) la 3-5 săptămâni

• Minimalizarea RA (febrile, hemolitice, imune)

• ↓ riscului de transmitere a infecţiilor virale

(↑ calităţii controlului sângelui )

• Hb pretransfuzional: 9-10 g/Dl

• Hb posttransfuzional: max 14 g/dL

HEMOCROMATOZA

Definiţie = supra-încărcarea cu Fe a organismului

- tratamentului transfuzional cronic

- ↑ absorbţiei intestinale a Fe

Complicaţiile hemocromatozei

Rund D & Rachmilewitz E. N Engl J Med 2005;353:1135–1146

Expansiune osoasă

Hipopitiuitarism

Hiperpigmentare cutanată

Hipotiroidism / Hipoparatiroidism HTP Cardiomiopatie

Hemosideroza / ciroza hepatica Eritropoeza extramedulară Splenomegalie Diabet zaharat

Pubertate întârziată Insuficienţa ovariană / testiculară

Osteoporoza

Hipotrofie staturală

Gradul hemocromatozei

Parametru Normal Uşoară Moderată Severă

LIC, mg Fe/g ţesut hep <1.2 3–7 >7 >15

Feritinemia, ng/mL <300 >1000 to <2500 >2500

Transferina, % 20–50 >50

Miocard T2*, ms >20 8–20 <8

Alanin

aminotransferasa, U/L

<250

>250

Fe liber plasmatic, μM 0–0.4 >0.4

Evaluarea hemocromatozei

↑ riscului de complicaţii / afectare cardiacă

Ghidul TIF (Thalassaemia International Federation) recomandă iniţierea terapiei chelatoare de Fe când:

1. nivelul feritinei serice > 1000 ng/mL

2. vârsta > 2 ani

Tratamentul chelator

Proprietăţi Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

Doza 20–60 mg/kg/zi 75–100 mg/kg/zi 10–30 mg/kg/zi

Administrare s.c., i.v.

8–12 h, 5 zile/săpt

Oral

X 3 / zi

Oral

Priză unică / zi

T 1/2 20–30 min 2–3 h 8–16 h

Excreţie Urinar, fecal Urinar Fecal

Deferasirox Summary of Product Characteristics. Deferiprone Summary of Product Characteristics.

Deferoxamine Summary of Product Characteristics. Please refer to prescribing information in your country of practice.

Vârsta > 2 ani > 10 ani > 6 ani / > 2 ani

R.A. -Locale

-Toxicitate oculară

-Toxicitate auditivă

-neutropenie ,

agranulocitoză

-artropatie

-manif.neurologice

-Erupţie cutanată

-Toxicitate hepatică

-Toxicitate renală

Splenectomia (1)

• Indicaţii:

- Necesar transfuzional > 200-250 mL/kg/an

- Hipersplenism (L-penie, Tr-penie)

- Splenomegalie importantă

- Vârsta > 5 ani

• Complicaţii:

- Infecţioase

- Trombocitoză

DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (1)

• Boala genetica,familiala,transmisie ereditara X-linkata

• Anomaliile genei G6PD absenta/reducerea sintezei /sinteza unei enzime nefunctionale

• G6PD este implicata in metabolismul eritrocitar: functionalitatea unor substante primitoare de electroni (NADP/ NADPH,GSH/GSSG)

• In conditii de stress oxidativ,se produce lezarea fosfolipidelor membranei eritrocitare,cu hemoliza intravasculara

• Oxidarea Hb produce metHb care precipita in eritrocit,determinand hemoliza intrasplenica crescuta


SINDROAME CLINICE

1.Hemoliza indusa medicamentos/toxic=TIPUL MEDITERANEAN

2. Anemia hemolitica neonatala si icter nuclear grav neonatal

3. Anemia hemolitica cronica nesferocitara

DEFICITUL ERDITAR DE G6PD ERITROCITARA (3)

SUBSTANTE CARE INDUC HEMOLIZA:

• Sulfamide, TMP/SMZ, acidul nalidixic, Nitrofurantoinul, Cloramfenicolul

• Antimalaricele de sinteza

• Alte medicamente: analogi ai vitaminei K, albastru de metil, acid acetil salicilic etc

• Substante chimice:naftalina,benzen etc

• NB: hemoliza poate fi indusa si de infectii,acidoza metabolica etc


CLINIC: • Hemoliza intravasculara severa, anemie severa, icter, hemoglobinurie • Dureri abdominale • Soc • Tubulopatie prin precipitarea Hb insuficienta renala acuta • Coma,convulsii,posibila evolutie spre deces • HEMOLIZA ESTE AUTOLIMITATA! • PARACLINIC: • Semne de hemoliza intravasculara, corpi Heinz, reticulocitoza marcata


DIAGNOSTICUL POZITIV: • Teste screening

• Masurarea directa a activitatii enzimei eritrocitare (<10% N)

• Detectarea prin EF a variantelor anormale ale enzimei

TRATAMENTUL: • Terapie suportiva (soc,insuficienta renala acuta, convulsii)

• Terapie transfuzionala

PROFILAXIA: • Evitarea contactului cu agentii declansatori ai crizelor de hemoliza