ADAPTAREA LA STRES

CONF.DR.DANIEL GRIGORIE

INSTITUTUL NATIONAL DE ENDOCRINOLOGIE

• Why Zebras Don’t Get Ulcers ?

• Because they do not worry!

• Stress is a word used to describe experiences that are challenging emotionally and physiologically

• The brain is the central organ of the stress response and determines what is stressful, as well as the behavioral and physiological responses to potential and actual stressors.

• The brain is also a target of stress and it changes structurally and chemically in response to both acute and chronic stressors.

Relatia creier - stres

Sistemul de stres

• Definitie: Stres = o stare de amenintare a homeostaziei care poate fi contracarata de o serie de raspunsuri fiziologice si comportamentale care au ca scop restabilirea echilibrului (raspunsul adaptativ la stress).

• Componente centrale:– Neuronii CRH si AVP din nc. Paraventricular– Sist. simpatic central (locul ceruleus)

• Componente periferice:– Axa HPA– Sist. simpato-adrenal periferic (MSR+SNS)

Rapunsul adaptativ la stres

• Este determinat de factori:– Genetici– Ontogenetici– De mediu

• Functiile nonvitale consumatoare de energie (reproductive, digestive, crestere) sunt inhibate tranzitor cu scopul prezervarii energiei si directionarii oxigenului si nutrientilor catre SNC si zonele afectate de stress.

• Raspunsul inadecvat (insuficient, excesiv, prelungit) la stresori este nociv si poate produce boala.

• De aceea stress-ul cronic (stare patologica de amenintare prelungita a homeostaziei prin stresori persistenti sau repetitivi) conduce progresiv la stari de boala.

ALOSTAZA

• the term “allostasis” was introduced by Sterling and Eyer (Sterling and Eyer, 1988) to refer to the active process by which the body responds to daily events and maintains homeostasis (allostasis literally means “achieving stability through change” and is not intended to replace “homeostasis”).

INCARCARE ALOSTATICA

• The burden of chronic stress and accompanying changes in personal behaviors (smoking, eating too much, drinking, poor quality sleep; otherwise referred to as “lifestyle”) is called allostatic overload

INCARCARE ALOSTATICA

TIPURI DE INCARCARE ALOSTATICA

DEPRIVAREA DE SOMN

• Sleep deprivation produces an allostatic overload that can have deleterious consequences.

• The effects include elevated evening cortisol, insulin and blood glucose, elevated blood pressure, reduce parasympathetic activity and elevated levels of proinflammatory cytokines, as well as the gut hormone, ghrelin, which increases appetite.

• Hunger for comfort foods and increased caloric intake are one result, along with depressed mood and cognitive impairment

Mediators of stress and allostasis operate in a non-linear network

ROLUL HIPOCAMPULUI

• Hippocampus= a brain region that is important for spatial, episodic, and contextual memory formation

• plays a role in shutting off the HPA stress response• “glucocorticoid cascade hypothesis” of stress and aging

Opposing effects of stress on learningdepend on the timing of the events

Adaptarea la stresul cronic=plasticitate neuronala

• The role of this plasticity may be to protect against permanent damage. As a result, the hippocampus undergoes a number of adaptive changes in response to acute and chronic stress.

• One type of change involves replacement of neurons• Another form of structural plasticity is the remodeling of

dendrites in the hippocampus• adrenal steroids are important mediators of remodeling

of hippocampal neurons during repeated stress• the most important interactions are those with

excitatory amino acids such as glutamate

RASPUNSUL GENERAL LA STRES

• Stresorii fiziologici si psihologici semnificativi evoca un raspuns adaptativ care include activarea axei HPA si a sistemului simpatoadrenal.

• Produsii finali ai acestor cai ajuta la mobilizarea resurselor necesare pt a face fata necesitatilor fiziologice din situatii de urgenta, in mod acut prin raspunsul lupta sau fugi, si pe termen lung prin efectele sistemice ale glucocorticoizilor asupra unor functii, cum sunt gluconeogeneza si mobilizarea energiei.

• Axa HPA are roluri homeostatice unice, specifice stresului, cel mai bun exemplu fiind rolul GC in reglarea raspunsului imun sau inflamator.

Neuroimunomodulare

• Stimularea sist imun de catre patogeni exogeni determina o serie de raspunsuri stereotipe orchestrate de SNC, mediate in mare parte de hipotalamus, si care includ componente coordonate autonome, endocrine si comportamentale cu consecinte adaptative pt restabilirea homeostaziei.

• Citokine ca Il -1 beta activeaza axa HPA si stimuleaza secretia de GC, care fac f-b negativ asupra sist imun pt a limita raspunsul acestuia. In general GC inhiba majoritatea componentelor raspunsului imun, reactii care stau la baza actiunilor lor anti-inflamatorii.

• Acest f-b neg este reglator si benefic pt ca altfel am fi vulnerabili la inflamatie; in acelasi timp un f-b exagerat poate avea consec fiziopatologice, intrucit activarea cronica a axei HPA este nociva; de ex stresul cronic produce imunosupresie.

CONTINUARE

• Astfel secretia de cortizol creste ca raspuns la febra, interv chir, arsuri, hipoglicemie, hipotensiune, efort fizic

• Stresul psihologic acut creste de asem secretia de cortizol, dar secretia este normala la pacientii cu anxietate cronica sau boli psihotice.

• Totusi, depresia este asociata cu conc. crescute de cortizol.

CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE

• Axa hipotalamo-hipofizo-adrenala este componenta umorala a unui sistem integrat nervos si endocrin care functioneaza pt a raspunde la provocarile (stresori) interne si externe ale homeostaziei.

• Sistemul cuprinde caile neuronale legate de secretia catecolaminelor din MSR (raspunsul lupta sau fugi) si controlul ht-hf al secretiei de ACTH, care controleaza productia de glucocorticoizi de catre cortexul adrenal.

• Secretia de ACTH hf este stimulata in mod primar de CRH si intr-o mai mica masura de AVP.

• Neuronii CRH sunt localizati in nc. Paraventricular si se proiecteaza in eminenta mediana.

• Intr-un context mai larg, sistemul CRH este vital pt raspunsul comportamental la stres.

CONTINUARE

• Stresori diferiti determina patternuri de activare diferite in cele 3 grupe neuronale din nc.PV, masurate prin c-Fos(marker de activare neuronala).

• Stresorii fiziologici sau sistemici activeaza neuronii CRH pe calea nc tract solit si a organelor circumventric

• Stressorii neurogeni (emotionali, psihogeni) implica cai nociceptive si somatosenzoriale ca si centrii cerebrali afectivi si cognitivi.

FUNCTIILE CRH

• Fct primara: stimularea secretiei de ACTH de catre corticotropele hipofizare prin legare de CRH-R1 si stimularea adenilat ciclazei.

• Functii extrahipofizare ale CRH si urocortinelor: Central, aceste peptide au activitati comportamentale

implicate in anxietate, afect, trezire, locomotie, rasplata si hranire si stimuleaza activarea sistemului nervos simpatic. Aceste activitati sunt complementare activarii axei HPA in mentinerea homeostaziei dupa expunerea la stress.

In periferie, au fost raportate activitati in imunitate, functiile cardiaca, gastrointestinala si reproducere.

FCT CRH SI UROCORTINELOR

• Hiperactivitatea axei HPA este frecventa in bolile afective si normalizarea reglarii axei HPA are valoare predictiva asupra succesului terapeutic.

• Supresia incompleta la DXM a secretiei CRH se observa nu numai la pacientii depresivi ci si la subiectii sanatosi cu antecedente familiale de depresie.

• La pacientii depresivi exista conc crescute de CRH in LCR

• Testarea comportamentala extensiva la o varietate de soareci mutanti(CRH si/sau receptori) sustine ipoteza ca activarea cailor centrale ale CRH reprezinta un substrat neurobiologic critic al starilor de anxietate si depresie.

Functiile extrahipofizare ale CRH

• Adm centrala de CRH sau urocortine activeaza grupuri neuronale implicate in controlul cardiovascular si produce cresterea TA, alurii ventric si a debitului cardiac.

• Citokinele au un rol important in stingerea raspunsului inflamator prin activarea neuronilor CRH si AVP si cresterea ulterioara a secretiei de glucocorticoizi, care au efect anti-inflamator.

• Interesant, CRH este in general pro-inflamator in periferie, unde se gaseste in eferentele simpatice, aferentele senzoriale, leucocite si macrofage.

FCT. EXTRAHIPOF ALE CRH/UROCORTINE

• Examinarea a 3 stresori potenti – restringere, eter, infometare – a demonstrat ca alti stimulatori ai ACTH – ului (AVP, oxitocina, catecolamine) nu pot inlocui CRH in rolul sau de coordonare a raspunsului la stres.

• Desi CRH este un peptid anxiogen puternic, soarecii knockout pt CRH au un comportament anxios normal in modelele de frica conditionata.

• CRH si urocortinele au de asemenea efecte anorexigene puternice, implicind sistemul CRH in inhibitia indusa de stres a hranirii. Totusi, efectul se mentine si in absenta CRH, ceea ce sugereaza ca peptide CRH-like care semnalizeaza pe receptorii CRH au un rol complex in efectele acute ale stresului asupra comportamentului alimentar.

APLICATII CLINICE

• Dezvoltarea de molecule mici, cu adm orala, antag de CRH-R1 ca trat potential pt anxietate si depresie.

• Studii de faza I si II au demonstrat reducerea semnificativa a scorurilor de anxietate si depresie, fara efecte secundare endocrine sau asupra greutatii corporale.

Stress-ul cronic=factor de risc pentru sindromul metabolic

• Activarea cronica a axei HPA favorizeaza dezvoltarea adipozitatii viscerale si a sindromului metabolic

• Mecanism: cortizolul stimuleaza proliferarea adipocitara => cresterea productiei de citokine => stimularea axei HPA

FUNCTIA REPRODUCTIVA

• Multe forme de stres fizic (restrictia calorica, exercitiile, stres termic, infectiile, durerea) si psihologic(acut si cronic) supreseaza activitatea axei reproductive.

• Daca expunerea la stres este scurta se poate produce supresia acuta a secretiei de GT si ovariene dar fertilitatea nu este de obicei afectata. In contrast expunerea prelungita la un stress semnificativ poate duce la alterarea completa a fct reproductive, cu inhibitia axei HPgonadale.

• In anovulatia hipot fct stressori ca efortul fizic intens sau stressul emotional pot activa cronic axa HPA

• CRH este un factor important in inhibitia pulsatilitatii GnRH, efect care poate fi prevenit de antagonistul opioid naloxona, ceea ce arata ca CRH activeaza sistemul opioid endogen (analgezia de stress).

BOALA GRAVES

– Multe paciente identifica legatura dintre debutul bolii si un episod de stress major in ultimele 12 luni

– Stresul produce imunosupresie dupa care apare o hipercompensare a sistemului imun ce poate fi o cond favorabila la cei cu predisp genetica

– Mec similar dupa sarcina, per de imunosupresie

CATECOLAMINELE

Termenul de catecolamine se refera la substante care contin nucleul catecolic si o grupare amino in lantul lateral.

• adrenalina – sintetizata si depozitata in MSR de unde este eliberata in circulatia sistemica

• noradrenalina- este sintetizata si depozitata nu numai in MSR ci si in nervii simpatici periferici

• dopamina – este precursor al NE in MSR si nervii simpatici periferici; functioneza in principal ca un neurotransmitator in SNC.

ACTIUNILE CATECOLAMINELOR

CT au multe efecte cardiovasculare si metabolice, care includ: stimularea ritmului cardiac, TA, contractilitatea si viteza de conducere in miocard. Actiunile CT sunt mediate de 3 tipuri de receptori adrenergici ( alfa, beta, DA) si de subtipurile lor (a1, a2, b1, b2, b3, DA1, DA2).

• Subtipul a1 este un receptor postsinaptic care mediaza contractia muschilor vasculari si netezi, ceea ce produce vasoconstrictie si cresterea TA.

• Receptorii a2 sunt localizati pe terminatiile presinaptice ale nn. simpatici si activarea lor inhiba eliberarea NE, ceea ce determina supresia fluxului simpatic central si hipotensiune.

• Receptorul b1 – stimularea lui are efecte inotrope si cronotrope cardiace, stimuleaza secretia renala de renina si lipoliza in adipocite

• Receptorul b2 – mediaza relaxarea muschilor netezi vasculari, bronsici si uterin; stimularea produce bronhodilatatie, vasodilatatie in muschii scheletici, glicogenoliza

• Receptorul b3- regleaza cheltuiala de energie si lipoliza

ACTIUNILE CATECOLAMINELOR

• Receptorii DA1- sunt localizati in sistemele vasculare cerebral, renal, mezenteric si coronarian si stimularea lor produce vasodilatatie

• Receptorii DA2 – sunt presinaptici si localizati in terminatiile nn. simpatici, ggl simpatici si creier; stimularea lor inhiba eliberarea NE, transmisia ggl si secretia de prolactina

Aplicatii clinice

Aplicatii clinice ale manipularii farmacologice a receptorilor adrenergici:

• Antagonisti selectivi ai b1 (atenolol, metoprolol) – tratament standard pt angor, HTA, aritmii;

• Agonisti selectivi b2 (terbutalina, albuterol) – tratamentul astmului bronsic.

BIOSINTEZA CATECOLAMINELOR

SEMNE SI SIMPTOME PAROXISTICE

  Anxiety and fear of impending death  Diaphoresis  Dyspnea  Epigastric and chest pain  Headache  Hypertension  Nausea and vomiting  Pallor  Palpitation (forceful heartbeat)  Tremor

Inadaptarea la stres – reactia catecolaminica

• In stresul acut catecolaminele au rol adaptativ prin cresterea AV, TA

• In stresul cronic, cresterea cronica a catecolaminelor produce modificari fiziopatologice cardio-vasculare (HTA, ateroscleroza, infarct)