Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

Dr Türkkan Evrensel Uludağ Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD

17.10.2015

Kanser Sorunu

Kanser Sorunu

Akciğer Kanseri Heterojen hastalık Hasta alt grupları Onkogenezde etkili mutasyonlar Mutasyonları hedefleyen tedavi

Akciğer kanseri - Mutasyonlar

Anjioenezis her iki histolojide etkin Kahverengi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği var Yeşil: Hedefe yönelik tedavi seçeneği geliştiriliyor Mavi: Hedefe yönelik tedavi seçeneği yok

Locations and Types of the 134 EGFR Gene Mutations Detected in Lung Cancers

Shigematsu H et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2005;97:339-346

Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 5, © Oxford University Press 2005, all rights reserved.

L858R

Del 19

T790M

~250 kb ~300 kb

t(2;5) ALK gene breakpoint region

2p23 region Telomere Centromere

3’ 5’

ALK Rearrangement

Break-apart FISH assay for ALK-fusion genes1

ALK 29.3

EML4 42.3

ALK break-apart FISH assay [Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital]

1Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–4253

q36.1 q36.3 q37.2

q34

q32.1

q32.3

q33.2

q31.3

q24.3

q24.1

q23.2 q22.2 q22.1

q21.2 q14.3

q14.1

q12.3 q12.1

p12

p13.2 p14 p16.1

p16.3

p22.1

p23.2 p22.3

p24.1 p24.3

p25.2

q36.1 q36.3 q37.2

q34

q32.1

q32.3

q33.2

q31.3

q24.3

q24.1

q23.2 q22.2 q22.1

q21.2 q14.3

q14.1

q12.3 q12.1

p12

p13.2 p14 p16.1

p16.3

p22.1

p23.2 p22.3

p24.1

p24.3

p25.2

Split signal Non-split signal

*Assay is positive if rearrangements can be detected in ≥15% of cells FISH = fluorescence in situ hybridization

Mutasyonların Tanınması

Kime Mutasyon Analizi Yapılmalı

IPASS çalışması klinik özelliklerin değil aktive edici mutasyonların

EGFR-TKI yanıtı ile ilişkili olduğunu gösterdi

Gefitinib EMA onayı aldı

(EGFR-mutant KHDAK tedavisinde)

EGFR tanımlandı

EGFR mutasyonları raporlandı

IDEAL-1/2 çalışması yayınlandı (gefitinib)

2004 2003 2009 1978 2005

BR.21 yayınlandı (erlotinib)

EGFR TKI’lar ile kişiselleştirilmiş tedavi tarihi

EGFR

• Adenokarsinoma %20 sinde • Exon 19 (delesyon) • Exon 21 (L825R) nokta mutasyon mutasyonların %85 i Direnç: Exon 20 (insertion) T790M

• Adeno • Asyalı • Kadın • Sigara içmemiş

EGFR TKI İlk Seçim Tedavi

1 kuşak EGFR inhibitörü TKI

• Reversibl kompetitif inh. • Kemoterapiden daha etkili • Yan etki profili Diare acneiform döküntü pnomonitis

2 Kuşak EGFR TKI

• Afatinib • Pan Erb B • EGFR,HER2,HER4 inh • İrreversibl inh • T790M mut etkili

2 Kuşak EGFR TKI

• Dacomitinib • Neratinib • Yüksek toksisite profili • Düşük etkinlik

3.Kuşak TKI

• İrreversibl EGFR ve minimal Erb • Özellikle T790 M mut etkili • Rociletinib

• Rociletinib: FazII: TKI sonrası Cevap oranı :% 59 T790M + : %29 T790M -

• ALK EML4 Füzyon Geni: • Mutasyon oranı:%3-7

PROFILE 1007: Çalışma tasarımı

Pemetreksed 500 mg/m2 veya Dosetaksel 75 mg/m2

1. gün, q21d

Uygunluk kriterleri • ALK-pozitif

ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK

• ECOG 0-2 • Daha önce 1

basamak kemoterapi almış

R A N D O M I Z A S Y O N

Primer sonlanım noktası: PFS* Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi

ClinicalTrials.gov ID: NCT00932893

N=173

N=174

PROFILE 1007 Primer sonlanım noktası: PFS

Prog

resy

onsu

z Sa

ğkal

ım

İhtim

ali

(%)

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25

Zaman (ay)

173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0

Riskteki hasta Krizotinib

Kemoterapi

Krizotinib (n=173)

Kemoterapi (n=174)

Medyan, ay 7.7 3.0

HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64)

P <0.001

aRECIST v1.1; bITT population; cas-treated population

PROFILE 1007 Bağımsız Radyolojik Değerlendirmeye göre yanıt oranları

Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94

65.3

19.5 OR

R (%

)

ORR oranı: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P<0.0001

Krizotinib (n=173b)

Kemoterapi (n=174b) 80

60

40

20

0

PROFILE 1007 Alt gruplar

Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–94

Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862

PROFILE 1007 Krizotinib tedavisi güvenlilik sonuçları

İkinci Kuşak ALK TKI

• Alectinib: FazI-II RR %93 • Ceritinib: Crizotinib sonrası:

RR%53 PFS:7 ay • Crizotinib + Ceritinib: PFS:17

ay • OS:49 ay

Antianjiojenik Ajanlar

• Bevacizumab • Aflibercept • Nintedanib • Ramucirumab

• Sağ kalım farkı yok • Sağ kalım farkı yok • İkinci seçim KT (Docetaxel) PFS • İkinci seçim K de PFS OS farkı

İmmun Yanıtın Baskılanması

Güncel Akciğer Kanser Tedavisi

• Histolojik alt tip tedavi seçiminde önemlidir • Genetik mutasyonlar hedefe yönelik tedaviyi belirler • Tanı ve tedavi kararı için yeterli doku temini planlanmalıdır • Uygun tedavi sağ kalımı ve yaşam kalitesini etkiler