ANEMII HIPOCROME

INDICI ERITROCITARIEXAMINARE FROTIU DE SANGE

↓ HEMMORFOLOGIC : HIPOCROMIE

↓ VEMMORFOLOGIC : MICROCITOZA

Deficit cantitativ in sinteza Hb.

Blocaj in sinteza protoporfirinei• Anemii sideroblasticeAnomalii in metabolismul fierului• Anemia feripriva • Anemia cronica simpla }

Tulburari in sinteza globinei• Talasemii

Anemii hipocrome(deficit in sinteza Hb)

Protoporfirina + Fe ++ = Hem +

Globina = HEMOGLOBINA

CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME

A.Tulburari in sinteza hemului I. Afectarea metabolismului fierului 1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier): anemia feripriva 2. Repartitia anormala a fierului in organism a) Blocarea fierului in macrofage:

- anemia din bolile cronice- anemia din hemosideroza pulmonara

b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala sau dobandita

c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi- Diamond (congenitala sau prin mecanism imun) II. Tulburarea sintezei protoporfirinei1. Anemii sideroblastice ereditare2. Anemia sideroblastica dobandita3. Anemii sideroblastice secundareB. Tulburari in sinteza globinei I. Talasemia si bolile talasemice II. HbC, HbE, etc.

Afectarea metabolismului fierului

1. Scaderea cantitatii totale de fier din organism (carenta de fier): anemia feripriva2. Repartitia anormala a fierului in organism

1

a) Blocarea fierului in macrofage:- anemia din bolile cronice- anemia din hemosideroza pulmonara

b) Anomalie in transportul fierului: atransferinemia congenitala sau dobandita

c) Blocarea receptorilor de fier ai eritroblastilor: anemia Shahidi- Diamond (congenitala sau prin mecanism imun)

2

CICLUL FIERULUI- TRANSPORTUL Fe IN PLASMA LEGAT TRANSFERINEI (Tf)- METABOLISMUL Fe LA NIVELUL ERITROBLASTULUI

• Cedarea Fe de Tf: Fixarea Tf de RTf Trecerea prin membrană, prin pinocitoză Cedarea fierului mitocondriei Reîntoarcerea Tf în plasmă

• Fe în interiorul eritroblastului: - La nivelul mitocondriei: încorporat pe cale enzimatică în protoporfirină → HEM

- Fe + apoferitină : FERITINA

- DEPOZITAREA Fe IN MACROFAGEHemosiderinăFeritina

Transferina = proteina de transportβ1globulina 74000 – 81000 Da

F, Mcf, tesut limfoid …D.d.V ~ 10 zileTitru: 250 mg/dl

1 molec. Tf: 2 atomi Fe+++1 mg Tf ~~ 1,25 μg FeCapacitate totala de legare a Fe: cca 300μg/dl (~ 56μmol/dl)Fixarea curenta a Fe = sideremia

~ 100 μg/dl (18 μmol/dl)Coeficient de saturare ~ 33%

Se recicleazaRTfGP transmembranara (94000 Da)Internalizare + endocitozaReciclareLeaga 2 molec. de Tf (4 atomi de Fe)Expresie: ~ 300.000 molec / BFU-S

~ 800.000 molec / Ebl. Bazo ~ 100.000 molec / Ret.

→ forma solubila ~ 5,4 mg/L (~ 85000 Da)• reflecta activitatea eritroida a M.O• valori ↑: anemia feripriva, AH, policitemii• valori ↓: hipoplazie med., I.R. • ΔΔ a. feripr. / a. cr. simpla

3

4

Proteinele de depozit: feritina si hemosiderina

Feritina 24 subunitati → sfera goala Ø13nm.

• cuprinde ~ 3000 atomi de Fe+++ cu un max. de cca 4000 atomi• Fe++ → Fe+++ → polimerizare

nucleatie cristalizare (FeOOH)

proteina intracelulara• citozol• atasare la si incorporare in lizozomi (“siderozomi”)

↓ degradare

↓ transformare in hemosiderina (Mf)

• raport ↑ intre continutul in Fe+++ si componenta proteica• insolubila in apa

Feritina si Hemosiderina se evidentiaza citochimic (reactia Perls = albastru de Prusia)

• Feritina serica♂ 20 – 250 μg/L♀ 10 – 120 μg/L

Difera de feritina prin continutul redus de Fe (nu transporta Fe)Reflecta fidel stocurile tisulare ale Fe:

• 1 μg/L reprezinta cca 8 mg Fe tisular• este prima variabila biologica ce devine anormala o data cu

inceputul scaderii stocurilor tisulare• scaderea feritinei serice precede aparitia anomaliilor morfologice ale eritrocitelor.

Anemia hipocroma feripriva este singura forma de anemie in care scade feritinemia.

5

6

7

8

Coloratia Perls (albastru de Prusia)Cea mai sensibila metoda pentru evidentierea Fe medular(~ estimarea depozitelor tisulare).Probe de examinat: frotiuri, amprente, sectiuni.Exam. in microscopie optica evidentiaza granule de hemosiderina:

• in Ebl. (Sbl): granule punctiforme (cca 5/cel) distribuite difuz (feritina); In M.O. normala: 20 – 60% Sbl• in Mcf: granule grosolane• extracelular: prin dispersie din celule distruse prin strivire.

→ Evaluarea cantitativa a Fe medular (in Mcf) Gradul: 0 Absenta granulelor Perls + in Mcf (minim 5 celule)

* 1 Granule mici, vizibile doar cu obiectiv cu imersie 2 Granule mici, vizibile si cu obiectiv uscat 3 Granule mici, numeroase 4 Granule mari, cu tendinta la agregare 5 Grupe mari de granule agregate 6 Depozite foarte mari ce acopera toata celula

* Valorile normaleSideroblasti medulari si siderocite

• Sideroblast (Sbl) normal- Fe nefolosit ptr. sinteza hemului este captat de apoferitina din citoplasma Ebl → granule de feritina- Ebl cu granule de feritina la 100 Ebl Nr. granule < 5 granule = N Marimea granulelor

Sbl in M.O.: N = 30 – 50%AF < 10%ACS: 12 – 15%Thal. > 50%A. Sblastice > 50% (> 15% Sbl. inelari)

• Sbl inelar: micelii feruginoase in mitocondrii si depunere de granule de Fe perinuclear.

• Siderocite = Er. Cu granule de fier.

9

10

ANEMIA HIPOCROMA FERIPRIVA (AF)DATE ESENTIALE PT. DIAGNOSTIC

Anemie microcitara hipocromaSideremie ↓↓ (< 40 μg/dL)CTLF ↑ (> 400 μg/dL)CS ↓ (< 16%)Stocuri medulare de Fe epuizate

R. Perls: HS. Mcf: abs; Sbl (-)Feritinemia ↓ (< 12 μg/L)

Cauze evocatoare:• pierderi cr. de sange• nevoi exagerate de Fe• dieta deficitara; malabsorbtie

Proba terapeutica

CAUZELE CARENTEI DE FIER

1. Pierderi cronice de sange / Fe• Tract gasto-intestinal:

Boala ulceroasa; HGTH, varice esofagiene, diverticuli, polipi, hemoroizi, carcinoame; Boala Rendu – Osler; Viermi intestinali

Tratament cronic cu aspirina• Tract urinar: hipernefrom, cancer vezical• Hemosideroza pulmonara• HPN, AHM• Pierderi genitale: menstre, avorturi, nastere (M ~ 35 μgFe/L;

N >/= 300 μgFe)• Lactatia ~ 30 μgFe/L.

2. Nevoi fiziologice crescute • copii si adolescenti • sarcina ~ 1100 μgFe

3. Malabsorbtie: b. celiaca, sprue …4. Gastrectomie subtotala: abs. HCl: Fe3+ insolubil din hrana nu este redus (Fe2+ solubil)5. Dieta saraca in Fe.

Stadiile deficitului de fier

1. Prelatent Hb (g/dL) = NRata absorbtiei Fe↑Sideremia = NFeritina serica ↓Depozite de Fe in Mcf ↓

2. Latent Hb (g/dL) = N Rata absorbtiei Fe↑ Sideremia = ↓ CS al transferinei ↓ (>16%) Feritina serica ↓ Depozite de Fe in Mcf ↓↓ sau epuizate

11

Protoporfirina Eritrocitara Libera (PEL) ↑ Turnoverul Fe plasmatic ↑

3. Eritropoieza cu deficit de Fe – anemia cu deficit de Fe Anemie microcitara hipocroma Sideremia ↓ CS al transferinei <16% Feritina serica < 10 μg/L Depozitele de Fe epuizate PEL ↑ Turnoverul Fe plasmatic ↑

Simptome si semne clinice

NespecificeAstenie, oboseala, dispnee, palpitatii …Paloare, tahicardie

• SpecificeLeziuni epiteliale atrofice

KeilitaAtrofia papilelor lingualeGlosita, stomatitaDisfagie → Sdr. Plummer-VinsonKoilonikie

Pica: argila, vopsea, ghiata (pagofagie)scrobeala

MorfologieSange: A. hipocroma microcitara

hipocromie ± anulocite ± er. in semn de tras la tinta

anizocitoza ± eliptocitoza ± (eritrocite in forma de “trabuc”)

Maduva osoasa • citologichiperplazie eritroida discretanormoblasti “feriprivi”

micronormoblasti – predom. bazofilicitoplasma redusa margini “zdrentuite” vacuole

sideroblasti: nr. redus sau absentihemosiderina in Mcf absenta

• histologichipercelularitate usoara prin hiperplazie eritroidaabsenta Fe !

Dg. laboratorIndicii eritrocitari: VEM, HEM, CHEMEx. Morfologic: sg. si M.O.Bilantul Fe: S, CTLF, CS, Feritinemia, R. Perls

• Indicatori ai deficientei de Fe: RDW↑ : indicata precoce RTf: variaza invers cu starea depozitelor

12

CTLF↑ S↓: influentata de ingesta, medicatie martiala (~ 24h), hemolizarea probei, recoltarea pe EDTA (leaga Fe), variatia

nictemerala. PEL↑ (17-77 μg/dL eritrocite); ZnPP indicata precoce dar nespecific Feritina serica ↓ (20 – 250 μg/L) primul test care devine anormal atunci cand depozitele scad scade numai in AF, inaintea modif. morfologice ale Er. fara variatii nictemerale neinfluentata de ingestia de Fe ! Reactant de faza acuta !Continutul in Hb. al Ret.Procentajul Er. hipocrome

13

14

15

TRATAMENT: • Suprimarea cauzei + • tratament martial

P.O: 150 – 200 mgr Fe elemental/zi x 6lParenteral: (15* - Hb. boln)x Greut (Kg) x 3

* 15 = Hb “ideala”** (+500 – 1000 mgr. ptr. corectarea depozitelor )

Raspuns:

A. criza reticulocitara > z.5remisiunea tulb. epiteliale: glosita, maldigestiarestaurarea indicilor eritrocitari normailzarea hemoglobineirefacerea stocurilor tisulare: feritinemia !

B. confirma dgn. si suprimarea cauzei

! Atentie la asocierea A.F. cu beta talasemia minora

16

TRATAMENTUL CU FIER PERORALInceperea unui program terapeutic implica cunoasterea urmatoarelor date:

1. Cantitatea de Fe elemental pe fiecare tableta sau drajeu; maxim 50-100 mg2. Fierul din preparat trebuie sa fie rapid dizolvat in sucul gastric sau duodenal (pH = 5-6).

Preparatele capsulate – evitate; se dizolva in zonele in care fierul nu se absoarbe3. Preparatele trebuie sa contina fier bivalent (feros), forma sub care se absoarbe la nivelul

intestinului subtire.4. Efectele secundare trebuie evitate.5. Costul medicamentului – adecvat; terapia dureaza un timp indelungat6. Administrarea preparatelor hematinice este contraindicata.

Adulti = 150 – 200 mg Fe elemental/zi impartit in 3-4 prize cu 1h inaintea mesei

Dupa corectarea anemiei se continua administrarea Fe peros pana la refacereadepozitului (normalizare siderenemie), deci o perioda echivalenta cu cea arefacerii Hb, in medie 2-4 luni.

TRATAMENTUL CU FIER PARENTERAL

1. Intoleranta la preparatele orale2. Necooperarea bolnavului3. Pierderi de sange necompensate de terapia orala (Ex: B. Rendu-Osler)4. Colita ulceroasa

Stomac rezecatMalabsorbtie intestinala

5. Corectarea anemiei in ultimul trimestru de sarcina

TRATAMENTUL CU FIERPreparate oral (standard): SULFAT FEROS

GLUCONAT FEROS FUMAROL FEROS

Doza de start: 60 - 80 mg Fe elemental + 500mg vit.CAdministrare: inainte de micul dejunDoza va creste gradatDoza optima: 200 – 220 mg/ziFenomene adverse gastro – intestinale → doza se reduce la 100 mg /zi

2. Preparate Fe “enteric coated” → absorbtie scazuta- ascorbatul poate fi inlocuit de ac. succinic (185mg ac. succinic la 35 mgFe)

3. Preparate Fe pt. administrare injectabila: - injectii im → dureri la locul injectiei, pigmentare, sarcoame(?) Ferrum Haussmann → fier polimaltozat; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental Jectofer → complex de Fe cu sorbitol si Ac. citric; fiole de 2 ml = 100 mg Fe elemental- injectii iv: Complex Fe – dextran → 50 mg Fe/ml solutie Sodium Feric gluconat (Ferrlecit®) → 62,5 mg Fe / ml Fier sucrozat (Venofer ®, Vifor) → 100 mg Fe / 5ml

VENOFERDeficitul total de Fe (mg) = greutatea (Kg) x (Hb tinta – Hb actuala) (g/l) x 0.24 + depozitele de Fe

17

Greutate < 35 Kg → Hb tinta 130 g/l si depozitele de Fe = 15 mg/Kg corp

Greutate > 35 Kg → Hb tinta 150 g/l si depozitele de Fe = 500 mg

Atransferinemia • ereditara (autosomal recesiva)• dobandita: sdr. nefrotic …

Sid ↓; CTLF ↓Fe medular ↓; Fe hepatic ↑

Sdr. Shahidi – Nathan – Diamond A. hipocroma microcitara congenitalaSid. ↑; CS: 100%; Mcf medulare si hepatice goaleDepuneri mari de Fe in hepatociteTulb. transferului Fe de la Mcf la Ebl sau de la Tf la EblAtc. anti R. Tf

A. microcitara – hipocroma severa Sid. ↑; Feritina ser. normala; PEL ↑

Ig. serica • pp. RTf. solubil • inveleste Ebl.

Tratam: azathioprinaA. microcitara familiala cu alterarea absorbtiei si utilizarii Fe• abs. raspunsului dupa tratam. po• corectie incompleta a anemiei dupa tratam. parenteral.Gallium – terapia

Ga. se leaga cu Tf., apoferitina si lactoforina inhiband preluarea Fe de catre celule.ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)Cea mai frecventa cauza de anemie la bolnavii spitalizati. DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Anemie moderata (normo sau hipocromo)Sideremia si CS usor scazuteCTLF scazuta sau normalaFe sechestrat in Mcf medulareSbl. ↓; RTf: N; Feritina ser.: N sau ↑

Etiologie: Boli inflamatorii cronice (ACS%)TbcPneumonieMicoze cr. sistemiceEndocardita bact. s-ac.OsteomelitaArtrita reumatoidaLEDSarcoidoza

Boli maligne (ACS %)CarcinoameBH, LMNH, MM

ANEMIA CRONICA SIMPLA (ACS)Tratamentul bolii de baza

Patru mecanisme patogenice: • blocarea Fe in teritoriile de stocare• inhibitia diferentierii eritroide• scaderea raspunsului la EPO• scaderea usoara a DdV. Er.

18

ANEMII SIDEROBLASTICE (A.S.)DATE ESENTIALE PENTRU DIAGNOSTIC

Dismorfism eritrocitar: coexistenta de Er. normocrome si hipocrome

HipersideremieCS ↑Sbl inelari in M.O. (acumulare de Fe in mitocondrii). [> 15% dintre Ebl.]Feritinemia ↑PEL: N sau ↓

CLASIFICARE• A.S. ereditare: autosomale; X - lincate• A.S. dobandite:

- A.S. secundare: cancere, limfoame Alcoolism, Pb, Cu, Izoniazida, Cloramfenicol, Azathioprina, Melphalan,

Nitozuree- A.S. primare: boala clonala maligna

varstnici A. “refractara” Tratament: B6, catalizatori, CS, ATRA, MEr.

19

20