AAKR

1. NAVEDITE NAJVAŽNIJE AKR KOD ČOVJEKA UKLJUČENE U REGULACIJU BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA

detoksiciraju reakativne aldehide kataliziraju detoksikaciju nitrozamino ketona2. AKR i detoksikacija nikotin-bazirana kancerogeno ???

ACETILACIJA1. pri reakcijama acetilacije o spori acetilatori mogu izazvati vise nezeljenih efekata lijekova, veca akumulacija

lijeka u plazmi- veci stepen izlijecenja. T1/2 140 – 200 mino Brzi (t1/2=45-80 minuta)-niži nivo u plazmi i niži stepen izliječenja. Oštećenje jetre i

hepatitis uslijed bržeg stvaranja acetilhidrazida.

o N acetilacija prokarcenogenih aromatskih amina se obično smatra procesom detoxikacije. Imaju vaznu ulogu i u biotransformaciji potencijalnih kancerogena.

AMINO KISELINEAminokiseline (AA) se konjugiraju sa karboksilnim kiselinama. Odvija se u mitohondrijama ćelija jetre i bubrega. Kod ljudi se obično odvija konjugacija sa glicinom i L-glutaminom. Konjugacija sa glicinom Konjugacija benzoične kiseline sa glicinom do hipurne kiseline je prva reakcija biotransformacije ksenobiotika koja je otkrivena. Važna je za metaboliziranje, rastvaranje i eliminaciju karboksilnih kiselina kroz urin.Konjugacija je limitirana sa raspoloživom količinom AA: Konjugati se luče urinom, a ponekad i putem žuči (detoksifikacija). Karboksilna kiselina koja će se konjugirati aktivira se do stvaranja aktivnog tioestera od CoA i ATP, amino kiselina N-acil-transferaza je enzim koji katalizira reakciju.

BBIOTRANSFORMACIJA

1. BIOTRANSFORMACIJA LIJEKA U JETRI REZULTIRA STVARANJEM METABOLITA KOJI SU VIŠE : polarni čime se oni lakše rastvaraju u vodi, kako bi se smanjila tubularna reapsorpcija u bubrezima i povećala eliminacija lijekova.

2. TAČNE TVRDNJE ZA BIOTRANSFOMACIJU Metabolizirajuća aktivnost lijekova je najveća u endoplazmatskom retikulumu i

citoplazmi Kod nekih lijekova biotransformacija ima za posljedicu prevođenje neaktivne

molekule u aktivnu Metabolizam L-dope u dopamin je primjer aktivacije lijeka Obicno se vrsi u jetri, mada je moguća i u koži, plucima i mišicima Prevodi lipofilni ksenobiotik u polarnu supstancu

1

FAZE BIOTRANSFORMACIJEFAZA I Rekacije oksidacije Enzimi FAZE I

CITOHROM P450 (CYP) AKR FMO (FLAVIN MONOOKSIDAZA)-efedrin, fenotiazin, pesticidi Prostaglandin sintetaza-formira toksične metabolite (feniotin) Alkohol dehidrogenaza Aldehid dehidrogenaza Monoaminooksidaza Diaminooksidaza NADPH-citohrom P450 reduktaza (CRP)

FAZA IIReakcije druge faze:

Glukuronidacija Sulfonacija Konjugacija sa glutationom Acetilacija Metilacija Konjugacija sa glicinom Hidratacija epoksida

Enzimi druge faze: CITOHROM P450-oksidacija i redukcija UDP-GLUKURONOZIL-

TRANSFERAZA (ZGT)-glukuronidacija GLUTATION S-TRANSFERAZA

(GST)-konjugacija sa glutationom SULFOTRANSFERAZE (SULT)-

sulfonacija N-ACETILTRANSFERAZE(NAT)-

acetilacija METILTRANSFERAZE (KATEHOL-O-

METILTRANSFERAZE/COMT i TIOPURIN S-METILTRANSFERAZE/TPMT)-metilacija

TRI SU MOGUĆA EFEKTA BIOTRANSFORMACIJE: Aktivacija, gdje se neaktivni prekursor lijeka (prodrug) prevodi u farmakološki

aktivan lijek (L-DOPA u dopamin) Održavanje aktivnosti, tj. Prevođenje u aktivni metabolit (diazepam u oksazepam,

gdje su oba aktivna) Inaktivacija, tj.transformacija u neaktivne produkte (fenobarbital u hidroksilirani

produkt)

2

CCYP

1. Za koje CYP su poznate kristalne struktuke i zasto ih je znacajno poznavati Poznate su strukture za CYP 2A6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 Bitno je poznavati kako bi se mogao poboljsati dizajn lijekova, mofikacije postojecih

lijekova. 2. Tačne tvrdnje za CYP izoenzim: str 7 3. Metode određivanja CYP

Neinvazivni markeri za određivanje nivoa CYP kod ljudi Cyp kataliziraju specifične reakcije koje se mogu pratiti u uzorcima urina, krvi,

daha pacijenta kojima je admistriran neinvazivni marker. Kofein je marker za CYP 1A2. Brzina demetilacije je određena količinom

CYP 1A2 i jetri ispitanika. Može se pokazati da je osoba bila izložena policikličnim aromatskim hidrokarbonima (PAH). Određeni polutanti indukuju CYP 1A enzime.

Određuje se nivo ovih enzima u jetri riba i prati se time nivo zagađenja vode.

CYP 2D6 nije određeno da li se moze inducirati 8-10 % ljudi nemaju aktivan 2D6 40-50% azijaca i afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6 20% bijelaca afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6CYP 2E1 induciran kod alkoholicaraCYP 1A2 indukuju ga kupus, brokule, izgorjelo meso, pusenje

CYP 3A4 Supstrati za CYP 3A4:Acetaminofen ,Kodein, Ciklosporin A, Diazepam, Eritromicin,

Lidokain, Lovastatin, Varfarin Inhibicija CYP 3A4: Eritromicin, Ketokonazol, itrakonazol, 6,7-dihidroksibergamotin

(grejpfrut) Metabolizira 40 % svih lijekova

POLIMORFIZAM CYP 450 3% bijelaca, 20% azijaca

CYP 2C19 Nalazi se u jetri, gdje zajedno sa CYP 2C9 predstavlja oko 20% ukupne Cyp

aktivnosti. Kod 2-6% bijelaca, 15-20& Japanaca, 10-20% afrikanaca su slabi metabolizatori. S-mefenitoin je proba supstrat da bi se utvrdio slab metabolizator

CYP1. koji CMP nije posebno značajan za metabolizam lijekova CMP 51

COMT1. Forme COMT

Postoje 2 forme ovog enzima: S-COMT-rastvorljiva forma u citoplazmi, koja je izolovana iz jetre i humane

placente,a prisutna je u mnogim tkivima MB-COMT-je forma vezana za membrane granuliranog ER

3

Razlikuju se po svojim kinetičkim osobinama.

CELIJSKA MEMBRANA

1. najmanju mogućnost prolaska kroz celijsku membranu imaju lijekovi vezani za proteine plazme

4

DDJECA

1. apsorpcija i metabolizam kod male djece kod djece je visi pH u želudcu sporije pražnjenje želudca (8-9 h) smanjena konc probavnih enzima razlicita flora probavnog trakta tanja koza i vec povrsina koze u odnosu na tjelesnu masu

DOJENJE i TRUDNOCA1. pri dojenju u mlijeku se manje nakupljaju lijekovi koji: imaju nizi pKa bolje vežu se za proteine plazme imaju kraći poluživot nisku oralnu bioraspoloživost

2. tendeciju koncentriranja u majčinom mlijeku imaju lijekovi koji su slabe baze lijekovi sa manjom molekulskom težinom lijekovi koji se u nižem stupnju vežu za proteine plazme sa visom pKa vrijednoscu

3. U trudnoci je: Smanjen motilitet crijeva Porast aktivnosti jetrenih enzima Protok krvi kroz bubrege znacajno povecan

5

EENZIMI

1. Objasniti mehanizam i osnovne karakteristike indukcije enzima koji ucestvuju u metabolizmu lijekova

2. pod djelovanjem kojih enzima se presistemski metaboliziraju morfin L dopa3. navedite primjer lijeka koji podlijeze autoindukciji i objasnite mehanizam ovog

fenomena4. indukcija enzima najcesci mehanizam je aktivacija transkripcije koja vodi do povećane sinteze enzima dolazi do povećanja klirensa lijeka i smanjenja koncentracije lijeka u plazmi koji se

metabolizira sa induciranim enzimom 5. napisati enzime koji su karakteristicni za sljedece vrste: PAS- deficit NAT ZAMORAC- deficit SULT aktivnosti MAČKE- niska UGT-aktivnost PACOVI- CYP 2C je glavna familija6. Razlike između vrsta: Ljudi metaboliziraju amfetamin demaninacijom a pacovi i psi hidroksilacijom Zamorci imaju vrlo nisku aktivnost SULT dok ljudi imaju značajne količine Zamorci ne N-hidroxiliraju supstrate za razliku od miseva, zeceva i pasa koji imaju tu

mogucnost7. Heksobarbital je najviše aktivan kod miševa, jer imaju najbrži metabolizam, najkraće vrijeme

spavanja najduzi t1/2 je kod čovjeka vrijeme spavanja se povecava u sljedecem rasporedu: misevi, pacovi, psi, ljudi8. najveci broj mikrozomalni enzima se nalazi : glatkom ER plazma membrani

EFEDRA1. KAKO EFEDRA DJELUJE NA LIJEKOVE:

Efedrin i alkaloidi su farmakološki aktivne supstance u ekstraktu efedre. Produkti sa efedrinom su dekongestivi, bronhodilatatori i stimulansi. Pacijenti ne smiju uzimati suplemente sa efedrinom ako imaju KVS poremećaje,

hipertireoidizam, dijabetes, benignu hipertrofiju prostate, glaukom. Efedra je često prisutna u produktima za smanjenje tjelesne mase. Neželjeni efekti: hipertenzija, nesanica, aritmije, nervoza, tremor, glavobolja,

cerebrovaskulani poremećaji, infarkt miokarda, kamen u bubregu

ETANOL1. KOJI OD NAVEDENIH ENZIMA MOGU DA METABOLIZIRAJU ETANOL CYP, UGT, ALKOHOL-DEHIDROGENAZA, SULT

6

FFMO

1. koji izoenzim FMO je polimorfan: FMO3

2. sa kojom bolesću sindromom je povezan ovaj polimorfizam: trimetilaminurijom. Kod pacijenata sa trimetilaminurijom izlučuje se trimetilamin (Sindrom ribljeg mirisa),

FMO1 i FMO3 se inaktivisu na 45-50 C nakon 5 min Genetski polimorfizam izaziva riblji miris urina FMO1 ima najvišu specifičnost za supstrate. Glavna je forma u jetri fetusa, bubrezima,

crijevima odraslih.

FAZA 1 BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA1. koja od navedenih metaboličkih reakcija ne pripada u fazu 1 biotransf. lijekova epoksidacija konjugacija

FAZE IZDAVANJA NOVOG LIJEKA1. farmakolosko probiranje2. pretklinicko istraživanje farmakoloski profil ADME sudbina lijeka u organizmu Farmakodinamika Farmakokinetika Toxikologija3. klinička ispitivanja4. praćenje lijekova u kliničkoj praksi kontrolisani usporedni experimenti farmakoekonomske studije praćenje nuspojava

5-FLUOROURACIL produkti biotransformacije mogu dovesti do oštećenja DNK metabolizira se uz djelovanje dihidropirimidin dehidrogenaza zene imaju značajno više neželjenih efekata nego muskarci starije osobe su posebno osjetljive na nezeljene efekte- leukopenija, dijareja,

povraćanje do 80% admistriranog lijeka se metabolise u jetri

FARMAKOGENETIKA jeFARMAKOGENOMIKA je razumijevanje korelacije između genotipa pacijenta i njhovog odgovora na terapiju. Ciljevi:

specifican tretman pacijenta ili populacije Izbjegavanje nezeljenih efekata Lijek- cilj dizajniranje

7

GGST (GLUTATION S-TRANSFERAZA)

GST je odgovorna za razvoj rezistencije prema hemoterapiji (doksorubicin). Cilj terapije je ekspresija specifičnih GST izoenzima, koja je povećana u različitim tumorima, a može imati i ulogu u etiologiji neurodegenerativnih bolesti, multiploj sklerozi i astmi.

HHEPATITIS

smanjena je ekspresija CYP 1A2, CYP 2E1 povećana je ekspresija CYP 2A6- koji je glavni katalizator u jetri kod patoloških

stanja.

HEPATOCITISadrže enzime faze 1 i 2. Faza 1 enzimi CYP 450, Faza 2 enzimi UGT, GST, SULT, NAT, METILTRANSFERAZETeški su za izolaciju. Može se putem njih pratiti indukcija, toksični efekti. Teško ih je skladištiti.

8

IIN VITRO MODELI

1. Koji se od in vitro modela mogu koristit za za izucavanje indukcije enzima 2. Koji se od in vitro modela koriste za ispitvanje metaboličke stabilnosti lijekova

IZOENZIMI1. izoenzim UGT1A1 katalizira konjugaciju paracetamola lorazepama bilirubina aktivnog metabolita irinotekana2. izoenzima CYP2C19 cini 20% ukupne aktivnosti CYP enzima u jetri kao specificna proba supstrat enzima koristi se ciklofosfamid3. izoenzima CYP2D6 odgovoran za preko 70 različitih oksidacija lijekova katalizira metabolizam niza CNS i kardiovaskularnih lijekova

IRINOTEKAN1. bioktivira se uz kataliticko djelovanje enzima UGT 1A1 2. nezeljeni efekti ovise od genetskog polimorfizma enzima 3. nezeljeni efekti 4. koji mu je supstrat i inaktivator

INTERAKCIJE LIJEKOVA 1. Lijek-lijek interakcija desava se kada dva ili vise lijekova reaguju jedan s drugim

Mogu da izazovu neocakvivane nezeljene posljedice npr. uporedna upotreba sedativa i histaminka moze da uspori reakcije i ucini voznju auta opasnom

2. lijek-hrana interakcija npr. konzumiranje alkohola sa nekim lijekovima može da uspori rekacije

3. interakcije lijeka sa stanjem bolesti npr. primjena nazalnog dekongestiva može da izazove efekte kod pacijenta sa hipertenzijom

INDUKCIJA 1. obuhvata tri procesa: 2. mehanizam indukcije: aktivacija transkripcije koja vodi do povećane sinteze enzima.

Dolazi do povećanja klirensa lijeka i smanjenja konc lijeka u plazmi koji se metabolizira sa induciranim enzimom. Povecani metabolizam lijeka može da dovede do smanjenog terapeutskog efekta. Autoindukcija- kada lijek indukuje vlastiti metabolizam

3. koji je brzi proces indukcija ili inhibicija indukcija ima sporiji pocetak i prestnak efekta. Max efekta se postize u toku 2 sedmice inhibicija ima brzi pocetak i desava se u toku nekoliko sati ili dana

9

INHIBICIJA Komeptencija na nivou metabolickih puteva Pad aktivnosti enzima Inhibicija sinteze enzima Komplexiranje reaktivnih enzima Degradacija reaktivnih enzima

IN VITRO STUDIJE1. Značaj studija:

Preko njih se moze doci do metabolickog profila lijeka Moze se predvidjeti metabolizam kod covjeka prije primjene kod dobrovoljaca Mogu se odrediti kljucni enzimi u metabolizmu lijeka Mogu se predvidjeti interakcije Mogu se ispitati inhibicija i indukcija enzima Izabrati pravu zivotinjsku vrstu koja odgovara kao model za ljude Smanjiti troskove u procesu razvoja novog lijeka

2. nedostatci: ne moze se predvidjeti raznolikost enzima uticaj spoljasnjih faktora znacaj metabolita pojedinih lijekova u ekstrahepatalnim tkivima

10

KKODEIN

1. Metabolički putevi kojim podlijeze kodein 2. koji enzim direktno djeluje na kodein CYP 2D6

KASANTIN OKSIDAZA KO nalazi se u mitohondrijama stanica slozeni flavoprotein građen od 4 identične podjedinice nedostatak enzima je rijedak autosomalni poremećaj katabolizam purina oksidacija hipoksantina do ksantina 1% afroamerikanaca imaju visoku aktivnsot KSO

KANTARION induktor CYP 3A4 izoenzima inhibitor MAO smanjuje konc nekih HIV lijekova u krvi1. prirodni antidepresant2. aktivna komponenta hipericin koji je MAO inhibitor3. sadržaj hipericina se koristi kao osnova za doziranje4. nezeljeni efekti: suha usta, vrtoglavica, konfuznost, GI simptomialergijske reakcije,

fototoksičnost5. interakcija sa antidepresantima6. smanjuje konc anti HIV indinavira u krvi 7. smanjuje apsorpciju a povecava eliminaciju digoksina

KETOKONAZOL I VARFARIN1. objasniti metaboličke interakcije i nezeljene efekte do kojih moze doci istodobnom

primjenom ketokonazola i varfarina

KLINICKA ISPITIVANJA LIJEKOVA1. najvaznije metode i modeli koji se primjenjuju u pretklinickim ispitivanjima lijekova

KONJUGACIJA1. reakcijama konjugacije lijek postaje: polarniji produkti aktivniji

11

LLOVASTATINRazličiti inhibitori hidroksimetilglutaril CoA (HMG-CoA) reduktaze imaju različite hemijske i farmakokinetičke osobine:1. lovastatin

povećanu BIO za 50% sa regularnim obrokom BIO se smanjuje uzimanjem vlakana ili voća

MMOLIBDEN HIDROKSILAZE

nedostatak enzima ksantin oksidaze je rijedak autosomalni recesivni poremecaj

MIKROZOMALNI SISTEM OKSIDACIJE UKLJUCUJE flavin adenin dinukleotid flavin mononukleotid NADPH citohrom P450 reduktazu

MIKROZOMI JETRE Dobivaju se diferenciranim ultracentrifugiranjem

MAO B Ucestvuje u metabolizmu dopamina, adrenalina, serotonina,

MAO I CYP1. koje su slicnosti izmedzu MAO i CYP

oba regulisu oksidativnu deaminaciju

MORFIN1. primarni metabolit morfina je morfin-3-O-glukuronida. Antagonist je morfina i morfin-6-O-glukuronida

MERKAPTOPURIN inaktivira ga Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) Genetski polimorfizam TPMT Prisutan je kod 10% bijelaca. Manje od 1% osoba sa potpunim deficitom. Ekstremno senzitivni na 6-merkaptopurin (MP) usljed akumulacije tiogvanin

nukleotida. Rizik povećane MP toksičnosti-fatalna imunosupresija. Do sada je poznato 8 različitih alela sa niskom enzimatskom aktivnošću.

METABOLIZAM LIJEKOVA RAZLIČITOSTI S OBZIROMA NA:SPOL: Žene su više osjetljive na respiratorno-depresivno djelovanje morfina. Manja doza je potrebna nego kod muškaraca. Povećana je i reaktivnost opoidnih receptora kod žena.

Aspirin i paracetamol imaju niži volumen distribucije i sporiji klirens kod žena i pojavljuje se onda viši nivo u serumu.Antiemetici su manje efektivini kod žena

VRSTA: Psi su deficitarni u NAT, pa ne mogu acetilirati aromatske amine Ljudi metaboliziraju amfetamin deaminacijom, a pacovi i psi hidroksilacijom Poluvrijeme eliminacije fenilbutazona je 3h kod zeca, 6h kod pacova, zamorca i

12

psa, a 3 dana kod ljudi.

13

NNATEnzimi su, koji potiču iz citoplazme koji kataliziraju transfer acetata sa acetil CoA na funkcionalne grupe primarnih aromatskih amina i hidrazina. Rezultat je stvaranje acetamida i hidrazina.

1. na primjeru polimorfizma NAT izoenzima objasnite moguće razlike u terapiji pacijenta oboljelih od tuberkuloze

2. Vrste N-acetil-transferaze (NAT) NAT1 aktivira i deaktivira arilamine i karcinogene.

Acetilira specifično p-aminobenzoil glutamat (potencijalni endogeni supstrat).P-aminosalicilat i PABA imaju do 20x individualnih varijacija u brzini acetilacije. Prisutan u većini tkiva i placenti (u ranoj fazi razvoja

NAT2 acetilira izonijazid, neke sulfonamide i kancerogene arilamine. Prisutan je u jetri i crijevima

3. Polimorfni oblici NAT 26 NAT1 alela Mutacije mogu biti brze (NAT 1*10) i spore (NAT 1*11 i NAT 1*14)

alele. Asociran sa povećanom frekvencom kod mnogih kancera i urođenih defekata (NAT1 i metabolizam folata).

36 NAT2 alela Mutacije mogu biti brze (NAT 1*10) i spore (NAT 1*11 i NAT 1*14) alele. Asociran sa povećanom frekvencom kod mnogih kancera i urođenih defekata (NAT1 i metabolizam folata).

NAT2 je povezan sa kancerogenezom mokraćnog mjehura, kolona i dojke 4. Kako utiče na NAT

Izonijazid i NAT2: Spori (t1/2=140-200minuta)-veća akumulacija u plazmi i veći stepen izliječenja. Više

neželjenih efekata i interakcija sa drugim lijekovima. Interakcije: fenitoin i izonijazid (izonijazid inhibira metabolizam fenitoina što dovodi do akumulacije visokog i toksičnog nivoa feniotina).

Brzi (t1/2=45-80 minuta)-niži nivo u plazmi i niži stepen izliječenja. Oštećenje jetre i hepatitis uslijed bržeg stvaranja acetilhidrazida.

5. fuknkcionalan polimorfizam dokazan je kod NAT2

NANOCESTICE I NANOSFERE Nanočestice (uključujući nanokapsule i nanosfere veličine 10-200nm) su u čvrstom

stanju i postoje amorfne i kristalne. Mogu da se adsorbuju i /ili inkapsuliraju lijek, čime ga štite od hemijske i enzimatske razgradnje

Nanokapsule -lijek se nalazi u šupljini okružen jedinstvenom polimernom membranom.

Nanosfere -matriks sistem u kojem je lijek fizički i uniformno disperzovan.

14

OORALNA BIORASPOLOŽIVOST

1. navedite karakteristike oralne bioraspoloživosti definise se kao primjenjena doza lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju rezultat je: dezintegracije i disolucije formulacije lijeka, topljivosti molekule lijeka u

probavnim sokovima, permeabilnosti membrane, presistemskog intestinalnog metabolizma i metabolizma prvog prolaza u jetri

obim metabolizma prvog prolaza ovisi o formulaciji lijeka, utiče na stupanj disocijacije, vremenu zadržavanja lijeka u GIT-u te dozi. Sto je duze vrijeme zadrzavanja veća je efikasnost metabolizma prvog prolaza

za toksične supstance pozeljan je efekat prvog prolaza jer ih jetra moze bioinaktivirati sprecavajuci tako njihovu dalju distribuciju ali on moze povecati i toksicnost supstance tako sto moze povecati toksicnost biotransformacijom supstance u jos toksicnijiu metabolit koji moze uci u krv i ispoljiti nezeljene efekte

ORALNA PRIMJENA Prednosti: jednostavno,bezbolno, ekonomično (lijek se ne mora sterilizirati, a može se

proizvoditi u velikim količinama), raznovrsna primjena (tbl.,caps., susp.). Nedostaci: nekada nedovoljna (visoko doziran lijek ili njegova rastvorljivost mogu

dovesti do slabe raspoloživosti, pa se lijek samo djelimično apsorbuje), nepredvidiva apsorpcija nekih lijekova, postojanje efekta prvog prolaza kroz jetru, hrana I finkcija GITa mogu uticati na apsorpciju, lokalni efekat (antibiotic mogu uništiti normalnu crijevnu floru I omogućiti rast gljivica, iritacija GITa

PPARACETAMOL

1. koji od sljedecih puteva nije logican put metabolizma paracetamola 2. biotransformacija paracetamola 3. faze metabolizma paracetamola 4. koji je proces najvise % zastupljen 5. koji je znacaj tog procesa

P- GLIKOPROTEIN1. Uloga: To je transmembranski protein, ATP ovisan. Djeluje kao pumpa transporter,

koji spriječava akumulaciju lijeka u ćelijama. Prisutan u GITu, jetri, krvno-moždanoj barijeri, testisima, bubrezima.

Povećava eliminaciju lijekova u zuc i urin Smanjuje apsorpciju lijekova iz probavnog trakta prevecija prolaska lijeka u CNS (k-m barijera). Induktori: fenobarbital, fenitoin, rifampicin. Inhibitori: eritromicin, klaritromicin, diltiazem, felodipin, itrakonazol, ketokonazol,

nikardipin, grejpfruit.

PAH Aktivira AKR1A1

15

SSULFOTRANSFERAZE

smještene su u citoplazmi pristune su u crijevima aktivnost se smanjuje s godinama izoenzimi familije 2 kataliziraju sulfataciju tiroidnih steroida izoenzimi familije 1 sudjeluju u sulfataciji estradiola familija 6 je primarno prisutna u testisima primata

REAKCIJE SULFATACIJE ATP + SO4 →sulfurilaza→ adenozin-5-fosfosulfat (APS) + PPAPS + ATP → APS kinaza→ 3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat (PAPS) + ADPPAPS +ROH→ SULT →RO-SO3 H 3'-fosofadenozin-5'-fosfat

ULOGE SULFOTRANSFERAZA1. vezane za membrane Golđijevog aparata:

metabolizam endogenih supstanic (glikozaminglikana, glikoprotein, peptid) ne metabolišu ksenobiotike

2. prisutne u citoplazmi metabolišu ksenobiotike neke endogene supstance (zucne kis, neurotransmiteri) ova klasa je oznacena kao Sult

IZOENZIMI SULT u covjeka su pristne 4 famijela sa 13 izoenzima

SULT 1SULT 1A1SULT 1A2SULT 1A3SULT 1A4SULT 1B1SULT 1C1SULT 1C2SULT 1C3SULT 1E1

SULT 2SULT 2A1SULT 2B1aSULT 2B1b

SULT 4SULT A4A1

SULT 6SULT 6B1

SUBKUTANA PRIMEJNA LIJEKA Prednosti: pacijent može sam primjenjivati lijek (inzulin), spora apsorpcija lijeka ali

kompletna (povećava se masažom ili toplotom; može se dodati vazokonstriktor da smanji apsorpciju lokalnog anestetika I produži njegovo djelovanje na željenom mjestu ).

Nedostaci: može biti bolna, lijekovi sa iritantnim djelovanjem mogu oštetiti lokalno tkivo, maksimum od 2ml se može aplicirati

16

TTIOPURIN-S.METILTRANSFERAZA TPMT

katalizira metabolizam azatiprina – inaktivira genetski polimorfiza enzima je prisutan kod 10% bijelaca Manje od 1% osoba sa potpunim deficitom poznato oko 8 razlicitih alela sa niskom aktivnoscu enzima inaktivira merkaptopurin, azatioprin, tiogvanin

TRUDNOCA APSORPCIJA

Smanjen je motalitet crijevaUsporeno je pražnjenje želuca

DISTRIBUCIJAUkupna tjelesna tekućina se može povećati do 8L, pa je povećan prostor za raspodjelu hidrosolubilnih lijekovaPovećanje tjelsne masnoće za oko 4kg, što predstvalja spremnik za lijekove topive u mastima (liposolubilne lijekove).

METABOLIZAMPorast aktivnosti jetrenih enzima

ELIMINACIJAProtok krvi kroz bubrege se skoro udvostručuje, te se brže smanjuje koncentracija lijekova koji se eliminiraju ovim putem (ampicilin)

UUGT IZOENZIMI provjerit

odgovorni su za oko 70% metabolickih reakcija faze II vezani su za unutrasnju membranu mitohondrija poremećena glukuronidacija ksenobiotika moze izazvati kancer genetski polimorfizam je opisan za 15 humanih. UGT gena

HUMANA UGT SUPERFAMILIJA SE SASTOJI OD:1. dvije familije: UGT1 i UGT22. tri subfamilije: UGT1A, UGT2A, UGT2B

KOJI JE ENZIM ODGOVORAN ZA HOMEOSTAZU BILIRUBINA UGT1A6

KOJE SE BOLESTI JAVLAJU: Gilbertov sindrom-blaga forma hiperalbuminemije Smanjena eliminacija SN 38 (aktivni metabolit irinotekana), Acetaminofena,

Lorazepama Crigler Najjar tip I i II – GP uzrokuje tesku hiperalbuminemiju, žuticu i oštćenje

mozga

VVd je manji kod lijekova vezanih za proteine plazme

17