Download pdf - Cap VIII

Fiziopatologia metabolismului glucidelorFiziopatologia metabolismului glucidelorFiziopatologia metabolismului glucidelorFiziopatologia metabolismului glucidelor

- 164 -

FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI GLUCIDELOR

Glucidele (hidrocarbonatele) constituie principala sursă energetică pentru ţesuturi (furnizează 60-70 % din energia necesară) deoarece se poate transforma, în totalitate, în CO2 şi H2O, fără să genereze produşi toxici. De asemeni, glucidele îndeplinesc şi funcţie plastică (în mai mică măsură decât proteinele) prin aceea că intră în structura pentozelor şi a mucopolizaharidelor.

Homeostazia glicemică reprezintă rezultatul echilibrului extrem de sensibil între aportul, producţia de glucoză şi consumul periferic al acesteia. Glicemia constantă de 80-110 mg/dL sau 4,5-6,1 mmol/L , este menţinută mai puţin prin alimentaţie (fenomen discontinuu şi frecvent disproporţionat cu necesitatea menţinerii constante a glicemiei) şi mai ales de ficat. La acestea, se adaugă un control neuroendocrin permanent.

ROLUL FICATULUI ÎN MENŢINEREA CONSTANTĂ A GLICEMIEI

Ficatul ocupă un rol central în menţinerea feed-back-ului glicemic, ca producător de glucoză, în absenţa aportului fiziologic de hrană sau în condiţii patologice, precum şi acela de depozitare a excesului glucidic alimentar. Una dintre cele mai importante funcţii ale ficatului este cea glicogenică, care constă în aprovizionarea sângelui cu glucoză la o concentraţie constantă şi suficientă pentru nevoile organelor. La nivel hepatic are loc sinteza şi depozitarea glicogenului. Şi la nivelul altor organe sau ţesuturi există glicogen. În special în ţesutul muscular există o cantitate apreciabilă de glicogen care poate furniza glucoză pentru metabolismul celulelor proprii, dar care nu poate fi eliberată în circulaţie pentru menţinerea constantă a glicemiei.

La nivelul ficatului s-au creat o serie de mecanisme care permit organismului, pentru o perioadă de timp, independenţa faţă de aportul exogen. Aceste mecanisme sunt:

� glicogenogeneza, fenomen ce compensează aportul exogen discontinuu de glucoză, aceasta fiind stocată sub formă de rezervă

Capitolul 8


- 165 -

rapid metabolizabilă, care apoi poate furniza glucoza necesară menţinerii constante a glicemiei;

� gluconeogeneza, fenomen ce compensează aportul insuficient de glucide din alimentaţie, permite sinteza endogenă de glucoză din substanţe neglucidice (lipide, proteine), sinteză posibilă datorită interconexiunilor existente între cele trei metabolisme: glucidic, protidic şi lipidic.

GLICOGENOGENEZA

La câteva ore după un prânz bogat în glucide, ficatul îşi creşte progresiv conţinutul în glicogen. Sinteza sa începe la 30 minute post prandial şi este maximă la 4 ore.

Glicogenogeneza se realizează printr-o serie de reacţii biochimice succesive, prin legarea în lanţ a moleculelor de glucoză rezultate din hidroliza intestinală a polizaharidelor şi dizaharidelor alimentare. Conversia glucozei în glicogen se realizează sub influenţa unor enzime specifice care o transformă succesiv în: G-6-fosfat, G-1-fosfat, G-uridin-difosfat şi glicogen (Fig. 27).

Glicogen

Uridin difosfat G (Fosforilaza)

G-1-Fosfat

(Glucokinaza)

G în sânge G–6-Fosfat (Fosfataza)

Glicoliză

Fig.27 : Reacţiile chimice din glicogeneză şi glicoliză demonstrează interconversia dintre glucoza din sânge şi glicogenul din ficat

Glicogenul hepatic şi muscular nu face parte din structura celulară, ci constituie forma de depozitare şi rezervă a glucozei. Glicogenul reprezintă 5-8% din greutatea ficatului şi 1-3% din greutatea muşchilor, reprezentând o cantitate totală de 350–400 g. După saturarea celulelor hepatice şi musculare cu glicogen, surplusul de glucoză este convertit în lipide şi depus în celulele grăsoase.Când rezervele de glucoză ale organismului scad sub nivelul normal, cantităţi suficiente se pot forma prin procesul de neoglucogeneză.


- 166 -

NEOGLUCOGENEZA

Proces denumit şi gluconeogeneză, reprezintă procesul de sinteză a glucozei din produşi neglucidici de metabolism intermediar şi are loc în special în ficat (într-o mică măsură şi în rinichi). Prin gluconeogeneză se asigură debitul glucozat în proporţie de 20-30 % din acid lactic şi 6 % pe seama glicerolului iar într-un procentaj mai mic de 1 % din proteine sau aminoacizi. Procesul de transformare a lipidelor şi proteinelor în glucide are loc chiar în condiţiile unui regim alimentar echilibrat. Căile metabolice de interrelaţie între metabolismul glucidic, lipidic şi proteic asigură un echilibru dinamic permanent între cele trei principii de bază.

Neoglucogeneza din produşii metabolismului glucidic Hepatocitul este capabil să utilizeze compuşi intermediari ai

metabolismului glucidic, mai ales acidul lactic, dar şi gliceraldehida, acidul succinic, acidul fumaric etc, pentru resinteza de glucoză şi glicogen. Acest proces chimic este realizat prin ciclul Cori , ciclu care începe la nivelul ţesutului muscular şi eritrocite, unde glucoza este degradată până la acid lactic. Acesta trece în sânge şi ajunge la ficat (şi rinichi), unde este folosit pentru resinteza glicogenului.

Neoglucogeneza din proteine Acest proces presupune sinteza glicogenului din aminoacizii

glucoformatori: alanina, glicina, serina, acidul glutamic, ornitina, prolina, treonina, arginina, acidul aspartic, acidul glutamic, cisteina, histidina, hidroxiprolina, metionina, valina.

Dintre aminoacizii transportaţi către ficat, în timpul privării de alimente, predomină alanina. Aceasta a dus la postulatul “ciclul glucoză-alanină” care funcţionează asemănător ciclului Cori.

Valoarea glucogenetică a proteinelor este proporţională cu conţinutul lor în aminoacizi glucoformatori. Se admite că din 100 g de proteine se pot forma 58 g de glucoză.

Neoglucogeneza din lipide Acizii graşi participă la formarea glucozei printr-un mecanism

indirect. Dintre acizii graşi, numai glicerolul poate participa, prin intermediul triozfosfatului, la gliconeogeneză. Degradarea lipidelor poate să conducă într-o măsură redusă la gluconeogeneză plecând de la glicerolul din glicerolipide. Importanţa neoglucogenezei provine din faptul că anumite ţesuturi, în mod particular SNC, au nevoie constantă de glucoză.


- 167 -

GLICOGENOLIZA Glicogenoliza sau degradarea glicogenului constă în

desprinderea succesivă a unităţilor glicozil din lanţurile exterioare ale glicogenului, sub acţiunea a trei enzime: fosforilaza, transferaza şi enzima de deramificaţie. Glicogenoliza şi refacerea glucozei se realizează pe calea inversă a sintezei glicogenului. Acesta este depolimerizat prin fosforilare, proces activat de adrenalină şi glucagon.

Prin glicogenoliză se poate mobiliza între 30-40 % din totalul glicogenului hepatic.

GLICOLIZA Glucoza poate fi metabolizată în ficat pe mai multe căi: - 90 % pe calea indirectă, prin ciclul Embden-Meyerhoff şi

ciclul Krebs, - 18 % pe cale indirectă, prin ciclul hexozomonofosfat, - 2 % pe calea glucuronică.

Primele două căi sunt prezente în toate celulele organismului. Glicoliza prin calea Embden-Meyerhof sau glicoliza anaerobă constă în

transformarea moleculei de glucoză în două molecule de acid piruvic. În condiţii anaerobiotice acidul piruvic se transformă în acid lactic, reacţie ce oferă organismului capacitatea de a efectua o perioadă scurtă de timp un travaliu în stare de hipoxie. Obişnuit, acest ciclu este premergător degradării oxidative a glucozei în ciclul Krebs.

Ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici sau ciclul acidului citric) are sediul în mitocondrie. Cele două molecule de acid piruvic trec din citoplasmă în matricea mitocondrială unde se combină cu două molecule de coenzimă A (derivată din acidul pantotenic) şi se formează acetil-CoA, substanţă de răscruce a catabolismului glucozei şi a metabolismului lipidic. Acidul piruvic prin transaminare în alanină leagă metabolismul glucozei şi al lipidelor de cel al aminoacizilor şi prin aceştia de proteine. Acetil-CoA poate fi oxidată în final în CO2 şi H2O. Majoritatea energiei produsă în cursul acestei etape finale a procesului oxidativ este încorporată în ATP de lanţul respirator mitocondrial.

Ciclul pentozelor (calea fosfogluconatului) sau ciclul hexozomonofosfat reprezintă cea de a doua cale importantă de degradare şi oxidare a G. Acesta constă în formarea unui produs intermediar cu 5 atomi de carbon (ribuloza-5-P). Această cale este foarte importantă deoarece unul din metaboliţii săi, riboza, este esenţială pentru formarea acizilor nucleici. Sistemele catabolice ale G pot coexista în acelaşi ţesut, dar există şi diferenţe mari de la organ la organ. Glicoliza predomină în organe ce pot funcţiona în hipoxie sau care sunt sensibile la carenta în O2 (miocard, creier, retină). În rinichi, ficat, plămâni etc, sunt prezente ambele cicluri. Calea glucuronică sau calea acidului uronic este posibilă numai în ficat. Este o cale ciclică, ce pleacă de la UDP-glucoză şi formează acid glucuronic. Acesta este utilizat pentru conjugarea unor medicamente, substanţe toxice, hormoni steroizi, bilirubină şi sinteza de mucopolizaharide.


- 168 -

REGLAREA GLICEMIEI

Viaţa şi activitatea celulelor sunt dependente de prezenta permanenta a glucozei în concentraţie constantă în lichidele organismului. Între aportul exogen şi endogen şi utilizarea periferică, continuă şi variabilă în raport cu activitatea, există un echilibru dinamic datorat unui mecanism de reglare eficace.

Autoreglarea fizico-chimică

Autoreglarea fizico-chimică are ca substrat, pe de o parte legile osmozei (schimb rapid între glucoza intra-vasculară şi cea din lichidul interstiţial), iar pe de altă parte, capacitatea ficatului de a trimite în circulaţie cantitatea de glucoză necesară.

Originea glucozei poate fi exogenă (alimentară) sau endogenă (glicogenoliză şi gluconeogeneză). Producţia hepatică de glucoză a unui subiect în post este de 132 mg/min.

Rolul central al ficatului în autoreglarea glicemică a fost demonstrat de Claude Bernard care a arătat că:

➤ Cantitatea de glucoză care părăseşte ficatul e mai mare decât cea din sângele portal, în absenţa unei absorbţii intestinale a glucozei şi ➤ înlăturarea glucozei din ficat prin spălare cu apă rece este urmată de reapariţia ei după câteva ore.

După hepatectomie totală, glicemia scade progresiv, prima oră mai lent, în următoarele mai rapid, astfel că după 4-5 ore ajunge la 40 mg/dL, urmată de crize convulsive şi exitus dupa 2 ore.

Reglarea neuro-hormonala

� Controlul nervos Este bine cunoscută hiperglicemia din emoţiile puternice.

Controlul esenţial pare a fi exercitat de hipotalamus şi sistemul nervos autonom. Cortexul cerebral participă, deasemeni, la această reglare. S-a demonstrat că decorticările bilaterale provoacă o veritabilă inerţie a reglării glicemice.

� Controlul endocrin Reglarea endocrină presupune intervenţia a două sisteme

antagoniste, hiperglicemiant şi hipoglicemiant.

1. Mecanisme hiperglicemiante Sistemul hiperglicemiant comportă iniţial un cuplu hormonal ce

intervine rapid alcătuit din adrenalină şi glucagon la care se adaugă o


- 169 -

serie de hormoni cu acţiune hiperglicemiantă mai lentă, secretaţi de hipofiza anterioară, cortexul suprarenalian şi tiroida.

Adrenalina secretată de medulosuprarenală şi noradrenalina secretată de nervii simpatici postganglionari activează fosforilaza şi astfel stimulează glicogenoliza hepatică (concomitent este stimulată şi lipoliza în ţesutul adipos şi eliberare de AGL). Catecolaminele inhibă, deasemeni, secreţia de insulină.

Glucagonul, secretat de celulele a (A) ale insulelor pancreatice, stimulează puternic glicogenoliza şi neoglucogeneza. Secreţia glucagonului este stimulată de hipoglicemie, de stările de post ca şi de unii aminoacizi (arginina şi lizina). Glucagonul provoacă hiperglicemie, lipoliză şi creşte nivelul AGL circulanţi, ceea ce, indirect creşte glicemia şi insulinemia. În afară de glucagonul pancreatic, epiteliul intestinal produce enteroglucagon cu acţiune asemănătoare.

Hormonul de creştere (STH) stimulează creşterea prin activarea funcţiilor celulare şi mai ales prin stimularea sintezei proteinelor. O mare parte din substanţele metabolice mobilizate de STH provin din depozite adipoase. Astfel lipoliza provoacă creşterea AGL, care, intrând în competiţie la nivel celular cu glucoza, determină hiperglicemie. STH acţionează şi asupra celulelor A pancreatice stimulând secreţia de glucagon. Stimularea permanentă a celulelor B cum se întâmplă în diabetul metabolic şi în obezitate, provoacă în timp, diminuarea şi apoi epuizarea secreţiei de insulină. Se explică astfel acţiunea diabetogenă a administrărilor prelungite de STH, apariţia DZ în cursul gigantismului sau a acromegaliei precum şi ameliorarea diabetului după extirparea unor tumori hipersecretante de STH situate.

Hormonul corticotrop (ACTH) şi cortizolul Acţiunea hiperglicemiantă a glucocorticoizilor este datorată unui

dublu mecanism: stimularea neoglucogenezei hepatice şi activarea G-6-fosfatazei, ceea ce creşte eliberarea hepatică de glucoză. Hiperglicemia poate fi şi consecinţa antagonismului periferic între insulină şi cortizon. Se menţionează şi posibilitatea unei competiţii între glucoză şi AGL la nivel tisular, deoarece ACTH şi glicocorticoizii favorizează procesele de lipoliză în ţesutul adipos. De altfel, diabetul cortizonic şi diabetul maladiei Cushing sunt şi o consecinţă a intensificării lipolizei. Hormonii tiroidieni (tiroxina şi triiodotironina) stimulând oxidările provoacă o creştere a glicogenolizei. În acelaşi timp, tiroxina creşte absorbţia intestinală de glucoză.

Puterea hiperglicemiantă a hormonilor tiroidieni este mai mult accesorie.


- 170 -

2. Mecanisme hipoglicemiante Sistemul hipoglicemiant este reprezentat, mai ales, de insulină.

Locul pe care-l ocupă hormonii sexuali este accesoriu şi cel al epifizei încă puţin cunoscut.

Hormonii sexuali nu au decât o slabă acţiune hipo-glicemiantă. Aceasta acţiune, androgenii şi estrogenii şi-o exercită, probabil, prin feed-back negativ asupra hipofizei.

Din epifiză s-a extras un principiu hipoglicemiant a cărui acţiune se apropie de cea a insulinei. Somatostatinul, hormon izolat din hipotalamus şi celulele delta pancreatice, inhibă STH, TSH, ACTH şi prolactina. Administrat la diabetici produce scăderea glicemiei, mai ales prin diminuarea eliberării de glucagon şi mai puţin prin augmentarea secreţiei de isulină.

INSULINA (I), secretată de celulele β ale insulelor Langerhans din pancreasul endocrin (Fig.28) este principalul hormon hipoglicemiant.

Fig.28: Anatomia fiziologică a insulelor Langerhans din pancreas (Guyton A., Hall J.: Textbook of Medical Physiology, 1996)

În cursul biosintezei pancreatice apare un prim precursor (prepro I) şi

un al doilea mai bine studiat (pro I). Pro I este un lanţ lung polipeptidic pliat pe el însuşi şi ale cărei extremităţi sunt legate între ele prin legături S-S (Fig.29). Sub acţiunea unei proteaze, proinsulina este scindată în peptidul C şi I activă.


- 171 -

Eliberarea I în circulaţie nu decurge liniar ci într-o primă etapă se produce o creştere rapidă dar de scurtă durată (câteva minute) urmată apoi de o creştere lentă şi progresivă. Se consideră că primul croşet al insulinemiei este urmarea eliberării I din granulele de stocaj, în timp ce creşterea ulterioară este consecinţa unei sinteze “de novo” a proI şi I. Secreţia de insulină este stimulată de:

➤ nivelul glicemiei (creşte proporţional cu G), ➤ unii aminoacizi (îndeosebi arginina şi leucina), ➤ agenţii betaadrenergici (cei alfaadrenergici o inhibă), ➤unii hormoni (glucagonul, STH) ca şi • enterohormoni (secretaţi de mucoasa intestinală): enteroglucagon,

secretină, pancreozimină, gastrină.

Fig .29: Formarea insulinei din preproinsulină (Campe P.C., Harvey R.A. – Biochemistry, 1994)

Degradarea insulinei se face relativ rapid, durata de semiviaţă

biologică fiind de aproximativ 7-15 minute. Acţiunile hormonului se exercită prin intermediul unui receptor de

insulină (RI) aflat pe membranele celulare, mai studiaţi fiind receptorii de pe celulele hepatice. RI este o glicoproteină formată din 2 subunităţi α (GM=35000) şi 2 subunităţi β (GM=95000) legate între ele prin punţi disulfidice (Fig.30). În ceea ce priveşte localizarea în raport cu membrana, subunitatea α este o componentă extracelulară implicată în legarea insulinei, în timp ce β are două porţiuni: una transmembranară şi alta intracelulară, ultima acţionând ca o tirozinkinază (după stimularea insulinică).

RI are un timp de înjumătăţire de 7-12 ore, deci la acest interval de timp, ½ dintre aceştia se degradează şi este înlocuită cu un număr echivalent de receptori noi.

Gena RI a fost localizată pe cromosomul 19, pe care se mai află genele pentru fracţiunea a 3-a a complementului (C3) şi pentru receptorii LDL.

Orice diminuare a concentraţiei în receptori va fi urmată de o scădere a sensibilităţii tisulare faţă de hormon. O astfel de hormono-rezistenţă sau mai exact o hormono-insensibilitate se întâlneşte în obezitatea cu hiperinsulinism,


- 172 -

în cursul îmbătrânirii, ca şi în stările severe de acidoză. Cooperarea dintre I şi receptor se realizează în două modalităţi: cooperare negativă şi down regulation. Cooperarea negativă reprezintă un fenomen de feed-back negativ, prin care, afinitatea pentru I a receptorilor neocupaţi (restanţi) scade, pe măsură ce un număr tot mai mare de receptori au fost deja ocupaţi de I. Numărul receptorilor oscilează circadian: dimineată şi seara se înregistrează valorile maxime, iar minimul apare la ora 14 (cca 50% din numărul de dimineaţa). În absenţa alimentaţiei, valorile scad dimineaţa şi se normalizează până la ora 12.

Down regulation este fenomenul care constă în reglarea numărului de receptori în funcţie de nivelurile cantitative ale I circulante. Astfel, în stările hipoinsulinemice (cazurile netratate), numărul receptorilor creşte, iar în stările hipeinsulinemice (cum este cazul obezităţii de aport) numărul receptorilor scade, antrenând un cerc vicios, în care tot mai multă I este secretată (pentru a depăşi starea precară a numărului redus de receptori). Bolnavul obez, care începe să menţină dietă hipoglucidică şi să scadă în greutate, îşi diminuă nivelul ripostei hiperinsulinemice şi etalează un număr sporit de receptori cu afinitate insulinică crescută. Numărul receptorilor este influenţat şi de administrarea altor agenţi (creşte la administrarea derivaţilor de sulfonil uree, antidiabetice orale).

Scăderea numărului receptorilor de insulină este determinată de sarcină, corticosteroizi, dietă bogată în grăsimi şi alte substrate calorigene, de exemplu fructoză s.a.

Fig. 30 : Model schematic al receptorului de insulină (Katzung B.G.: Basic and Clinical Pharmacology, 1998)


- 173 -

Activitatea receptorilor din membranele celulare este favorizată de activitatea fizică moderată (cea de performanţă pare să reducă numărul receptorilor). Prin urmare, reducerea greutăţii corporale şi activitatea fizică fac parte din arsenalul terapeutic al obezităţii şi al diabeticilor vârstnici supraponderali. I este puternic hipoglicemiantă prin următoarele mecanisme:

➤ favorizează transportul G prin membrana celulară, ➤ la nivelul ficatului stimulează glicogeneza, ➤ inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza.

Tabel XV: Efectele insulinei asupra metabolismelor

Insulina Stimulare Inhibare Metabolismul

glucidic

Glicoliza, glicogeneza Hexokinaza Glucokinaza Fosfofructokinaza Glicogensintetaza Piruvatkinaza G-6-P dehidrogenaza Lactatdehidrogenaza

Glicogenoliza Gluconeogeneza Piruvatcarboxilaza Fosfo-enol-piruvat

carboxikinaza Fructozo-1,6-

difosfataza Glucozo-6-fosfataza

Metabolismul lipidic

Lipogeneza Acetil-CoA ligaza Acetil-CoA carboxilaza Acetil-CoA sintetaza Piruvat dehidrogenaza Piruvat carboxilaza Enzima malică Lipoprotein lipaza

Lipoliza Lipaza Fosfolipaza A1

Metabolismul protidic

Sinteză proteic ă Tirozin-aminotransferaza Enzime ribozomale

Degradare proteic ă Serindehidraza Catepsina D Fosfataza acidă

Metabolismul ADN, ARN

ARN-polimeraza Enzime de ARNt-sinteză

Metabolismul AMP-ciclic

CAMP-diesteraza CAMP-proteinkinaza

Se consideră că la nivelul ficatului, pătrunderea glucozei în celulă se poate face şi în lipsa insulinei aşa cum se admite pentru celulele nervoase, hematii, celule renale şi cele ale tractului gastrointestinal.


- 174 -

O descoperire relativ recentă, în explicarea acţiunii I la nivel celular o reprezintă descrierea transportorilor de glucoză (GLUT) de la nivelul membranei celulare. Până în prezent s-au descris 6 tipuri de transportori de glucoză notaţi după cum urmează: GLUT 1 este localizat în placentă, creier, barieră sânge-ţesut, ţesut adipos şi

muscular (nivele scăzute). GLUT 2 este localizat în ficat, celule β-pancreatice, tubul proximal renal,

membrana bazală a intestinului subţire. GLUT 3 este localizat în creier, nervi, placentă, rinichi, ficat, cord. În ultimele

patru ţesuturi GLUT 3 este în cantitate mică. GLUT 4 este localizat în muşchi, cord, ţesut adipos. GLUT 5 este localizat în membranele apicale din intestinul subţire, creier, ţesut

adipos şi în mică cantitate în muşchi. GLUT 6 este transportor microsomal hepatic de glucoză.

Dintre aceştia, un rol major are GLUT 2, de tip hepatic care funcţionează ca un senzor de glucoză. De asemeni, GLUT 2 este implicat şi în eliberarea de glucoză în timpul postului. Şi GLUT 6 are un rol important deoarece este transportorul de glucoză de la nivel microsomal hepatic, responsabil de transportul glucozei rezultate din procesul de gluconeogeneză şi glicogenoliză.

Insulino-rezistenţa este considerată a fi o stare refractară, de intensitate variabilă şi de etiologie diversă, în care insulina endogenă, ca şi cea exogenă par a-şi exercita influenţele fiziologice cu o eficacitate mai redusă. Insulino-rezistenţa, considerată a fi implicată în patogenia DNID, obezităţii, sd. Cushing, reprezintă un defect de glicoreglare înregistrat în zonele preceptor, receptor şi postreceptor. � La nivel de prereceptor:

➤anomalie primară (cantitativă sau calitativă) a semnalului insulinic: sinteza de insulină anormală, legarea şi neutralizarea insulinei. Inactivarea insulinei ar rezulta din unirea albuminei cu lanţul B izolat al insulinei secretată în exces de celulele β. ➤ degradarea crescută a insulinei, ➤prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali (glucagon, cortizol, STH) sau a anticorpilor insulinici.

� Tulburări la nivel de receptor: ➤ scăderea numărului de locuri (situsuri) receptoare, ➤ scăderea afinităţii receptorului sau ➤alterarea interacţiunii hormon-receptor printr-un anticorp antireceptor.

�Tulburări la nivel postreceptor, în care receptorul este normal, anomalia responsabilă de rezistenţa celulei la efectul insulinei aflându-se, după receptor, în interiorul celulei.

➤ alterări ale transportorilor de glucoză, ➤defecte enzimatice intracelulare implicate în metabolismul intermediar.


- 175 -

SINDROMUL HIPERGLICEMIC DIABETUL ZAHARAT

Hiperglicemiile apar în urma ruperii echilibrului dintre factorii hiperglicemianţi (hipersecreţie) şi factorii hipoglicemianţi (hiposecreţie).

Cel mai adesea există o intricare a acestor factori. Sub denumirea de diabet zaharar (DZ) sunt cuprinse acele tulburări

care se manifestă prin creşterea anormală a glicemiei pe nemâncate sau după o încărcare cu G şi prin glucozurie.

Creşterea glicemiei se datoreşte scăderii captării şi utilizării glucozei de către ţesuturi, consecinţă a scăderii I, unei producţii hepatice crescute de G, sau unei tulburări metabolice periferice, independente de modificările insulinemiei.

Diagnosticul de DZ se stabileşte astfel: ➤În prezenţa simptomelor clinice evidente diagnosticul se confirmă

prin depistarea unei glicemii a jeun ≥≥≥≥ 140 mg/dL (7,8 mmol/L) sau a unei glicemii, oricând în cursul zilei, ≥≥≥≥ 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) .

➤ În prezenţa unor semne discrete sau în cazuri asimptomatice, cu cifrele glicemiei neelocvente, este necesar TTGO (cantitatea de glucoză administrată este de 75 g sau 1,75 g/kg corp la copil). Diagnosticul este confirmat prin valoarea glicemiei bazale >120 mg/dL (> 6,7 mmol/L) şi /sau glicemia la 2 h (TTGO) >180 mg/dL (> 10 mmol/L) .

De menţionat că TTGO se recomandă în următoarele situaţii: • glicemii relativ crescute a jeune; • glicemii relativ crescute oricând în timpul zilei; • hiperglicemii de stres; • hiperglicemii de sarcină; • la persoane cu risc; • studii clinice şi epidemiologice.

Clasificarea diabetului zaharat După clasificarea internaţională (OMS, Madrid 1985) se pot diferenţia:

Diabetul clinic - DZ insulino-dependent – DID (tip I) - DZ noninsulino-dependent – DNID (tip II): cu obezitate, fără

obezitate şi MODY (maturity onset diabetes of youth). - DZ de malnutriţie - DZ din: boli pancreatice, endocrine, indus de droguri, prin

defecte ale receptorului insulinic, sindroame genetice , cauze diverse.

Scăderea toleran ţei la glucoz ă (STG): - cu obezitate


- 176 -

- fără obezitate DZ gesta ţional . Între cele două forme majore de DZ clinic există unele diferenţe

semnificative în ceea ce priveşte etiopatogenia, tratamentul şi evoluţia afecţiunii (Tabel XVI).

Tabel XVI : Aspecte caracteristice ale DZ clinic

DZ de tip I DZ de tip II Frecvenţă: 10-15% Frecvenţă: 85-90% Necesită tratament insulinic obligatoriu

Tratament insulinic opţional

Debut/evoluţie bruscă în copilărie sau adolescenţă

Debut insidios, obişnuit peste 50 ani

Fără obezitate Fără sau cu obezitate Insulinemia scăzută sub 5-25 µU/ml Insulinemia normală/crescută Relaţie certă cu HLA-DR3 şi DR4 Nu este în relaţie cu HLA Antecedente heredo-colaterale pozitive în 10% din cazuri

Antecedente heredo-colaterale pozitive în 30% din cazuri

Anticorpi antiinsule Langerhans prezenţi

Fără anticorpi antiinsule

Evoluţie: coma ceto-acidozică frecventă

Complicaţii degenerative

Hiperlipemie tranzitorie Hiperlipemie permanentă

Subtipul MODY (maturity onset diabetes of the youth) este denumit şi de tip Mason (după numele familiei în care a fost descris pentru prima dată). Este vorba despre o categorie de pacienţi a căror boală debutează la vârstă tânără, prezintă un dezechilibru glicemic discret, fără tendinţă către cetoză, fără necesitatea tratamentului cu insulină, fără evoluţie către DID şi fără relaţie cu sistemul HLA. Frecvenţa tipului MODY poate fi mascată de administrarea insulinei la orice tânăr (sau copil) cu hiperglicemie uşoară, fără cetoză.

Diabetul de malnutriţie (diabet tropical) s-a impus drept o categorie aparte datorită prevalenţei ridicate în unele ţări tropicale şi a particularităţilor etiopatogenice. Se descriu în cadrul diabetului de malnutriţie două subgrupe distincte: - Diabetul fibrocalculos (calculi în canalele pancreatice cu fibroză întinsă). De menţionat că nu se produce cetoză datorită unei secreţii reziduale de insulină. Cauza favorizantă este consumul de rădăcini de manioc (tapioca), sursa energetică principală în ţările amintite mai sus. Consumul exagerat de tapioca (conţine glucozide cianogene, ce eliberează, prin hidroliză, acid cianhidric) asociat cu carenţa proteică, ar putea determina afectarea pancreatică.


- 177 -

- Diabetul prin carenţă proteică, ce apare mai ales în India, Indonezia, Bangladesh, Thailanda, Africa de Sud, se caracterizează prin slăbire foarte accentuată, diabet zaharat la tineri (15-20 ani), fără cetoză, fără crize dureroase abdominale şi fără semne (radiologice) de afectare pancreatică.

STG se caracterizează prin: • Glicemia bazală <120 mg/dL (6,7 mmol/L); • Glicemia la 2 h (TTGO): 120 –180 mg/dL (6,7-10

mmol/L). Hiperglicemia din STG este determinată de supresia redusă a debitului glucozei endogene (hepatice) secundară disfuncţiei celulelor beta. Aceasta reprezintă rezultatul secreţiei scăzute de I plasmatică precum şi a alterării supresiei de glucagon la primele minute după ingestia de glucoză. Hiperinsulinemia tardivă poate fi asociată cu un răspuns al celulelor β întârziat şi inadecvat.

DZ gesta ţional (DZG) în care cel puţin două din valorile Gl de mai jos să fie depăşite în cursul TTGO: Gl bazală > 90 mg; Gl la 1 h > 170 mg; Gl la 2 h > 145 mg; Gl la 3 h > 125 mg/100 ml. Valorile crescute ale Gl bazale, la 2 sau 3 ore sunt semnificative şi interpretabile numai dacă au fost înregistrate la cel puţin două determinări succesive. Aceste anomalii trebuie depistate numai în timpul sarcinii (să nu fi fost preexistente) şi să dispară după naştere.

ETIOPATOGENIA DIABETULUI În 1921 Paulescu a reuşit primul să izoleze factorul hipoglicemiant iar

Banting şi Best (1922) au demonstrat efectul insulinei în tratamentul diabetului. Pancreasul normal secretă aproximativ 1 U.I./kg.corp (60-70

U.I./zi). Insulinemia este de 12-20 mU/ml.

Etiopatogenia DZ tip.1 În 1912, Paulescu menţiona că apariţia DZ este semnalată

numai atunci când 90% din ţesutul pancreatic este distrus. Datele recente arată că în momentul apariţiei diabetului insulino-dependent, cea mai mare parte a celulelor β-pancreatice, secretoare de insulină, sunt distruse. Procesul distructiv este de natură imunologică, deşi “cauza primară” a procesului autoimun râmîne un subiect de cercetare. Prima fază în apariţia DID este reprezentată de o susceptibilitate genetică, identificată cel mai adesea prin prezenţa unor mutaţii în structura mai multor gene, dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparţinând sistemului HLA (“Human Leucocyte Antigen”) de care depinde reglarea răspunsului imun al organismului. Acest sistem se proiectează pe braţul scurt al cromosomului 6. În cadrul lui, prezenţa


- 178 -

unor markeri (locusuri) indică susceptibilitatea pentu diabet, după cum există şi markeri ce indică protecţia împotriva acestei boli. În ţările europene locusurile cele mai frecvente de susceptibilitate HLA sunt reprezentate de alelele DR3 şi DR4 sau DR3/DR4 care se întâlnesc la circa 50% din pacienţii cu diabet de tip 1. Pe de altă parte există alele în complexul de major histocompatibilitate ce conferă protecţie împotriva apariţiei diabetului de tip 1. Acestea includ HLA-DR2 şi HLA-DQB1*0602. Aceste alele protectoare par să aibă dominanţă asupra alelelor de susceptibilitate. În a doua etapă a bolii se presupune intervenţia unor factori de mediu (virali, toxici sau alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziţia celulei β-pancreatice, astfel încât ele pot deveni antigenice şi, în consecinţă, împotriva lor vor fi produşi anticorpi, capabili să distrugă progresiv celulele pancreatice β-secretoare. Argumentul invocat pentru a susţine intervenţia factorilor de mediu este cel legat de studiul diabetului la gemenii monozigoţi, la care concordanţa pentru diabet se înscrie între 35 şi 50%. Dacă diabetul ar fi o boală pur genetică, rata de concordanţă ar trebui să se apropie de 100%. La om, în apariţia diabetului la copii, a fost incriminat virusul Coxsackie B2, B3, B4 şi B5; diabetul a mai fost semnalat după oreillon şi chiar după infecţii virale neprecizate. Mecanismul de acţiune presupune că infecţia virala cu tropism betacelular, alterează aceste celule şi iniţiază astfel procesul autoimun. A treia etapă patogenetică este reprezentată de răspunsul inflamator de natură imună al insulelor Langerhans. Mecanismul autoimun pare important pentru diabetul juvenil a cărei manifestare histopatologică specifică o reprezintă insulita, caracterizată printr-o infiltraţie limfoplasmocitară (la adult este descrisă o hialinoză insulară în 45-50 % din cazuri). Celulele care infiltrează insulele sunt reprezentate de monocite /macrofage şi limfocite T activate. În această perioadă pot fi puşi în evidenţă, în ser, markerii imunologici care includ: anticorpii antiinsulari citoplasmatici, anticorpii anti-insulinici.

Bazat pe această ipoteză s-a încercat tratamentul imunosupresiv la tineri cu diabet insulino-dependent şi s-a obţinut reducerea necesarului de insulină.

Etiopatogenia DZ de tip.2 Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de diabet (se întâlneşte în 50% din cazuri, iar pentru gemenii monozigoţi concordanţa este de 100%), baza sa genetică este mai puţin cunoscută.


- 179 -

Se consideră că transmiterea defectelor moştenite este poligenică. În alterarea toleranţei la glucoză pot fi implicate următoarele gene:

- gena insulinei (cromosomul 11), - gena receptorului insulinic (cromosomul 19), - gena glucokinazei (cromosomul 20), - gena glucokinazei din celula beta pancreatică (crs 17), - gena transportorilor de glucoză (cromosomul 17), - gena peptidului amiloidogen numit amilină ( cromosomul 12), - gena glicogensintetazei (cromosomul 19), - gena canalelor ionice de conductanţă pentru K+ din celula

beta (cromosomul 10), - gena proteinkinazei asociată receptorului insulinic (crs. 19), În patogenia DZ de tip.2, contribuie în mod variabil doi factori:

insulino-rezistenţa şi insulino-deficienţa. În cele mai multe cazuri, prima secvenţă fiziopatologică constă

într-o rezistenţă periferică crescută la acţiunea insulinei, tradusă printr-o scădere a consumului periferic de glucoză. Defectul este genetic şi apare, cel mai probabil, în ţesuturile insulino-dependente, în teritoriul post-receptor. Scăderea activităţii glicogen-sintetazei în ţesutul muscular şi a hexokinazei în celulele hepatice sunt exemple tipice. În această etapă, răspunsul secretor β-pancreatic este normal. Pentru a învinge rezistenţa periferică, secreţia de insulină creşte, inducând un hipeinsulinism funcţional, care ocazional poate induce episoade hipoglicemice, urmate de un consum alimentar crescut şi câştig în greutate. La persoane cu “prediabet” (femei care au născut copii macrosomi, descendenţii din diabetici sau obezi) se pune în evidenţă atât insulino-rezistenţa cât şi hiperinsulinismul). Deficienţa în secreţia I apare treptat, după un număr de ani şi coincide cu apariţia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). În acest moment, insulinemia a jeun este aparent crescută (valori mai mari decât la nediabetici). Este vorba despre un hiperinsulinism relativ, asociat cu hiperglicemie. Hiperglicemia cronică, prin suprasolicitarea funcţiei β-pancreatice induce în final, scăderea secreţiei de insulină. Factorul chimic diabetogen a fost introdus, în ultimul secol, în etiopatogenia DZ. În această categorie sunt incluse substanţele toxice utilizate în agricultură (pesticide), în conservarea şi prelucrarea industrială a alimentelor precum şi unele medicamente (diuretice, blocante β-adrenergice, antiinflamatorii, prednison etc). Diabetul experimental poate fi produs prin aloxan sau/şi streptozotocină. Stresul este adeseori invocat de pacienţi ca factor cauzator al bolii. Influenţa diabetogenă a stresului poate fi atribuită hipersecreţiei


- 180 -

hormonilor hiperglicemianţi, care pot decompensa un metabolism glucidic fragil, datorită prezenţei predispoziţiei genetice. SIMPTOMATOLOGIA GENERALĂ ÎN DIABETUL ZAHARAT

Semnele clinice caracteristice apar numai în formele avansate de boală şi sunt reprezentate de sindromul celor 3P (Fig.30) sau chiar 5P, după cum urmează. Deficitul major de insulină poate duce la comă hiperglicemică.

DEFICIT DE INSULINĂ

Hiperglicemie Creşterea lipolizei

POLIFAGIE Glucozurie AGL în cantitate

mare POLIURIE Glucagon

POLIDIPSIE Deshidratare Oxidarea AGL în ficat Comă diabetică Cetoacizi

Fig.31: Secvenţele dismetabolice care determină simptomele clinice în DZ (Harrison T.R.: Principles of internal medicine, 5 th Edition, W. B. Saunders Company, 1994)

Poliuria de 3-6 litri/24 ore este o consecinţă a diurezei

osmotice. Când glicemia depăşeşte 180 mg/dL (10 mmol/L), apare glucozuria (glicozuria) deoarece este depăşită capacitatea de reabsorbţie a glucozei la nivelul tubilor renali proximali. Eliminarea unei cantităţi variabile de glucoză prin urină antrenează şi eliminarea unei cantităţi suplimentare de apă şi apare poliuria (diureza osmotică - fiecare gram de glucoză la litru creşte osmolaritatea cu 5,5 mmol). Polidipsia se caracterizează prin nevoia de a ingera o cantitate crescută de lichide din cauza senzaţiei de sete (inclusiv în timpul nopţii).


- 181 -

Poliuria produce perturbări ale metabolismului hidric cu deshidratare, iniţial extracelulară şi apoi globală. Deshidratarea celulară explică uscăciunea mucoasei bucale şi senzaţia de sete, fenomen ce determină ingestia unei mari cantităţi de apă (3-6 litri/24 ore). Polifagia apare mai rar şi este consecinţa deficitului celular de glucoză. Se ştie că centrul foamei şi al saţietăţii, sub influenţa cărora este reglată cantitatea de alimente ingerate, sunt situate la nivel hipotalamic. Diferenţa dintre cantitatea de glucoză din sâgele arterial şi cel venos (∆ glucoză) reprezintă elementul proncipal în reglarea nervoasă a senzaţiei de foame. Astfel, în condiţii normale, post prandial, ∆ glucoză este mare, apare senzaţia de saţietate prin stimularea centrului saţietăţii şi individul încetează ingestia de alimente. Preprandial, şi în diabet (prin scăderea I care să transporte G în celule), ∆ glucoză este mică, este stimulat centrul foamei şi bolnavul ingeră cantităţi crescute de alimente. Pierderea în greutate (scăderea ponderală) se datoreşte pierderii unei cantităţi mari de apă, catabolismului azotat crescut şi lipolizei. Simptomul este caracteristic pentru DID. Pruritul , iniţial la nivelul organelor genitale şi apoi tegumentar se datorează infecţiilor micotice, frecvente la bolnavii diabetici cu hipergliciţie (creşterea concentraţiei de glucoză în lichidul interstiţial). Uneori apare o roşeaţă discretă a pomeţilor (rubeozis diabetica), care dă falsa impresie de sănătate înfloritoare şi care este expresia apriţiei angiopatiei diabetice secundare. Pentru stabilirea diagnosticului de DZ şi a tipului de diabet, se determină glucozuria, glicemia a jeun, postprandială, eventual TTGO, insulinemia şi Hb A1c. În ultimii ani s-a realizat o cucerire remarcabilă în domeniul diabetologiei prin stabilirea relaţiei dintre hiperglicemia cronică şi valoarea proteinelor glicozilate, în special a hemoglobinei glicozilate (HbA1c). Elementul esenţial al monitorizării a devenit, astfel, pe lângă măsurarea glicemiei, dozarea periodică a nivelului HbA1c, ceea ce oferă o imagine în timp a echilibrului glicemic. COMPLICAŢIILE CRONICE ALE DIABETULUI ZAHARAT

Mai mult decât oricare altă afecţiune, diabetul se dovedeşte a fi o boală a întregului organism. Direct sau indirect, toate căile metabolice, toate celulele, ţesuturile şi organele prezintă modificări ale căror amploare depinde de trei factori:

1. Gradul de dezechilibru metabolic, 2. Durata de evoluţie a diabetului precum şi 3. De zestrea genetică a individului bolnav.


- 182 -

Dacă evoluţia DZ este în prezent favorabilă, prognosticul rămâne totuşi rezervat deoarece multiplele complicaţii care pot surveni pot determina invalidităţi grave sau chiar moartea. Apariţia complicaţiilor nu este obligatorie. În prezent se apreciază că în ţara noastră, 50% din cazurile de DZ sunt diagnosticate după producerea angiopatiei diabetice.

Bazele fiziopatologice ale complicaţiilor cronice în DZ Efectele negative ale hiperglicemiei cronice caracteristice ale DZ

au fost explicate prin ipoteza glucotoxicităţii conform căreia complicaţiile cronice diabetice ar fi consecinţa unei creşteri glicemice persistente şi sunt în raport cu durata DZ.

Dintre modificările metabolice secundare hiperglicemiei menţionăm: glicozilarea proteinelor, acumularea interme-diarilor căii poliol, şi producerea excesivă a radicalilor liberi de oxigen.

� Glicozilarea neenzimatic ă se referă la procesul prin care glucoza se ataşează la grupări amino ale proteinelor, fără mediere enzimatică. Această reacţie decurge lent şi se soldează, iniţial, cu formarea unei baze Schiff care se poate rearanja, ulterior, sub forma unor produşi de glicozilare mai stabili, de tip Amadori. Ambele reacţii sunt reversibile. Stadiul timpuriu al reacţiei dintre glucoză şi proteine se numeşte glicozilare neenzimatică sau, pe scurt, glicare. Produsul Amadori se degradează subsecvent în compuşi alfa ceto aldehidici, 1 şi 3-dezoxiglucozoni, produşi secundari mai reactivi cu proteinele decât monozaharidele din care provin.

Aceşti ultimi compuşi pot fi reduşi la metaboliţi mai puţin activi, prin reductaze specifice. Diferenţe ereditare în abilitatea de detoxifiere a 3-dezoxiglucozonei pot explica, în parte, faptul că unii diabetici cu control incorect al glicemiei pot scăpa de complicaţii diabetice, în timp ce alţii, cu cotrol glicemic bun dezvoltă complicaţii serioase.

Tabel XVII : proprietăţile biologice potenţial patogene ale AGE :

Propriet ăţile biologice presupun legarea de receptorii monocitelor şi celulelor mezenchimale, fenomen care determină:

• migrarea monocitelor, • secreţia de citokine şi factori de creştere, • creşterea permeabilităţii vasculare, • activitate procoagulantă, • proliferare celulară, • creşterea producţiei de matrice extracelulară.


- 183 -

1 şi 3-dezoxiglucozoni atacă proteine cu viaţă lungă - colagenul şi alte proteine ale matricei extracelulare, producând reticulări proteice şi, în final, adducţi cromo- şi fluorofori numiţi produşi Maillard sau produşi de glicozilare avansată (AGE - advanced glycosylation endproducts). Reacţia de glicare afectează atât proteinele cu viaţă scurtă cât şi proteinele cu viaţă lungă. Produşi de glicare avansată formează numai proteinele cu viaţă lungă, cum sunt colagenul, albumina, elastina, proteinele cristalinului şi ale tecii de mielină, hemoglobina.

Unul din mecanismele majore prin care formarea de AGE indusă de hiperglicemie contribuie la dezvoltarea complicaţiilor diabetice este modificarea funcţională şi structurală a matricei extracelulare.

În al doilea rând, AGE cresc cantitatea mesagerilor intracelulari (citokine, hormoni, radicali liberi) prin interacţiunea cu receptorii celulari specifici ai AGE de la nivelul monocitelor, macrofagelor şi celulelor endoteliale. Stimularea macrofagelor indusă de AGE determină proliferarea celulelor musculare netede arteriale şi dezvoltarea plăcii ATS. Interacţiunea dintre AGE şi receptorii de pe celula endotelială favorizează tromboza locală prin reducerea activităţii trombomodulinei şi vasoconstricţie excesivă datorată stimulării producerii de endotelină. Transmiterea semnalului prin AGE pare să inducă producerea de radicali liberi.

Nivelul intracelular de fructoză este crescut în multe din ţesuturile ţintă ale diabeticilor. S-a demonstrat că AGE intracelulari provoacă mutaţii ale ADN sugerând efecte negative asupra expresiei genice.

La nivelul arterelor mici şi capilarelor, inclusiv capilarele glomerulare renale, albumina şi alte proteine plasmatice se leagă de membrana bazală glicozilată fiind răspunzătoare, în parte, de îngroşarea ei. Glicarea proteinelor din membranele eritrocitare induce modificări fizico-chimice ale membranelor: creşterea activităţii Ca-ATP-azei, cu o creştere a conţinutului eritrocitar de Ca. Aceasta poate favoriza apariţia a două anomalii: creşterea rigidităţii membranei şi creşterea diametrului eritrocitar, fenomen secundar unei presiuni osmotice intracelulare crescute. Scăderea deformabilităţii hematiilor este determinată şi de glicozilarea Hb, cu creşterea vâscozităţii mediului intern al hematiei. Toate acestea ar favoriza aderarea eritrocitelor la endoteliul vascular, cu obstrucţia tranzitorie a vaselor. În ultimii ani s-a stabilit o relaţie directă între hiperglicemia cronică şi valoarea proteinelor glicozilate, în special a hemoglobinei glicozilate. Concentraţia normală a hemoglobinei glicate (HbA1c) este cuprinsă între 4 – 6 % din totalul Hb (după Trivelli). Glicozilarea HbA este o reacţie neenzimatică între grupul aldehidic al glucozei şi valina N-terminală a lanţurilor beta din HbA. Fixarea glucozei are loc după sinteza HbA. Cu ocazia fiecărui vârf de hiperglicemie, câteva molecule de glucoză se ataşează, prin funcţia lor aldehidică, pe amina N-terminală, formând o legătură de tip aldamină sau bază Schiff. Într-o a doua etapă are loc o remaniere structurală denumită rearanjare


- 184 -

Amadori, care determină stabilizarea şi ireversibilitatea legăturii Hb-glucoză. Astfel se produce acumularea progresivă a HbA1c în hematie, în tot cursul vieţii sale, de aprox 120 zile. Aceasta este explicaţia concentraţiei mai mari în hematiile mature şi îmbătrânite faţă de cele tinere. Dacă se consideră că durata medie de viaţă a eritrocitului normal este de 120 de zile, orice creştere a hemoglobinei glicozilate poate să reflecte o creştere a concentraţiei de glucoză din sânge pe parcursul ultimelor 2-3 luni care au precedat controlul. Deci, nivelul Hb A1c este utilizat ca indice cumulativ al glicemiei, reflectâd calitatea controlului glicemic pentru o durată mai lungă de timp (în medie 6 săptămîni-2 luni), ca diagnostic biochimic retrospectiv.

Glicozilarea albuminei circulante generează fructozamina, substanţă ce reflectă glicemia medie pe o perioadă scurtă, de 7-14 zile, anterioară determinării. Valorile normale ale fructozaminei se înscriu între 2,0-2,8 mmol/L. Dozarea fructozaminei nu este modificată de anemie sau hiperlipemie, fiind influenţată numai de scăderea marcată, sub 3 g/dL a albuminelor.

Deşi hemoglobina a fost prima proteină pentru care s-a demonstrat că glicarea neenzimatică reflectă concentraţia glucozei integrată în timp, cele mai recente studii se concentrează asupra macromoleculelor extracelulare cu viaţă lungă.

Cristalinul este vulnerabil la glicozilare, fenomen ce duce la formarea unor agregate cu greutate moleculară mare şi apoi la opacifierea acestuia.

Colagenul suferă o glicozilare intensă ceea ce duce la modificarea proprietăţilor sale.

Una din cele mai convingătoare manifestări ale glicării tisulare este “cheiropatia” ce include îngroşarea şi rigidizarea structurilor periarticulare, cu imposibilitatea extensiei complete a degetelor. Acelaşi mecanism determină probabil capsulita adezivă şi contractura Dupuytren, frecvente la diabetici.

Mielina glicozilată este recumoscută de macrofage şi fagocitată. Fenomenul joacă un rol important în demielinizarea segmentară întâlnită în DZ.

� Activarea căii “poliol” Se ştie că, în mod obişnuit, metabolizarea glucozei se face aproape exclusiv pe calea glicolizei aerobe. Acest proces este dependent de prezenţa hexokinazei, enzimă a cărei acţiune este dependentă de insulină. Deoarece enzima este saturată la concentraţii fiziologice de glucoză, creşterea glicemiei peste valorile normale nu poate duce la intensificarea glicolizei şi a ciclului Krebs. Drept consecinţă, hiperglicemia va forţa căile insulino-independente de matabolizare ale glucozei. Prima cale alternativă de metabolizare a glucozei este calea poliol, compusă din doi alcooli polihidrici (sorbitol şi fructoză) a căror


- 185 -

formare este mediată de două enzime: aldozo-reductaza şi sorbitol-dehidrogenaza. Aldozo-reductaza mediază transformarea glucozei în sorbitol iar sorbitol –dehidrogenaza mediază transformarea sorbitolului în fructoză (Fig.32). Aldosoreductaza

��Glucoză SORBITOL Sorbitol

�� Mioinositol dehidrogenaza

�� Na+/K+ATP-aza FRUCTOZĂ ��Protein Kinaza C �� Fosfo- Inozitide

��Diacil glicerol

Fig.32: Calea vestigială “poliol” de metabolizare a glucozei

Această cale nu necesită prezenţa insulinei, fiind “forţată” atunci când concentraţia glucozei creşte în spaţiul extracelular. Dacă, în mod normal, pe această cale se metabolizează 1 % din glucoză, în hiperglicemie atinge valori de 10 %. Calea “poliol” nu poate fi activă decât în ţesuturile care conţin cele două enzime (aldozo-reductază şi sorbitol-dehidrogenază): cristalin, celula nervoasă, teaca Schwann a nervului şi peretele arterelor mari. Odată formate intracelular, aceste substanţe se acumulează şi sunt responsabile de următoarele efecte:

- modificări ale gradientelor osmotice, cu creşterea osmolarităţii spaţiului intracelular, determinând influx de apă, cu degenerescenţa hidropică a celulei (Fig.33),

- scăderea concentraţiei de fosfatidil-inozitol cu perturbarea metabolismului energetic al celulei.


- 186 -

Fig.33: Degenerescenţa hidropică a celulei prin

activarea metabolismului sorbitolului (după Champe

P.C., Harvey R.A.: Biochemistry, second

edition, Lippincot,s Illustred Reviews, 1994)

Calea poliolilor are,

în condiţii normale, o funcţie mai puţin importantă dar activitatea ei crescută, în hiper G prelungită, are efecte dramatice pentru celulă. Un număr mare de complicaţii ale DZ pot fi atribuite acestui fenomen - dezvoltarea cataractei, - neuropatia diabetică, - alterările vasculare ce duc la ATS, retinopatie etc.

� Stresul oxidativ

Stres-ul oxidativ poate fi definit ca statusul oxigenului reactiv sau al radicalilor de oxigen, într-un sistem biologic. Radicalii liberi iniţiază reacţii autocatalitice deoarece moleculele cu care reacţionează sunt ele însele convertite în radicali liberi care propagă lanţul reacţiilor şi, implicit, al distrugerilor. În condiţii de hiperglicemie are loc o activare a procesului de autooxidare a glucozei. Aceasta, ca orice hidroxialdehidă poate suferi o enolizare, reducând oxigenul molecular şi formând radicali liberi OH extrem de reactivi. Aceştia sunt capabili să altereze acizii nucleici, precum şi numeroase molecule lipidice sau proteice.

Peroxidarea lipidică (în special a LDL) are un rol important în inducerea leziunilor macrovasculare întâlnite atât în diabetul zaharat cât


- 187 -

şi în boala aterosclerotică. La pacienţii diabetici, procesul de oxidare lipidică interesează atât lipidele circulante cât şi pe cele prezente în membranele celulare sau în teaca de mielină.

Radicalii liberi favorizează producerea de peroxizi lipidici care activează calea ciclooxigenazei cu producerea excesivă de tromboxan A2 şi, ca urmare, agregare plachetară crescută şi microtromboze. Toate aceste modificări sunt determinate de hiperglicemie.

Modificările biochimice din DZ sunt responsabile de complicaţiile sistemice ce apar în evoluţia bolii. Acestea au o foarte mare variabilitate, în funcţie de vechimea diabetului, de severitatea modificărilor şi de particularităţile organului implicat. La majoritatea pacienţilor, după 10-15 ani de la debut, modificările morfologice se produc la nivelul membranei bazale a micilor vase (microangiopatie ), arterelor (ateroscleroză), rinichi (nefropatie diabetică), retină (retinopatie), nervi (neuropatie ) şi la nivelul altor organe şi ţesuturi. În general, DZ se însoţeşte de modifică ale membranei bazale a peretelui capilar (microangiopatie diabetică), care pot surveni la nivelul oricărui organ;

Microangiopatia diabetică se manifestă mai ales la nivelul capilarelor din: tegumente, muşchii scheletici, glomerulii renali, capsula Bowman, nervii periverici, retină şi placentă.

Microangiopatia este determinată de hiperglicemie. Din modificările biochimice produse la nivelul membranei bazale, un loc important îl ocupă creşterea sintezei de colagen tip IV şi scăderea proteoglicanilor. Mai târziu, se produce creşterea permeabilităţi glomerulare, caracteristică nefropatiei diabetice. Se pare că rolul major în generarea acestor complicaţii în are generarea de AGE şi de radicali liberi de oxigen.

Ateroscleroza (macroangiopatia) se manifestă la toţi diabeticii, indiferent de tipul de DZ şi de vârsta la care acesta a debutat. Astfel, la diabeticii tineri, până la vârsta de 40 de ani, se constată un procentaj de 75 % de manifestări moderate-severe de ATS, comparativ cu 5 % la indivizii nediabetici. Leziunie ATS diabetice sunt numeroase şi generează complicaţii de tipul: ulceraţii, calcificări, tromboze.

Astfel, relativ precoce, apar fenomene de tip ischemic la nivelul multor organe, ce pot duce la dilataţii anevrismale (mai frecvent este afectată aorta), cu risc de rupere a vasului afectat. Afectarea vaselor mari, arteriale, prin ATS determină: infarct miocardic,“stroke” şi gangrena extremităţilor membrelor inferioare.

Nefropatia diabetică reprezintă, deseori, manifestarea cea mai severă a complicaţiilor în DZ. Insuficienţa renală este responsabilă de producerea unui număr mare din decesele diabeticilor prin:


- 188 -

• afectare glomerulară prin: glomeruloscleroză difuză, sau nodulară şi leziuni exudative (se manifestă prin proteinurie);

• arterioloscleroză, nefroscleroză (determină HTA); • infecţie urinară cu pielonefrită şi, uneori, chiar cu

papilită necrotică. Complicaţiile oculare sunt deseori prezente şi necesită

prevenirea şi tratarea lor încă de la debutul diabetului. Tulburările de vedere se produc prin:

• retinopatie secundară modificărilor proliferative, nonproliferative, microanevrisme, pierderii pericitelor pericapilare,

• cataractă sau/şi glaucom. Ultimele două sunt, în mare măsură, secundare activării căii

poliol. Retinopatia proliferativă asociată cu apariţia vaselor de neoformaţie, poate duce la orbire ca urmare a hemoragiilor în corpul vitros (ruperea vaselor nou formate). Neuropatia diabetică se manifestă, cel mai frecvent, ca o neuropatie periferică ce alterează inervaţia senzitivă şi motorie a extremităţilor. Se caracterizează prin:

• afectarea celulelor Schwann (acumulare de sorbitol); • degenerarea mielinei (prin glicare); • afectare axonală (microangiopatie vasa-nervorum).

Neuropatia periferică se asociază cu tulburări ale inervaţiei organelor pelvine, fenomen care conduce la: impotenţă sexuală, alterări a dinamicii vezicale, diaree sau constipaţie. Infecţiile reprezintă o altă complicaţie întâlnită frecvent la diabetici datorită scăderii capacităţii de apărare specifică şi nespecifică. Se manifestă prin infecţii cutanate şi mucoase (microbiene şi micotice), infecţii urinare, tuberculoză pulmonară. Parodontopatia este mai frecventă la diabetici şi duce la edentaţie totală la un număr important de bolnavi.

COMPLICAŢIILE ACUTE ALE DIABETULUI ZAHARAT

Complicaţiile acute sunt reprezentate de comele diabetice (hiperglicemice), foarte frecvente înainte de era insulinică şi care au devenit mult mai rare în prezent. Se descriu următoarele tipuri de comă: 1. Coma cetoacidozică este cea mai frecventă complicaţie acută ce apare la un DID instabil, uneori poate reprezenta chiar debutul bolii (comă inaugurală). Apariţia comei este determinată de existenţa unor factori precipitanţi: infecţii, noncomplianţă (întreruperea


- 189 -

tratamentului insulinic, comportament nevrotic), stres operator, traumatic sau emoţional, efort fizic intens. În toate aceste situaţii creşte necesarul tisular de G şi implicit de I care să determine activarea glicolizei. Din cauza deficitului sever de insulină are loc creşterea marcată a glucagonului şi catecolaminelor care dirijează toate resursele organismului către asigurarea necesarului de glucoză pentru creier. Rezultatul final este hiperglicemia severă produsă prin mecanisme multiple:

➤ glicogenoliză accentuată în ficat (adrenalină, glucagon), ➤scade utilizarea glucozei de către ţesuturile sensibile la I, ➤ gluconeogeneză (glucagon), ➤ intensificarea lipolizei şi utilizarea de către ţesuturi a AGL.

Deficitul de I şi creşterea catecolaminelor induc o accentuare a lipolizei adipocitare cu formarea unei cantităţi mari de AGL care ajung la ficat. În citosol, AGL sunt cuplaţi cu coenzima A formând Acetil CoA ce se oxidează şi formează corpii cetonici: acidul acetil acetic, acidul β hidroxibutiric, şi acetona. Hiperglicemia şi hipercetonemia determină declanşarea diurezei osmotice, cu scăderea consecutivă a volumului extracelular şi pierdere de electroliţi. Consecinţa directă a hipercetonemiei este şi acidoza metabolică . Clinic, bolnavul prezintă: respiraţie Kussmaul, halenă de acetonă, semne de deshidratare extracelulară, anorexie, greaţă, vărsături, manifestări neuropsihice variate (de la somnolenţă până la comă). Examenele de laborator evidenţiază în urină:

• glucozurie importantă cu • prezenţa acetonei, • albuminurie cu • cilindrurie.

În sânge se constată: • hiperglicemie marcată, • RA scăzută, • pH-ul adesea scăzut, • hiperosmolaritate, • iniţial hiperpotasemie, ulterior hipopotasemie şi hiponatremie, • ureea crescută.

De asemeni, sunt semne de hemoconcentraţie cu poliglobulie, leucocitoză şi valoarea hematocritului crescută. Tratamentul presupune echilibrarea hidro-electrolitică şi doze mari de I.

2. Deshidratarea poate genera o formă specială de comă: coma hiperosmolară, care nu apare numai la diabetici, ci se poate manifesta în orice formă de deshidratare gravă (diarei profuze, abuz de


- 190 -

diuretice). Coma hiperosmolară diabetică este favorizată de suprimarea intempestivă a aportului hidric sau de stimularea eliminărilor. Administrarea de diuretice ajută la instalarea acestei complicaţii.

Decompensarea diabetului se soldează, întotdeauna, cu creşterea osmolarităţii plasmatice. Fiecare 1 g de G/litru în plus ridică osmolaritarea plasmei cu 5,5 mOsm/L. Coma diabetică prin hiperosmolaritare, fără tendinţă la cetoacidoză, rămâne apanajul pacienţilor în vârstă, aşa cum coma diabetică acidocetozică este o caracteristică a diabetului juvenil.

Consecinţa hiperglicemiei (secundară hemo-concentraţiei) declanşază poliurie osmotică, ceea ce antrenează deshidratarea hipertonică, pierderea de apă depăşind cu mult pe cea de sodiu. Deshidratarea cu hipernatremie se poate însoţi de edem cerebral care declanşază coma. Absenţa corpilor cetonici în coma hiperosmolară se explică prin faptul că secreţia de I este suficientă pentru a inhiba lipoliza dar este relativ insuficientă în raport cu necesităţile organismului pentru a realiza utilizarea G. Hiperglicemia mai este explicată de intensificarea gluconeogenezei, creşterea glicogenolizei, scăderea utilizării G la periferie, s.a. Tabloul clinic este dominat de semne de deshidratare foarte severe, cu sete, tegumente uscate, hipotonia globilor oculari, hipotensiune arterială.

În coma hiperosmolară cetonuria este scăzută sau absentă iar mirosul de acetonă lipseşte, ca şi respiraţia Kussmaul.

Hemoconcentraţia cu extracţia de lichide celulare, care antrenează şi substanţe tromboplastinice, favorizează CID, coma hiperosmolară complicându-se adesea cu fenomene trombotice la nivel arterial sau venos.

Semnele neurologice sunt prezente:secuse musculare, cotracturi tonico-clonice, reflex Babinski pozitiv, afazie, comă. Apare febră prin deshidratare.

Din punct de vedere biologic hiperosmolaritatea plasmei este factorul esenţial. Glicemia este foarte ridicată, putând atinge valori de 1000 mg/dL.

În ambele tipuri de comă descrise, odată cu apa ce asigură diureza osmotică se pierd ioni (Na şi K). De aceea tratamentul impune ca pe lângă apă să se administreze şi ioni de Na şi K, cu atât mai mult cu cât sub influenţa tratamentului cu insulină, glucoza pătrunde în celulă odată cu K, şi apare pericolul hipopotasemiei.

Din punct de vedere terapeutic: în cetoacidoză este insulinorezistenţă în timp ce în coma hiperosmolară există insulinosensibilitate

3. Coma hiperlactacidemică se întâlneşte la diabetici, dar se poate întâlni şi la bolnavi nediabetici. Acidoze lactice secundare au fost semnalate în cursul diverselor afecţiuni (infarct miocardic, stări


- 191 -

infecţioase). Acest accident apare mai rar în cursul DZ dar este şi mai grav. Glicoliza este oprită la nivelul acidului lactic, care nu mai este degradat. O situaţie specială o reprezintă acidozele lactice apărute în cursul tratamentului cu fenformin (fenil-etil-biguanidă) un agent hipoglicemiant; mecanismul acestei tulburări nu este cunoscut în totalitate. S-au propus mai multe explicaţii: a) inhibiţia gluconeogenezei din acid piruvic la nivel hepatic şi renal; b) creşterea glicolizei anaerobe, secundară blocajului respiraţiei celulare şi fosforilării oxidative cu hiperproducţie de acid piruvic şi respectiv acid lactic ca urmare a deficitului energetic. Fenomenul este favorizat de hipoxia tisulară. Simptomatologia este asemănătoare cu cea a unei come acidocetozice, cu dispnee şi prăbuşirea TA, dar diagnosticul pozitiv şi diferenţial se face prin metode de laborator. În acest sens pledează ionograma, care arată o substituţie de anioni: excesul de ioni Cl-, Co3H

- este înlocuit cu anioni lactici.

4. Coma hipoglicemică apare frecvent în cursul tratamentului cu insulină. Ea apare, astfel, mai puţin ca un accident al diabetului însuşi, cât mai ales ca un accident iatrogen. Supradozarea insulinei din cursul terapiei insulinice se poate solda cu stări hipoglicemice care, în raport cu doza adminiastrată şi invers proporţional cu cantitatea de glucide ingerate, poate evolua de la stări de uşoară hipoglicemie la coma hipoglicemică. La aceasta contribuie sensibilitatea pacientului la I, deci gradul de instabilitate al diabetului.

Dată fiind frecvenţa sa mare la diabetici, expunerea subiectului îşi găseşte locul aici pentru a evidenţia elementele de diagnostic diferenţial faţă de celelate forme de come diabetice.

Sindromul hipoglicemic se poate întâlni în diabetul incipient, mai ales la diabetul de tip adult. În aceste situaţii, intensitatea acestui sindrom nu atinge starea de comă. Se consideră hipoglicemie când nivelul glucozei scade sub 50 mg/dL.

Simptomatologia variază în raport cu gradul hipoglicemiei şi cu reactivitatea subiectului. Se observă: senzaţie de foame, iritabilitate, nelinişte, ameţeli, slăbiciune, transpiraţii reci, tremurături, greaţă sau vărsături. Multe din aceste tulburări se datoresc descărcării de adrenalină ca ripostă la hipoglicemie. Ingestia unei linguriţe de zahăr poate fi suficientă pentru suprimarea spectaculoasă a acestei stări.

Simptome mai grave sunt: tulburări vizuale (diplopie), cefalee, agitaţie sau confuzii mintale, somnolenţă, aritmii, crize epileptice, rigiditatea extremităţilor, Babinsky pozitiv, comă şi adesea exitus.Faciesul este palid sau vultuos, respiraţia este regulată. Temperatura este normală sau, din cauza transpiraţiei, poate coborî sub cifre normale.


- 192 -

SINDROMUL HIPOGLICEMIC Deşi redusă ca morbiditate, hipoglicemia prezintă o mare

importanţă fiziopatologică datorită consecinţelor asupra sistemului nervos. Faptul că celulele nervoase sunt lipsite de rezerve (de glicogen) iar satisfacerea nevoilor energetice se face numai pe seama G, explică gravele repercusiuni ale scăderii glicemiei sub un anumit nivel. Hipoglicemia, în special cea instalată brusc, determină tulburări importante ale activităţii nervoase (uneori chiar leziuni cerebrale), asemănătoare în parte cu acelea produse de hipoxie. Hipoglicemiile grave şi de lungă durată pot determina adevărate decerebrări şi exitus sau uneori apariţia definitivă a unor alterări psihice. Fenomenele clinice apar în funcţie de modul de instalare al hipoglicemiei- rapid sau lent- şi mai puţin de valoarea glicemiei deoarece până la un anumit nivel organismul are posibilitatea de a se adapta. Hipoglicemia se poate produce prin hiperinsulinism, lipsă de aport glucidic, gluconeogeneză insuficientă, diminuarea sau absenţa mecanismelor de contrareglare (glucagon, adrenalină, etc), la o stimulare insulinică sau prin utilizarea crescută de glucoză.

În esenţă, două mecanisme sunt mai importante: a) predominarea mecanismelor hipoglicemiante (hiper-

insulinism); b) insuficienţa mecanismelor hiperglicemiante.

1. Hipoglicemia prin hiperinsulinism poate fi de cauză endogenă sau/şi exogenă, prin accident terapeutic.

Hiperinsulinismul endogen poate fi funcţional în sensul că apare ca fenomen reacţional, secundar unei hiperglicemii ce se produc la bolnavii cu gastroenteroanastomoză (sindrom dumping), în stări de hipervagotonie şi prin scăderea tonusului simpatic.

Hiperinsulinismul endogen poate fi şi organic. S-au descoperit tumori benigne (adenoame) sau maligne (carcinoame) pancreatice precum şi tumori extrapancreatice producătoare de cantităţi mari de I sau de substanţe insulin-like. Secreţia I se face anarhic, fără să mai fie influenţată de reglarea neuro-umorală. Crizele hipoglicemice se instalează noaptea sau îninte de micul dejun. 2. Insuficien ţa mecanismelor hiperglicemiante priveşte alterarea procesului de glicogenoliză, dar mai ales a procesului de gluconeogeneză. Scăderea gluconeogenezei se observă cu regularitate în insuficienţa corticosuprarenaliană şi mai ales maladia Addison (lipsa de cortizol), în hipopituitarism (lipsă de ACTH).

Deasemeni, în leziunile hepatice difuze grave (infecţioase, toxice, prin neoplasm), ficatul nu mai poate acumula glicogen iar


- 193 -

glicogenoliza ca şi gliconeogeneza diminuă. O tulburare a glicogenolizei caracterizează şi glicogenozele, consecinţa fiind instalarea hipoglicemiei.

3. Există şi cauze exogene de hipoglicemii : - Hipoglicemia de foame (a jeun) este condiţionată de

insuficienţa mecanismelor de mobilizare a glucozei din rezervoare (ficat) sau de ineficienţa proceselor de neoglicogeneză. Se corectează uşor prin alimentaţie.

- Consumul crescut de G după un efort muscular excesiv poate provoca hipoglicemie.

- Hipoglicemii prin pierdere de G, în diabetul renal. - Hipoglicemia după consum prelungit de alcool poate surveni la

2-10 ore de la ingestie şi este consecinţa inhibării glicogenolizei prin afectare hepatică şi prin inhibarea gluconeogenezei. Hipoglicemia alcoolică survine mai frecvent la alcoolicii cronici, malnutriţi.

- La copil hipoglicemia se poate constata în cazul intoleranţei la fructoză, în galactozemie, sau în caz de hipersensibilitate la leucină.

ERORI ÎN METABOLISMUL CARBOHIDRAŢILOR

� Galactozemia Galactoza este un component al lactozei, dizaharid, prin

hidroliza căruia rezultă două molecule diferite de monozaharide: glucoză şi galactoză. Incapacitatea de a metaboliza galactoza determină galactozemia, o tulburare relativ rară, a cărei frecvenţă medie este de 1/60 000. Transformarea galactozei în glucoză este blocată prin lipsa uneia din următoarele două enzime: galactoză-1-fosfat uridil transferaza sau galactokinaza. Galactoza se acumulează în celule şi se produce alterarea unor sisteme metabolice.

Este o afecţiune care apare la sugar foarte rapid după naştere, odată cu introducerea alimentaţiei lactate. Copiii prezintă vărsături, diaree, pierdere în greutate, adesea icter cu hepatomegalie şi galactozurie. Tot atunci poate fi descoperită prezenţa cataractei, consecinţă directă a excesului de galactoză. Formele minore ale deficitului se caracterizează numai prin apariţia precoce a cataractei. De aceea, se recomandă determinarea concentraţiei eritrocitare de galactoză-1-fosfat uridil transferază şi de galactokinază la toţi copii şi tinerii cu cataractă timpurie.

� Fructozuria Fructoza este o hexoză extrem de abundentă în vegetale sub formă de monozaharid liber sau sub formă de zaharoză (sucroză), dizaharid alcătuit dintr-o moleculă de glucoză şi una de fructoză.


- 194 -

Fructoza este metabolizată mai ales în ficat şi intestin sub acţiunea a trei enzime: fructokinază, aldolaza B şi triochinaza. S-au descris trei anomalii ale metabolismului fructozei:

➤ fructozuria esenţială, prin deficit de fructokinază, ➤ intoleranţa ereditară la fructoză, ce se manifestă imediat după introducerea în alimentaţie a laptelui praf care conţine fructoză. Este obligatorie eliminarea fructozei şi sucrozei din alimentaţie şi ➤ deficienţa de fructoză-1- 6 difosfatază, afecţiune rară şi puţin manifestă clinic.

� Glicogenozele Glicogenul este cea mai importantă formă de depozitare a

carbohidraţilor. Este constituit exclusiv din molecule de glucoză. Glicogenozele reprezintă anomalii ale unor enzime implicate în metabolismul glucidic, descrise pentru prima oară de von Gierke. În raport cu deficitul enzimatic s-au descris opt variante, dintre care următoarele tipuri sunt mai frecvent întâlnite:

Boala von Gierke Afecţiunea este produsă de deficitul în glucoză-6-fosfatază, se mai numeşte glicogenoză hepato-renală şi se caracterizează prin imposibilitatea transformării glicogenului în glucoză şi, secundar, depunerea de glicogen în ficat şi rinichi. În perioada neonatală, tabloul clinic este dominat de hepatomegalie masivă şi de convulsii hipoglicemice. Copii au un risc mare de a dezvolta hepatoame. Mulţi bolnavi supravieţuiesc 20 de ani sau mai mult şi mor prin IRC. Investigaţiile biologice aduc informaţii deosebit de utile pentru precizarea diagnosticului: hipoglicemie rezistentă la glucagon şi adrenalină, curba hiperglicemiei provocate are aspect diabetic, hiperlipemie, hipertrigliceridemie, hiper-colesterolemie şi hiperuricemie constante. Diagnosticul de certitudine impune efectuarea biopsiei hepatice şi determinarea valorilor glicogenului şi ale glucozo-6-fosfatazei.

Boala Pompe Este o glicogenoză generalizată, produsă ca urmare a deficienţei de maltază acidă (α-1, 4-glucozidaza lizosomală). Se manifestă sub trei forme distincte:

➤ forma infantilă, cu evoluţie rapidă. Copiii mor înainte de a împlini vârsta de 1 an prin insuficienţă cardiacă secundară depunerii de glicogen în miocard. ➤ forma tardivă, cu debut în copilărie dar cu evoluţie lentă, şi deces în jurul vârstei de 20 de ani. ➤ forma caracterizată prin prezenţa depozitelor de glicogen numai în muşchi.


- 195 -

Diagnosticul se stabileşte prin evaluarea concentraţiei tisulare în glicogen şi prin deficienţa maltazei.

Boala Cori Este o glicogenoză hepato-musculară, prin deficit de amilo-1,6 glucozidază, enzimă deramificantă a glicogenului. Apare foarte rar, cu excepţia câtorva comunităţi de evrei din Africa de nord, în care frecvenţa este de 1/5000. Boala Cori prezintă multe similitudini cu boala von Gierke, dar splenomegalia apare inconstant şi, când apare, are dimensiuni moderate. Uneori, boala se manifestă tardiv. Stabilirea diagnosticului implică evaluarea glicogenului hepatic şi a activităţii enzimatice specifice.

Boala Mc Cardle Deficienţa fosforilazei musculare, cu degradarea normală a glicogenului hepatic, se caracterizează prin incapacitatea bolnavului de a face eforturi fizice intense şi prelungite. Boala debutează tardiv, după vârsta de 10 ani şi evoluează lent. Se accentuează senzaţia de oboseală şi apare mioglobinurie. Au fost identificate şi alte erori ale metabolismului glicogenului, dar ele sunt extrem de rare: 1-2 la un milion de noi-născuţi.

� Sindomul MAURIAC este o altă tulburare a metabolismului glicogenului. La copiii cu diabet greu de controlat se asociază: talia mică, obezitate, hipopituitarism, hipocorticism, hiper-sensibilitate la insulină, hepatomegalie, ficatul este încărcat cu grăsime şi glicogen (12 %). Simptomatologia se aseamănă cu boala von GIERKE, dar fără defectul enzimatic al acesteia.

� Deficit în dizaharidaze intestinale Reprezintă un grup de enzimopatii intestinale care se manifestă

prin afectarea digestiei dizaharidelor (lactoză, maltoză, zaharoză, etc) alimentare şi imposibilitatea absobţiei lor. În general este vorba de o enzimopatie intestinală ereditară care afectează sugarul şi copilul mic. Absenţa uneia dintre enzime împiedică degradarea diazaharidului corespunzător, ceea ce determină apariţia unui tablou clinic de dispepsie de fermentaţie, cu diaree şi lipsa de creştere a glicemiei după încărcarea orală cu acest dizaharid. Deficienţa de lactază este una dintre cele mai frecvente erori ale metabolismului uman. Există populaţii la care mai mult de 90 % dintre membrii ei nu pot metaboliza lactoza (filipinezi, indieni, nigerieni), în alte populaţii deficienţa este relativ


- 196 -

frecventă (în jur de 50 %) şi în altele deficienţa este rară (danezi 3 %, finlandezi 10 %). Tulburările clinice sunt reduse, reprezentate prin: diaree, greaţă, distensie abdominală, manifestări ce apar după ingestia de lapte. Deficienţa enzimatică poate fi diagnosticată cert doar prin biopsie intestinală. Deoarece metoda este agresivă, în mod curent se foloseşte testul oral de toleranţă la lactoză, care constă în determinarea concentraţiei glucozei plasmatice după administrarea lactozei. Testul este pozitiv dacă apar tulburări digestive (dureri şi diaree) şi dacă nu creşte nivelul glicemiei.Tratamentul constă în reducerea sau eliminarea lactozei din alimentaţie (mulţi deficienţi tolerează, totuşi, o cantitate mică de lactoză.

SINDROMUL X METABOLIC Sub această denumire sunt grupate o serie de componente semnalate încă din 1920 de Paulescu, care asociază diabetul cu obezitatea. În 1988, Reaven, pe baza unor lucrări anterioare, descrie sindromul X metabolic (altul decât Sindromul X coronarian = cardiopatie ischemică prin alterarea microcirculaţiei) ca o asociere între: ➤ scăderea toleranţei la glucoză (STG), ➤ creşterea TG plasmatice, ➤ scăderea HDL, ➤ HTA, ➤ insulino-rezistenţa şi ➤ hiperinsulinism. În ultimii ani s-au adăugat şi alte elemente precum: ➤ hiperuricemia, ➤ sedentarismul,

➤creşterea activităţii PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului) şi

➤ persistenţa lipemiei postprandiale. Aceste multiple asocieri justifică termenul de Sd. X plus sau pe cel de “Sindrom Metabolic Multiplu”(SMM). În mare măsură, acest sd. poate fi considerat o entitate artificială din cel puţin trei motive.

1. Fiecare componentă metabolică a sindromului poate exista şi independent ca boală sau ca tulburare.

2. SMM poate fi incomplet. Din cele 7-8 elemente incluse în prezent în componenţa lui pot exista numai 3, 4 sau 5. Frecvenţa acestora depinde în mare măsură de momentul investigării. Pe măsura înaintării în vârstă, se pot adăuga şi celelalte elemente.

3. Deşi din punct de vedere fiziopatologic există tendinţa de a plasa în prim planul sindromului insulino-rezistenţa şi hiperinsulinismul


- 197 -

compensator, nu este exclus ca filiaţia tulburărilor să fie alta: câştig ponderal => STG => dislipidemie şi HTA.

Se poate anticipa că SMM va suferi şi alte modificări datorate progresului medicinei moleculare.

FACTORI GENETICI FACTORI DE MEDIU

Adipozitate crescut ă Aport caloric (lipidic) �� (mai ales abdominal ă) Consum de alcool Hormoni androgeni �� Stres Dehidroepiandrosteron �� Fumat Insulinorezisten ţă Sedentarism

HIPERINSULINISM.

STG Toleran ţă �� la lipide HDL �� Hipertensiune VLDL �� Hiperuricemie TG �� LDL �� Modific ări hemoreologice Fibrinogen �� PAI-1 ��

ATEROSCLEROZA

Fig. 34: Mecanismele aterogene din SMM (după C. Ionescu-Târgovişte: Sidromul X metabolic, 1996)