1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II

CURS 4

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI Cuprins: I. SCURT RAPEL FIZIOLOGIC

1. Hemostaza primara: factorii vasculari si trombocitari 2. Hemostaza secundara (coagularea): factorii plasmatici 3. Controlul hemostazei: sistemele anticoagulante

II. SINDROAMELE HEMORAGICE = hemostaza deficitar

1. Sdr. hemoragice vasculare 2. Sdr. hemoragice trombocitare 3. Sdr. hemoragice plasmatice (coagulopatii)

III. ST RILE DE HIPERCOAGULABILITATE = hemostaz exagerat I. SCURT RAPEL FIZIOLOGIC Defini ie: hemostaza = oprirea unei hemoragii realizat cu participarea a 3 grupe de factori: factorii vasculari factorii trombocitari factorii plasmatici I.1. Hemostaza primar conduce la formarea trombului alb trombocitar i se realizeaz cu participarea factorilor vasculari i trombocitari: 1) Vasele intervin în hemostaz prin:

- vasoconstric ie cu sc derea fluxului sanguin în zona lezat - endoteliul vascular care:

sintetizeaz factorul von Willebrand (fvW) cu rol în aderarea trombocitelor ( i de carrier pentru factorul VIII al coagul rii) sintetizeaz prostaciclinele (PGI2) cu efect antiagregant si

vasodilatator elibereaz factorul tisular (FT) declan area coagul rii prin

mecanism extrinsec

DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

- structurile subendoteliale (colagen, fibronectin ) expuse prin lezarea stratului endotelial care:

ini iaz aderarea, agregarea i reac ia de eliberare plachetar formarea trombului alb trombocitar activeaz factorul XII (Hageman) declan area coagul rii prin

mecanism intrinsec 2) Trombocitele: - contribuie la spasmul vascular prin eliberarea factorilor vasoconstrictori (tromboxan A2, serotonina, histamina) - intervin în hemostaza primar prin formarea trombului alb trombocitar - intervin în hemostaza secundar prin fosfolipidele plachetare de la nivel membranar care reprezinta situsurile de elec ie ale fix rii ionilor de calciu i ale unora dintre factorii activa i ai coagul rii. I.2. Hemostaza secundar (coagularea propriu-zis ) conduce la formarea cheagului ro u de fibrin i se realizeaz cu participarea factorilor plasmatici ai coagul rii in 2 etape principale: 1. Formarea trombinei din protrombina (f. II):

- are loc sub ac iunea complexului alc tuit din f.Xa si f.Va în prezen a ionilor de Ca2+ fixati la nivelul fosfolipidului plachetar (FP) de pe suprafa a trombocitelor

- activarea f. X se face prin: mecanism extrinsec cu formarea complexului: FT+ FP + f.VIIa + ionii de Ca2+

mecanism intrinsec cu participarea factorilor: FP, XIIa, XIa, IXa,VIIIa i a ionilor de Ca2+

2. Formarea fibrinei din fibrinogen (f. I): - se face sub actiunea trombinei cu fomarea: = fibrinei monomerice (solubile, ineficiente in hemostaz ) în prima etap

= fibrinei polimerice (insolubile, eficiente in hemostaz ) sub actiunea f. XIIIa (FSF = factorul de stabilizare al fibrinei) i a ionilor de Ca2+ în a doua etap

I.3. Controlul hemostazei: sistemele anticoagulante A. Inhibitorii solubili (circulan i) ai factorilor coagul rii Ac iune: inactiveaz factorii activa i ai coagul rii prevenirea form rii cheagului de fibrin Sunt reprezenta i de: - Proteina C activat + proteina S (cofactorul proteinei C) – inactiveaza f. Va si VIIIa - Antitrombina III (AT III) – inactiveaz trombina (f. IIa) si f. Xa, precum i f. XIIa, XIa, IXa. Reac ia de inactivare este accelerat de pân la 2000 ori de heparin (endogen , derivat din mastocite i exogen , medicamentoas ) precum i de glicozaminoglicanii heparin-like de la nivel endotelial

3

B. Sistemul fibrinolitic (fibrinoliza) Actiune: liza cheagului de fibrina deja format Este reprezentat de: - Plasmin care rezulta prin activarea plasminogenului sub ac iunea: = activatorilor tisulari ai plasminogenului (tPA, “Tissue Plasminogen Activator”) = kalicreinei = urokinazei (eliberata de cel. epiteliale tubulare) = medica iei de tip: streptokinaza, urokinaza, tPA recombinant - Plasmina ac ioneaz asupra:

- fibrinogenului i a fibrinei monomer cu eliberarea produ ilor finali de degradare ai fibrinei (peptidele X, Y, D, E) care interfer competitiv cu procesul de polimerizare a fibrinei, încetinindu-l - fibrinei polimer cu eliberarea dimerilor D

! Obs.: Dimerii D sunt markeri specifici pt. fibrinoliz al caror nivel seric este utilizat ca screening diagnostic: - Un rezultat D-dimer negativ (normal) exclude in > 95% din cazuri prezenta unei tromboze active - Un rezultat D-dimer pozitiv nu va confirma prezenta trombilor deoarece exista si alti factori ca si infectii, inflamatii, in care valoarea D-dimerilor creste necesitatea investigatiilor suplimentare

II. SINDROAMELE HEMORAGICE = hemostaza deficitar

1. Sdr. hemoragice vasculare 2. Sdr. hemoragice trombocitare 3. Sdr. hemoragice plasmatice (coagulopatii)

II.1. SINDROAMELE HEMORAGICE VASCULARE (PURPURE VASCULARE) Caracteristici generale: Purpurele vasculare se caracterizeaza prin : sunt afectate vasele mici: capilare, arteriole manifestarile: hemoragii mici sau medii sub forma de purpura si petesii timpul de sângerare (TS) este alungit testele de fragilitate vasculara sunt pozitive (testul Rumpel-Leede, proba garoului) testele de coagulare si numarul de trombocite sunt normale

Clasificare: A) Purpure vasculare ereditare Telangiectazia hemoragica ereditara ( sindromul Rendu-Osler-Weber)

anomalie genetic rar a angiogenezei capilare (capilare doar cu endoteliu)

transmitere autosomal dominant cu incidenta egala la ambele sexe defectul vascular este localizat la nivelul capilarelor si arteriolelor:

- apar dilatatii sacciforme delimitate de un strat endotelial subtire la nivelul capilarelor si arteriolelor, care sunt foarte fragile se rup si sangereaza

4

- sunt afectate vasele mici de la nivelul: mucoasei nazale, tractului gastro-intestinal, aparatului urogenital, plamani, meninge

manifestarile constau in: epistaxis (cel mai frecvent), hemoragii digestive (hemoragii oculte in scaun care pot produce anemie feripriva), hematurie, hemoptizie, hemoragie meningee

- TS este alungit si testele de fragilitate vasculara sunt pozitive B) Purpure vasculare dobindite

Purpura senil apare la varstnici, prin pierderea turgorului si elasticitatii tesutului perivasculare (prin reducerea grasimii subcutanate si degenerescenta colagenului)

Purpura din carenta de vitamina C (scorbut) se caracterizeaza prin: - defect de sinteza a substantei intercelulare din endoteliul capilar - defect de sinteza a hidroxiprolinei necesare formarii colagenului - manifestari: tumefierea gingiilor cu gingivoragii hemoragii perifoliculare petesii diseminate

Purpura din sindromul Cushing sau terapia cronica cu steroizi se caracterizeaza prin:

- cresterea catabolismului proteinelor cu distrugerea tesuturilor perivasculare - sc derea sintezei colagenului

Purpura infectioasa apare in boli infectioase severe asociate cu septicemie/viremie (febr tifoid , endocardita bacterian subacut , meningite) care dt. leziuni vasculare:

- direct (toxinele bacteriene lezeaza endoteliul vascular) - indirect (prin declansarea CID)

Purpurele vasculare alergice cuprind un grup de sdr. in care leziunile vaselor mici sunt det. de depunerea la nivelul lor a complexelor imune circulante (HS tip III) Cauze: medicamente (fenacetina, penicilina, chinidina), b. serului, bolile de colagen O forma particulara de purpura alergica este: Purpura anafilactoida (sindromul Schonlein-Henoch) Definitie: este o reactie inflamatorie acuta locala la nivelul capilarelor (vasculita imuna de natura alergica) Cauza: infectia streptococica (boala este declan at la 2-3 s pt. dup o infec ie cu streptococ ß-hemolitic la copii/tineri) Consecinte: cresterea permeabilitatii vasculare exudate si hemoragii in tesuturi

Manifestari: - extrarenale: triada simptomatica caracteristica:

Purpur cutanat

5

Artrit (artralgii tranzitorii ale articula iilor mari) Hemoragii digestive (hematemez /melen + colici abdominale)

- renale: glomerulonefrita acuta care poate duce la insuficienta renala II.2. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (PURPURE TROMBOCITARE) Sunt de 2 mari tipuri: - trombocitopenii - trombocitopatii A. Trombocitopeniile Caracteristici generale: - scaderea nr. de trombocite sub < 100.000/mm3 - primele semne hemoragice apar la valori sub < 20.000/mm3 - hemoragii grave se produc la valori sub < 10.000/mm3

- manifestari: hemoragii cutanate sub forma de purpura & petesii la nivelul mucoaselor

hemoragii mucoase (nazala, gastrointestinala, urinara, uterina) bulele cu sange la nivelul mucoasei bucale - paraclinic: nr. de trombocite redus TS alungit Mecanismele de producere ale trombocitopeniilor: Exista 4 mecanisme responsabile de scaderea nr. de trombocite: I. Scaderea productiei medulare prin:

Infiltrarea m duvei hematogene: Anemia aplastic Metastaze osoase Leucemii/afec iuni mieloproliferative Mielom multiplu

Sc derea func iei medulare hematopoetice – efect toxic la nivel medular: Chimioterapie sau radioterapie anticanceroasa Medicamente cu efect toxic medular (sulfamide, s ruri de aur) Toxine in uz cronic (alcool, cocaina) Infec ii (citomegalovirus, hepatite virale)

Prin trombocitopoiez inefectiv : Caren a de B12/acid folic

II. Cresterea distructiei sau utilizarii trombocitare in: Distructie prin mecanisme imune (Ac antitrombocitari) in:

- Purpura trombocitopenica idiopatica (boala Werlhof) - Lupus eritematos sistemic - Leucemie limfatica cronica - Ac asociati terapiei cu chinina, chinidina, sulfamide (fenacetina)

6

Distructie prin mecanism non-imun si consum exagerat in: - Purpura trombocitopenica trombotica - Sindromul hemolitic uremic - Coagulopatii de tipul coagularii intravasculare diseminate (CID)

III. Tulburari de distributie (sechestrarea trombocitelor) in: - splenomegalia cu hipersplenism din:

• Hipertensiunea portal din ciroza hepatica avansata • Leucemii, limfoame

- hemangioame IV. Trombocitopenii induse medicamentos de heparin

• Apar la 1-5% din pacien ii trata i cu heparin • Este o trombocitopenie prin mec. imun: autoAc din clasa IgG

împotriva complexului heparin - factorul 4 plachetar • Formarea de trombi trombocitari aparitia “sdr. de cheag alb” • Risc de tromboze prin lezarea endoteliului ca urmare a

interactiunii dintre factorul 4 plachetar si structurile de tip heparin-like de la nivel endotelial cu activarea coagularii

Complica ii: tromboze arteriale multiple: cerebrale cardiace/pulmonare ale extremit ilor

!Obs.: Punc ia-biopsie medular permite dg. etiologic al trombocitopeniei:

Megakariocitele absente/anormale produc iei medulare Megakariocitele normale/crescute tulburari de distributie sau

distruc iei periferice Purpura trombocitopenica idiopatica/imuna (PTI, boala Werlhof) Definitie: b. autoimun caracterizat prin prezen a în plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa IgG care fixeaz complementul Patogeneza:

Trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin ) sunt distruse de c tre macrofagele SRE din splin i ficat

Plasma bolnavilor transfuzat la subiec ii s to i trombocitopenie

Forme clinice: 1. Forma ACUT

Apare la copii/adul ii tineri Debut brusc la 1-2 s pt mâni dup o infec ie viral (ex., de cai resp.

sup.) Clinic: pete ii, purpur , hemoragii mucoase Prognostic bun: remisiune spontan în 1-2 luni

7

2. Forma CRONIC Apare la adul i (femei 20-40 ani) Debut progresiv cu: purpura cutanat , epistaxis, ginigivoragii, meno-metroragii Ac IgG se fixeaz pe glicoproteinele membranare IIbIIIa/Ib cu rol în

agregarea/aderarea plachetar în cursul hemostazei primare Prognostic nefavorabil:

• Evolu ie cronic cu remisiuni i rec deri • Risc de hemoragie cerebral

Tratament: corticoterapie SAU splenectomie SAU imunosupresoare Purpura trombocitopenica trombotica (PTT) Definitie: afec iune sever , cu evolu ie fulminant letal caracterizat prin ocluzia generalizata a arteriolelor/capilarelor prin trombi trombocitari Patogeneza: - Forma familiala: deficitul unei metaloproteaze plasmatice numite ADAMTS 13, responsabila de scindarea in monomeri a formei multimerice a factorului von Willebrand produs la nivel endotelial (unde ADAMTS = A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) - Forma non-familiala: prezenta Ac IgG impotriva enzimei ADAMTS 13

Acumularea multimerilor f.vW la suprafata endoteliului vascular aderarea plachetara si induce aparitia trombilor plachetari ! + depozitare de fibrin la nivelul microcircula iei Manifest ri:

• Apare la adul i (femei varsta medie) • Trombocitopenie sever • Anemie hemolitic microangiopatic = eritrocitele se

fragmenteaz la trecerea prin re eaua de fibrin din vasele mici • Risc de IRA

Tratament: plasmaferez (curativa in 80% din cazuri) Sindromul hemolitic uremic Definitie: afec iune sever , similar PTT caracterizat prin ocluzia vaselor mici localizata doar la nivel renal Patogeneza:

Aparitia trombilor plachetari + depozitare de fibrin la nivelul arteriolelor aferente si capilarelor glomerulare

Manifest ri: • Apare la n.n. si copii < 6 ani • Debut febril postinfectie virala • Trombocitopenie sever

8

• Anemie hemolitic microangiopatic (Coombs negativa) = eritrocitele se fragmenteaz la trecerea prin re eaua de fibrin din vasele mici

• IRA in diferite grade sechele renale Tratament: dializ

B. Trombocitopatiile Se caracterizeaza prin alterarea functiei trombocitare, cu numar normal de trombocite si se produc prin: a) Defect de aderare trombocitara

Sindromul Bernard – Soulier: - transmitere autosomal recesiv - defect primar de ADERARE Cauza: deficitul glicoproteinei Ib de pe membrana trombocitara (receptorul plachetar care interac ioneaz cu factorul von Willebrand în vederea ader rii trombocitelor la colagenul subendotelial)

b) Defect de agregare trombocitara Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin:

- transmitere autosomal recesiv - defect primar de AGREGARE Cauza: deficitul glicoproteinelor IIb-IIIa cu rol de receptor pentru fibrinogen deficit de fixare a fibrinogenului Clinic: episoade recurente de hemoragii mucoase Paraclinic: alungirea marcata a TS Tratament: transfuzii de mas trombocitar

c) Defect de ELIBERARE a factorilor trombocitari Constau in disfunctii plachetare ce apar:

Induse medicamentos de: Aspirina = inhibi ia ireversibil a ciclooxigenazei risc de hemoragii

la 3-7 zile dup administrare AINS = inhibi ia reversibil a ciclooxigenazei pe durata tratamentului Penicilina (doze mari)

Complicatie a uremiei II.3. SINDROAME HEMORAGICE PLASMATICE (COAGULOPATII) A. Coagulopatiile congenitale 1) Boala von Willebrand: - transmitere autosomal dominanta - defect primar de ADERARE

9

Cauza: deficitul factorului von Willebrand (f. vW) care este o proteina multimerica produsa de endoteliul vascular si de megacariocite si care este eliberat în circula ie cu 2 roluri:

• Aderarea trombocitar (hemostaza PRIMAR : defectul ei dt. TS) • Transportul f. VIII (hemostaza SECUNDAR : VIII defectul ei dt.

PTT) Deficitul poate fi: • Cantitativ = f. vW + ac iunea f. VIIIa • Calitativ = sinteza f. vW cu structur monomeric

Clinic: sdr. hemoragipar MIXT purpur , pete ii, epistaxis = hemoragii imediate, superficiale hemoragii gastro-intestinale, intraarticulare (hemartroze), menoragii = hemoragii tardive, profunde

Paraclinic: TS si PTT alungit, TP si nr. de trombocite normale Tratament: acetat de desmospresina elibearea f.vW in forma usoara de boala

2) Hemofilia A:

- transmitere recesiv X-lincat = femeile sunt purt toare/transmi toare a genei patologice

- b rba ii ( i rar, femeile homozigote) fac boala clinic Cauza: deficitul factorului VIII (globulina antihemofilica A) Clasificare: in functie de severitatea deficitului: - forma severa = sub 1% din activitatea procoagulanta a f. VIII - forma medie = intre 2-5% din activitatea procoagulanta a f. VIII - forma usoara = intre 6-30% din activitatea procoagulanta a f. VIII

Manifestari: - hemostaza primar este normal purpura i pete iile sunt absente !

- hemoragiile apar dup o perioad de laten de la un traumatism minor sub form de:

• echimoze si hematoame subcutanate, intramusculare • hematurie spontana, hemoragii gastro-intestinale si cerebrale • tipice sunt hemartrozele recurente cu sinovit fibroz articular i

anchiloza Diagnosticul pozitiv:

• PTT • Dozarea nivelului seric al factorului VIII • TP normal

Tratamentul: • f. VIII recombinanat (obtinut prin inginerie genetica) sau concentrat

liofilizat de f. VIII administrat in scop curativ (post-traumatic) sau profilactic (anterior extractiilor dentare/interventiilor chirurgicale)

• acetat de desmopresina in formele usoare = elibereaza f. VIII de la nivel endotelial (NU se recomanda in f. medii si severe)

10

3) Hemofilia B: Cauza: deficitul factorului IX (globulina antihemofilica B) - are transmitere & manifestari clinice identice cu hemofilia A Tratament:

• f. IX recombinant sau concentrat de f. IX administrat in scop curativ sau profilactic

!Obs.: in al 2-lea caz = risc de tromboza deoarece concentratul poate contine si alti f. activati ai coagularii

B. Coagulopatiile dobandite 1) Sindroamele hemoragice din carenta de vitamina K:

Surs : alimentele vegetale + sintez de c tre flora bacterian intestinal Rol: vitamina K (liposolubil ) intervine in gama-carboxilarea resturilor de ac. glutamic din structura factorilor coagul rii vitamina K dependen i (II, VII, IX si X) pentru ca acestia s devin func ionali (resturile de ac. gama-carboxiglutamic sunt cele care fixeaz Ca2+, fosfolipidul plachetar si f. Xa) Patologic: in caren a de vitamina K, ac. gamacarboxiglutamic este înlocuit cu ac. glutamic incapabil de a fixa factorii de mai sus perturbarea activ rii protrombina trombina Cauzele caren ei de vitamina K:

• Deficit de sintez (distrugerea florei bacteriene cu antibiotice greu resorbabile)

• Deficit de absorb ie (icter mecanic, sdr. de malabsor ie a lipidelor) • Deficit de utilizare:

- afec iuni hepatice cu depozitelor de vit. K - medicatia de tip antivitamine K: warfarina si preparatele cumarinice (dicumarol, acenocumarol)

Testul Koller este pozitiv (administrarea de vitamina K normalizeaza timpul de protrombina).

2) Sindroamele hemoragice din afectiunile hepatice: Mecanismele sdr. hemoragipar sunt multiple:

Sc derea sintezei factorilor coagularii: - f. VII, II, X, V proportional cu gradul lezarii parenchimatoase

Sc derea sintezei inhibitorilor factorilor coagul rii: - proteina C, S, AT III

Leziunile hepatocelulare + colestaza malabsorbtia vitaminei K - scade concentratia factorilor vitamino-K dependenti (II, VII, IX, X)

Hipertensiunea portal determin : - varice esofagiene risc de hemoragie - splenomegalie si hipersplenism trombocitopenie

Alterarea clearance-ului factorilor activa i ai coagul rii cu risc de CID (consum al f. coagul rii) în insuficien a hepatic sever

11

3) Coagularea intravasculara diseminata (CID): Definitie: coagulopatie de consum caracterizat prin generarea în circula ie a unor mari cantit i de TROMBIN care determin :

Activarea PRIMAR a coagul rii cu formarea difuz de trombi în vasele mici secundar:

• Consumului trombocitelor trombocitopenie • Consumului factorilor coagul rii cu generare de fibrin PTT,

TP si fibrinogenul (conversia plasmei in ser) Activarea SECUNDAR a fibrinolizei prin:

• Activarea plasminogenului plasmin • Plasmina ac ioneaz asupra fibrinei formarea produsilor de

degradare ai fibrinei de tip D, E care: - inhib func ia plachetar TS - inhib polimerizarea fibrinei TT Etiologie: 1. Leziuni endoteliale: activarea coagularii prin mec. intrinsec

Infec ii severe (toxinele bacteriene + staza capilara + hipoxemia + acidoza) – septicemii cu bacterii Gram -, fungi, protozoare – viremii cu v. gripal, herpetic

Prezenta in circulatie a complexelor imune Ag-Ac 2. Distruc iile tisulare: eliberarea în circula ie de factori tisulari activarea coagularii prin mec. extrinsec

Sindroamele obstetricale: • Embolie cu lichid amniotic • Placenta praevia • Reten ia de f t mort

esuturi ischemiate în: • IMA • oc, pancreatit acut

Neoplasme metastatice Leucemia acut promielocitar Substan e lipidice membranare în: hemoliza intravascular

III. ST RILE DE HIPERCOAGULABILITATE = hemostaz exagerat Definitie: formarea de trombi in patul vascular Clasificare: A. HIPERCOAGULABILITATEA PRIMAR

• Rezisten a la proteina C activat (factorul V Leiden) • Deficien a de protein C • Deficien a de protein S • Deficien a de antitrombin III • Hiperprotrombinemia

B. HIPERCOAGULABILITATEA SECUNDAR

12

A. HIPERCOAGULABILITATEA PRIMAR = deficit al activit ii anticoagulante cu inhibitorilor circulanti ai factorilor coagul rii

1. Rezisten a la proteina C activat Muta ia genei f. V f. V Leiden, rezistent la ac iunea proteinei C

activate Este cea mai frecvent stare de hipercoagulabilitate congenital

asociaza tromboze venoase în forma homozigot 2. Deficien a de protein C

• Deficit calitativ/cantitativ al proteinei C - inactiv rii f. Va i f. VIIIa - inhibi iei complexului protrombinaz (Xa + Va + Ca + FP)

• Deficit de activare a proteinei C B. HIPERCOAGULABILITATEA SECUNDARA/DOBÂNDIT Definitie: formarea de trombi in patul vascular Clasificare:

I. Tromboza arteriala II. Tromboza venoasa

Tromboza arteriala Tipul trombilor: trombi albi plachetari + relativ putina fibrina Mecanism:

lezarea endoteliului arterial cresterea aderarii/agregarii plachetare

Etiologie: • ATS + curgerea sanguina turbulenta • Fumatul • Diabetul zaharat • Hiper/dislipidemiile

Complicatii: • Tromboza pe placa de aterom cu:

– Obstructie partiala angina instabila – Obstructie totala infarct miocardic

• Embolizare la distanta (! cerebrala) cu: – Ischemie temporara accident ischemic tranzitor – Ischemie definitiva accident vascular cerebral

Tromboza venoasa Tipul trombilor: trombi rosii de fibrina/eritrocite + putine trombocite Mecanism:

staza sg. = incetinirea fluxului sg. la nivel venos acumularea f. activati ai coagularii deficitul interactiunii cu inhibitorii circulanti ai f. activati ai coagularii

eliberarea de factori tisulari de catre celulele tumorale Etiologie: condi iile protrombotice din:

13

• Postinterven ii chirurgicale majore (ortopedice!) • Sarcina + perioada postpartum • IC congestiv • Repaus prelungit la pat • Paralizia membrelor • Leziuni medulare • Bolile maligne

Complicatii: • Embolizare la distanta (! in plamani) embolie pulmonara