1084 H.P. WOL~" et at. : Der initiale Phosphatabfall im Serum yon Gesunden und Leberkranken K~in. Wschr.

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Dr. Jfirgen D. Kruse-Jarres Klinisch-Chemisehes Institut Klinikum Mannheim der Universit~t Heidelberg 6800 Mannheim, Postfaeh 23

Der initiale Phosphatabfall im Serum von Gesunden und Leberkranken nach intravenSser Verabreichung von Hexosen und Zuckeralkoholen

H. P. WOLF, W. QUEISSER und K. BECK

Physiologisch-chemisehes Institut der Universiti~t Gie$en (Direktor: Prof. Dr. Hz. STAVD~-¢ER) und der Medizinisehen Universitatsklinik Freiburg (ehemaliger Direktor: Prof. Dr. Dr. h.c.L. H:~I~EYE~)

Aus dem Verhalten des anorganischen Phosphats im Serum nach Belastung mit Monosacchariden oder Zuckeralkoholen kann man auf die Geschwindigkeit schlie~en, mit der diese Substanzen in den Stoffwechscl eingeschleust werden. Wi t haben frfiher bereits - - ins- besondere am Beispiel der heredit/~ren Fructosein- toleranz - - gezeigt, dab durch Phosphorylierungspro- zesse in der Zelle dort der Spiegel an anorganischem Phospha t s tark absinken mul~, urn die beobachteten Verminderungen ira Serum, bedingt du tch Aus- gleiehsversehiebungen, hervorzurufen [1]. Es sind auf diese Weise Unterseheidungen und Vergleiche zwischen schneller und langsamer in den Stoffwechsel einge- schleustcn Substraten mSglich.

Wir haben die Verh~ltrdsse ffir Glucose, Fructose, Sorbit und Xyl i t bei Gesunden und bei chronisch Leberkranken untersucht als Beitrag zur Diskussion, ob Untersehiede vorliegen, die eine differenzierte Ver- wendung der Monosaccharide bzw. Zuckeralkohole sinnvoll erscheinen lassen.

Untersuchungsgut und Methodik

Anorganisehes Phosphor im Serum (ausgedrfiekt als P) wurde nach FIsK]~ und SVBB).ROW [2] in der yon THEOR]~LL [3] und S C ~ L [4] modifizierten Methode bestimmt.

Die deutliehe Trennung in zwei Gruppen erlaubte es, bereits mit einer geringen Fallzahl zu einer statistisch ein- wandfrei gesicherten Aussage zu kommenL Jewefls mit Glu- cose, Fructose, Sorbit und Xylit (50 ml einer 40%igen LSsung) warden belastet:

a) 15 Patienten mit Lebercirrhose. Die Diagnose war durch Blind- oder gezielte Punktion gesichert.

b) 6 Patienten mit einer ebenf~lls durch Blind- oder geziel- ten Punktion diagnostizierten Fettleber ohne cirrhotisehen Umbau. Einzelheiten zu a) und b) s. [5].

c) 4 Normalpersonen. Die einzelnen Versuche wurden morgens zur selben Zeit

vorgenommen. Die Patienten waren nfiehtern. Orientierende Voruntersuchungen an 14 Personen (vornehmlich Patienten mit Lebercirrhosen und Fett]ebern) haben ffir Fructose sehon 5 rain nach Beendigung einer fiber 3 rain gehenden Injektion den niedrigsten Weft ffir das anorganisehe Phosphat im Serum ergeben ~. Da Gegenregulationen zu diesem Zeitpunkt noeh nicht ins Gewieht fallen, wurde folgende Versuchsanordnung gew~hlt.

1. Die statistischen Berechnungen wurden ira Rechen- zentrum der Mathematiseh-naturwissenschaftliehen Fakult~t der Christian Albrecht-UniversitEt Kiel yon Herrn Dipl. math. P. GRossE fiberprfift, dem wir ffir diese Unterstiitzung beson- deren Dank sagen.

2. Wir verdanken diese Untersuchungsergebnisse tierrn Dr. reed. HAgNAseH, Freiburg.

I~ektmn

t t l t l l 0 1 2 3 4 5

T 1. Blu~ntnahme

I I 1 I i t t,, 6 7 8 9 10 11 12

$

t 2. Blutentmahme

rain

Um Fehler durch evtl. osmotiseh bedingte Verdfinnungs- effekte auszuschlieBen, bzw. entsprechend zu beriieksichtigen, wurden bei je 16 Versuchspersonen gleiche Volumina isotoni- seher NaC1-L5sung oder einer 13,33%igen, der Glucose- und FruetoselSsung ~quimolaren Harnstoffl6sung injiziert.

Ergebnisse 1. Ab/all von P im Serum nach isotonischer NaC1-

LSsung und nach 13,33 % iger Harnstof]158ung. I n beiden F/illen wurde ein Abfall yon ca. 0,1 rag-% beobachtet (NaC1-L6sung Mittelwert - - 0,106 a = 0,090; H a m - stoftl6sung Mittelwert - - 0,103 a = 0,073). Diescr Abfall des anorganischen Serumphosphats beruht also often- bar allein auf der Fliissigkeitszufuhr. Ein zus/~tzlicher osmotischer Effckt t r i t t in diesem Bereich noch nicht auf.

Inzwischen konnten auch HOFF U. Mitarb. [6] nach Infusion hypertonischer Glucose- und Mannit- 15sungen (1 g/kg in 4 ml/kg) an Hunden fest, stellen, dab es bci normovol/£mischen, normotensiven Tieren nicht zu einer osmotisch bedingten Veri~nderung des Btutvolumens kommt .

Wir k6nnen jcdoch nicht erkl/iren, weshalb der beobachtete Abfall etwa 10mal starker ist als eine Berechnung unter Annahme eines Antefls yon 20% extracellul/~rer Fliissigkeit am K6rpergewicht mit etwa 0,01 rag-% ergibg. Die Diskrepanz kann jedoch nach unscren Untersuchungen nicht zuf~llig sein und war deshalb in der Folge zu berficksichtigen.

2. Ab[all yon P im Serum nach 50 ml 40%iger Glucose-, Fructose-, Sorbit- und Xylit.LSsung. Die Er- gebnisse sind in der Tabelle (Mittelwerte und Standard- abweichungen) dargestellt.

Der Abfatl yon P ist bei Lebercirrhotikern nach Glucosezufuhr doppelt so s tark wie nach Zufuhr yon isotonischer Koehsalzl6sung. Nach Znfuhr yon Fruc- tose, Sorbit und Xyl i t ist er c twa doppelt so s tark wie nach Zufuhr von Glucosel6sung. Die Difterenzen der Mittehverte zwischen den NaC1-Versuchen a n d den Gtucose-Versuchen (P ~0 ,01 ) so~4e zwischen den Versuchen mit Glucose einerseits und Fructose

47. Jg. He[t 20, 1969 H . P . W o r ~ e t al . : D e r initiale Phosphatabfall im Serum von Gesunden und Leberkranken

Tabelle

1085

Glucose Fructose Sorbit Xylit

Leber- Fett- gesund Leber- Fett- gesund Leber- Fett- gesund Leber- Fett- cirrhose leber cirrhose leber cirrhose leber cirrhose leber

gesund

Mittel- --0,202 --0,191 --0,202 --0,377 --0,429 --0,553 --0,412 --0,516 --0,592 --0,362 --0,468 w e r b

Standard- 0,126 0 ,118 0,013 0,238 0,129 0,093 0,212 0,142 0,083 0,145 0,183 abweichulrg (6)

- - 0,572

0,112

(P < 0,02), Sorbit P < 0,01), Xylit (P < 0,01) anderer- seits lieg sich statistiseh sichern. Nicht signifikant unterseheiden sich voneinander Fructose und Sorbit (P>0,4), Fructose und Xylit (P>0,7) und Sorbit und Xylit (P > 0,4).

Bei Patienten mit Fettlebern ftihrten die Fructose (P < 0,05), der Sorbit (P < 0,2) und der Xylit (P < 0,05) gegenfiber Glucose zu einem signifikant starkeren Ab- full yon P im Serum.

Untereinandcr zeigten aueh in dieser Gruppe Fruc- tose, Xylit und Sorbit keine signifikanten Unter- schiede.

In der Gruppe der gesunden Versuchspersonen ffir die Abstufung zwischen den Werten ebenfalls deutlich. Selbst bei der kMnen Zahl yon Untersuchten ez~vies sich die Differenz der Mittelwerte zwischen Glucose- 15sung einerseits und Fructose-, Sorbit- und Xylit- 16smlg andcrerseits (P < 0,01) als signifikant, wie auch die Werte nach der Glucoseapplikation wieder signi- fikant h6her lagen als nach der Verabreichung yon isotonischer NaC1-LSsung (P < 0,05). Dagegen zeigen die Fructose gegenfiber Sorbit (P>0,6) und Xylit ( > 0,8) some Sorbit gegenfiber Xylit (P > 0,8) keinen sign~ikanten Unterschied.

Eine DarsteIlung aller Ergebnisse (aufgeteilt nach Diagnosen) gibt Abb. 1 wieder.

Diskussion Fructose, Sorbit und Xylit, also jene Substrate,

die vor allem in der Leber metabolisiert werden, setzen sich deutlich yon der Glucose ab, die auf den initialen Phosphatabfall im Serum eine nur wenig starkere Wirkung Ms physiologische KochsalzlSsung zeigte. In den erw/~hnten orienticrenden Versuchen konnten wit feststellen, dub naeh 20 min, wenn die initial starke Senkung des anorganischen Serumphos- phats unter Fructose, Sorbit und Xylit fast wieder normalisiert ist, die Werte bei Glucoseinjektion immer noch im Bereich einer Abnahme yon 0,2--0,3 rag-% liegen. Zu gleiehen Ergebnissen kamen auch andere Autoren [7, 8]. Verfolgt man also die Dauer des Phos- phatabfalls, so halt er unter Glucose wesentlich langer an.

Diese Befunde lassen sich so interpretieren: Die Substrate mit starker ,,Leberaffinitat" werden sehnell eingeschleust, die metabolische Wirkung ist bei zeit- weise hShcren Zwisehenstoffkonzentrationen kurz- fristiger. Glucose, die in nut ganz geringem AusmaB ein Substrat fiir den Eigenstoffwechset der Lebcr darstellt, ~ d ats bevorzugtes Substrat der Peripherie und des Gehirns langsamer umgesetzt. So erktart sich auch, dab wit bei Glucoscverabreichung keine Unter- schiede im Phosphatabfall zwischen Leberkranken und

74b Klin. Wschr., 47. Jahrg .

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6 mg°/o

Leberzirrh. Fetfieber gesund

/ /

[ ~ phys. N(~CI-Lsg.

~Glucose- , F ~ Sorbit-,

Fructose-, ~--~ Xyl it [sg. Abb. 1. Vergleich der verschiedenen Untersuchungsgruppen hinsichtlich der Wirkung der einzelnen Zucker bzw. Zucker-

alkohole auf den anorganischen PhosphatgehMt des Blutserums (Mittelwerte)

Gesunden fanden. Die am PhosphatabfalI im Serum gemessene initiale Umsetzung yon Fructose, Sorbit und Xytit nimmt dagegen in etwa gleiehem Umfang yon Gesunden fiber Fettlebcrpatienten zu Patienten mit Lebereirrhose bin ab. Der metabolisch bedingtc Phosphatabfall liegt flit dicse drei Substrate abet auch beim Leberkranken immer noch fiber dem Weft naeh Glucoseverabreiehung. Unterschiede zwischen Fructose, Sorbit und Xylit lieBen sieh statistisch nicht sichern.

Die Untersuchungen stellen einen Beitrag dar zur Diskussion: ,,Ist bei parenterater Zufuhr eine Dif- ferenzierung zwisehen den verwendbaren Kohlen- hydraten bzw. Zuckeralkoholen notwendig oder emp- fehlenswert ?". Die dargelegten Ergcbnisse diirften die Auffassung unterstreichen, dal3 auf Grund der ver- schiedenen bevorzugten umsetzenden Organe und we- gender NSgliehkeit, schnellere Metabolisierung und hohe Zwischenstoffkonzentra¢ionen gleichzeitig mit stetiger Versorgung fiber lgngere Zeit hin zu verbinden, keiner Substanz isoliert der Vorzug gegeben werden sollte. Bei eincr Kombination steht der Glucose die ,,leberaffine" Gruppe mit Fructose, Sorbit und Xylit gegenfiber, wobei diese drei Stoffe untereinander keine wesentlichen Unterschiede zeigen. Bei Erkrankungen der Leber empfiehlt sich, wegen der zwar beeintr/~ehtig- ten, aber immer noch reeht guten Verwertung das Schwergewieht auf diese Gruppe zu vcrtegen. Durch die zusatzliche Verabreiehung yon Glucose wird man den peripheren Kohlenhydratstoffwechsel berficksich- tigen. Die gleichzeitige Vcrwendung yon ~'ructose und

1086 F. SANDHOFE~ et al.: Quantitative Untersuchungen fiber den Einbau von Plasmaglucose-KohlenstofI Klin. Wschr.

Sorbit oder Sorbit und Xylit ist allcrdings wegen teil- weise gemeinsamer Stoffwechselwege (Einmfinden des Sorbits in den Fructosestoffwechsel, Dehydrierung yon Sorbit und Xylit durch ein gemeinsames Enzym) sinnlos.

Zusammen[assung. Bei Patienten mit Lebercir- rhose, Fettlebern und bei Gesunden wurde die Senkung des anorganisehen Serumphosphats naeh Injektion yon 50 ml einer 40%igen Glucose-, Fructose-, Sorbit- oder Xylit-L6sung untersucht. Fructose, Sorbit und Xylit ffihrten zu einem initial st~rkeren metabolisch bedingten Abfall des anorganischen Phosphatgehalts im Serum als Glucose. Der Glucoseeffekt ist bei allen Untersuchungsgruppen gleich groB, w/~hrend sich die Beeinflussung des anorganisehen Serumphosphates unter Fructose, Sorbit und Xylit mit zunehmender Leberseh~digung verringert. Der Effekt dieser Sub- stanzen ist jedoch aueh beim Leberkranken immer noch starker als derjenige der Glucose. Dieser Unter- sehied wird mit dem bevorzugt in der Leber lokalisier- ten Stoffwechsel yon Fructose, Sorbit und Xylit er- kl£rt, wi£hrend die Verwertung der Glucose zu einem wesentlich grLBeren Anteil peripher geschieht. Auf Grund dieser Ergebnisse werden die 1VfLglichkeiten einer gezieltercn Kohlenhydrattherapie diskutiert.

Summary. Inorganic serum phosphate levels fol- lowing injection of 50 ml of a 40% glucose, fructose, sorbitoI, or sylitol solution were followed in patients with liver cirrhosis, with fa t ty liver, and in normal subjects. The initial drop of the inorganic serum phos- phate level was more marked in the fructose, sorbitol,

and xylitol subjects than in the glucose-loaded group. The glucose effect has the same extent in all three groups, whereas the influence of fructose, sorbitol, and xylitol on the inorganic serum phosphate level declines as the fiver damage increases in severity. However, the effect of these substances is still more intense than the glucose effect even in liver disease. This difference is explained by the fact that fructose, sorbitol, and xylitol undergo fast metabolic changes preferably in the fiver, in contrast to glucose, which is utiliscd peripherally to a considerably higher degree but more slowly. On the basis of these findings, the possible chances of a more specific carbohydrate therapy are discussed.

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Priv.-Doz. Dr. H. P. WOLF Physiologisch-chemisches Institnt der Universit~t Giel]en 6300 GieBen, Friedriehstr. 24 Dr. W. QUEISSER, Dozent Dr. K. BECK Medizinisehe Universit~tsklinik Freiburg i. Br. 7800 Freiburg i. Br., Hugstetterstr. 55

Quantitative Untersuchungen fiber den Einbau von Plasmaglucose-Kohlenstoff in Plasmatriglyceride und die Veresterungsrate

von freien Fetts~iuren des Plasmas z u Plasmatriglyceriden w/ihrend oraler Zufuhr yon Glucose

bei prim~irer kohlenhydratinduzierter Hypertriglycerid~imie

F. SANDHOFE~, K. BOLZANO, S. SAILEI~ und H. BI~AUNSTEINER Medizinische Universit~tsklinik in I~nsbruck (Vorstand: Prof. Dr. H. BRAUNSTEINER)

Bereits ve t mehreren Jahren wurde beobachtet, dab kohlenhydratreiche Kost h/iufig zu einem deut- lichen Anstieg des Triglycerid-(TG)-Spiegels im Nfich- ternplasma ffihrt (Watkin eta]. , 1950; Hatch et al., 1955; Antonis und Bersohn, 1961 ; Ahrens et al., 1961 ; Lees und Fredriekson, 1965), w/~hrend fettreiche Kost meist nur eine wenige Stunden dauerndc Ver- mehrung der Plasma-TG als Ausdruck der post- prandialen Chylomikroniimie bewirkt. Die Vermehrung der Plasma-TG hat in den letzten Jahren in der Klinik vor atlem deshMb so grebes Interesse gefunden, well Zusammenh/~nge zwischen erhLhtemPlasma-TG- Spie- gel nnd dem Auftreten atherosklerotiseher GefaBver~n- derungen naehgewiesen werden konnten (Albrink und l~[an, 1959; Carlson, 1960; Braunsteiner et al., 1965). Da heute die Ansicht vorherrseht, dab selbst eine dauernde Vermehrung yon Chylomikronen, wie sic bei den seltenen F/~llen yon ,,fettinduzierter Hyper- triglyccrid/imie bei Lipoproteidlipasemangel" (Typ I

naeh Fredriekson; F~edricksonetal. , 1967) beob- achtet wird, nicht atherogen wirkt (Fredrickson et M., 1967), hat sieh hinsiehtlich der Pathogenese der Atherosklerose das Interesse vor allem jener Lipo- proteidffaktion zugewandt, in welcher diejenigen Plasma-TG aufzufinden sind, die offenbar nicht aus dem Nahrungsfett stammen. Diese sog. ,,endogenen Plasma-TG" werden in der Leber dutch Veresterung yon freien Fetts~uren (FFS) des Plasmas mit ~-Gly- cerophosphat oder dureh Liponeogenese aus anderen Substanzen gebfldet und in Form yon Lipoproteiden sehr niederer Diehte, die auf Grund ihrer Wanderungs- gesehw~_ndigkeit in der Papierelektrophorese aueh als ,,Pr/~-fl-Lipoproteide" bezeiehnet werden (Fredriekson et al., 1967), an das Blur abgegeben.

W/~hrend junge, normolipi~mische Personen mit negativer Familienanamnese hinsiehtlich Gef/iBerkran- kungen und ohne nachweisbare StLrung im Kohlen- hydratstoffwechsel erst bei einer Kohlenhydratzufuhr