DIAGNOSTIC ET SUIVI DU CANCER DE LA PROSTATE

Nicolas Thiounn a,,, Franck Pages a, Soph ie Conquy a, Dominique Pontvert c, Annick Viei l lefond b, Yvonne Fulla c, Thierry Flam a,

Marc Zerb ib a, Bernard Debre a

R 6 s u m ( ~

Une incidence accrue d'adenocarcinomes prostatiques est retrou-

vee chez les sujet &ges. De plus, d'autres facteurs tels que I'origi-

ne ethnique, des criteres environnementaux ou alimentaires pour-

raient intervenir dans la carcinogenese prostatique. Le diagnostic

d'adenocarcinome prostatique repose sur I'examen anatomopatho-

Iogique. Uevolution clinique est tres variable ; selon les cas, ce

cancer peut etre latent, cliniquement peu evolutif ou agressif avec

franchissement capsulaire et dissemination lymphatique ou hema-

togene aboutissant & des metastases osseuses, hepatiques ou

pulmonaires. Les facteurs favorisant le passage du cancer latent

en un cancer evolutif ne sont pas connus et les criteres d'agressi-

vite tumorale ne sont pas totalement identifies. Le bilan d'extension

de I 'adenocarcinome prostatique est clinique et paraclinique, guido

par les donnees des biopsies prostatiques. En cas de cancer pros-

tatique intracapsulaire, le traitement local repose soit sur la prosta-

tectomie totale, soit sur la radiotherapie conformationnelle. La sur-

veillance simple est proposee dans les petits cancers bien diffe-

rencies Iorsque I'esperance de vie est inferieure & 10 ans. Les

formes extracapsulaires sont traitees par blocage androgenique

pouvant dans certains cas 6tre associe & la radiotherapie et a un

traitement symptomatique. Le suivi de I 'adenocarcinome prosta-

tique traite repose sur le dosage du taux de PSA.

Prostate - ad6nocarc inome.

S u m m a r y

Incidence of prostate cancer shows a very steep increase with

age, and epidemiology of this cancer includes demographic consi-

deration, environmental, nutritional and genetic factors. Natural

history of the tumor varies greatly among patients, from localized

non symptomatic and slow growing cancers to aggressive tumors leading to a metastatic extension. Criteria of tumoral aggressive-

ness are currently under investigation to better understand the

physiopathology of this cancer. Management of prostate cancer

depends on cancer extension as judged by clinical examination,

prostatic biopsies and imaging techniques. In patients with small

volume well-differentiated clinically localized cancers, whose life

expectancy is less than 10 years, surveillance may be an option.

aClinique urologique (Pr B. Debre) bService d'anatomopathologie CService de medecine nucleaire C.H.U. Cochin - Universite Paris V 27, rue du Fbg St-Jacques - 75679 Paris cedex 14 dDepartement de radiotherapie - Instkut Curie 6, rue d'UIm - 75005 Paris *Correspondance.

Atelier A10 avec la collaboration de Chiron Diagnostics Mod~rateur : J. Pollet (Dourdan). article re(~u le 16 septembre 1998, accept6 le 15 janvier 1999. © Elsevier, Paris. Revue Frangaise des Laboratoires, avri11999, N ° 312

Radical prostatectomy or conformational radiotherapy may be per-

formed in cancers confined to the prostate. When stadification

reveals extraprostatie extension of the tumor spreading out of the

gland, androgen deprivation is usually indicated. Treated prostate cancer follow-up is based on PSA assay.

Prostate - prostat ic neoplasms.

1. Introduction

L ~adenocarcinome prostatique tend & devenir le cancer le plus frequent de I'homme et est responsable du taux le plus eleve

de mortalite par cancer chez I'homme de plus de 50 ans [1]. L'antigene prostatique specifique ou PSA est I'un des marqueurs les plus demandes en France. Sa tres grande specificite le rend indispensable au diagnostic et au suivi du cancer prostatique. Le but de cette mise au point sur le cancer de la prostate est de rap- peler les elements du diagnostic et du suivi de ce cancer.

2. Formes cliniques du cancer de la prostate

L'adenocarcinome prostatique se presente classiquement selon deux modalites evolutives : les cancers latents non ou peu evolu- tifs de decouverte le plus souvent autopsique, et les cancers symp- tomatiques de frequence 8 & 10 fois plus faible. Le cancer prosta- tique latent peut 6tre present des I'&ge de 40 ans. La prevalence du cancer latent augmente progressivement pour atteindre un taux de 70 o/0 & I'&ge de 70 ans. La prevalence du cancer prostatique latent serait comparable dans les differentes races et les diffe- rentes parties du monde. Les facteurs intervenant dans la transition entre un cancer prostatique latent et un cancer evolutif restent meconnus. II pourrait s'agir de facteurs ethniques, geographiques, environnementaux, socio-economiques, alimentaires et surtout genetiques [6-8] . L'influence de ces facteurs pourrait expliquer les differences constatees dans la prevalence du cancer prostatique evolutif dans les differentes races et dans les differentes regions du monde [9, 10].

Les deux principales circonstances de decouverte d'un cancer prostatique sont I'apparition d'une symptomatologie urinaire ou la presence chez un sujet asymptomatique d'une induration prosta- tique au toucher rectal ou d'une anomalie du taux de PSA. Les signes cliniques revelateurs peuvent (!tre des troubles mictionnels obstructifs ou irritatifs, directement associes au cancer prostatique (Iorsque celui-ci se developpe au contact de I'uretre prostatique) ou temoignant de I'association d'un adenocarcinome & une hyper- plasie benigne de ]a prostate (HBP). Une hematurie peut egale- ment reveler la presence du cancer. Sur le plan biologique, un taux de PSA superieur & la normale ou augmentant sur plusieurs dosages successifs doit faire rechercher un adenocarcinome pros- tatique. La diminution de la fraction libre du PSA est egalement un element en faveur du cancer prostatique, en particulier Iorsque le rapport PSA l ibre/PSA total est inferieur #. 20 %. L'adenocarcinome prostatique peut enfin 6tre decouvert devant la

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Dossier scientifique Colloque national des biologistes des hepitaux - Cannes 1998

presence de complications : dilatation des cavites renales par compression d'un uretere, alteration de I'etat general, metastase osseuse, ganglionnaire ou pulmonaire. Actuellement, plus de 50 % des cancers prostatiques sont decouverts fortuitement devant une elevation isolee du taux de PSA, en l'absence de signe clinique. La decouverte de cancers de plus en plus precoces pose le proble- me de l'attitude therapeutique face #, des tumeurs pouvant etre denuees d'agressivite tumorale. Cette tendance risque de se ren- forcer par la generalisation du dosage du PSA. II existe cependant des facteurs pronostiques pour determiner les cancers prosta- tiques evolutifs. Un traitement systematique de tousles cancers depistes entrafnerait une morbidite et mortalite [nherente aux moyens diagnostiques et therapeutiques utilises, diminuant ainsi l'eventuel benefice attendu & long terme du depistage. Cette pro- blematique est & la fois medicale et economique car Ie depistage de masse entrafnerait un coQt financier important [1 ].

Uevolution du cancer prostatique clinique peut ~tre tres variable d'un patient & I'autre, allant de formes lentement progressives sur de nombreuses annees & des cancers tres agressifs rapidement metastatiques [2]. L~evolut[on du taux de PSA est le plus souvent le reflet de la progression du cancer. [_'evolution du taux de PSA permet ainsi d'estimer de maniere indirecte le temps de double- ment tumoral. Ce temps, le plus souvent voisin de 4 ans, peut for- tement decroftre dans les formes agressives. Ce risque de pro- gression est correle au score de Gleason (les scores eleves ayant une evolution plus defavorable). Le score de Gleason [4] est egat & la somme des index de Gleason des deux regions tumorales les plus representees en volume au sein de la tumeur prostatique, chaque index etant cote de 1 & 5 en fonction du degre de diffe- renciation de I'architecture tissulaire. La progression tumorale se realise par contigdffe (vesicules seminales, col vesical, trigone vesi- cal, sphincter) et/ou par vole lymphatique ou hematogene, abou- tissant & des Iocalisations secondaires le plus souvent osseuses mais egatement pulmonaires ou hepatiques.

3. Diagnostic du cancer de la prostate

Le diagnostic de I'adenocarcinome prostatique repose sur I'exa- men anatomopathologique de biopsies prostatiques ou du tissu prostatique obtenu apres chirurgie pour troubles mictionnels. Les biopsies prostatiques sont realisees par voie trans-rectate sous contr61e echographique au niveau de zones suspectes typi- quement hypoechogenes et hypervasculaires peripheriques. Les biopsies sont egalement realisees avec des pretevements syste- matiques au niveau de chaque lobe et des vesicules seminales de maniere & realiser une cartographie prostatique dans le but de pro- ciser Ie stade de la tumeur (stadification). Ces biopsies prosta- tiques permettent le diagnostic d'adenocarcinome prostatique en precisant le degre de differenciation architecturale (index et score de Gleason), mais egatement participent au bilan d'extension. En effet, il est possible d'evaluer le volume de la tumeur au sein de la glande prostatique & partir des donnees fournies par les biopsies. Ces biopsies permettent aussi de preciser I'existence d'un fran- chissement capsulaire et eventuellement I'atteinte des vesicules seminales Iorsque cetles-ci sont biopsiees de maniere systema- tique.

Parfois, le diagnostic a ete porte sur f'examen anatomopatholo- gique d'une piece d'adenomectomie ou de copeaux de resection trans-uretrale. Get examen permet de connaftre le pourcentage de tissu adenocarcinomateux par rapport au tissu hyperptasique, D'autres examens participent & la stadification pretherapeutique qui est essentielte & la determination de I'attitude therapeutique conditionnee par le stade de la matadie.

Ainsi, le toucher rectal et les biopsies prostatiques permettent

d'apprecier I'existence d'un franchissement capsulaire ou I'enva- hissement des vesicules seminales, ainsi qu'une extension vers d'autres structures : base de la vessie ou sphincter externe de I'uretre.

Uimagerie par resonance magnetique (IRM) avec antenne endo- rectale peut completer les donnees du toucher rectal et des biop- sies pour connaftre le stade iocat de ta maladie,

Le taux de PSA permet egalement d'apprecier I'extension de la maladie. Lorsque fe taux est superieur & 25 ng/mL, le risque d'une extension extracapsulaire est reel et il devient hautement probable au-del& de 50 ng/mL. Le dosage des phosphatases acides pros- tatiques permet de suspecter une extension metastatique Iorsque le taux est eleve.

La tomodensitometrie (TDM) de la region abdomino-pelvienne est proposee pour rechercher des adenopathies Ioco-regionales, essentiellement situees le long des axes ilio-obturateurs. Cet exa- men peut egalement montrer des adenopathies dans d'autres ter- ritoires, notamment dans le retro-peritoine pres des gros vaisseaux. II s'agit d'un examen ayant une faible sensibilite diagnostique.

La scintigraphie osseuse recherche une hyperfixation pathologique pouvant temoigner d'une extension metastatique. Des cliches radiologiques standards, et eventueltement un examen TDM ou une IRM, permettent de confirmer I'existence de Iocalisations osseuses. Certaines 6tudes evaluent actuellement la valeur diag- nostique de i'immunoscintigraphie dans te but de Iocaliser une extension extraprostatique de la maladie.

Au terme de celle-ci, la stadification pretherapeutique (tableau !) permet de guider tes indications therapeutiques.

4. Indications therapeutiques et suivi du cancer de la prostate Lorsque le diagnostic d'adenocarcinome prostatique intra-capsu- laire peut etre affirme par le bilan pretherapeutique (stades T1-'1"2), te traitement est local et repose soit sur la prostatectomie totate, soit sur la radiotherapie conformationnelle.

T1 : T la :

T l b :

T l c :

Tumeur non palpable ou non visible par imagerie Tumeur decouverte apres chirurgie pour HBP avec moins de 5 % de tissu reseque Tumeur decouverte awes chirurgie pour HBP avec plus de 5 % de tissu reseque Tumeur decouverte par biopsie (en raison d'un taux de PSA eleve par exemple)

T2 : Tumeur Iocalisee & la prostate T2a : Tumeur occupant un lobe T2b : Tumeur occupant ies deux lobes

T3 : Tumeur extracapsulaire T3a : Extension extracapsulaire (unilaterate ou bilaterale) T3b : Tumeur envahissant une (les) vesicule(s) seminale(s)

T4 : Tumeur fixee ou envahissant les structures adiacentes autres que les vesicules seminales : col vesical, sphincter externe, rectum, muscles releveurs, paroi pelvienne

NO : Absence de metastase ganglionnaire regionate N1 : Adenopathie regionale

M0 : Absence de metastase & distance M1 : Metastase & distance Mla : Adenopahie & distance M lb : Metastase osseuse Mlc : Autre(s) metastase(s)

92 Revue Frangaise des Laboratoires, avril 1999, N ° 312

Colioque nattonal des bmlogistes des hBpitaox Cannes 1993

La prostatectomie totale [I 11 est tlrujours prk&d&e pendant la

meme s&awe opkratotre d’une lymphad&nectomie ~lio-obturatrice

bilat&rale avec examen extemparane des ganglions. Cette analyse

permet en per.ap&atoire d’affiner la stadificatlon par l’examen des

premiers relais ganglionnairea de la prostate. S!il zxiste un enva-

hissement ad6nocarcinomateux meme mcroscopique de ces gan-

glions, il s’agit alors d’un stadc m&astatlque qut nkcessite un trai-

temenl g&n&al et non un trattemert local. Dans ces cas, la prosta-

tectomle totale n’est pas realis&. le patient ayant 6tB pr&venu

pr&alablement de cette 6venttralite rare. La prostatectomie totale

comporte i’ablation oe ia glande prostatique et des v&cuies semi-

nales, en pr&ervant le sphincter externe de I’urktre avec r@!abiis-

sement de la contrnult& par une anastomose vFisicow8trale. C&e

intervention es! r6allsPe ie plus s~uvent par voie r&o-pubienne,

mals peut etre &alis$e Bgalement par voie p&In&ale. Une sonde

w&ale est taiss&e en place pe-tdant une &ode de 7 a 15 jours.

Les conskquences de cette Intervention sont la disparition de l’bja-

culatlon, I’impulssance qul est dkflnltlve dans plus de 70 O/o des

cas et, enfin, l’incontinence qui est temporaire dans plus de 90 %

des cas. La pike optiratoire est alors analys& au mieux selon la

technique de Stanford permettant de connaitre le stade patholo-

giqse qui conditjonne te pronos:+c. Ce pronostic est en effet font-

tion d’une &ventuelle extension & la capsule, aux v&icules semi-

nales, au col de la vessie mais s&out aux marges chirwg~cales.

Lorsque la tumwr est intramcapsulaire avec des marges chwrgi-

tales salnes, le taux de progression es! infkricur a 20 % a 5 ans.

Fe dosage ci~; PSA en post-op&aMre, qur doit &We indosable ou

infhneur ;I 0,l ng/mL a distance de l’ln!erventlon, permet de guider

la surveillance. Une remontbe secondaire du taux de PSA 6voque

une r&dive locale sj la croissance est lenfe, ou le ckveloppement

d’une mgtastase pass&e lnapercue lors de la stadiiication prkthk

rapeutique lorsque cette croissance est plus rapide. En cas de

reDrise dvolutlve loca!e, une radiothhrapie ou un biocage aqdrogg-

nlque peuvent &re proposk.

La radiothkrapie conformationneile a 1~s memos indications que la

prostatectomic totale. File es! lndiquee en cas de tumeur localis6e

a la prostate sans slgne d’extension extracapsulaire w ganglion-

naire. Un scanner r&al& en position de trai!en:ent perme! de gui-

der prkis&ment ies dWren!s faisceaux de la radiothkrapie reali-

sant ainsi une radiotherapie conformationnelle. Le traitement est

fractlonnk en 38 seances avec une dosim&ie pouvant atteirrdre

75 grays au niveau prostatiqua. Actusllement, les protocoles thk-

rapeuttques proposent un traitement par blocage androgknique

encadrant cette radiothkapie dans ie but d’unc efficac!!C optima-

le. Les complications de la radlothkrapie sont souvent temporaires

et soilt repr&enMes par I’attelnte wksrcale et ur&rale responsabie

de troubles mictionnels irritatifs ou obstwctlfs. et I’atteiote rectale

responsable de troubles digestifs et de douleurs anales. Ces

troubles sont pr&enus et trait&s symp!oma!iqL&ment. A distance,

les troubles de l’&ectlon sont pr4sents dans plus de 30 o/o des

cas. La surveillance ulterieure repose sur le dosage du PSA qui

doit rester dans les limiies de la normaie. Un taux de PSA ipfbrieur

.$ 1 ng/mL apres la radiothdrapie et ti distance de l’arrgt du bloca-

ge androggnique est UI~ signe d’efficacit6 de la radiothkraple et un

&men! de bon pronostic. Une r&ascension du PSA temaigne

d’une reprise bvolutlve solt locale, soit mbtastatique L51.

Les &ultats comparafifs de la prostatcctomle totale et de la radio-

thbrapie ne sent pas connus car aucune grande s&k randomisbe

n’a Btk t&l&e. Cependant, II sembfe que les rkwltats en terme de

surwe en i’absence de r&dive soient comparables. Alors que la

radiatherapie apr& prostatectomie totale est envisageable en cas

de r&dive locale, I’inverse est plus difficilement r&allsable, en par-

ticulier compte tenu dcs r~squcs locaux de plaie rectaie et surfout

d’incontlnence post-opkatoire,

En cas de petit cancer bien difftkenci8 lorsque le score de Gleason

es! infkrieur B 5 cher un patient ayan! une espbrancc de vie inf&-

r;eure & 10 ans, et surtout s’ii exrste des arguments pour une

absence d’tivolutlvit8 de la maladie prostatique (stabilitti du taux de

PSA Li piusieurs examens successifs), Line simple surveillance peu!

&re proposbe avec un dosage rkgulier tous les 6 mois du taux de PSA.

Forsque la stadificakn prkthkapeutique a mis en Evidence une

extension extracapsulaire sans extension mktastatlque (stade T3),

ie trailement repose sur te blocage androgkwque &entueltement

associi: & ur?e radiothbrapie &endue aux sires gangllonnalres. Le

blocage androgenique comporte un agoniste de la LHRH type

busdrilifle {Bigonist), triptorkline (DBcapeptyl), leuprorkiine

[Enantone) ou gos&kline (Zoladex), associk & un treitement anti-

androg&nique soit noI1 stkro’idien par nllutamide (Anandron), fluta-

mide (EulBxinc) ou bicalutamide {Casodex), soit par anti-andro-

gCnes stPro’idlens type cyproterone (Androcur). Les analogues de

la LHRH doivent Btre debut&s apr&s 15 iours de traitement par

anti-aqdrog&ss pour Gter le ph&nomkne de s fiare up ” et te trai-

tement dolt $tre pourswi en surveillant le dosage du PSA. Le phk

nom&e de ~1 flare up II est dir & I’Bl&vation iwtiale de la testostko-

n&ie qui es! secondaire a une premi&re !njec!ion d’agoniste de !a

LH-RH ; le 4 flare up * peut Btre responsable d’une aggravation

temporaire de ia maladie prostatique, et Btre B I’origine de fracture

ou de compression mkd~lialre en cas de m&astase osseuse. Ce

traitcment peut &lre an+& apt& la radlotherapie en surveillant le

dosage du PSA. La r&ascension du PSA, frequente dans ce type

de situation, impose la reprise du blocage androgknique complet.

En cas de metas?asc, le traitemen! repose sur le blocage anti-

andrag&wque defini pr&Gdemment 131. La surveillance du PSA

perme! de connaitre I’efflcacit6 du traitement. Lorsque ce tmite-

ment est continu. dans SO % des cas, le PSA descend g une vaieur

minimiJm qui es! un indice pronostique. En effet, iorsque le iaux

minimum obtenu sous traitemen! rcste Blevk, Ic passage $8 I’bchap-

pement therapeutique sw!ent g&&alemen! g breve kh&nce.

Dans les autres cas, la durke d’efficacjti! du traitement es1 en

moyenne de deux ans, suiwe par une rkascension du taux du PSA

tknoignant d’un khappement therapeutique qui devrent clin@~e 6

g 18 n101s aprks l’kchappement blologique. Certains auteurs ant

propa& le recours au traitement intermittent qui est arrBt6 d&s que

fe PSA a at!&! un tauw minimum tinfkrieur it 2,5 ngimL) et qui es!

repris d&s que le taux d&passe 5 B IO ng/mL. Ce traitement inter-

mittent a I’avantage d’kwter Its effets secondaires du blocage

androg&nique permanent. II a enfin un Impact economique non

nkgligeable. II n’est cependant pas prouv6 que le passage B

l’kchappement thkapeutique soit retardi! par le traitement intermit-

ten!. En cas d’gchappement thkapeutique, i’arret da I’anti-andro-

gene es! impbratif et il peut ktre suivi d’une diminution du PSA

dans plus d’uil tiers des cas (syndrome de retract XIX anti-andro-

g&es). Lorsque le taux de PSA continue a pragresser malgrk I’ar-

r&t des anti-androg.+nes, peu de traitements sont efficaces. Dans

certains cas, iorsqun le patient est en ban &tat g8rkral, dans cer-

taines formes t&s indlffkrencikes avec une composante ncuro-

endocrine SW !a biopsie, une chlmtoth&apie geut &We envisagbe

mals les taux oe repanses sent inf&wurs & 7 5 9% et Ies dur&s de

rkponses sont le plus souvent inferieures B 6 mois. Dans certalns

Gas, une radiothgrapie local&e peut $fte proposke en cas de

metastases osseusas. Cette radiothkrapie a surtou! un int&t

antalglque. Le strontium (M6tastronlTK~) peut &!re kgalement propo-

s& pour traitc: des m&stases osseuses hyperalgiques. &r&s

bchappement thdrapeutlque, la mediane de survie es! infbrieure &

12 mois. Les traitenients symptomatiques et en particulier antal-

giques & base de d&iv& morphiniques sorit impkratifs afin de pr&-

server au maximum la qualit de vie.

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Dossier scientifique Col loque nat ional des biologistes des h6pitaux - Cannes 1998

5. Conclusion

L es c i rconstances de decouver te du cancer de la prostate sont tres var iables mais, actuel lement, le dosage du PSA per-

met d 'evoquer le d iagnost ic chez des pat ients asymptomat iques. Ce d iagnost ic p recoce permet de reconnaitre des tumeurs loca-

l isees et d 'amel iorer le pronost ic de ce cancer. La quest ion du dep is tage n'est pas encore resolue.

Le trai tement est fonct ion du stade de la maladie et, dans tous les cas, la survei l lance repose sur le dosage su PSA. Cet te sur- vei l lance b io logique permet de depis ter les cas de progression et eventuel lement de les traiter.

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