Universidade
Federal de São Paulo Escola
Paulista
de Medicina
Gastroenterologia
Pediátrica
• Diarréias congênitas são enteropatias
crônicas raras,
caracterizadas
por
etiologia
heterogênea,
as
quais
na
maioria
dos
casos estão
relacionadas
a
um
defeito
genético,
identificado
ou
não,
geralmente
herdado
de maneira autossômica recessiva.
• Desafio
na
prática
clínica.
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
• Primeiras
semanas
de vida: diarréia
grave com desidratação
e acidose
metabólica.
• Casos
leves: complicações
na
idade
adulta. • Número
de doenças
têm
aumentado.
• Incidência
exata
é
incerta. • Defeitos
na
estrutura
e
função
das
células
absortivas,
endócrinas
ou
inflamatórias, determinados
por
mutações
nos
genes
de
diferentes
segmentos
do TGI.
Neonatal enteropathies: defining
the
causes of protracted diarrhea of infancy. JPGN 2004
• 4 grupos:– Absorção
e transporte
de nutrientes
e eletrólitos.
– Polarização
e diferenciação
dos enterócitos.
– Diferenciação
da
célula
enteroendócrina.
– Modulação
da
resposta
imune
intestinal.
• Novos
genes vêm
sendo
identificados.
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
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management..
JPGN, 2010
• Deficiência congênita de lactase– Doença
rara,
autossômica
recessiva
relatada
em
poucos pacientes. – Diarréia
com
introdução
de
leite
humano
ou
fórmula contendo lactose (gal+gli). – Pode
ser
fatal
se
não
diagnosticada
precocemente. – BID
mostra
pouca
concentração
ou
ausência
de
lactase. – Tratamento: retirada da lactose.
Lactose Intolerance in Infants, Children, and Adolescents, Pediatrics 2006Molecular Differentiation of Congenital Lactase Deficiency from Adult‐Type Hypolactasia, Nutrition Reviews, 2007
• Deficiência congênita de sacarase‐isomaltase– Está
presente
na
borda
em
escova
e é
responsável
pela
hidrólise
da
sacarose
(gli+fru)
e
outros
CH como
isomaltose.
– Início
com a introdução
de sacarose.
– Diagnóstico: dosagem
enzimática
na
BID.
– Tratamento:
retirada
da
sacarose
e
terapia enzimática
(Sucraid).
Congenital and Putatively Acquired Forms of Sucrase‐isomaltase
Deficiency in Infancy: Effects of Sacrosidase
Therapy, JPGN
2009
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
• Má
absorção de glicose‐galactose– Transportadores
de
glicose:
difusão
falicitada
(GLUs) e cotransportadores
Na+/Gli
(SGLTs).
– Liberam
glicose
do
fígado,
absorção
de
glicose
no intestino
e reabsorção
pelo
túbulo
renal.
– Vários
tipos
de
SGLTs,
sendo
o
principal
do intestino
o SGLT1.
The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz
J Med Biol
Res, 2010GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases,
European Journal of Endocrinology, 2004
The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz
J Med Biol
Res, 2010
• Má‐absorção de glicose‐galactose– Quadro
clínico:
diarréia
osmótica
por
má‐
absorção
de glicose, galactose
e sódio.
– Diagnóstico: H2 com glicose
e galactose.
– Tratamento: substituição
de glicose
e galactose
da dieta. Frutose
é
uma
opção.
The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz
J Med Biol
Res, 2010GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases,
European Journal of Endocrinology, 2004
• Má‐absorção de glicose‐galactose– Relato de caso: Má‐absorção congênita de glicose
e galactose em dois irmãos.
– Autor(es):
Kawakami,
E;
Silvestrini,
W.
S; Machado, N. L; Wehba, J; Fagundes Neto, Ulysses
– Publicado em
1982,
Arquivos
de
Gastroenterologia.
• Má‐absorção de frutose– Presente
na
dieta
de
várias
formas:
mono
ou
dissacarídeo
e em
formas
polimerizadas.– Metade
da
população
não
consegue
absorver
completamente
25g de frutose.– Principal transportador: GLUT 5.– Diagnóstico: teste
de H2.
– Sintomatologia
similar
as
outras
má‐absorções
de CH.
– Tratamento: retirada
da
frutose.
Review article: fructose malabsorption
and the bigger picture. Aliment
Pharmacol
Ther. 2007Fructose malabsorption: true condition or a variance from normality. J Clin
Gastroen. 2011
Congenital zinc deficiency from mutations of the SLC39A4 gene as
the genetic background of acrodermatitis
enteropathica.
J Korean Med Sci. 2010
• Acrodermatite
enteropática– Tríade:
dermatite
periorificial
e
acral,
eczemática,
erosiva,
alopécia
e
diarréia.
Associados
a
baixos níveis
séricos
de zinco.
– Defeito
no
gene
codificador
da
proteína
ZIP4, responsável
pelo
transporte
de
zinco
no
enterócito.
– Tratamento: reposição
oral de zinco.
An Update on Mutations of the SLC39A4 Gene in Acrodermatitis
Enteropathica, Human Mutation, 2009
• Cloridorréia
congênita– Modelo
típico.
Primeira
descrição
em
1945
por
Darrow
e Gamble.– Mutação
no
gene
codificador
da
proteína
carreadora
ligada ao soluto família 26 membro A3 (SLC26A3).– Age
fazendo
a
troca
de
ânions
Cl‐
e
HCO3
‐
entre
plasma e membrana.– Quadro
clínico:
polidrâmnio,
prematuridade,
diarréia
aquosa
com
alta
concentração
de
Cl‐,
distensão abdominal,
causando
desidratação
e
alcalose
metabólica hipoclorêmica.
Pathogenetics
of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
• Cloridorréia
congênita– Pode ser fatal se não tratada.– Prognóstico a longo prazo pode ser favorável.– Complicações:
doença
renal,
hiperuricemia,
hérnias inguinais, espermatocele, subfertilidade.
– Atraso no DNPM.
– Genótipo
não
se correlaciona
com fenótipo.
Pathogenetics
of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
• Cloridorréia
congênita– Tratamento:
– Administração de KCl, NaCl
e água.
– Terapia com butirato
(butyrate: Sal de ácido graxo de cadeia curta) pode ter efeitos benéficos.
SLC26A3 Mutations
in Congenital
Chloride
Diarrhea. Human
Mutation
2002Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
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JPGN, 2010
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
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JPGN, 2010
• Diarréia congênita perdedora de sódio– Doença
rara:
início
perinatal
com
diarréia
grave
e
concentração
aumentada
de
sódio,
levando
a hiponatremia
e
acidose
metabólica,
com
alta
mortalidade.– Sindrômica:
atresia
anal,
atresia
de
coanas,
hipertelorismo
e erosões
de córnea. – Genética
ainda
desconhecida.
– Foi
relacionada
a
defeitos
na
troca
H+/Na+
da borda
em escova.
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic
Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
• Diarréia congênita perdedora de sódio– Tratamento: nutrição
parenteral
prolongada.
– Reposição
com citrato
de sódio.
Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic
Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and
Pathophysiology, JPGN 2001
• Diarréia congênita por sais biliares– Reabsorção
dos sais biliares: íleo
terminal, por
co‐
transporte
com o sódio.– Defeito
nesta
proteína
leva
a
uma
maior
concentração
de sais biliares
no colon:• Aumento
na
secreção
de água
e sódio;
• Aumento
da
motilidade;• Estimula
defecação;
• Aumento
na
produção
de muco;• Aumento
da
permeabilidade
da
mucosa.
Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and
Pathophysiology, JPGN 2001Recent advances in the understanding of bile acid
malabsorption, British
Medical Bulletin, 2009
• Diarréia congênita por sais biliares– Tratamento: ligadores
de sais biliares.
– Colestiramina:
liga‐se
aos
sais
biliares,
formando moléculas
complexas, não
absorvíveis.
– Colesevelam: afinidade
mais
específica.
Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and
Pathophysiology, JPGN 2001Recent advances in the understanding of bile acid
malabsorption, British
Medical Bulletin, 2009
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
• Deficiência de enteroquinase– É uma protease
da
borda
em
escova
do
duodeno
e
jejuno.
– É
secretada
inativa
(proenteroquinase), sendo
ativada pela
tripsina
ou
duodenase.
– Quando
ativa, converte
tripsinogênio
em
tripsina, que por
sua
vez
ativa
o
quimiotripsinogênio,
proelastase,
procarboxipeptidase
e prolipase.
– A
deficiência
de
enteroquinase
leva
a
diarréia,
atraso no desenvolvimento, hipoproteinemia
e edema.
Mutations in the Proenteropeptidase
Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase
Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002Enteropeptidase, a type
II transmembrane
serine
protease. Frontiers
is Bioscience, 2009
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management.. JPGN, 2010
• Diarréias
relacionadas
aos
defeitos
nos quilomícrons
(hipocolesterolemia
familiar)
– Quilomícrons:
principais
carreadores
de
lipídeos. Contêm
uma
única
molécula
de apolipoproteína.
– Desnutrição, atraso
no DNPM, baixo
peso, deficiência de vitamina
E.
– Diagnóstico:
dosagem
baixa
de
colesterol
com
TG normais,
endoscopia
com
depósito
de
gordura
nos
enterócitos. – Tratamento:
dieta
com
baixo
teor
de
gordura,
oferta
calórica
adequada,
com
ácidos
graxos
essencias, reposição
de vitaminas
lipossolúveis
Mutations in the Proenteropeptidase
Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase
Deficiency, Am. J. Hum. Genet.
2002Enteropeptidase, a type
II transmembrane
serine
protease. Frontiers
is Bioscience, 2009
Mutations in the Proenteropeptidase
Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase
Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002Enteropeptidase, a type
II transmembrane
serine
protease. Frontiers
is Bioscience, 2009
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
Congenital
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of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
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JPGN, 2010
Congenital
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of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
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JPGN, 2010Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Doença de inclusão das microvilosidades– Diarréia
secretória
intratável
iniciada
logo
após
o
nascimento
(causa
mais
comum
excluindo infecção).
– Patologia:
microvilosidades
curtas,
atrofia vilositária,
aumento
das
glândulas
secretórias
dentro dos enterócitos. – Defeito na membrana apical dos enterócitos. – 2 proteínas (Rab8 e MY05B) são responsáveis pelo
transporte intracelular para o nível apical.
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Doença de inclusão de microvilos– Diagnóstico: BID.– Tratamento:
nutrição
parenteral
até
transplante
de intestino.
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia
congênita formadora de tufos– Autossômica recessiva rara.– Primeiros meses de vida: diarréia crônica.– Defeito
na
codificação
da
molécula
de
adesão
celular epitelial (epCAM), responsável pela adesão de células.
– Patologia:
atrofia
vilositária,
hiperplasia
críptica, pouco ou nenhum infiltrado, ausência de LIE.
– Característica:
presença
de
tufos
de
enterócitos no epitélio com aspecto de “gota de lágrima”
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Identification of EpCAM
as the Gene for Congenital Tufting Enteropathy, Gastroenterology 2008
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004Tufting Enteropathy
with EpCAM
Mutations in Two Siblings, Gut and Liver, 2010
• Enteropatia
congênita formadora de tufos– Diagnóstico: BID.– Tratamento:
nutrição
parenteral
até
transplante
de intestino.
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
Congenital
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understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
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JPGN, 2010
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diarrheal
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of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
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JPGN, 2010
• Anendocrinose
entérica– 1ª
descrição em 2006 por Wang
et
al.
– Diarréia
malabsortiva
grave,
com
ausência
de
células enteroendócrinas.
– Causa:
falta
de
ação
da
Neurog‐3:
importante proteína na diferenciação de células tronco em células epiteliais,
células
mucosas,
células
enteroendócrinas,
e células de Paneth.– Poucos
casos
para
diferenciar
quadro
clínico,
mas
a
diarréia
parece
ser
osmótica.
Associação
com hiperglicemia.
– Tratamento: NP até
transplante de intestino.
Congenital
diarrheal
disorders: improved
understanding
of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
and
clinical
management..
JPGN, 2010
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JPGN, 2010Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Síndrome da
desregulação
imune,
poliendocrinopatia,
enteropatia
ligada
ao
X (IPEX)
– Diarréia
secretora,
associada
a
dermatite, diabetes
mellitus,
tireoidite,
e
alterações
hematológicas.– Fatal
se
não
tratada
com
imunossupressores
ou
transplante de medula óssea. – Início
aos
3
meses
de
idade.
Diarréia
inflamatória
associada
a
sangue
e
muco,
com
perda
de proteína e hipoalbuminemia.
• IPEX– defeito
no
FOXP3,
gene
que
codifica
a
proteína
scarfina,
proteína
expressa
nas
células
T CD4+/CD25+, que regula sua ativação.
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JPGN, 2010Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
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JPGN, 2010
• IPEX– Tratamento:
imunossupressores
(corticóides,
ciclosporina,
MMF,
tacrolimus,
infliximab, ciclofosfamida...)
– Transplante de medula óssea.
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of gene defects is leading to advances in intestinal physiology
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JPGN, 2010Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia
auto‐imune– Etiologia:
autoantígeno
expresso
no
enterócito
codificado pelo gene MMC2.
– Diarréia de início no primeiro ano de vida.
– Atrofia
vilositária
inflamatória
com
infiltrado
de células T na lâmina própria.
– Manifestações extraintestinais
de autoimunidade
– História familiar rara.
– Doença celíaca x enteropatia
auto‐imune.
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia
auto‐imune– Tratamento:
imunossupressores
(corticóides,
ciclosporina,
MMF,
tacrolimus,
infliximab, ciclofosfamida...).
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JPGN, 2010Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
• Enteropatia
auto‐imune x IPEX– Atualmente consideradas mesma doença.
– Pacientes
com
enteropatia auto‐imune
submetidos
a
estudos
genéticos
apresentam defeito no FOXP3.
From autoimmune
enteropathy
to the
IPEX (immune
dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X‐linked) syndrome, Allergol
Immunopathol
(Madr). 2009
• Lembrar
sempre
em
diarréias
intratáveis
nos
RN e lactentes jovens.
• Conduta
geral:
HIDRATAÇÃO,
correção
de distúrbios,
dieta
enteral
mais
bem
tolerada,
nutrição parenteral.
• Auxiliam no diagnóstico: Cosanguinidade, história familiar,
relação
com
introdução
de
alimentos,
patologias associadas, análise das fezes.
Cabeça
do apresentador, GPED, 2011
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